MX2008013238A - Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida. - Google Patents

Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.

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Mamio Christa Mattern
Thomas S Reger
Zhi-Qiang Yang
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de piridil amida que son antagonistas de los canales de calcio de tipo T, y que son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos y enfermedades en las que están implicados los canales de calcio de tipo T; la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las que están implicados los canales de calcio de tipo T.

Description

ANTAGONISTAS DE LOS CANALES DE CALCIO DE TIPO T DE PIRIDIL AMIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los canales de calcio de la membrana plasmática son miembros de una superfamilia variada de proteínas de canales de apertura por voltaje. Los canales de calcio son proteínas transmembrana de múltiples subunidades que permiten la entrada controlada de iones de Ca2+ en las células desde el fluido extracelular. Las células excitables de todo el reino animal y al menos algunas células bacterianas, fúngicas y vegetales poseen uno o más tipos de canales de calcio. Casi todas las células "excitables" de los animales, tales como neuronas del sistema nervioso central (SNC), células nerviosas periféricas y células musculares, incluyendo las de músculos esqueléticos, músculos cardiacos y músculos lisos venosos y arteriales, tienen canales de calcio dependientes del voltaje. Se han identificado múltiples tipos de canales de calcio en células de mamífero de diversos tejidos, incluyendo músculo esquelético, músculo cardiaco, pulmón, músculo liso y cerebro. Un tipo importante de esta familia son los canales de calcio de tipo L, cuya función se inhibe por las clases conocidas de bloqueantes de los canales de calcio (dihidropiridinas tales como nifedipina, fenilalquilaminas tales como verapamilo y benzotiazepinas tales como diltiazem). Otras clases de canales de calcio de la membrana plasmática se conocen como canales de tipo T, N, P, Q y R. Los canales de calcio de "tipo T " (o "activados por bajo voltaje") se denominan así porque sus aperturas tienen una menor duración (T=transitorio) que las aperturas más prolongadas (L=larga duración) de los canales de calcio de tipo L. Los canales de tipo L, N, P y Q se activan a potenciales más positivos (activados por alto voltaje) y presentan diversas propiedades cinéticas y dependientes del voltaje. Hay tres subtipos de canales de calcio de tipo T que se han identificado molecularmente, farmacológicamente y electrofisiológicamente en diversos animales de sangre caliente incluyendo la rata [J Biol. Chem.276(6) 3999-401 1 (2001 ); Eur J Neurosci 1 1 (12):4171 -8(1999); revisado en Cell Mol Life Sci 56(7-8):660-9 (1999)]. Estos subtipos se han denominado oc1 G, a1 H y a1 l . Las propiedades moleculares de estos canales demuestran que las secuencias de aminoácidos tienen una identidad comprendida entre el 60 y el 70%. La caracterización electrofisiológica de estos subtipos individuales ha revelado diferencias en su activación dependiente de voltaje, inactivación, desactivación y niveles de inactivación en estado estacionario y en sus selectividades por diversos iones tales como bario (J Biol. Chem.276(6) 3999-401 1 (2001 )). Farmacológicamente, estos subtipos también tienen diferentes sensibilidades al bloqueo por níquel iónico. Estos subtipos de canales también se expresan en diversas formas debido a su capacidad de experimentar diversos acontecimientos de unión durante su ensamblaje (J Biol. Chem.276(6) 3999-401 1 (2001 )). Los canales de calcio de tipo T se han implicado en patologías relacionadas con diversas enfermedades y trastornos, incluyendo epilepsia, temblor esencial, dolor, dolor neuropático, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, alteraciones del sueño, psicosis, esquizofrenia, arritmia cardiaca, hipertensión, dolor, cáncer, diabetes, esterilidad y disfunción sexual (J Neuroscience, 14, 5485 (1994); Drugs Future 30(6), 573-580 (2005); EMBO J, 24, 315-324 (2005); Drug Discovery Today, 1 1 , 5/6, 245-253 (2006)). Los regímenes terapéuticos conocidos para el tratamiento de estas enfermedades y trastornos tienen numerosos problemas. Por consiguiente, sería muy deseable una manera más fisiológica para tratar estas enfermedades y trastornos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de piridil amida que son antagonistas de los canales de calcio de tipo T, y que son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas donde están implicados los canales de calcio de tipo T. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las que está implicados los canales de calcio de tipo T.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I: en la que: A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo y heteroarilo; R1 a, R b y R1c pueden estar ausentes si la valencia de A no permite dicha sustitución y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-fenilo o -On-naftilo, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) -On-heteroc¡clo, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (6) -On-alquilo C 6, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -On-cicloalquilo C3 6, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (8) -alquenilo C2 4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (9) -NR10R11, donde R 0 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (a) hidrógeno, (b) alquilo C,_6, que está sin sustituir o sustituido con R13, (c) alquenilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con R 3, (d) cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido con R13, (e) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con R13, y (f) heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con R13, o R 0 y R 1 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina, azetidina o morfolina, que está sin sustituir o sustituido con R13, (10) -S(O)2-NR10R11, (1 1 ) -S(0)q-R12, donde q es 0, 1 ó 2 y donde R12 se selecciona entre las definiciones de R 0 y R1 , (12) -C02H, (13) -C02-R12, (14) -CN, y (15) -N02; o R1a y R b tomados juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, dihidrofuranilo o dihidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -CH3, (=CH2), ceto e hidroxilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno (4) alquilo C^g, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) cicloalquilo C3.6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (6) -O-alquilo C,_6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -O-cicloalquilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, o R2 y R3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ceto, o R2 y R3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con R13; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (3) -cicloalquilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (4) alquenilo C2.6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) alquinilo C2_6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -(C=O)-NR10R11, y (8) -(C=0)-0-alquilo C.,.6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alqu¡lo donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) -On-cicloalquilo C3.6, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (6) -alquenilo C2 4 > donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (7) -On-fenilo o -On-naft¡lo, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (8) -On-heterociclo, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (9) -(C=O)-NR10R11, (10) -NR10R11, (1 1 ) -S(O)2-NR 0R11, (12) -NR10-S(O)2R11, (13) -S(0)q-R12, donde q es 0, 1 ó 2 y donde R12 se selecciona entre las definiciones de R10 y R11, (14) -C02H, (15) -CN, (16) -N02; (17) o R5a y R5b tomados juntos forman un anillo pirrolilo o imidazolilo, que está sin sustituir o sustituido con -CH3, (=CH2), ceto o hidroxilo; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: (1 ) halógeno, (2) hidroxilo, (3) -(C=O)m-On-alquilo C,.6, donde m es 0 ó 1 y n es 0 ó 1 (donde si m es 0 o n es 0, está presente un enlace, y donde si m es 0 y n es 0, está presente un enlace sencillo) donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 4, (4) -On-perfluoroalquilo ( ^3), (5) -(C=0)m-On-cicloalquilo C3 6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 4, (6) -(C=0)m-alquenilo C2 4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 4, (7) -(C=0)m-On-fenilo o -(C=0)m-On-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (8) -(C=0)m-On-heterociclo, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (9) -(C=O)-NR 0R11 , (10) -NR10R1 1 , (1 1 ) -S(O)2-NR10R11, (12) -S(O)q-R12, (13) -C02H, (14) -CN, y (15) -N02; R14 se selecciona entre el grupo constituido por: (1 ) hidroxilo, (2) halógeno, (3) alquilo C1 6, (4) -cicloalquilo C3.6, (5) -O-alquilo C^, (6) -0(C=0)-alquilo C.,_6, (7) -NH-alquilo C^, (8) fenilo, (9) heterociclo, (10) -C02H, y (1 1 ) -CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización de la presente invención incluye compuestos de Ib en la que R a, R1 , R c, R2, R3, R4, R^a, R5b y R5c se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula le: le en la que R1a, R1 b, R1c, R2, R3, R5a_ R5b y R5c se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula le': le' donde R A, R B, R1C, R2, R3, R5A, R¾ y R5C se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Id: Id en la que R1A, R B, R1C, R4 y R5A se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula le: le en la que R1 A, R4 y R^A se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula le': en la que R1 a, R4 y R^a se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula le": le" en la que R1 a y R^a se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que: A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo y heteroarilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que A se selecciona entre el grupo constituido por: (1 ) fenilo, (2) oxazolilo, (3) isoxazolilo, (4) tiazolilo, (5) tiadiazolilo, (6) triazolilo, (7) pirazolilo (8) piridilo, y (9) pirimidinilo. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que A es fenilo. También dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que A es tiazolilo. También dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que A es piridilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que: R1a, R1 b y R c pueden estar ausentes si la valencia de A no permite dicha sustitución y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) fenilo o naftilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C^g, -O-alquilo C,_6, -SH, -S-alquilo C^g, -N02, -CO.-R10, -CN, o -NR10R11, (5) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C^, -O-alquilo C^, -SH, -S-alquilo C^, -NO2, -CO2-R10, -CN, o -NR 0R11, (6) alquilo C16, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C16, (7) -O-alquilo C16, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C,_6, (8) cicloalquilo C36, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (9) alquenilo C24, que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3.6 o fenilo, (10) heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C16, -O-alquilo C,.6, -SH, -S-alquilo C16, -NO2, -CO2H, -CN, o-NR 0R11, (11) -NR10R11, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C16, (12) -S(O)2-NR10R11, (13) -S(0)q-R12, donde q es 0, 1 ó 2 y donde R12 es alquilo C _6, cicloalquilo C3 6, o fenilo que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C,.6, (14) -CO2H, (15) -C02-R12, (16) -CN, y (17) -NO2; o R1 a y R1b tomados juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, dihidrofuranilo o dihidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido con -CH3, (=CH2), ceto o hidroxilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R1 a, R1 b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) fenilo o naftilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C.,_6, -O-alquilo C,_6, cicloalquilo C3 6, -SH, -S-alquilo C^, -NO2, -CO2H, o -CN, (4) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C^, -O-alquilo C^, -SH, -S-alquilo C^, -NO2, -CO2H o - CN, (5) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C 6, (6) cicloalquilo C3.6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C1 6, (7) alquenilo C2 4, que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3 6 o fenilo, (8) -NR 0R11 , donde R 0 y R 1 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 6, (9) isoxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo (10) imidazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C-|-6> (1 1 ) morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo (12) oxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C, 6' (13) pirazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo 6' (14) pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ( 5) tetrazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C 6· (16) tiendo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (17) benzotienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo (18) tiofenilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (19) triazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (20) -N02, y (21 ) -CN, o R1a y R1 b tomados juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, dihidrofuranilo o dihidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido con -CH3, (=CH2), ceto o hidroxilo. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R1 c es hidrógeno, y R1 a y R1b se seleccionan entre el grupo constituido por: (1 ) halógeno, (2) fenilo o naftilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6, -O-alquilo C,.6, cicloalquilo C3.6, -SH, -S-alquilo C 6, -N02, -C02-alquilo C^g o -CN, (3) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6, -O-alquilo C1 6, -SH, -S-alquilo C1 6, -N02, -C02-alquilo C,_6 o -CN, (4) alquilo C.,_6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C1 6, (5) cicloalquilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C1 6, (6) alquenilo C2 4, que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3 6 o fenilo, (7) -NR10R11, donde R 0 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 6, (8) isoxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo (9) imidazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo (10) morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo (1 1 ) oxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C,. 6' (12) pirazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo 6· pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, tetrazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C.,. 6' tienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C, 6, benzotienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo *- -6' tiofenilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (18) triazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, o R1a y R b tomados juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, dihidrofuranilo o dihidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido con -CH3, (=CH2), ceto o hidroxilo. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que A es fenilo, R b es hidrógeno, R1c es hidrógeno y R1 a se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) halógeno, (2) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C,.6, -O-alquilo C1 6, cicloalquilo C3.6 o -NO2, (3) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6 o -O-alquilo C1 6, (4) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (5) cicloalquilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, y (6) alquenilo C2.4, que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3.6 o fenilo. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que A es fenilo, R1b es hidrógeno, R1c es hidrógeno y R1 a se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) isoxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo Cl-6' (2) imidazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo ^ 1-6' (3) morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo (4) oxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C,. 6- (5) pirazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C 6· (6) pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, tetrazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 tienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, benzotienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C^, tiofenilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C, 6, y (1 1) triazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que A es fenilo, R1a es fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más halógeno, R1b es hidrógeno y R1c es hidrógeno. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que A es fenilo, R1 a es 4-fenilo, R1b es hidrógeno y R1c es hidrógeno. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que A es fenilo, R1 a es alquilo C1 6, R1 b es hidrógeno y R1c es hidrógeno. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que A es fenilo, R a es isopropilo o ferc-butilo, R1 b es hidrógeno y R c es hidrógeno. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que A es fenilo, R1 a está situado en la posición 4 del fenilo, R b es hidrógeno y R c es hidrógeno.
Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R a es distinto de -C02CH3 Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halo, cicloalquilo C3 6 o fenilo, y (4) cicloalquilo C3.6, que está sin sustituir o sustituido con halo, cicloalquilo C3_6 o fenilo. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) fluoro, (3) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno o cicloalquilo C3 6, y (4) cicloalquilo C3.6. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R2 es fluoro y R3 es fluoro. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R2 es metilo y R3 es hidrógeno. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R2 es ciclopropilo y R3 es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R4 es distinto de hidrógeno. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R4 está en la orientación (R). Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R4 se selecciona entre el grupo constituido por: (1 ) alquilo C,.6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C^, cicloalquilo C3_6, fenilo, o -NR10R11, donde R 0 y R 1 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, y alquilo C^g, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (2) -cicloalquilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C,.6 o fenilo, (3) -alquenilo C2 6, (4) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6, -O-alquilo C^g o -NO2, (5) -(C=O)-NR10R11, y (6) -(C=0)-0-alqu¡lo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, cicloalquilo C3.6 o fenilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R4 se selecciona entre el grupo constituido por: (1 ) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, o -O-alquilo C1 6, y (2) -alquenilo C2 6, (3) -cicloalquilo C3_6. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que RA se selecciona entre el grupo constituido por: (1 ) CH3, (2) CH2OH, (3) CH2OCH3, (4) CH2CH3, (5) CH=CH2, (6) CH2CH2OH, (7) CH2CH=CH. (8) CH2CH2F, (9) CH2CF2, (10) CH2-fenilo, (12) CH2-c¡clopropilo, (13) CH2-ciclobutilo, (14) ciclopropilo, (15) ciclobutilo, (16) CH2CH2CH3, y (17) -(C=0)-0-CH3 Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R4 es CH3, CH2CH3, CH2OH, CH2CH2OH o ciclopropilo. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R4 es CH3 Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R4 es (R)-CH3 Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1 6, -0-(CO)alquilo C,_6 o cicloalquilo C3 6, y (5) -alquenilo C2.4.
Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) -O-alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1 6 o cicloalquilo C3 6, (3) cicloalquilo C3_6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (4) -NH-alquilo C^6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1 6, -O-(CO)alquilo C.,_6 o cicloalquilo C3. 6- (5) -N(alquil C1 6)2, estando cada alquilo independientemente sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C^g, -O-(CO)alquilo C1 6 o cicloalquilo C3 6, (6) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6, -O-alquilo C1 6 o -NO2, (7) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6, -O-alquilo C^g o -NO2, (8) -S(O)2-NH-alquilo C^, (9) -S(O)2-N(alquil ^.6)2, y (10) -S(0)2-alquilo C^g. Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, ceto, alquilo C1 6 o -O-alquilo C,_6, (3) -O-heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, ceto, alquilo C 6 o -O-alquilo C,_6, y (4) -NH-heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, ceto, alquilo C1 6 o -O-alquilo C,_6. Una realización de la presente invención incluye compuestos en los que R5 es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) fluoro, (3) cloro, (4) bromo, (5) hidroxilo, (6) -CH3, (7) -CH2OH, (8) -CH2CH3, (9) -CH2=CH2, (10) -CH2CH2CH3, y (1 1 ) -ciclopropilo. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a es -O-alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo o cicloalquilo C3 6. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: (1) hidrógeno, (2) -OCH3, (3) -OCH2F, (4) -OCH2-ciclopropilo, (5) -OCH2-fenilo, (6) -OCH2CH3, (7) -OCH2CF3, (8) -OCH2CH2CH3, (9) -OCH2(C=0)OCH2CH -OCH2(C=0)NHCH2CH3 (1 1 ) -OS02CH3, y (12) -O(C=0)OCH3. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a es -OCH2CF3. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) -NHCH2CF3, (3) -NHCH2C(CH3)3, (4) -NHCH2CH2C(CH3)3, (5) -NHCH(CH3)CH2CH3 (6) -NH-ciclopropilo, y (7) -NHCH2-ciclopropilo. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) piridilo, (3) -O-piridilo, (4) -NH-piridilo, (5) imidazolilo, (6) oxazolilo, (7) pirrolilo, (8) pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, ceto o halo, (9) morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo ^1-6' (10) tiomorfolinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo c1-6, y (1 1 ) piperazinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R5b es hidrógeno y R5c es hidrógeno. Dentro de esta realización, la presente invención incluye compuestos en los que R5a está situado en la posición 4 del piridilo, R5b es hidrógeno y R5c es hidrógeno. Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por los compuestos sujeto de los Ejemplos de este documento o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diverso sustituyentes en la molécula. Cada uno de estos centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros ópticos posibles y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados se incluyan dentro del alcance de esta invención. La presente invención pretende incluir todas estas formas isoméricas de estos compuestos. Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden conseguirse como se conoce en la técnica por modificación apropiada de la metodología descrita en este documento. Su estereoquímica absoluta puede determinarse por cristalografía de rayos x de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocidas. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse para aislar los enantiómeros individuales. La separación puede realizarse por procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de separación de los diastereómeros individuales por procedimientos convencionales, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. La reacción de acoplamiento es habitualmente la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente pura. Los derivados diastereoméricos pueden convertirse después en los enantiómeros puros por escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también puede separarse directamente por procedimientos cromatográficos usando fases estacionarias quirales, donde los procedimientos se conocen bien en la técnica. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto puede obtenerse por síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida por procedimientos bien conocidos en la técnica. Como se aprecia por los especialistas en la técnica, halógeno o halo, como se usan en este documento, pretenden incluir fluoro, cloro, bromo y yodo. Análogamente, C^, como en alquilo Ci_6, se define para identificar que el grupo tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada, de tal forma que alquilo C-i-s incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, /so-propílo, n-butilo, /so-butilo, rere-butilo, pentílo y hexilo. Análogamente, alquenilo C2-6 se define para identificar que el grupo tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos, que incorpora al menos un doble enlace, y que puede estar en disposición E- o Z-. Un grupo que se designa como independientemente sustituido con sustituyentes puede estar independientemente sustituido con múltiples números de dichos sustituyentes. El término "heterociclo", como se usa en este documento, incluye restos heterociclicos insaturados y saturados, donde los restos heterociclicos insaturados (es decir "heteroarilo") incluyen benzoimidazolilo, bencímidazolonilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, ¡sobenzofuranilo, ¡soindolilo, ¡soquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y A/-óxidos de los mismos, y donde los restos heterocíclicos saturados incluyen azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo, tiomorfolinilo, y tetrahidrotienilo, y /V-óxidos de los mismos y S-óxidos de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluye bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales obtenidas as partir de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Son realizaciones particulares sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina, y también pueden estar en forma de hidratos. Las sales obtenidas as parlir de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se encuentran en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaina, cafeína, colina, ?/,?/'-dibenciletileno-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, AZ-etil-morfolina, N-etilpiperídina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamína, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purines, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfóníco, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Son realizaciones particulares ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico. Se entenderá que, como se usa en este documento, las referencias a los compuestos de Fórmula I también pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables. La ejemplificación de la invención es el uso de los compuestos descritos en los Ejemplos y en este documento. Los compuestos específicos dentro de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y diastereómeros individuales de los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles en un procedimiento para antagonizar la actividad de los canales de calcio de tipo T en un paciente tal como un mamífero que necesita dicha inhibición que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto. La presente invención se refiere al uso de los compuestos descritos en este documento como antagonistas de la actividad de los canales de calcio de tipo T. Además de primates, especialmente seres humanos, puede tratarse una diversidad de otros mamíferos de acuerdo con el procedimiento de la presente invención. La presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina. La presente invención se refiere además a un uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para antagonizar la actividad de los canales de calcio de tipo T o tratar los trastornos y enfermedades indicados en este documento en seres humanos y animales. El sujeto tratado en los procedimientos de la presente invención es generalmente un mamífero, en particular, un ser humano, macho o hembra. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se persigue por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico. Se apreciará que un especialistas en la técnica puede influir en los trastornos neurológicos y psiquiátricos tratando a un paciente afligido actualmente por los trastornos o tratando profilácticamente a un paciente afligido por los trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención. Como se usan en este documento, los términos "tratamiento" y "tratando" se refieren a todos los procesos por los que puede retrasar, interrumpir, obstaculizar, controlar o detener la progresión de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en este documento, pero no se indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas del trastorno, asi como de la terapia profiláctica de las afecciones mencionadas, particularmente en un paciente que está predispuesto a dicha enfermedad o trastorno. Debe entenderse que las expresiones "administración de" y/o "administrando un" significan proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención a individuo que lo necesita. El término "composición", como se usa en este documento, pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se dé como resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término, en relación con una composición farmacéutica, pretende incluir un producto que comprende el ingrediente o ingredientes activos, y el ingrediente o ingredientes inertes que preparan el vehículo, así como cualquier producto que se dé como resultado, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos o más cualesquiera de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo para el receptor de la misma. La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como antagonistas de los canales de calcio de tipo T puede determinarse fácilmente sin experimentación indebida por una metodología bien conocida en la técnica, incluyendo el "Ensayo FLIPR de Flujo de Ca2+" y el "Ensayo por Pinzamiento Zonal de Antagonistas de Calcio (Ca2+) de tipo T" [descrito por Xia, et al., Assay and Drug Development Tech., 1 (5), 637-645 (2003)]. En un experimento típico, se registra la función de los canales iónicos de células HEK 293 que expresan el canal de tipo T alfa-1 G, H o I (CaV 3.1 , 3.2, 3.3) para determinar la actividad de compuestos en el bloqueo de la corriente de calcio mediada por el canal de tipo T alfa-1 G, H o I (CaV 3.1 , 3.2, 3.3). En este ensayo por pinzamiento zonal de antagonistas de calcio (Ca2+) de tipo T, se inducen corrientes desde el estado en reposo del canal de calcio alfa-1 G, H o I (CaV 3.1 , 3.2, 3.3) humano como se indica a continuación. Se describe con detalle información sobre la secuencia de canales de calcio de tipo T (activados por bajo voltaje), por ejemplo, en los documentos US 5.618.720, US 5.686.241 , US 5.710.250, US 5.726.035, US 5.792.846, US 5.846.757, US 5.851 .824, US 5.874.236, US 5.876.958, US 6.013.474, US 6.057.114, US 6.096.514, WO 99/28342 y J. Neuroscience, 79(6):1912-1921 (1999). Se cultivaron células que expresaban los canales de tipo T en medio de crecimiento que comprendía: DMEM, FBS aprobado por Tetsystem al 10% (Clontech Laboratories Inc.), 100 microgramos/ml de Penicilina/Estreptomicina, L-Glutamina 2mM, 150 microgramos/ml de Zeocina y 5 microgramos/ml de Blasticidina. La expresión de los canales T se indujo exponiendo las células a Tetraciclina 2 mM durante 24 horas. Se estiran pipetas de vidrio hasta un diámetro de la punta de 1 -2 micrómetros en un Pipette Puller (aparato que somete las pipetas a tracción para reducir su diámetro). Las pipetas se rellenan con la solución intracelular y se inserta un alambre de plata clorada a lo largo de su longitud, que después se conecta con la fase superior del amplificador de pinzamiento zonal. El tampón de tripsinización fue Tripsina al 0.05%, EDTA 0.53 mM. La solución de registro extracelular consiste en (mM): NaCI 130 mM, KCI 4 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 2 mM, HEPES 20 mM, Glucosa 30, pH 7.4. La solución interna consiste en (mM): CsCI 125, TEA-CI 10, HEPES 10, NaCI 8, CaCI2 0.06, EGTA 0.6, ATP-Mg 4, GTP 0.3; CsMeSO3 135 mM, MgCI2 1 , CsCI 10, EGTA 5, HEPES 10, pH 7.4, o CsCI 135 mM, MgCI2 2, MgATP 3, Na2ATP 2, Na2GTP 1 , EGTA 5, HEPES 10, pH 7.4. Después de insertar la punta de la pipeta en el baño, se anota la resistencia de la serie (un intervalo aceptable es el comprendido entre 1 y 4 megaohmios). El potencial de unión entre la pipeta y las soluciones de baño se lleva a cero en el amplificador. Después se pinzó la célula, se rompió el pinzamiento y, después de la compensación de las resistencias de la serie ( >= 80%), se aplicó el protocolo de voltaje mientras se registraba la respuesta de corriente de Ca2+ en la célula entera. Protocolos de voltaje: (1 ) pulso de potencial de mantenimiento de -80 mV cada 20 segundos hasta -20 mV durante 70 mseg; se mide directamente la eficacia del fármaco en la inhibición de la corriente mediada por el canal midiendo la reducción en la amplitud del pico de corriente iniciada por el cambio de voltaje desde -80 mV a -20 mV; (2). Pulso de potencial de mantenimiento de -100 mV cada 15 segundos hasta -20 mV durante 70 mseg; se mide directamente la eficacia del fármaco en la inhibición de la corriente mediada por el canal midiendo la reducción en la amplitud en el pico de corriente iniciada por el cambio de potencial desde -100 mV a -20 mV. La diferencia en el bloqueo a los dos potenciales de mantenimiento se usó para determinar el efecto del fármaco a diferentes niveles de inactivación inducidos por el nivel de potencial de las células en estado de reposo. Después de obtener corrientes de calcio básales de control, se lava con soluciones extracelulares que contienen concentraciones crecientes de un compuesto de ensayo. Una vez que se ha alcanzado la inhibición en estado estacionario a una concentración dada de compuesto, se aplica una mayor concentración de compuesto. El porcentaje de inhibición del pico de corriente de entrada de Ca2+ de control durante la etapa de despolarización hasta -20 mV se representa en función de la concentración de compuesto.
Por medio de estos ensayos se puede determinar la actividad antagonista de canales de calcio de tipo T intrínseca de un compuesto que puede usarse en la presente invención. En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tenían actividad antagonista de los canales de calcio de tipo T en los ensayos mencionados anteriormente, generalmente con un valor de CI50 menor de aproximadamente 10 µ?. Algunos de los compuestos dentro de la presente invención tenían actividad para antagonizar los canales de calcio de tipo T en los ensayos mencionados anteriormente con un valor de CI50 menor de aproximadamente 1 µ?. Este resultado indica la actividad intrínseca de los compuestos en el uso como antagonistas de la actividad de los canales de calcio de tipo T. Con respecto a otros compuestos descritos en la técnica, el presente compuesto presenta propiedades inesperadas tales como con respecto a la duración de la acción y/o el metabolismo, tales como una mayor estabilidad metabólica, mejor biodisponibilidad oral o absorción, y/o menos interacciones fármaco-fármaco. Los canales de calcio de tipo T se han implicado en una amplia serie de funciones biológicas. Esto ha sugerido un posible papel de estos receptores en una diversidad de procesos de enfermedad en seres humanos u otras especies. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento, prevención, mejoría, control o reducción del riesgo de una diversidad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con canales de calcio, incluyendo una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: trastornos del movimiento incluyendo acinesias y síndromes acinéticos rígidos (incluyendo enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalitico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo de parkinsonismo-demencia asociada con ALS y calcificación de ganglios básales), síndrome de fatiga crónica, fatiga incluyendo fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson, fatiga de esclerosis múltiple, fatiga causada por un trastorno del sueño o un trastorno del ritmo circadiano, parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación), síndrome de Gilíes de la Tourette, trastornos de ataques, epilepsia y discinesias [incluyendo temblor (tal como temblor en reposo, temblor esencial, temblor postural y temblor de intención), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducido por fármacos y hemibalismo), mioclonus (incluyendo mioclonus generalizado y mioclonus focal), tics (incluyendo tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), síndrome de piernas inquietas y distonía (incluyendo distonia generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroxismal, y distonía focal tal como blefarospasmo, distonia oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre distónico del escribiente y distonía hemipléjica); enfermedad cardiaca, anomalías del ritmo cardiaco y arritmias, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca coronaria, muerte súbita, apoplejía, disfunción sexual y reproductora tal como alteración de la fertilidad, esterilidad, enfermedades o trastornos en los que tiene lugar una actividad oscilante o anómala en el cerebro, incluyendo depresión, migraña, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, psicosis y esquizofrenia, así como enfermedades o trastornos en los que hay un acoplamiento anómalo de actividad, particularmente a través del tálamo; potenciación de la función cognitiva; potenciación de la memoria; aumento de la retención de memoria; aumento de comportamiento educado; aumento de respuesta inmune; aumento de la función inmune; sofocos; sudores nocturnos; prolongación de la vida; esquizofrenia; trastornos relacionados con los músculos que están controlados por los ritmos de excitación/relajación impuestos por el sistema neural tal como el ritmo cardiaco y otros trastornos del sistema cardiovascular; afecciones relacionadas con la proliferación de células tales como vasodilatación o vasorestricción y presión saguínea; cáncer; arritmia cardiaca; hipertensión; insuficiencia cardiaca congestiva; afecciones del sistema genital/urinario; trastornos de la función sexual y de la fertilidad; adecuación de la función renal; sensibilidad a anestésicos; trastornos del sueño, alteraciones del sueño incluyendo aumento de la calidad del sueño, mejora de la calidad del sueño, aumento de la eficacia del sueño, aumento del mantenimiento del sueño; aumento del valor que se calcula dividiendo el tiempo durante el que duerme un sujeto por el tiempo durante el cual el sujeto está intentando dormirse; mejora del inicio del sueño; reducción de la latericia hasta la aparición del sueño (el tiempo que tarda en quedarse dormido); reducción de las dificultades para quedarse dormido; aumento de la continuidad del sueño; reducción del número de despertares durante el sueño; reducción de los desvelos intermitentes durante el sueño; reducción de las excitaciones nocturnas; reducción del tiempo durante el que se está despierto después de haberse iniciado el sueño; aumento de la cantidad total de sueño; reducción de la fragmentación del sueño; alteración de la distribución, frecuencia o duración de las fases de sueño REM; alteración de la distribución, frecuencia o duración de las fases de sueño de ondas lentas (es decir fases 3 ó 4); aumento de la cantidad y porcentaje del sueño de fase 2; promoción del sueño de ondas lentas; aumento de la actividad EEG-delta durante el sueño; aumento de la cantidad de sueño Delta en las primeras fases del ciclo del sueño, aumento del sueño REM en las últimas fases de ciclo del sueño; reducción de las excitaciones nocturnas, especialmente en el despertar por la mañana temprano; aumento de la vigilancia durante el día; reducción del sopor durante el día; tratamiento o reducción de una somnolencia excesiva durante el día; aumento de la satisfacción con la intensidad del sueño; aumento del mantenimiento del sueño; insomnio idiopático; problemas del sueño; insomnio, hipersomnio, hipersomnio idiomático, hipersomnio de repetición, hipersomnio intrínseco, narcolepsia, sueño interrumpido, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, desvelo, míoclonus nocturno, interrupciones del sueño REM, desfase horario, alteraciones del sueño por cambio de turno de trabajo, disomnio, terrores nocturnos, insomnios asociados con depresión, trastornos emocionales/del estado de ánimo, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo, asi como sonambulismo y enuresis, y trastornos del sueño que acompañan al envejecimiento; síndrome del atardecer asociado con la enfermedad de Alzheimer; afecciones asociadas con los ritmos circadianos así como trastornos mentales y físicos asociados con viajes a través de zonas horarias y con programas de rotación de turnos de trabajo, afecciones debidas a fármacos que producen reducciones en el sueño REM como efecto secundario; fibromialgia; síndromes que se manifiestan por un sueño no restaurador y dolor muscular o apnea del sueño que está asociada con alteraciones respiratorias durante el sueño; afecciones debidas a una peor calidad del sueño; trastornos del estado de ánimo tales como depresión o, more particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o recurrentes y trastornos distimicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastornos ciclotímico, trastornos del estado de ánimo debidos a una patología generalizada, y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias; trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a una patología generalizada; trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como déficits cerebrales posteriores a una cirugía de bypass cardiaco e injertos, apoplejía, apoplejía isquémica, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardiaco, lesión neuronal hipoglucémica; corea de Huntington; esclerosis lateral amiotrófica; esclerosis múltiple; lesión oftálmica; retinopatía; trastornos cognitivos; enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos; espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, traumatismo, problemas vasculares o apoplejía, enfermedad por VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otros trastornos médicos generalizados o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o reducción cognitiva relacionada con la edad; esquizofrenia o psicosis incluyendo esquizofrenia (paranoide, de tipo desorganizado, catatónico o indiferencíado), trastornos esquizofreniforme, trastornos esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastornos psicótico debido a una patología generalizada y trastorno psicótico inducido por sustancias; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (incluyendo delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o síndrome de abstinencia de sustancias incluyendo alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD); trastorno de la conducta; migraña (incluyendo dolor de cabeza tensional); incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (OAB); incontinenecia urinaria de urgencia (UUI); síntomas del tracto urinario inferior (LUTS); tolerancia a sustancias, adicción a sustancias (incluyendo sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.); psicosis; esquizofrenia; ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo); trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares); neuralgia trigeminal; pérdida auditiva; tinnitus; lesión neuronal incluyendo lesión ocular; retinopatía, degeneración macular del ojo; emesis; edema cerebral; dolor, incluyendo dolor agudo, dolor crónico, dolor severo, dolor intratable, dolor inflamatorio, dolor inflamatorio crónico, neuropatía diabética, dolor neuropático crónico, dolos postraumático, dolor óseo y articular (osteoartritis), dolor de movimiento repetitivo, dolor dental, dolor de cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorío (cirugía general, ginecológico), dolor crónico, dolor neuropático, dolor postraumático, neuralgia trigeminal, migraña y dolor de cabeza tensional. Por lo tanto, en una realización, la presente invención proporciona procedimientos para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de epilepsia, incluyendo la epilepsia de ausencia; tratar o controlar la enfermedad de Parkinson; tratar el temblor esencial; tratar o controlar el dolor, incluyendo el dolor neuropático; mejorar la calidad del sueño; aumentar el mantenimiento del sueño; aumentar el sueño REM; aumentar el sueño de ondas lentas; reducir la fragmentación de los patrones del sueño; tratar el insomnio; mejorar la cognición; aumentar la retención de memoria; tratar o controlar la depresión; tratar o controlar la psicosis; o tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de esquizofrenia, en un paciente mamífero que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son útiles además en un procedimiento para la prevención, tratamiento, control, mejoría o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones indicadas en este documento. La dosificación de ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede variar, sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. El ingrediente activo puede administrarse a pacientes (animales y ser humano) que necesiten dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionen una eficacia farmacéutica óptima. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La dosis variará de un paciente a otro dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, el peso del paciente, las dietas especiales que sigue un paciente, la medicación concurrente y otros factores que reconocerán los especialistas en la técnica. Generalmente se administran niveles de dosificación comprendidos entre 0.0001 y 10 mg/kg de peso corporal diariamente a los pacientes, por ejemplo, a seres humanos y a ancianos, para obtener un antagonismo eficaz de los canales de calcio de tipo T. El intervalo de dosificación generalmente será de aproximadamente 0.5 mg a 1.0 g por paciente y por día, que puede administrarse en una sola dosis o en múltiples dosis. En una realización, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0.5 mg a 500 mg por paciente y por día; en otra realización será de aproximadamente 0.5 mg a 200 mg por paciente y por día; en otra realización será de aproximadamente 1 mg a 100 mg por paciente y por día; y en otra realización será de aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente y por día; en otra realización más, será de aproximadamente 1 mg a 30 mg por paciente y por día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proporcionarse en una formulación de dosificación sólida tal como una que comprende de aproximadamente 0.5 mg a 500 mg de ingrediente activo, o que comprende de aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. La composición farmacéutica puede proporcionarse en una formulación de dosificación sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de ingrediente activo. Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, tal como 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, tal como una o dos veces al día. Los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con uno o más fármacos distintos en el tratamiento, prevención, control, 5 mejoría o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que pueden tener utilidad los compuestos de la presente invención o los otros fármacos, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos solo. Estos otros fármacos pueden administrarse por una vía y en una cantidad usada comúnmente para ello, ] 0 contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más fármacos distintos, se prevé una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contiene estos otros fármacos y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la ] 5 terapia combinada puede incluir también terapias en las que el compuesto de la presente invención y uno o más fármacos distintos se administran en diferentes programas parcialmente coincidentes. También se contempla que cuando se usan junto con uno o más ingredientes activos distintos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden 0 usarse en dosis menores que cuando cada uno se usa individualmente. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más ingredientes activos distintos además de un compuesto de la presente invención. Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con otro compuesto activo, sino también con dos o más compuestos activos distintos. Análogamente, los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejoría o reducción del riesgo de las enfermedades o trastornos para los que son útiles los compuestos de la presente invención. Estos otros fármacos pueden administrarse por una vía y en una cantidad usada comúnmente para ello, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más fármacos distintos, se prevé una composición farmacéutica que contiene estos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más ingredientes activos distintos además de un compuesto de la presente invención. La relación de pesos entre el compuesto de la presente invención y el segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente se usará una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la relación de pesos entre el compuesto de la presente invención y el otro agente generalmente variará de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, incluyendo de aproximadamente 200: 1 a aproximadamente 1 :200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cualquier caso, debe usarse una dosis eficaz de cada ingrediente activo. En estas combinaciones, el compuesto de la presente invención y los otros agentes activos pueden administrarse por separado o conjuntamente. Además, la administración de un elemento puede ser previa, concurrente o posterior a la administración de otros agentes. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse junto con un agente anticonvulsivo tal como carbamazepina, clonazepam, divalproex, etosuximida, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, midazolam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidona, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrin o zonisamida. En otra realización, el compuesto de la presente invención puede emplearse junto con acetofenazina, alentemol, benzhexol, bromocriptina, biperiden, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ácido valproico. En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden emplearse junto con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tales como biperiden (opcionalmente en forma de su sal clorhidrato o lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzhexol), inhibidores de COMT tales como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida. La lisurida y el pramipexol comúnmente se usan en una forma que no es una sal. En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden emplearse junto con un compuesto de las clases de agentes neurolépticos de fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e ¡ndolona. Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Los ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos, cuando se usan junto con el compuesto de la presente invención, pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de cetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. La períenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona comúnmente se usan en una forma que no es una sal. En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden emplearse junto con un agente opiáceo, un inhibidor de lipoxigenasa tal como un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleuquina tal como un inhibidor de interleuquina-1 , un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo o un agente antiinflamatorio supresor de citoquinas, por ejemplo con un compuesto tal como acetaminofeno, aspirina, codieno, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sunlindac, tenidap y similares. Análogamente, el compuesto de la presente invención puede administrarse con un agente para aliviar el dolor; un potenciador tal como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximatazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante. En otra realización, el compuesto de la presente invención puede emplearse junto con un antagonista de los canales de calcio de tipo L tal como amlodipina. En otra realización, el compuesto de la presente invención puede emplearse junto con antagonistas del receptor NK-1 , un agonista beta-3, un inhibidor de la 5-alfa reductasa (tal como finasterida o dutasterida), un antagonista del receptor muscarínico M3 (tal como darifenacina, fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, tolterodina o trosipio) o duloxetina. En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con compuestos que, como se sabe en la técnica, son útiles para mejorar la calidad del sueño y prevenir y tratar trastornos del sueño y alteraciones del sueño, incluyendo, por ejemplo, sedantes, hipnóticos, ansioliticos, antipsicóticos, agentes contra la ansiedad, antihistamínicos, benzodiazepinas, barbituratos, ciclopirrolonas, agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 incluyendo antagonistas de 5HT-2A y antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina incluyendo antagonistas de histamina H3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos distintos de agonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas y antagonistas de procineticina, pirazolopirimidinas, otros antagonistas de canales de calcio de tipo T, triazolopiridinas, y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinilo, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capromorelin, capurida, carbocloral, doral betaína, hidrato de doral, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserinaa, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplon, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinilo, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zopiclona, zolpidem, y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto de la presente invención puede administrarse junto con el uso de procedimientos físicos tales como con terapia de luz o estimulación eléctrica.
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden emplearse junto con un agente antidepresivo o contra la ansiedad, incluyendo inhibidores de la recaptación de norepinefrina (incluyendo triciclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de a-adrenorreceptores, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 , antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, ¡mipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, moclobemida; venlafaxina; aprepitant; bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden emplearse junto con agentes contra el Alzheimer; inhibidores de la beta-secretasa; inhibidores de la gamma-secretasa; secretagogos de hormona del crecimiento; hormona del crecimiento recombinante; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; AINE incluyendo ibuprofeno; vitamina E; anticuerpos anti-amiloide; antagonistas del receptor CB-1 o agonistas inversos del receptor CB-1 ; antibióticos tales como doxiciclina y rifampina; antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) tales como memantina; inhibidores de colinesterasa tales como galantamina, rivastigmina, donepezilo y tacrina; secretagogos de hormona del crecimiento tales como ibutamoren, mesilato de ¡butamoren y capromorelina; antagonistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE IV; agonistas inversos de GABAA; O agonistas nicotínicos neuronales. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal, inyección subcutánea o implante), por pulverización de inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse, individual o conjuntamente, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, vacas, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son eficaces para uso en seres humanos. Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de manera uniforme e intima el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso de enfermedad o afección. Como se usa en este documento, se entiende que el término "composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produzca como resultado, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Las composiciones farmacéuticas destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables para el paladar. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Las composiciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite adecuado. También pueden emplearse emulsiones de aceite en agua. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Las composiciones farmacéuticas de los presentes compuestos pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Para uso tópico, pueden emplearse cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc. que contienen los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden formularse para administrarse por inhalación. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por medio de un parche transdérmico por procedimientos conocidos en la técnica. En los siguientes Esquemas y Ejemplos se ilustran varios procedimientos para preparar los compuestos de esta invención. Los materiales de partida se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en este documento. En este documento se usan las siguientes abreviaturas: Me: metilo; Et: etilo; /-Bu: rerc-butilo; Ar: arilo; Ph: fenilo; Bn: bencilo; BuLi: butillitio; Piv: pivaloílo; Ac: acetilo; THF: tetrahidrofurano; DIVISO: dimetilsulfóxido; EDC: /V-(3-Dimetilaminopropil)-A/'-etilcarbodiimida; Boc: ferc-butiloxi carbonilo; Et3N: trietilamina; DCM: diclorometano; DCE: dicloroetano; DME: dimetoxietano; DEA: dietilamina; DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre; EtMgBr: bromuro de etilamgnesio; BSA: albúmina de suero bovino; TFA: ácido trifluoracético; DMF: N, N-dimetilformamida; SOCI2: cloruro de tionilo; CDI: carbonil diimidazol; ta: temperatura ambiente; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias formas.
En algunos casos, el producto final puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, por manipulación de sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reacciones de reducción, oxidación, reticulación organometálica, alquilacion, acilación e hidrólisis que se conocen comúnmente por los especialistas en la técnica. En algunos casos, el orden de realización de los esquemas de reacción anteriores puede variarse para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción ¡ndeseados. Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención pueda entenderse más completamente. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no deben interpretarse como limitaciones de la invención de ningún modo. ESQUEMA 1 Los compuestos de la invención pueden prepararse como se resume en el Esquema 1 . Una 2-formilpiridina apropiadamente sustituida 1 se condensa con rere-butano sulfinamida y la adición de un reactivo organometálico introduce el sustituyente R4. La retirada del auxiliar proporciona las aminas 4 que pueden acoplarse con varios derivados de ácido carboxílico 5 para producir compuestos de la fórmula 6. El compuesto de la fórmula 6 puede modificarse adicionalmente por manipulación de los grupos sustituyentes por procedimientos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero sin limitación) reticulación, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y similares.
ESQUEMA 2 R'-Br o R'-l o Los derivados de ácido carboxílico intermedios de fórmula 5 pueden prepararse como se muestra en el Esquema 2. El acoplamiento térmico o mediado por un metal (por ejemplo, paladio o cobre) de haluros apropiadamente sustituidas, aminas y ácidos borónicos con ésteres apropiadamente sustituidos 7 da ésteres de la fórmula 8 que pueden hidrolizarse para dar los ácidos deseados 5.
V-ff 1 -(5-bromopiridin-2-il)et¡M-2-[4-(5-metilisoxazol-4- ¡Dfenillacetamida 2-(acetoximetil)-5-bromopiridina: A una solución de 2-metil-5- bromopiridina (40 g, 0.23 moles) en diclorometano (500 mi) se le añadió en lotes m-CPBA (64 g, 0.25 moles) a 0°C. Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la mezcla se lavó sucesivamente con NaHC03 ac. sat., NaHS03 ac. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y después se concentró para dar 35 g, (79.2%) de 2-acetoximetil-5-bromopiridina en forma de un sólido de color amarillo. Una mezcla de 35 g (0.19 moles) de 2- acetoximetil-5-bromopiridina y Ac20 (160 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. A esta mezcla se le añadieron cuidadosamente 150 mi de EtOH (hasta que el exceso de Ac2O se convirtió en EtOAc y AcOH). Después de la concentración, el residuo se neutralizó con KHCO3 ac. y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó sobre MgS04 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 2-(acetoximetil)-5-bromopiridina. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (c, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.25 (c, ^ = 7.8 Hz, J2 = 0.6 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2H), 2.16 (s, 3H) m/z: 231.15 (M+ ) 2-hidroximetil-5-bromopiridina: Una solución de 40 g (170 mmoles) de 2-(acetoximetil)-5-bromopiridina en HCI conc. (200 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se concentró al vacío y el residuo se neutralizó con KHCO3 ac. y se extrajo con CH2CI2. La concentración del extracto produjo 2-hidroximetil-5-bromopiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.42 (c, J1 = 8.4 Hz, J2 = 0.6 Hz, 1 H), 5.49 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H) m/z: 189.12 (M+ 1) (R)-A/-[(1 E)-(5-bromopiridin-2-il)metileno1-2-metilpropano-2-sulfinamida: A una solución a 0°C de 2-hidroximetil-5-bromopiridina (20 g, 0.106 moles) en CHCI3 (450 mi) se le añadió Mn02 activo (50 g, 0.57 moles) y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó tres veces con CHCI3 en ebullición. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. Al filtrado se le añadieron 13.3 g (0.1 1 moles) de (f?)-/-butanosulfinamida y 35 g (0.22 moles) de CuS04 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, produciendo (R)-A/-[(1 £r)-(5-bromopiridin-2-il)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida m/z: 290.29 (M+1 ). (1 ?)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etanamina: A una solución a -78°C de (R)- V-[(1 )-(5-bromopiridin-2-il)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (16 g, 55.4 mmoles) en THF (300 mi) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio en THF (3 M, 65 mi, 0.19 moles). Después de agitar durante 45 min a -78°C, la reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio ac. saturado y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron, produciendo 16 g de un aceite. A este aceite se le añadió una solución de HCI en MeOH (200 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla resultante se concentró al vacío. Al residuo se añadió etanol recién preparado y la mezcla se concentró de nuevo. La cristalización en EtOH y éter proporcionó 1 (1 f?)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etanamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.59 (s, 3H), 8.14 (c, J!= 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H) m/z: 201.89 (M+ 1). Ácido [4-(5-metilisoxazol-4-il)fen¡nacético: A una solución de 0.50 g (1.91 mmoles) de ácido 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilacético en 1 .90 mi de CH3CN y 1.90 mi de agua se le añadieron 0.48 g (2.29 mmoles) de 4-yodo-5-metil-isoxazol, 0.08 g (0.12 mmoles) de TXPTS, 0.01 g (0.05 mmoles) de acetato de paladio (II) y 0.54 mi (3.82 mmoles) de diisopropilamina. Después de 20 min en el microondas a 120°C, la mezcla de reacción se enfrió, se acidificó a un valor de pH de 1 con HCI 1 N, se extrajo con CH2CI2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 0.57 g de ácido ([4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]acético que se usó sin purificación adicional. H RMN (CDCI3, 400 MHz) 7.50-7.47 (m, 2H); 7.39-7.33 (m, 3H); 7.32-7.26 (m, 1 H); 3.70 (s, 2H). Espec. de masas por electronebulización M+H= 218.1.
A/-r(1 f?)-1-(5-bromopiridin-2-il)etin-2-[4-(5-met¡l¡soxazol-4-iQfenillacetamida: A una solución de 0.20 g (0.921 mmoles) de ácido [4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]acético en 2.00 mi de DMF se le añadieron 0.22 g (0.92 mmoles) de sal clorhidrato de (1 f?)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etanamina, 0.16 g (1 .20 mmoles) de HOAT, 0.23 g (1 .20 mmoles) de EDC y 0.48 mi (2.76 mmoles) de DIEA. Después de 1 .5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó tres veces con agua y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1 x 14 cm de gel de sílice, gradiente lineal de EtOAc al 38 - 85%:hexano) produjo A/-[(1 f?)-1-(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-[4-(5-metilisoxazol-4-¡l)fen¡l]acetamida. H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8.53 (d, 1 H, J = 2.1 1 Hz); 8.35 (s, 1 H); 7.76 (dd, 1 H, J = 2.38 Hz, 8.33 Hz); 7.35 (s, 4H); 7.13 (d, 1 H, J = 8.24 Hz); 6.73 (d a, 1 H J = 6.32 Hz); 5.1 1 (m, 1 H); 3.61 (s, 2H); 2.58 (s, 3H); 1 .42 (d, 3H, J = 6.87). Espec. de masas por electronebulización M+H = 402.0.
EJEMPLO 2 2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenin-A/-[(1 R)-1-(5-vinilpiridin-2-iDetillacetamida A una solución de 0.18 g (0.46 mmoles) de ?/-[(1 R)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]acetamida en 0.50 mi de CH3CN y 0.50 mi de agua se le añadieron 0.07 g (0.46 mmoles) de 2-vínil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano, 0.02 g (0.03 mmoles) de TXPTS, 0.003 g (0.01 mmoles) de acetato de paladio (II) y 0.13 mi (0.92 mmoles) de düsopropilamina. Después de 20 min en el microondas a 120°C, la mezcla de reacción se enfrió, se extrajo con CH2CI2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1 x 14 cm gel de sílice, gradiente 5 lineal de EtOAc al 40 - 85%:hexano) produjo 2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]-/V- [(1 R)-1-(5-vinilp¡ridtn-2-il)etil]acetamida. Espec. de masas por electronebulización +H = 348.1 .
EJEMPLO 3 1 5 A/-[( )-1-(5-etilpiridin-2-il)etin-2-[4-(5-metilisoxazol-4- iDfenillacetamida A una solución de 0.1 1 g (0.32 mmoles) de 2-[4-(5-metilisoxazol- 4-il)fenil]-A/-[(1 R)-1-(5-vinilpiridin-2-il)etil]acetamida en 1.30 mi de EtOAc se le añadieron 0.010 g de paladio al 10% sobre carbono. El matraz de reacción se 0 equipó con un globo de hidrógeno. Después de 24 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó tres veces con metanol y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida automatizada (cartucho de 40 g gel de sílice, EtAOc al 20-100%/hex durante 15 min) produjo A/-[(1 R)-1-(5-etilpiridin-2-il)etil]-2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]acetamida. H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8.35 (s, 1 H); 8.31 (d, 1 H, J = 1 .56 Hz); 7.47 (dd, 1 H, J = 2.19 Hz, 7.96 Hz); 7.36 (d, 4H, J = 2.29 Hz); 7.13 (d, 1 H, J = 7.88 Hz); 6.97 (d a, 1 H J = 7.88 Hz); 5.10 (m, 1 H); 3.62 (s, 2H); 2.63 (c, 2H, J = 7.60 Hz, 15.1 1 Hz); 2.57 (s, 3H); 1.43 (d, 3H, J = 6.69); 1.24 (t, 3H, J = 7.60); EMAR (EN) masa exacta cale, para C21 H23N3O2: 350.1864. Encontrada: 350.1856.
A/-f(1 f?)-1-(5-bromopiridin-2-il)etill-2-(4-isopropilfenil)acetamida A una suspensión de ácido 4-isopropilíenilacético (0.356 g, 2.000 mmoles), clorhidrato de (1 R)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etanamina (0.475 g, 2.000 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.383 g, 2.000 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.272 g, 2.000 mmoles) en 15.0 mi de CH2CI2 se le añadió lentamente trietilamina (0.836 mi, 6.000 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Los extractos orgánicos se extrajeron con CH2CI2, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía de fase normal (EtOAc al 0-80%/Hex) dio ?/-[(1 /?)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida en forma de un sólido de color blanco. 1 H RMN (CDC , 400 MHz) d 8.503 (d, J = 2.20 Hz, 1 H); 7.740 (dd, J = 2.20 Hz, J = 8.30 Hz, 1 H); 7.207 (d, J = 8.30 Hz, 2H)¡ 7.182 (d, J = 8.30 Hz, 2H); 7.102 (d, J = 8.30 Hz, 1 H); 6.591 (d a, J = 7.08 Hz, 1 H); 5.094 (de, J = 7.08 Hz, 1 H); 3.571 (d, J = 15.87 Hz, 1 H); 3.536 (d, J = 16. 1 Hz, 1 H); 2.907 (sept, J = 6.83 Hz, 1 H); 1.391 (d, J = 6.59 Hz, 3H); 1.254 (d, J = 6.83 Hz, 6H); EM (Electronebulización): m/z 361.0 (M+H). 2-(4-isopropilfenil)-N-(( 1 K)-1 -{5-[(2,2,2-trifluoroetil)aminolpiridin-2-¡l)etil)acetamida A un tubo de reacción para microondas de 10.0 mi se le añadieron ?/-[(1 R)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida (0.100 g, 0.277 mmoles), trifluoroetilamina (0.025 mi, 0.332 mmoles), NaOtBu (0.042 g, 0.441 mmoles), (+/-)-2,2,-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaft¡lo (0.018 g, 0.029 mmoles), frís(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.013 g, 0.01 5 mmoles) y 2.5 mi de tolueno anhidro. Se burbujeó N2 a través de la mezcla mientras se agitaba durante 5 minutos. Después, se calentó a 120°C durante 15 minutos en una cámara de reacción para microondas. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando HPLC de fase inversa, produciendo 2-(4-isopropilfenil)-A/-((1 f?)-1 -{5-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-2-il}etil)acetamida en forma de un sólido de color blanco. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.291 (d, J = 6.84 Hz, 1 H); 8.174 (s, 1 H); 7.516 (d, J = 8.79 Hz, 1 H); 7.357 (d, J = 8.79 Hz, 1 H); 7.167 (d, J = 8.30 Hz, 2H); 7.141 (d, J = 8.30 Hz, 2H); 5.823 (s a, 1 H); 5.106 (de, J = 7.32 Hz, 1 H); 3.692 (d a, J = 7.57 Hz, 2H); 3.543 (d, J = 14.90 Hz, 1 H); 3.501 (d, J = 15.14 Hz, 1 H); 2.852 (sept, J = 6.83 Hz, 1 H); 1 .563 (d, J = 7.08 Hz, 3H); 1 .199 (d, J = 7.08 Hz, 6H); EM (Electronebulización): m/z 380.1 (M+H).
EJEMPLO 6 A/-f(1 )-1 -(3,3'-bipiridin-6-il)etil1-2-(4-isopropilfenil)acetamida A una mezcla de A/-[(1 f?)-1-(5-bromopiridin-2-¡l)et¡l]-2-(4-¡sopropilfen¡l)-acetamida (40 mg, 0.1 1 mmoles), fefraqfu s(trifenil)fosfina)paladio (0) (1.3 mg, 0.01 mmoles) y carbonato sódico (22 mg, 0.20 mmoles) en DME/agua (4: 1 , 3.0 mi) se le añadió ácido 3-piridilborónico (19 mg, 0.16 mmoles). La reacción se calentó durante diez minutos en el sistema de microondas Smith Personal a 100°C y después se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido oleoso de color rojo. La cromatografía HPLC prep. de fase inversa produjo la sal mono-trifluoroacetato de A/-[(1 R)-1-(3,3'-bipiridin-6-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida en forma de un aceite. 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 9.18 (s, 1 H); 8.95 (s, 1 H); 8.84 (d, J = 4.80 Hz, 1 H); 8.78 (dd, J = 1.20 Hz y 6.40 Hz, 1 H); 8.29 (dd, J = 2.40 y 8.40 Hz, 1 H); 8.06 (dd, J = 5.20 y 8.20 Hz, 1 H); 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1 H); 7.19 (m, 4H); 5.10 (c, J = 6.80 Hz, 1 H); 3.55 (s, 2H); 2.86 (m, 1 H); 1 .55 (d, J = 7.20 Hz, 3H); 1.21 (d, J = 6.80 Hz, 6H); EMAR (EN) masa exacta cale, para C23, H25, N30. 360.2071. Encontrada: 360.2070 EJEMPLO 7 2-(1 ,1 '-bifenil-4-il)-A/-[(1 )-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil1acetamida5-metoxi-2-metilpiridina: A una suspensión de hidróxido potásico (1 13 g, 2 moles) en DMSO (800 mi) se le añadieron 53.9 g, (0.49 moles) de 5-hidrox¡-2-metilpiridina y la mezcla se agitó durante 1 h. A esto se le añadió CH3I (34 mi, 0.55 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora, después se vertió en agua (2400 mi) y se extrajo con éter (1000 mi x 5). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, proporcionando 5-metoxi-2-metilpiridina en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN: (400 MHz, CDCI3) d 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). (5-metoxipiridin-2-il)metanol: A una solución a 0°C de 10 g (72 mmoles) de 5-metox¡-2-metilpiridina en CHCI3 (50 mi) se le añadieron lentamente 20 g (93.9 mmoles) mCPBA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se neutralizó con un exceso de una solución sat. de NaHSO3. La fase acuosa se extrajo tres veces con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron, dando 7 g de 5-metoxi-2-metil-1-oxopiridina en forma de un sólido de color amarillo. Esto se añadió lentamente a anhídrido acético caliente (100 0°C) (25 mi, 26 mmoles) durante 30 minutos y la mezcla se calentó durante 30 minutos más, después de lo cual se añadió etanol hasta que se consumió el exceso de anhídrido acético. La mezcla se enfrió, se concentró y se neutralizó con una solución acuosa de KHC03. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, produciendo 7.5 de (5-metoxipiridin-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite oscuro. A este aceite se le añadieron 25 mi de HCI concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y después se concentró al vacío. El residuo se trató con KHCO3 acuoso y se extrajo con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacio, dando (5-metoxipiridin-2-il)metanol en forma de un aceite. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.65 (m, 2H), 6.45 (m, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.25 (s, 3H). 5-metoxipiridina-2-carbaldehido. A una solución de 5.7 g (41 mmoies) de (5-metoxipiridin-2-¡l)metanol en 100 mi de CHCI3 se le añadieron 15 g de Mn02 y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se filtró y se lavó con CHCI3 en ebullición. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio, produciendo 5-metoxipiridina-2-carbaldehído en forma de un sólido de color blanco. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.99 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.3 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2H). (f?)-A/-f(1 E)-(5-metoxipiridin-2-il)metilenol-2-metilpropano-2-sulfinamida: A una solución de (R)- butanosulfinamida (292 mg, 2.4 mmoies) en CH2CI2 (10 mi) se le añadieron CuS04 anhidro (770 mg, 4.8 mmoies) y 5-metoxipiridina-2-carbaldehído (330 mg, 2.4 mmoies). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta de CuSO4 se lavó bien con CH2CI2 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida produjo (R)-A/-[(1 E)-(5-metoxipiridin-2-il)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (69.9%) en forma de un sólido de color blanco. (300 MHz, CDCI3) d 8.64 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). (/?)[(1 f?)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etin-2-metilpropano-2-sulfinamida: A una solución de (f?)-A/-[(1 /r)-(5-metoxipiridin-2-il)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 .2 g, 5 mmoles) en THF (100 mi) a -78°C se le añadió una solución 3 M de MeMgCI en THF (7.5 mi). Después de 45 min, la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4CI (100 mi) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron, produciendo (f?)[(1 f?)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida. (400 MHz, CDC ) d 8.22 (d, J = 2.4 Hz. 1 H), 7.22-7.17 (m. 2H), 4.55 (m. 1 H), 3.83 (s. 3H), 1.46 (d, J = 6.0 Hz. 3H), 1.26 (s, 9H). (1 R)-1-(5-metoxipir¡din-2-il)etanamina: A una solución de HCI en eOH (10 mi) se le añadió 1 g (3.7 mmoles) de (f?)[(1 f?)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota éter dietílico y el precipitado resultante se filtró y se recristalizó en EtOH y éter, produciendo (1 f?)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etanamina en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s a, 2H), 8.30 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H), 7.49-7.54 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 2-(1 '-bifenil-4-il)- V-f(1 /?)-1 -(5-metoxip¡ridin-2-il)etillacetamida: A una mezcla de ácido 4-bifenilacético (2.00 g, 9.42 mmoles), clorhidrato de (1 í?)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etanamina (1.96 g, 10.36 mmoles), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (1.70 g, 12.49 mmoles) y diisopropil-etil amina (5.20 mi, 31 .46 mmoles) en DMF (55 mi) se le añadió clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.40 g, 12.52 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 18 horas y después se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía de fase normal (EtOAc al 0-80%/Hex) produjo 2-(1 , r-bifen¡l-4-il)-/V-[(1 ?)-1 -(5-metoxip¡ridin-2-il)etil]acetamida en forma de un sólido de color amarillo. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.16 (s, 1 H); 7.58 (m, 4H); 7.44 (m, 2H)¡ 7.34 (m, 3H); 7.14 (m, 2H); 6.78 (d, J = 6.80 Hz, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 3.83 (s, 3H)¡ 3.63 (s, 2H); 1.41 (d, J = 6.80 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 347.1 (M+H).
EJEMPLO 8 2-(1 , 1 '-bifenil-4-il)-A/-r( 1 -(5-hidroxipirid¡n-2-il)etillacetamida A una mezcla de 2-(1 , 1 '-bifenil-4-il)-/V-[(1 R)-1 -(5-metoxip¡r¡din-2-¡l)etil]acetam¡da (200 mg, 0.58 mmoles) en DMSO (4.0 mi) se le añadió cianuro sódico (141 mg, 2.89 mmoles) y se calentó a 180°C durante una hora. Se añadió una cantidad adicional de cianuro sódico (207 mg, 4.22 mmoles) y la mezcla se calentó adicionalmente durante una hora más hasta que no se observó un aumento significativo en el producto deseado mediante análisis por CL/EM. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la reacción se llevó a pH neutro con la adición cuidadosa de una solución 1.0 N de HCI. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un aceite. La cromatografía de fase normal (EtOAc al 0-100%/Hex) produjo 2-( ,1 '-bifenil-4-il)-A/-[(1 f?)-1-(5-hidroxípiridin-2-il)etil]acetamida en forma de un aceite. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.55 (s a, 1 H); 8.07 (m, 1 H)¡ 7.50 (m, 4H); 7.41 (m, 2H); 7.28 (m, 3H); 7.00 (m, 2H); 6.82 (d, J = 7.20 Hz, 1 H); 5.03 (m, 1 H); 3.57 (s, 2H); 1 .37 (d, J = 6.40 Hz, 3H); EM (Electronebulízación): m/z 333.1 (M+H).
EJEMPLO 9 2-(1 ,1 '-bifenil-4-il)-/ -[(1 R)-1-(5-propoxipiridin-2-inetil1acetamida A una mezcla de 2-( , 1 '-bifenil-4-il)-A-[(1 R)-1-(5-hidroxipiridin-2-¡l)etil]acetamida (30 mg, 0.09 mmoles) (Ejemplo 8) y 1 -bromopropano (0.02 mi, 0.22 mmoles) en DMF (1.2 mi) se le añadió carbonato potásico (37 mg, 0.27 mmoles). La reacción se agitó a 40°C durante 18 horas y después se filtró a través de un lecho de algodón para retirar cualquier precipitado, lavando con DMSO (2 mi). El filtrado recogido se purificó usando cromatografía HPLC prep. de fase inversa, produciendo la sal mono-trifluoroacetato de 2-(1 ,1 '-bifenil-4-il)-A/-[(1 R)-1-(5-propoxipiridin-2-il)etil]acetamida en forma de un aceite. H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.34 (s, 1 H)¡ 7.97 (dd, J = 2.80 y 9.20 Hz, 1 H); 7.74 (d, J = 8.80 Hz, 1 H); 7.56 (m, 4H); 7.40 (m, 2H); 7.33 (m, 3H); 5.07 (m, 1 H); 4.1 1 (t, J = 6.40 Hz, 2H); 3.61 (s, 2H)¡ 1.84 (m, 2H)¡ 1.57 (d, J = 7.20 Hz, 3H); 1 .05 (t, J = 7.60 Hz, 3H); EMAR ( ES) masa exacta cale, para C24H26N2O2: 375.2067. Encontrada: 375.2078.
EJEMPLO 10 2-(1,1'-bifeni -il)-A/-((1/?)-1 5-(piridina-2-iloxi)piridina-2-illetil)acetamida A una mezcla de 2-(1,1'-b¡fenil-4-il)-/V-[(1f?)-1-(5-hidroxipir¡din-2-il)etil]acetamida (40 mg, 0.12 mmoles) y 2-fluorop¡r¡d¡na (31 µ?, 0.36 mmoles) en DMF (3.0 mi) se le añadió carbonato de cesio (137 mg, 0.42 mmoles). La reacción se calentó a 130°C durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de 2-fluoropiridina (31 µ?, 0.36 mmoles) y la mezcla se calentó durante una hora a 130°C. La reacción se enfrió, se lavó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio, dando un aceite. La cromatografía HPLC prep. de fase inversa produjo la sal mono-trifluoroacetato de 2-(1,1'-bifenil-4-il)-A/-{(1R)-1-[5-(piridina-2-iloxi)piridina-2-il]etil}acetamida en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.61 (s, 1H; 8.11 (dd, J = 1.60 y 4.80 Hz, 1H); 8.01 (dd, J = 2.80 y 8.80 Hz, 1H); 7.89 (m, 1H); 7.71 (d, J = 8.80 Hz, 1H); 7.56 (m, 4H); 7.38 (m, 5H); 7.18 (m, 1H); 7.12 (d, J = 8.40 Hz, 1H); 5.12 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.58 (d, J = 7.20 Hz, 3H); EMAR (EN) masa exacta cale, para C26H23N3O2: 410.1863.
Encontrada. 410.1873 EJEMPLO 11 2-(4-isopropilfenil)-A/-[(1 f?)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etinacetamida A una suspensión de ácido 4-isopropilfenilacético (2.5 g, 14.0 mmoles), clorhidrato de (1 R)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etilamina (3.2 g, 16.8 mmoles), EDC (3.24 g, 16.9 mmoles) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (2.3 g, 16.8 mmoles) en DMF (60 mi) se le añadió A/,/V-diisopropiletilamina (5.2 mi, 29.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h y después se concentró hasta un volumen de 20 mi y se diluyó con CH2CI2 (100 mi). La solución se lavó con agua (100 mi) y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 75 mi). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 mi), se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc al 10-100%/Hexanos), dando 2-(4-isopropilfenil)-A/-[(1 R)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.14 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.20 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 6.69 (d, J = 6.78 Hz, 1 H), 5.08 (quint., J = 6.96 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.90 (sept., J = 6.96 Hz, 1 H), 1 .39 (d, J 3H), 1 .25 (d, J = 6.96 Hz, 6H); EM (Electronebulización): m/z 313.4 (M+H).
EJEMPLO 12 A/-[(1 f?)-1-(5-hidroxipiridina-2-il)etill-2-(4-isopropilfenil)acetamida Se disolvió 2-(4-isopropilfenil)- V-[(1 /?)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida (3.8 g, 12.2 mmoles) (Ejemplo 1 1 ) en DMSO (20 mi) y se transfirió a un tubo cerrado herméticamente. A esta solución se le añadió NaCN (3.6 g, 73.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 175°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (200 mi) y agua (100 mi). El pH de la fase acuosa se hizo neutro mediante la adición de HCI 2 N y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal (MeOH al 2-10%/CH2CI2), dando A/-[(1 /?)-1 -(5-hidroxipiridina-2-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida en forma de un sólido de color castaño. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.06 (t, J = 1 ,65 Hz, 1 H), 7.17 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.50 Hz, 1 H), 5.03 (quint., J = 6.96 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 2.20 Hz, 2H), 2.88 (sept., J = 6.69 Hz, 1 H), 1.38 (d, J = 6.77 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.95. 6H); EM (Electronebulización): m/z 299.3 (M+H).
EJEMPLO 13 (2S)-2-(2-f luoro-1 , '-bi†enil-4-ilVA -f ( 1 f?)-1 -(5-metoxipiridin-2-¡Detíllpropanamida A una solución de 0.70 g (2.87 mmoles) de ácido (S)-(+)-2-fluoro-alfa-metil-4-bifenilacético en 6.00 mi de DMF se le añadieron 0.60 g (3.15 mmoles) de cloruro de (1 R)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etanaminio, 0.51 g (3.73 mmoles) de HOAT, 0.71 g (3.73 mmoles) de EDC y 1.50 mi (8.60 mmoles) de DIEA. Después de 2.00 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó tres veces con agua y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre NaSO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1 x 14 cm gel de sílice, gradiente lineal de EtOAc al 30 - 65%:hexano) produjo (2S)-2-(2-fluoro-1 ,1 '-bifenil-4-il)-A/-[(1 f?)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]propanamida. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.19 (m, 1 H); 7.56-7.54 (m, 2H); 7.46-7.34 (m, 4H); 7.20-7.14 (m, 4H); 6.78 (d a, 1 H, J = 7.33 Hz); 5.09 (m, 1 H); 3.85 (s, 1 H); 3.60 (c, 1 H, J = 7.15 Hz, 14.29 Hz); 1.53 (d, 3H, J = 7.14); 1 .37 (d, 3H, J = 6.77 Hz); EMAR (EN) masa exacta cale, para C23H23FN2O2 : 379.1817. Encontrada: 379.1817.
EJEMPLO 14 (f?)[(1 S)-1-(5-metoxipiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetin-2-metilpropano- 2-sulfinamida Se añadió TMSCF3 en THF (12 mi, 24 mmoles) a una mezcla de (f?)-A/-[(1 )-(5-metoxipiridin-2-il)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.4 g, 10 mmoles) y TBAT (10.8 g, 22 mmoles) en THF (100 mi) a -55°C. La mezcla de reacción se agitó a -55°C durante 10 min y se aumentó hasta -30°C durante 2 h. Se añadió NH4CI acuoso saturado y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, produciendo ( )[(1 f?)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)-2,2,2- trifluoroetil]-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). 2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxipiridin-2-il)etanamina: Se añadió (R)[(1 R)-1-(5-metoxipiridin-2-il)-2,2,2- trifluoroetil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.9 g, 2.9 mmoles) a HCI en MeOH (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después el disolvente se evaporó. Al residuo se le añadieron agua y éter y después la fase orgánica se separó. La fase acuosa restante se evaporó, dando 0.67 g de clorhidrato de 2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxipiridin-2-il)etanamina. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) d 9.59 (a, 2H), 8.37 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.63 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H). 2-[4-(3-tienil)fenin-A/-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxipiridin-2-¡Detillacetamida: A una solución de 0.04 g (0.18 mmoles) de ácido [4-(3-tienil)fenil]acético en 0.75 ml de DMF se le añadieron 0.06 g (0.2 mmoles) de clorhidrato de 2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxipiridin-2-il)etanamina, 0.1 ml (0.6 mmoles) de trietilamina, 0.03 g (0.2 mmoles) de HOAt y 0.05 g (0.2 mmoles) de EDC y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La purificación (sin tratamiento) por HPLC preparativa de fase inversa (gradiente lineal de CH3CN del 5 al 95%/H20 durante 30 min, TFA al 0.05% añadido, C18 SunFire 19 x 150 mm) produjo 2-[4-(3-tienil)fenil]-/V-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 - (5-metoxipiridin-2-il)elil]acetamida, espec. de masas de alta resolución cale, para C2oH17F3N202S 407.1036, encontrado 407.1043. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1 H, J = 2.84 Hz); 7.58 (d, 5 2H, J = 8.33 Hz); 7.46 (t, 1 H, J = 2.10); 7.39 (d, 2H, J = 2.10 Hz); 7.30 (m, 3H); 7.22 (dd, 1 H, J = 2.93 y 8.60 Hz); 5.73 (de, 1 H, J = 7.14 y 7.14 Hz); 3.86 (s, 3H); 3.70 (s, 2H) EJEMPLO 15 ] 0 A/-[(1 ^)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etil]-2-(4-pirrolid¡n-1 - ilfeniQacetamida A una suspensión de ácido (4-pirrolidin-1 -ilfenil)acético (Patente de Estados Unidos 3.641.040) (0.50 g, 2.4 mmoles), clorhidrato de (1 f?)-1 -(5- 1 5 metoxipiridin-2-il)etilamina (0.57 g, 3.0 mmoles) y HATU (1 .2 g, 3.1 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadió /V,N-diisopropilet¡lamina (1.7 mi, 9.7 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró y el residuo en bruto se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgSO4 y se purificó por 0 cromatografía de fase normal (EtOAc al 10-100%/hexanos), dando A/-[(1 f?)-1- (5-metoxipiridin-2-il)etil]-2-(4-pirrolidin-1 -ilfenil)acetamida en forma de un sólido de color castaño. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.16 (m, 1 H), 7.1 1 (m, 4H), 6.54 (m, 3H), 5.09 (m, 1 H) 3.83 (s, 3H), 3.48 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.01 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 340.4 (M+H) EJEMPLO 16 2-(4-isopropilfenil)-A/-í(1 f?)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-¡Detillacetamida A una suspensión de 2-metil-5-hidroxipiridina (10.5 g, 96.0 mmoles) y carbonato de cesio (36.1 g, 11 1 mmoles) en DMF (100 mi) se le añadió gota a gota 2,2,2-trifluoroetil-trifluorometanosulfonato (25.7 g, 1 1 1 mmoles) durante 30 min. La reacción era exotérmica y la mezcla, que se volvió de color pardo oscuro, se agitó durante 1 h más. La mezcla se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc (200 mi). La fase orgánica se lavó con agua (100 mi), después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando 2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina en forma de un aceite oscuro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (Electronebulización): m/z 192.1 (M+H).
A una solución de 2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (30.0 g, 157 mmoles) en cloroformo (350 mi) se le añadió mCPBA (50.0 g, 212 mmoles, pureza del 73%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Durante la adición del mCPBA, la reacción se volvió de color pardo oscuro a rojo pálido y se desprendió algo de calor, así que el matraz de reacción se sumergió en un baño de agua a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 .5 h, la reacción se lavó con a una solución saturada de bicarbonato sódico (500 mi) y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, dando A/-óxido de 2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (Electronebulización): m/z 208.1 (M+H). Una solución de /V-óxido de 2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (32.5 g, 157 mmoles) en anhídrido acético (100 mi) se calentó a 100°C durante 1 h. El análisis por CL/EM de la mezcla de reacción indicó que todo el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró hasta -1/3 de su volumen y se diluyó con metanol (150 mi). Después, a la mezcla agitada vigorosamente se le añadió muy lentamente carbonato potásico (130 g, 941 mmoles) (Precaución: desprendimiento intenso de gas). El análisis por CL/EM después de 30 min sólo indicó la presencia del alcohol deseado. A la mezcla se le añadió agua (200 mi) y el metanol restante se retiró en el evaporador rotatorio. La solución acuosa restante se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi) y la fase orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5- 95%/Hexanos), dando (5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol (21 g, 64%) en forma de un aceite de color amarillento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.24-7.32 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.41 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 (s a, 1 H); EM (Electronebulización): m/z 208.1 (M+H). A una solución de (5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol (21 .0 g, 101 mmoles) en diclorometano (200 mi) se le añadió una solución acuosa al 1 5% de KBr (20 mi) seguido de una solución saturada de bicarbonato (85 mi). La mezcla bifásica se enfrió en un baño de hielo y se añadió TEMPO (792 mg, 5.07 mmoles). Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota lejía disponible en el mercado (100 mi, NaOCI -6.15%, 1 15 mmoles)) durante 30 min. El análisis por CL/EM de la fase orgánica indicó la principalmente el aldehido deseado pero también un poco de alcohol restante. Se añadieron gota a gota 15 mi más de lejía para completar la reacción. La mezcla se vertió en un embudo de decantación y la fase orgánica se separó directamente en un matraz para la siguiente reacción; EM (Electronebulización): m/z 206.1 (M+H). A una solución en diclorometano de 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-carboxaldehído (19 g, 93 mmoles) se le añadió CuS04 (37.1 g, 233 mmoles) seguido de (R)-2-metil-2-propanosulfinamida (1 1 .3 g, 93 mmoles) y la mezcla se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-75%/Hexanos), dando (R)-2- metil-/V-[(5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡d¡n-2-il)metileno]propano-2-sulfinamida ( 9 g, 66%) en forma de un sólido escamoso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.66 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 2.8 Hz y 8.8 Hz, 1 H), 4.48 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H); EM (Electronebulización): m/z 309.2 (M+H). A una solución enfriada a -78°C de (F?)-2-metil-/V-[(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metileno]propano-2-sulfinamida (12.4 g, 40.2 mmoles) en diclorometano (200 mi) se le añadió bromuro de metilmagnesio (1.4 M, 60 mi, 84 mmoles). Se añadió el reactivo de Grignard a tal velocidad que la temperatura interna de la reacción nunca aumentara a más de -75°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 1 h y después se calentó a temperatura ambiente y se inactivo con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, dando un aceite en bruto. El análisis por H RMN indicó una proporción diastereomérica -16:1 de productos que se separaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50-100%/hexanos), dando (R)-2-metil-A/-[(1 f?)-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil]propano-2-sulfinamida (12 g, 92%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.23-7.29 (m, 2H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.39 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1 .25 (s, 9H); EM (Electronebulización): m/z 325.3 (M+H). A una solución de (R)-2-metil-/V-[(1 R)-(5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-2-il)etil]propano-2-sulfinamida (1 1.8 g, 36.4 mmoles) en MeOH (40 mi) se añadió HCI en éter (2 M, 50 mi, 100 mmoles). Después de agitar durante 15 min a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, dando un aceite de color amarillo. Después, el aceite agitó con éter, generando un sólido de color blanco que se filtró y se secó a alto vacío, dando (f?)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etilamina en forma de la sal b/s-clorhidrato; EM (Electronebulización): m/z 221.1 (M+H). A una suspensión de (f?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etilamina bis-HCI (9.0 g, 31 mmoles), ácido 4-isopropilfenilacético (6.0 g, 34 mmoles), EDC (7.0 g, 37 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (5.0 g, 37 mmoles) en DMF (50 mi) se añadió diisopropiletilamina (21.5 mi, 123 mmoles). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se añadió lentamente a agua agitada vigorosamente (500 mi), generando un precipitado de color blanco que se filtró y se secó. El sólido resultante se recristalizó en hexano (~3 g de sólido/200 mi de hexano), dando 2-(4-isopropilfenil)-A -[(1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil]acetamida (9.7 g, 83%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.16-7.22 (m, 6H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.07-5.14 (m, 1 H), 4.37 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.87-2.93 (m, 1 H), 1 .39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .25 (d, J = 7.2 Hz, 6H); EM (Electronebulización): m/z 381.3 (M+H).
EJEMPLO 17 2-r4-(1-hidroxi-1 -metiletil)fenill-A/-[(1 f?)-1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etinacetamida A una suspensión de ácido [4-(1 -hidroxi-1-metiletil)fenil]acético (266 mg, 1.37 mmoles), b/s-clorhidrato de (1 f?)-1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etilamina (400 mg, 1.37 mmoles), EDC (315 mg, 1.64 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (224 mg, 1.64 mmoles) en DMF (20 mi) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (741 µ?, 4.25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró hasta ~5 mi y se diluyó con CH2CI2 (50 mi). La solución se lavó con agua (50 mi) y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 mi). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 mi), se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc al 15-100%/Hexanos), dando 270 mg (50%) de 2-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-A/-{(1 R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida en forma de un sólido de color blanco. H RMN (CDCI3> 400 MHz) d 8.20 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 6.68 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 5.1 1 (quint. J=6.96 Hz, 1 H), 4.38 (c, J = 8.00 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 1.59 (s, 6H), 1 .40 (d, J = 6.77 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 397.3 (M+H).
EJEMPLO 18 2-(4-isopropenilfenil)-A/-[( 1 ?)-1 -(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-¡Qetillacetamida Una mezcla de 2-[4-(1 -h¡droxi-1 -metilet¡l)fenil]- V-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridin-2-il]etil}acetamida (400 mg, 1 .01 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (38.4 mg, 0.202 mmoles) en tolueno (4.5 mi) se calentó a 100°C en un tubo cerrado herméticamente durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc al 20-100%/Hexanos), dando 316 mg (83%) de 2-(4-isopropenilfenil)- V-{( 1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida en forma de un sólido de color blanco. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.21 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 6.64 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.1 1 (m, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4.37 (c, J = 7.94 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1 .39 (d, J = 6.77 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 379.5 (M+H). 5 EJEMPLO 19 Ácido 2-{4-[2-oxo-2-(((1 /?)-1-f5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-illetil)amino)et¡nfenil)-propiónico Una suspensión de ácido 2-(4-bromometil)fenilpropiónico (2.0 g, 8.2 mmoles) y cianuro potásico (1.6 g, 24.7 mmoles) en EtOH (10 mi) y agua (2 mi) se calentó a 80°C en un tubo cerrado herméticamente durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mi) y el EtOH se retiró a presión reducida. La mezcla acuosa restante se extrajo una vez con EtOAc y después se acidificó cuidadosamente con HCI 2 N hasta que se alcanzó un valor e pH de ~3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando ácido 2-[4-(cianometil)fenil]propiónico con una pureza de -90%. Este material se usó directamente en la siguiente etapa. Una mezcla de ácido 2-[4-(cianometil)fenil]propiónico (1 .4 g, 7.4 mmoles) en MeOH (8 mi) y NaOH acuoso (5 N, 8 mi, 40 mmoles) se calentó a 85°C en un tubo cerrado herméticamente durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el MeOH se retiró a presión reducida y la fase acuosa restante se extrajo una vez con éter. La fase acuosa se acidificó con HCI 2 N hasta un valor de pH de ~2 para generar un precipitado que se filtró y se secó al vacío, produciendo ácido 2-[4-(carboximetil)fenil]propiónico (1 .1 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.27 (s a, 1 H), 7.15-7.22 (m, 4H), 3.61 (c, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.50 (s, 2H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 163.1 (M-C02H). A una suspensión de jb/'s-HCI de (f?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-il]etanamina (0.39 g, 1.3 mmoles), ácido 2-[4-(carboximetil)fenil]propiónico (0.35 g, 1.7 mmoles), EDC (0.35 g, 1.8 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.25 g, 1 .8 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadió diisopropiletilamina (1.2 mi, 6.7 mmoles). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, dando un aceite en bruto que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, dando sal mono-TFA del ácido 2-{4-[2-oxo-2-(((1 /:?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-pirid¡na-2-il]etil)amino)etil]fenil}propión¡co en forma de una espuma. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.8 y 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (s, 4H), 4.88-4.93 (m, 1 H), 4.85 (c, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62 (c, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.44 (s, 2H), 1.35 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.6 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 41 1.4 (M+H).
EJEMPLO 20 2-f4-(2-hidroxi-1 -metiletil)fenin-/V-r(1 R)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡d¡n-2-il)etillacetamida vial para microondas se cargó con 2-(4-isopropenilfenil)- V-{(1 f?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida (300 mg, 0.793 mmoles) y THF (500 µ?). La solución se enfrió a 0°C y se añadió complejo de borano y tetrahidrofurano (1.19 mi, 1.19 mmoles) mediante una jeringa. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1.5 h y después se añadió gota a gota NaOH (5 M, 634 µ?, 3.17 mmoles), seguido de la lenta adición de peróxido de hidrógeno (al 30% en peso en agua, 991 µ?, 8.72 mmoles). Después de agitar durante 30 min, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y agua (30 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con CH2CI2 (2 x 15 mi) y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc al 20-100%/Hexanos), dando 133 mg (42%) de 2-[4-(2-hidroxi-1 -metiletil)fenil]-A/-{(1 ?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.20 (d, J = 2.57 Hz, 1 H), 7.21 (m, 6H), 6.69 (d, J = 6.96 Hz, 1 H), 5.10 (quint. J=6.96 Hz, 1 H), 4.38 (c, J = 8.00, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.96 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 6.67 Hz, 3H), 1 .28 (d, J = 6.96 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 397.4 (M+H). Los dos diastereómeros podían separarse por HPLC quiral en las siguientes condiciones: Columna: ChiralPak AD (4.6 mm x 250 mm, 10 u), Disolvente: Hex/EtOH/MeOH (85/7.5/7.5), 1 ml/l de dietilamina, Caudal: 1 ml/min. Tiempos de retención: 1 1.3 y 12.8 min EJEMPLO 21 2-(4-C¡clopropilfenil)-A/-((1 f?)-1 -{5-[(2,2,2-trifluoroetil)oxo1piridin-2-il)etil)acetamida A un matraz de fondo redondo de 1 I equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron 4-bromofenilacetato de etilo (25.00 g, 103.0 mmoles), ácido ciclopropilborónico (1 1.48 g, 134.0 mmoles), triciciohexil fosfina (2.880 g, 10.28 mmoles) y K3PO4 (76.00 g, 360.0 mmoles) en un disolvente mixto de 420 mi de tolueno/H20 (20: 1 ). En atmósfera de nitrógeno, se añadió acetato de paladio (II) (1 .154 g, 5.140 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 16 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó con EtOAc (200 mi) y agua (400 mi) y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (400 mi) y salmuera, se secaron sobre Na2SO anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío, dando 19.00 g de un aceite de color amarillo-pardo en forma del producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (S¡02, acetato de etilo al 5-18% en hexanos, gradiente) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (16.20 g, 77.0%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.164 (d, J = 8.25 Hz, 2H); 7.021 (m, 2H); 4.133 (c, J = 7.14 Hz, 2H); 3.556 (s, 2H)¡ 1.867 (m, 1 H); 1.242 (t, J = 7.14 Hz, 3H); 0.936 (m, 2H); 0.669 (m, 2H); EM (Electronebulización): m/z 205.1 (M+H). A una solución de 4-ciclofenilacetato de etilo (16.20 g, 79.00 mmoles) en metanol (100.0 mi) se le añadió gota a gota una solución en agua de LiOH 1 .0 N (100.0 mi, 100.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. La solución restante se valoró gota a gota con HCI 1.0 N mientras se agitaba a pH<=2. Se recogió por filtración un precipitado de color blanco y se lavó con agua destilada. Se secó al vacío, produciendo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco (13.80 g, 99.0%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.149 (d, J = 8.25 Hz, 2H); 7.022 (dd, J = 1 .74 Hz, J = 8.24 Hz, 2H); 3.581 (s, 2H); 1.864 (m, 1 H); 0.935 (m, 2H); 0.666 (m, 2H); EM (Electronebulizacion): m/z 177.1 (M+H). A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron ácido 4-ciclopropil-fenilacético (1 .040 g, 5.902 mmoies), diclorhidrato de (1 f?)-1-{5-[(2,2,2-trifluoroetil)oxo]piridin-2-iljetilamina (1.730 g, 5.902 mmoies), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (1.131 g, 5.902 mmoies), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.803 g, 5.902 mmoies) y trietilamina (1.645 mi, 11 .80 mmoies) en 20.0 mi de CH2CI2. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10-50%/Hexanos) dio 2-(4-Ciclopropilfenil)-A/-((1 R)-1 -{5-[(2,2,2-trifluoroetil)oxo]piridin-2-il}etil)acetamida en forma de un sólido de color blanco (2.000 g, 90%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.210 (d, J = 2.74 Hz, 1 H); 7.195 (d, J = 2.75 Hz, 1 H); 7.172 (s, 1 H); 7.147 (m, 2H); 7.040 (m, 2H); 6.590 (d, J = 7.33 Hz, 1 H); 5.103 (de, J = 7.15 Hz, 1 H); 4.374 (dd, J = 7.88 Hz, J = 8.05 Hz, 2H); 3.534 (dd, J = 1.10 Hz, J = 15.93 Hz, 2H); 1.886 (m, 1 H); 1.380 (d, J = 6.77 Hz, 3H); 0.960 (m, 2H); 0.683 (m, 2H); EM (Electronebulización): m/z 379.1 (M+H).
EJEMPLO 22 2-(4-ciclopropilfenil)-A/-{(1 S)-2-hidroxi-1 -r5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-illetil)acetamida A una mezcla de 2-metil-/V-{(1£)-[5-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡r¡din-2-il]metilideno}propano-2-sulfinamida (10.0 g, 32.4 mmoles) y tetrahidrofurano (150 mi) a -78°C se le añadió gota a gota bromuro de vinilmagnesio 1.0 M en tetrahidrofurano (58.4 mi, 58.4 mmoles), manteniendo la temperatura durante la adición por debajo de -70°C. La reacción se agitó a -78°C durante una hora. Para completar la reacción, se requirió una cantidad adicional de bromuro de vinilmagnesio 1 .0 (19.4 mi, 19.4 mmoles). Después, la reacción se interrumpió vertiendo la mezcla en una solución fría de NH4CI saturado (800 mi) y acetato de etilo (600 mi) con agitación vigorosa a 0°C. Las fases se separaron y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El aceite de color pardo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si20, acetato de etilo al 25-100% en hexanos, gradiente), dando 2-{(1 f?)-1 -[(rerc-butíltio)amino]prop-2-enil}-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina en forma de un sólido de color blanco (8.10 g, 73.5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 2H), 5.92-5.83 (m, 1 H), 5.34 (dd, J = 16 Hz y 33 Hz, 2H), 5.01 (m, 1 H), 4.99 (s a, 1 H), 4.39 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H); EM (Electronebulización): m/z 337.1 (M+H). Se burbujeó ozono a través de una mezcla de (f?)-2-metil-/V-[(5- (2,2,2-tr¡fluoroetox¡)pir¡dina-2-¡l)met¡leno]propano-2-sulfinam¡da (8.10 g, 24.1 mmoles) en una mezcla 1 :1 de diclorometano y metanol (96 mi) a -78°C hasta que no se observó material de partida por CL/EM. Se burbujeó nitrógeno a través de la reacción durante quince minutos. A la solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (3.64 g, 96.0 mmoles) durante diez minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y después se concentró al vacío. El residuo resultante se lavó con salmuera (2 x 60 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron, dando un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida (Si02, acetato de etilo al 50-100% en hexanos, seguido de metanol al 0-10% en acetato de etilo, gradiente) dio /V-{(1 S)-2-hidroxi-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un sólido de color blanco (5.10 g, 61.6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.8 Hz y 8.4 Hz, 1 H), 4.62-4.60 (m, 1 H), 4.53-4.48 (m, 1 H), 4.39 (c, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 1 H), 1 .27 (s, 9H); EM (Electronebulización): m/z 341 .1 (M+H).
A una solución de A/-{(1 S)-2-hidroxi-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}-2-metilpropano-2-sulfinamida (3.84 g, 1 1.3 mmoles) y metanol (50 mi) se le añadió HCI 2.0 N en éter (45.1 mi, 90 mmoles). La reacción se agitó durante una hora y se concentró, dando diclorhidrato de (2S)-2-amino-2-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etanol en forma de una espuma de color blanco (3.49 g, 100%). EM (Electronebulización): m/z 237.1 (M+H). A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron ácido 4-ciclopropilfenilacético (1.79 g, 10.2 mmoles), diclorhidrato de (2S)-2-amino-2-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etanol (3.14 g, 10.2 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.34 g, 12.2 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1 .66 g, 12.2 mmoles) y trietilamina (4.25 mi, 30.5 mmoles) en 68 mi de dimetilformamida. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (3 x 50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío, dando un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida (Si02, EtOAc al 50-100%/Hexanos, gradiente) dio 2-(4-ciclopropilfenil)-/V-{(1 S)-2-hidroxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida en forma de un sólido de color amarillo claro (3.00 g, 75%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.4 Hz y 6.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.07-4.99 (m, 1 H), 4.63 (c, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.89-1 .84 (m, 1 H), 0.92 (m, 2H), 0.64 (m, 2H); EM (Electronebulización): m/z 395.2 (M+H).
EJEMPLO 23 2-(5-fluoro-6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)-A/-f(1 f?)-1-f5-(2,2.2-trifluoroetoxi)piridin-2-illetil)acetamida Una solución de 2,3-difluoro-5-yodo piridina (J. Org. Chem 2005, 70, 3039) (13 g, 37.8 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.5 g) y Et3N (25 g, 0.25 moles) en MeOH (200 mi) se mezcló en un autoclave cerrado herméticamente. Después de reemplazar el aire del autoclave por CO, la presión se ajustó a 0.3 Mpa y la mezcla de reacción se agitó a 65°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró por succión, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una columna, produciendo 5-fluoro-6-metoxinicotinato de metilo en forma de un sólido de color blanco (4 g, 57.5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.60 (d, J = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 7.56 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 4.09 (s, 3H, -OCH3), 3.92 (s, 3H, -COOCH3) Una mezcla de 5-fluoro-6-metox¡nicotinato de metilo (3.5 g, 18.9 mmoles) y KOH (4.2 g, 61 .5 mmoles) en MeOH (70 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después de la concentración, el residuo se disolvió en agua y la solución obtenida se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó a pH = 1 con ácido clorhídrico diluido, se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio, produciendo ácido 5-fluoro-6-metoxinicotínico (3.2 g, 98%) en forma de un sólido de color blanco. A una solución enfriada con hielo seco de ácido 5-fluoro-6-metoxinicotínico (3.5 g, 20.5 mmoles) y EtaN (2.3 g, 22.8 mmoles) en THF seco (50 mi) se le añadió lentamente cloroformiato de isobutilo (3.1 g, 22.7 mmoles) para mantener la temperatura de reacción por debajo de -20°C. Después de agitar la mezcla durante 1 h a la misma temperatura, se le añadió hielo-agua, la mezcla resultante se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, produciendo 5.5 g de isobutilcarbonato de (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)carbonilo en forma de un aceite de color amarillo (98%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.65 (d, J = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 7.90 (dd, J, = 10 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 4.1 1 (s, 3H, -OCH3), 3.73(m, 2H, -OCH2), 2.09 (m, 1 H, -CH), 0.98 (m, 6H, -CH3). Una mezcla de isobutilcarbonato de (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)carbonilo (3.7 g, 13.6 mmoles) y CH2N2-éter (30 mmoles) se agitó durante 5 h a -40°C y después durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua, la mezcla resultante se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una columna, produciendo 3 g de 2-diazo-1 -(5-fluoro-6-metox¡p¡ridin-3-il)etanona (al 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.29 (d, J = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 7.79 (dd, Jt = 10.4 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 5.85 (s, -CH), 4.09 (s, 3H, -OCH3). Una mezcla de 2-diazo-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)etanona (6 g, 30.8 mmoles) en EtOH (100 mi) se calentó a 40°C, después se le añadió AgOAc (2 g, 12 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 2 h. Después de la filtración, la torta de filtro se lavó con THF. El filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante una columna, produciendo 2.5 g de (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)acetato de etilo en forma de un sólido (38.5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1 H, Ar-H), 7.33 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 4.16 (c, J = 7.8 Hz, 2H, -CH2CH3), 4.00 (s, 3H, -OCH3), 3.54 (s, 2H, Ar-CH2), 1.26 (t, J = 7.8 Hz, 3H, -CH3). Una mezcla de etil (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)acetato (2.5 g, 1 .7 moles), PCI5 (5 g, 24 mmoles) y DMF (0.5 mi) en POCI3 (20 mi) se agitó durante una noche a 80°C. Después de la concentración para retirar el exceso de POCI3, el residuo se vertió en hielo-agua (100 mi) y la solución se neutralizó a pH = 7 con NaOH ac. diluido y se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio, el residuo se purificó mediante una columna, produciendo 1.5 g de etil (6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)acetato en forma de un aceite (60%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1 H, Ar-H), 7.50 (dd, J7 = 8.4 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 4.19 (c, J = 8.8 Hz, 2H, -CH2CH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 1 .27 (t, J = 8.8 Hz, 3H, -CH3). Una solución de etil (6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)acetato (1.5 g, 6.9 mmoles) en HCI conc. (30 mi) se agitó a 120°C durante 5 h. Después de la concentración, el residuo se vertió en agua (50 mi), y la mezcla resultante se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavó con salmuerase secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio, produciendo 0.8 de ácido (6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)acético (61.2%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, Ar-H), 7.51 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H, Ar-H), 3.70 (s, 3H, -OCH3). Una mezcla de ácido (6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)acético (2 g, 10.6 mmoles) y pirrolidina (2.2 g, 31 .7 mmoles) en dioxano (50 mi) se agitó a 1 10°C durante una noche. Después de la concentración, el residuo se purificó por prep. HPLC, produciendo 1.2 g (20%) de sal TFA del ácido (5-fluoro-6-pirrolidin-1 -ilpiridin-3-il)acético en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN(400 MHz CDCI3 ) d 10.1 1 (a, 3 H, COOH), 7.77 (s, 1 H, Ar-H), 7.54 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, Ar-H), 3.80 (m, 4H, CH2-CH2), 3.49 (m, Ar-CH2), 2.09 (m, 4H, CH2-CH2).
A un matraz de fondo redondo de 15 ml equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron ácido (5-fluoro-6-pirrolidin-1 -ilpiridin-3-il)acético (45.9 mg, 0.21 mmoles), sal £>/s-clorhidrato de (f?)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-il]etilamina (60.0 mg, 0.21 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (47.1 mg, 0.25 mmoles), 1 -hidroxí-7-azabenzotriazol (33.4 mg, 0.25 mmoles) y trietilamina (0.09 ml, 0.61 mmoles) en 2.0 ml de dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa de fase inversa, dando sal b/s-TFA de 2-(5-fluoro-6-pirrol¡din-1-ilpiridin-3-il)-/V-{(1 f?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida en forma de un aceite (53.0 mg, 39.2%). H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.42 (s, H), 7.79 (dd, J = 2.8 Hz y 8.8 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 1.6 Hz y 14 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.04 (c, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.71 (c, J = 8.4 Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.56(s, 2H), 2.1 1-2.05 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H)¡ EM (Electronebulización): m/z 427.1 (M+H).
EJEMPLO 24 2-(6-cloro-5-fluoropiridina-3-il)-A/-((1 R)-1-f5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-illetil)acetamida A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron ácido 2-(6-cloro-5-fluoropiridina-3-il)acético (190.0 mg, 1.000 mmoles), diclorhidrato de (1 R)-1-{5-[(2,2,2-trifluoroetil)oxo]piridin-2-il}etilamina (293.0 mg, 1.000 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (192.0 mg, 1.000 mmoles), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (136.0 mg, 1.000 mmoles) y trietilamina (0.2790 mi, 2.000 mmoles) en 10.0 mi de CH2CI2. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (15 mi). Se añadieron hexanos mientras se agitaba hasta que se hizo ligeramente turbia. Cristalizó gradualmente un cristal de color blanco en la pared del matraz. La mezcla se dejó reposar durante una noche. El disolvente se decantó y el cristal se lavó con hexanos (3 x 10 mi). Se secó al vacío, dando 2-(6-cloro-5-fluoropiridina-3-il)-A/-{(1 f?)-1 -[5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida en forma de un sólido de color blanco (286 mg, 73.0%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.263 (d, J = 2.65 Hz, 1 H); 8.122 (d, J = 1.56 Hz, 1 H); 7.547 (dd, J = 1.88 Hz, J = 8.75 Hz, 1 H); 7.256 (dd, J = 2.84 Hz, J = 8.51 Hz, 1 H); 7.199 (d, J = 8.52 Hz, 1 H); 6.960 (d, J = 6.31 Hz, 1 H); 5.095 (de, J = 6.77 Hz, 1 H); 4.387 (dd, J = 7.97 Hz, J = 15.93 Hz, 2H); 3.571 (s, 2H); 1.438 (d, J = 6.68 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 492.0 (M+H). 2-{5-fluoro-6-r(3 )-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-¡l)-A/- 1 f?)-1 -r5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-inetil|acetamida A un recipiente de reacción para microondas cerrado herméticamente que contenia 2-(6-cloro-5-fluoropiridina-3-il)-A/-{(1 f?)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida (39.20 mg , 0.1000 mmoles), clorhidrato de (3ft)-3-metilmorfolina (16.40 mg, 0.1200 mmoles), rac-2,2'-¿)/'s(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (6.230 mg, 10.00 µ????), terc-butóxido sódico (25.00 mg, 0.2600 mmoles) y Pd2(dba)3 (4.580 mg, 5.000 µ?t???) se le añadió 1 .0 mi de tolueno. La mezcla de reacción se sometió a radiación con microondas a 120°C durante 15.0 min. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (2.0 mi). La suspensión se filtró, se lavó con CH2CI2 (3 x 2.0 mi) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando HPLC de fase inversa, dando el compuesto del título (6.400 mg, rendimiento del 14.0%) 2-{5-fluoro-6-[(3/?)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-3-il}-A/-{(1 ^)-1-[5- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8.419 (d, J = 2.75 Hz, 1 H); 8.270 (d, J = 7.14 Hz, 1 H); 7.917 (s, 1 H); 7.627 (dd, J = 2.84 Hz, J = 8.70 Hz, 1 H); 7.557 (d, J = 8.79 Hz, 1 H); 7.361 (dd, J = 0.65 Hz, J = 13.74 Hz, 1 H); 5.161 (de, J = 7.14 Hz, 1 H); 4.508 (m, 2H); 4.159 (m, 1 H); 3.961 (d, J = 1 1 .53 Hz, 1 H); 3.831 (dd, J = 3.03 Hz, J = 1 1.45 Hz, 1 H); 3.690 (m, 2H); 3.537 (m, 2H); 3.485 (s, 2H); 1 .559 (d, J = 7.14 Hz, 3H); 1.286 (d, J = 6.78 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 457.2 (M+H). 2-(4-cicloprop¡lfenil)-A/-( 1 /?)-3-hidroxi-1-f5-(2,2,2- tr¡fluoroetoxi)p¡ridin-2-¡Hpropil)acetamida A una solución enfriada a -78°C de (/?)-2-metil-A/-[(5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)metileno]propano-2-sulfinamida (25.3 g, 82 mmoles) en THF (1000 mi) se le añadió cloruro de alilmagnesio (2.0 M en THF , 59.5 mi, 1 19 mmoles). Se añadió el reactivo de Grignard a tal velocidad que la temperatura interna de la reacción nunca aumentó por encima de -70°C. Después de que se completara la adición del reactivo de Grignard, la mezcla se inactivo con una solución saturada de cloruro de amonio y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando un aceite en bruto. El análisis por 1H RMN indicó una proporción diastereomérica de -3: 1 de productos que se separaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10-100%/hexanos), dando 2-met¡l-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxí)piridin-2-il]but-3-en-1 -il}propano-2-sulfinamida (19.4 g, 67%) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.07-7.25 (m, 2H), 5.64-5.74 (m, 1 H), 5.01 -5.30 (m, 2H) 4.60 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.46 (c, J = 7.0 Hz, 1H), 4.38 (c, J = 7.9 Hz, 2H), 2.56-2.61 (m, 2H), 1 .25 (s, 9H); EM (Electronebulización): m/z 350.8 (M+H). Una solución de 2-metil-/V-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-2-il]but-3-en-1 -il}propano-2-sulfinamida (1 1 .6 g, 33.0 mmoles) en metanol (300 mi) y CH2CI2 (300 mi) se enfrió a -78°C. Se burbujeó ozono en la mezcla de reacción hasta que la solución se volvió de color azul pálido (30 minutos). Después, la fuente de ozono se retiró y se añadió NaBH4 (6.24 g, 165 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (200 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 150 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 40-100%/hexanos), dando A/-{(1 f?)-3-hidrox¡-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-il]propil}-2-metílpropano-2-suf¡namida (8.9 g, 78%) en forma de un sólido pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.1 1 -7.34 (m, 2H), 4.57-4.69 (m, 2H), 4.39 (c, J = 7.9 Hz, 2H), 3.67-3.80 (m, 2H), 2.46 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.04 (c, J = 6.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H); EM (Electronebulización): m/z 354.8 (M+H). A una solución de A/-{(1 f?)-3-hidroxi-1 -[5-(2,2,2-trífluoroetoxí)piridina-2-il]propil}-2-metilpropano-2-sufinamida (1 g, 2.8 mmoles) en MeOH (20 ml) se le añadió HCI en éter (2 M, 3.1 ml, 6.2 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, dando un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se hizo espuma a alto vacío y se trituró con éter etílico (100 ml), dando (3ft)-3-amino-3-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]propan-1 -ol en forma de la sal b/s-clorhidrato¡ EM (Electronebulización): m/z 250.9 (M+H). A una suspensión de (3R)-3-amino-3-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pihdin-2-il]propan-1-ol b s-HCI (0.91 g, 2.8 mmoles), ácido 4-ciclopropilfenilacético (0.50 g, 2.8 mmoles), EDC (0.65 g, 3.4 mmoles) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (0.46 g, 3.4 mmoles) en DCM (40 ml) se le añadió diisopropiletilamina (2.85 ml, 16.3 mmoles). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20-100%/hexanos), dando 2-(4-ciclopropilfenil)-/V-{(1 R)-3-hidroxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]propil}acetamida (0.87 g, 76%) en forma de un sólido ceroso incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.04-7.26 (m, 6H), 5.18-5.24 (m, 1 H), 4.39 (c, J = 7.9 Hz, 2H), 4.03-4.06 (m, 1 H), 3.50-3.65 (m, 4H), 1.86-2.01 (m, 2H), 1.52-1 .60 (m, 1 H), 0.94-0.99 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H)¡ EM (Electronebulización): m/z 408.9 (M+H).
EJEMPLO 27 2-r4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fen¡n-A/-((1 ?)-1-f5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-illetil)acetamida A una solución a 5°C de 5.00 mi (60.9 mmoles) de n-metilpirazol en 100 mi de THF se le añadieron gota a gota 381 mi (60.9 mmoles) de n-BuLi 1 .6 M en hexanos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Se añadieron 18.4 mi (79.0 mmoles) de borato de isopropilo. Después de 1.00 h a -78°C, la mezcla de reacción se inactivo con 12.0 mi de HCI 2 N.
La solución resultante se concentró al vacio y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El material en bruto resultante se disolvió en 1 1 1 ml de THF. Se añadieron 6.57 g (55.6 mmoles) de pincol y 1 .00 g de tamices moleculares. Después de 24.0 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en 100 ml hexanos, se lavó dos veces con agua, se secó sobre NaSO4, se filtró y se concentró al vacio, produciendo 5.90 g (51 %) de 1 -metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7.45(d, 1 H, J = 1.92); 7.67 (d, 2H, J = 1.92 Hz); 4.04 (s, 3H); 1.35 (s, 12H). ESMS+1 para C10H17BN2O2: 209.1 . A un recipiente cerrado herméticamente que contenia 9.20 g (19.8 mmoles) de 2-(4-yodofenil)-A/-{(1 R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida, 4.95 g (23.8 mmoles) de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 /-/-pirazol, 0.133 g (0.476 mmoles) de triciclohexilfosfina y 0.181 g (0.198 mmoles) de Pd2(dba)3 se le añadieron 52.8 ml de dioxano y 26.5 ml de K3P04 1.27 M. Después de 12.0 h a 100°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo tres veces con CH2CI2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1 x 14 cm de gel de sílice, gradiente lineal de EtOAc al 50 - 100%:hexano). El sólido resultante se recristalizó en cloruro de p-butilo, produciendo 5.00 g (60%) de 2-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]-A/-{(1 f?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8.23 (d, 1 H, J = 2.74 Hz); 7.51 (d, 1 H, J = 1.83 Hz); 7.38 (m, 4H); 7.22 (m, 2H); 6.79 (d a, 1 H, J = 7.15 Hz); 6.30 (d, 1 H, J = 2.01 Hz); 5.13 (m, 1 H); 4.38 (c, 2H, J = 8.05 Hz), 3.90 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 1.43 (d, 3H, J = 6.78); 5 EMAR (EN) masa exacta cale, para C21 H21 F3N4O2: 419.1682. Encontrada: 419.1690.
EJEMPLO 28 2-r4-(4-metíl-1 ,3-oxazol-5-il)fenil1-A/-((1 ^)-1 -r5-(2,2.2- trifluoroetoxi)p¡ridin-2-¡netil)acetamida 1 5 A una solución de 3.00 g (14.0 mmoles) de ácido 4- bromofenilacético en 25.0 mi de DMF se le añadieron 3.60 g (27.9 mmoles) de ácido 4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxílico, 6.80 g (20.9 mmoles) de carbonato de cesio, 4.1 g (14.0 mmoles) de cloruro de tetrabutilamonio monohidrato y 0.400 g (0.700 mmoles) de í s(tri-f-but¡lfosfina)palad¡o (0). Después de 3.00 h a 0 140°C, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con ácido cítrico al 10%, se lavó dos veces con agua y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró al vacio. La purificación por HPLC preparativa (CH3CN al 5 ? 95%/H20 durante 20 min, TFA al 0.05% añadido, C18 50 x 150 mm) produjo 0.730 g (24%) de ácido [4-(4-metil- ,3-oxazol-5-il)fenil]acético. 1H RMN (CD30D, 400 MHz) d 8.14 (s, 1 H); 7.61 (d, 2H, J = 8.32 Hz); 7.41 (d, 2H, J = 8.33 Hz); 3.65 (s, 2H); 2.41 (s, 3H). ESMS+1 para C12HnN03: 218.1. A una solución de 0.725 g (3.34 mmoles) de ácido [4-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)fenil]acético en 7.00 mi de CH2CI2 se le añadieron 0.978 g (3.34 mmoles) de dicloruro de 2-[(1 R)-1-amonioetil]-5-(2,2,2-trifluoroetox¡) piridinio, 0.591 g (4.34 mmoles) de HOAT, 0.832 g (4.34 mmoles) de EDC y 1.75 mi (10.0 mmoles) de DIEA. Después de 24.0 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó tres veces con agua y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre NaSO4, se filtró y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1 x 14 cm de gel de sílice, gradiente lineal de EtOAc al 20 - 100%:hexano) produjo 0.720 g (51.4%) de 2-[4-(4-metil-1 l3-oxazol-5-il)fen¡l]-A/-{(1 /?)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.22 (d, 1 H, J = 2.38 Hz); 7.83 (s, 1 H); 7.59 (dd, 2H, J = 1.83 Hz, 6.59 Hz); 7.36 (d, 2H, J = 8.42 Hz); 7.22 (m, 2H); 6.72 (d a, 1 H, J = 7.51 Hz); 5.12 (m, 1 H); 4.38 (c, 2H, J = 8.06 Hz); 3.62 (s, 2H); 2.45 (s, 3H); 1 .41 (d, 3H, J = 6.78); EMAR (EN) masa exacta cale, para C21 H20F3N3O3: 420.1540. Encontrada: 420.1530.
EJEMPLO 29 2-(4-morfolin-4-ilfenil)-/V-{(1 R)-1-r5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-illetil)acetamida A un recipiente de reacción para microondas cerrado herméticamente que contenía 4-bromofenilacetato de etilo (1 .220 g , 5.019 mmoles), morfina (0.5250 mi, 6.002 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(A/,A/-dimetilamino)bifenilo (154.0 mg, 0.3760 mmoles), K3P04 (1 .491 g , 7.026 mmoles) y Pd2(dba)3 (230.0 mg, 0.2510 mmoles) se le añadieron 3.0 mi de éter dimetílico de etilenglicol. La mezcla de reacción se sometió a radiación con microondas a 120°C durante 20.0 min. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (20.0 mi). La suspensión se filtró, se lavó con CH2CI2 (3 x 10.0 mi) y el filtrado se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02, acetato de etilo al 5-40% en hexanos, gradiente) dio el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo claro (470.0 mg, 37%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.193 (m, 2H); 6.872 (m, 2H); 4.272 (c, J = 7.14 Hz, 2H); 3.853 (m, 2H); 3.533 (s, 2H)¡ 3.140 (m, 2H); 1.247 (t, J = 7.14 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 250.1 (M+H). A una solución de 4-(morfin-4-il)fenilacetato de etilo (450.0 mg, 1 .805 mmoles) en metanol (5.0 mi) se le añadió gota a gota una solución en agua de LiOH 1.0 N (2.707 mi, 2.707 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en CH2CI2 (20.0 mi). A la suspensión se le añadió gota a gota HCI conc. hasta que se disolvió la mayor parte del sólido de color blanco. La solución se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró. Se secó al vacio, produciendo el compuesto del título ácido 4-(morfin-4-il)fenilacétíco en forma de un sólido de color blanco (360.0 mg, 90%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.61 (d, J = 8.61 Hz, 2H); 7.517 (d, J = 8.60 Hz, 2H); 4.140 (t, J = 4.67 Hz, 4H); 3.713 (s, 2H); 3.699 (t, J = 19.60 Hz, 4H); EM (Electronebulización): m/z 222.1 (M+H). La 2-(4-morfol¡n-4-¡lfenil)-/S/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il]etil}acetamida se prepara como se ha descrito en el Ejemplo 28. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.214 (d, J = 2.75 Hz, 1 H); 7.208 (dd, J = 2.75 Hz, J = 8.60 Hz, 1 H); 7.171 (d, J = 8.60 Hz, 1 H); 7.170 (d, J = 8.43 Hz, 2H); 6.884 (m, 2H); 6.575 (d, J = 7.33 Hz, 1 H); 5.109 (de, J = 7.14 Hz, 1 H); 4.376 (dd, J = 7.97 Hz, J = 15.97 Hz, 2H); 3.869 (t, J = 4.76 Hz, 4H); 3.510 (dd, J = 15.93 Hz, J = 18.13 Hz, 2H); 3.156 (t, J = 4.76 Hz, 4H); 1 .379 (d, J = 6.78 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 424.1 (M+H).
EJEMPLO 30 4-[1 , 1-Difluoro-2-oxo-2-(((1 )-1-r5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-illet¡l)amino)etillbenzoato de metilo A una solución de 0.400 g (1.72 mmoles) de ácido difluoro[4-(metoxicarbonil)fenil]acético en 3.50 mi de CH2CI2 se le añadieron 0.560 g (1 .90 mmoles) de dicloruro de 2-[(1 R)-1 -amonioetil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridinio, 0.308 g (2.26 mmoles) de HOAT, 0.433 g (2.26 mmoles) de EDC y 0.911 mi (5.21 mmoles) de DIEA. Después de 24.0 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó tres veces con agua y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre NaSO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1 x 14 cm gel de sílice, gradiente lineal de EtOAc al 0 - 30%:hexano) produjo .485 g (65%) de 4-[1 ,1-difluoro-2-oxo-2-({(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}amino)etil]-benzoato de metilo. H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8.32 (d, 1 H, J = 2.84 Hz)¡ 8.10 (d, 2H, J = 8.05 Hz); 7.93 (d a, 1 H, J = 5.95 Hz); 7.71 (d, 2H, J = 8.25 Hz); 7.28 (d, 1 H, J = 2.75 Hz); 7.23 (d, 1 H, J = 17.12 Hz); 5.19 (m, 1 H); 4.41 (c, 2H, J = 7.87 Hz); 3.93 (d, 3H, J = 0.55 Hz); 1.49 (d, 3H, J = 6.68). ESMS+1 para C19H17F5N2O4: 433.1. 2,2-difluoro-2-f4-(1-h)droxi-1-metiletil)†enill-A/-{(1 R)-1 -[5-(2.2.2-trifluoroetoxi)-piridin-2-illetil)acetamida A una solución de 0.370 g (0.856 mmoles) de 4-[1 ,1-difluoro-2-oxo-2-({(1 f?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}amino)etil]benzoato de metilo en 2.00 ml de THF se le añadieron 1.28 ml (3.85 mmoles) de bromuro de metilmagnesio 3.0 M en éter. Después de 20.0 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con NH CI saturado, se extrajo dos veces con CH2CI2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1 x 14 cm gel de sílice, gradiente lineal de MeOH al 0 -10%:CH2CI2) produjo 0.284 g (77%) de 2,2-difluoro-2-[4-(1-hidroxi-1 -metiletil)fenil]-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetam 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8.32 (d, 1 H, J = 2.84 Hz)¡ 7.88 (d a, 1 H, J = 6.23 Hz); 7.57 (c, 4H, J = 8.61 Hz); 7.26 (d, 1 H, J = 8.52 Hz); 7.21 (d, 1 H, J = 8.51 Hz); 5.1 1 (m, 1 H); 4.41 (c, 1 H, J = 7.97); 1 .58 (s, 6H); 1.49 (d, 3H, J = 6.78). ESMS+1 para C2oH21F5N203: 433.1.
EJEMPLO 32 2-í4-(1 H-pirazol-1-il)fen¡n-A/-((1 R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il1etil)acetamida A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron ácido 4-yodofenilacético (1 .048 g, 4.000 mmoles), diclorhidrato de (1 f?)-1-{5-[(2,2,2-trifluoroetil)oxo]piridin-2-iljetilamina (1.172 g, 4.000 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.767 g, 4.000 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.544 g, 4.000 mmoles) y trietilamina (1.1 15 mi, 8.000 mmoles) en 10.0 mi de CH2CI2. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mi). Se añadieron hexanos mientras se agitaba hasta que se hizo turbio. Cristalizó gradualmente un cristal de color blanco en la pared del matraz. La mezcla se dejó en reposo durante una noche. El disolvente se decantó y el cristal se lavó con hexanos (3 x 10 mi). Se secó al vacío, dando 2-(4-yodofenil)-/V-((1 f?)-1 -{5-[(2,2,2- trifluoroetil)oxo]piridin-2-¡l}etil)acetam¡da en forma de un sólido de color blanco (1.700 g, 92%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.226 (d, J = 2.75 Hz, 1 H)¡ 7.657 (d, J = 8.33 Hz, 2H); 7.223 (dd, J = 2.89 Hz, J = 8.57 Hz, 1 H); 7.169 (d, J = 8.51 Hz, 2H); 7.031 (d, J = 8.15 Hz, 2H); 6.736 (d, J = 6.87 Hz, 1 H); 5.091 (de, J = 7.01 Hz, 1 H); 4.387 (dd, J = 7.97 Hz, J = 15.93 Hz, 2H); 3.513 (s, 2H); 1.400 (d, J = 6.77 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 465.0 (M+H). A un recipiente de reacción para microondas cerrado herméticamente que contenía 2-(4-yodofenil)-/V-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida (1 16.0 mg , 0.2500 mmoles), pirazol (26.00 mg, 0.3750 mmoles), salicilaldoxima (7.000 mg, 0.05000 mmoles), Cs2C03 (130.0 mg, 0.4000 mmoles) y Cu20 (2.000 mg, 0.01200 mmoles) se le añadieron 3.0 mi de CH3CN. La mezcla de reacción se sometió a radiación con microondas a 150°C durante 20.0 min. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (2.0 mi). La suspensión se filtró, se lavó con CH2CI2 (3 x 2.0 mi) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando HPLC de fase inversa, dando el compuesto del título (65.00 mg, rendimiento del 64%) 2-[4-(pirazol-1 -il)fenil]-A/-{(1 )-1-[5-(2,2,2-thfluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8.209 (d, J = 2.56 Hz, 1 H); 7.920 (d, J = 2.38 Hz, 1 H); 7.727 (d, J = 2.47 Hz, 1 H), 7.673 (m, 2H); 7.368 (m, 2H); 7.217 (dd, J = 2.84 Hz, J = 8.51 Hz, 1 H); 7.160 (d, J = 8.24 Hz, 1 H); 6.721 (d, J = 7.14 Hz, 1 H); 6.475 (dd, J = 2.02 Hz, J = 2.38 Hz, 1 H); 5.1 14 (dc, J = 6.96 Hz, 1 H); 4.373 (dd, J = 8.06 Hz, J = 15.93 Hz, 2H); 3.617 (s, 2H); 1 .400 (d, J = 6.78 Hz, 3H); EM (Electronebulización): m/z 405.1 (M+H).
CUADRO 1 Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, pero sustituyendo el reactivo apropiadamente sustituido, tal como organometálico o amina, como se describe en los siguientes ejemplos. Los materiales de partida requeridos estaban disponibles en el mercado, se describen en la bibliografía o se sintetizan fácilmente por un especialista en la técnica de la síntesis orgánica sin experimentación indebida.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con respecto a ciertas realizaciones particulares de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden hacerse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, deleciones o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula I: en la que: A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo y heteroarilo; R1a, R1 y R1c pueden estar ausentes si la valencia de A no permite dicha sustitución y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2)halógeno, (3) hidroxilo, (4)-On-fenilo o -On-naftilo, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5)-On-heterociclo, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (6)-On-alquilo C,_6, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (7)-On-cicloalquilo C3 6, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (8)-alquenilo C2 4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (9)-NR 0R11, donde R10 y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (a) hidrógeno, (b) alquilo C^_6, que está sin sustituir o sustituido con R13, (c) alquenilo C3_6, que está sin sustituir o sustituido con R13, (d) cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido con R13, (e) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con R 3, y (f) heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con R13, o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina, azetidina o morfolina, que está sin sustituir o sustituido con R13, (10) -S(O)2-NR10R11 , (1 1 ) -S(0)q-R12, donde q es 0, 1 ó 2 y donde R12 se selecciona entre las definiciones de R 0 y R11 , (12) -CO2H, (13) -C02-R12, (14) -CN, y (15) -N02; o R1 a y R1 b tomados juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, dihidrofuranilo o dihidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -CH3, (=CH2), ceto e hidroxilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno (4) alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) cicloalquilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -O-alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -O-cicloalquilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, o R2 y R3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ceto, o R2 y R3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3.6, que está sin sustituir o sustituido con R13; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo C,_6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (3) -cicloalquilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (4) alquenilo C2 6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) alquinilo C2.6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -(C=O)-NR10R11 , y (8) -(C=0)-0-alquilo C^, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C1 6, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) -On-cicloalquilo C3.6, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -alquenilo C2 4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (7) -On-fenilo o -On-naftilo, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (8) -On-heterociclo, donde n es 0 ó 1 (donde si n es 0, está presente un enlace) y donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (9)-(C=O)-NR10R11, (10) -NR10R11, (1 1 )-S(O)2-NR10R11, (12) -NR10-S(O)2R1 1 , (13) - S(0)q-R12, donde q es 0, 1 ó 2 y donde R12 se selecciona entre las definiciones de R 0 y R1 , (14) -CO2H, (15) -CN, (16) -NO2; (17) o R5a y R5b tomados juntos forman un anillo pirrolilo o imidazolilo, que está sin sustituir o sustituido con -CH3, (=CH2), ceto o hidroxilo; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: (1 ) halógeno, (2) hidroxilo, (3) -(C=0)m-On-alquilo C1 6, donde m es O ó l y n es O ó l (donde si m es 0 o n es 0, está presente un enlace, y donde si m es 0 y n es 0, está presente un enlace sencillo) donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (4) -On-perfluoroalquilo (C^), (5) -(C=O)m-On-cicloalquilo C3.6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (6) -(C=0)m-alquenilo C^, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R 4, (7) -(C=O)m-On-fenilo o -(C=O)m-On-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (8) -(C=O)m-On-heterociclo, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (9) -(C=O)-NR10R11, (10) -NR10R11, (1 1 ) -S(O)2-NR10R11, (12) -S(O)q-R12, (13) -CO2H, (14) -CN, y (15) -N02; R14 se selecciona entre el grupo constituido por: (1 ) hidroxilo, (2) halógeno, (3) alquilo C^, (4) -cicloalquilo C3.6, (5) -O-alquilo C,_6l (6) -O(C=0)- alquilo C^, (7) -NH-alquilo C 6, (8) fenilo, (9) heterociclo, (10) -C02H, y (11 ) - CN¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene la fórmula Ib: Ib I0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque tiene la fórmula le: le o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, 0 caracterizada además porque tiene la fórmula le': R le' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A se selecciona entre el grupo constituido por: (1) fenilo, (2) oxazolilo, (3) isoxazolilo, (4) tiazolilo, (5) tiadiazolilo, (6) triazolilo, (7) pirazolilo, (8) piridilo, y (9) pirimidinilo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 a, R1b y R c se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) fenilo o naftilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6, -O-alquilo C1 6, cicloalquilo C3_6, -SH, -S-alquilo C1 6, -N02, -CO2H o -CN, (4) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6, -O-alquilo C1 6, -SH, -S-alquilo C1 6, -NO2, -CO2H o -CN, (5) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C1 6, (6) cicloalquilo C3.6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C1 6, (7) alquenilo C2 4, que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3_6 o fenilo, (8) -NR10R11, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 6, (9) isoxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (10) imidazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C,_6, (1 1 ) moríolinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (12) oxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (13) pirazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C,.6, (14) pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, (15) tetrazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C 6, (16) tienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (17) benzotienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (18) tiofenilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (19) triazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C^g, (20) -N02, y (21 )-CN, o R1 a y R1 b tomados juntos forman un anillo ciclopentilo, ciciohexilo, dihidrofuranilo o dihidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido con -CH3, (=CH2), ceto o hidroxilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1c es hidrógeno, y R1 a y R b se seleccionan entre el grupo constituido por: (1 ) halógeno, (2) fenilo o naftilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6, -O-alquilo C^g, cicloalquilo C3.6, -SH, -S-alquilo o -CN, (3) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6, -O-alquilo -NO2, -CO2-alquilo C,.6 o -CN, (4) alquilo que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo C1 6, (5) cicloalquilo C3_6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo o -O-alquilo (6) alquenilo C2 4, que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3_6 o fenilo, (7) -NR10R11 , donde R 0 y R1 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 6, (8) isoxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C,_6, (9) imidazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (10) morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (1 1 ) oxazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C,.6, (12) pirazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (13) pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, (14) tetrazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C^g, (15) tienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo (16) benzotienilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (17) tiofenilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, y (18) triazolilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C,_6, o R1a y R1 b tomados juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclohexilo, dihidrofuranilo o dihidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido con -CH3, (=CH2), ceto o hidroxilo. 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque que A es fenilo, R1a es alquilo C1 6, R b es hidrógeno y R1c es hidrógeno. 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halo, cicloalquilo C3_6 o fenilo, y (4) cicloalquilo C3.6, que está sin sustituir o sustituido con halo, cicloalquilo C3 6 o fenilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es distinto de hidrógeno.
1 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R4 está en la orientación (R). 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona entre el grupo constituido por: (1) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C^, cicloalquilo C3.6, fenilo, o -NR10R11 , donde R 0 y R1 1 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, y alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (2) -cicloalquilo C3_6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1 6 o fenilo, (3) -alquenilo C2 6, (4) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo ^.6, -O-alquilo C _6 o -N02, (5) -(C=O)-NR10R11 , y (6) -(C=0)-0-alquilo C,.6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, cicloalquilo C3 6 o fenilo. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R4 se selecciona entre el grupo constituido por: (1 ) CH3, (2) CH2OH, (3) CH2OCH3, (4) CH2CH3, (5) CH=CH2, (6) CH2CH2OH, (7) CH2CH=CH2, (8) CH2CH2F, (9) CH2CF2, (10) CH2-fenilo, (12) CH2-ciclopropilo, (13) CH2-ciclobutilo, (14) ciclopropilo, (15) ciclobutilo, (16) CH2CH2CH3, y (17) -(C=O)-O-CH3 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C,.6, -0-(CO)alquilo C1 6 o cicloalqu ilo C3. 6, y (5) -alquenilo C2 4. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) -O-alquilo C,.6l que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1 6 o cicloalquilo C3 6, (3) cicloalquilo C3 6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (4) -NH-alquilo C,.6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1 6, -O-(CO)alquilo C1 6 o cicloalquilo C3 6, (5) -N(alquil C1 6)2, estando cada alquilo independientemente sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, fenilo, -O-alquilo C1 6, -O-(CO)alquilo C1 6, o cicloalquilo C3 6, (6) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1 6, -O-alquilo C, 6 o -NO2, (7) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C^, -O-alquilo C^ o -N02, (8) -S(O)2-NH-alquilo C^, (9) -S(O)2-N(alquil C^)2, y (10) -S(O)2-alquilo C 6. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, ceto, alquilo C1 6 o -O-alquilo C1 6, (3) -O-heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, ceto, alquilo C1 6 o -O-alquilo C,.6, y (4) -NH-heterociclo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo, ceto, alquilo C,_6 o -O-alquilo C1 6. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) fluoro, (3) cloro, (4) bromo, (5) hidroxilo, (6) -CH3, (7) -CH2OH, (8) -CH2CH3, (9) -CH2=CH2, (10) -CH2CH2CH3, y (1 1 ) -ciclopropilo. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) -OCH3, (3) -OCH2F, (4) -OCH2-ciclopropilo, (5) -OCH2-fenilo, (6) -OCH2CH3, (7) -OCH2CF3, (8) -OCH2CH2CH3, (9) -OCH2(C=O)OCH2CH3, (10) -OCH2(C=O)NHCH2CH3, (1 1 ) -OSO2CH3, y (12) -O(C=O)OCH3 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a se selecciona independientemente entre el grupo constituido por. (1) hidrógeno, (2) -NHCH2CF3, (3) -NHCH2C(CH3)3, (4) -NHCH2CH2C(CH3)3, (5) -NHCH(CH3)CH2CH3, (6) -NH-ciclopropilo, y (7) -NHCH2-ciclopropilo. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R5b es hidrógeno, R5c es hidrógeno y R5a se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: (1 ) hidrógeno, (2) piridilo, (3) -O-piridilo, (4) -NH-piridilo, (5) imidazolilo, (6) oxazolilo, (7) pirrolilo, (8) pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, ceto o halo, (9) morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6, (10) tiomorfolinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C,_6, y (1 1 ) piperazinilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1 6. 21 - Un compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por: /V-[(1 f?)-1 -(5-bromopiridin-2-¡l)etil]-2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]acetamida; 2-[4-(5-metilisoxazol-4-il)fenil]-A/-[(1 f?)-1 -(5-vinilpiridin-2-il)etil]acetamida; A/-[(1 R)-1-(5-etilpiridin-2-il)etil]-2-[4-(5-metilisoxazol-4-¡l)fenil]acetamida; /V-[(1 R)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida; 2-(4-isopropilfenil)-A/-((1 f?)-1 -{5-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-2-il}etil)acetamida; A/-[(1 f?)-1 -(3,3'-bipiridin-6-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida; 2-( , 1 '-brfenil-4-il)-A/-[(1 R)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida; 2-(1 ,1 '-bifenil-4-il)-A/-[(1 f?)-1 -(5-hidroxipiridin-2-il)etil]acetamida¡ 2-(1 , 1 '-bifenil-4-il)-A/-[(1 R)-1-(5-propoxipirid¡n-2-il)etil]acetamida; 2-(1 ,1 -bifenil-4-il)-A/-{(1 R)-1-[5-(piridina-2-iloxi)piridina-2-il]etil}acetamida; 2-(4-isopropilfenil)-A/-[(1 R)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida¡ /V-[(1 f?)-1 -(5-hidroxipiridina-2-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida; (2S)-2-(2-fluoro-1 , 1 '-bifenil-4-il)-/V-[(1 f?)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etil]propanamida; (R)[(1 S)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-2-metilpropano-2-sulfinamida; A/-[(1 R)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]-2-(4-pirrolidin-1 -ilfenil)acetamida¡ 2-(4-¡sopropilfenil)-/\/-[(1 R)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil]acetamida; 2-[4-(1-hidroxi-1-metilet¡l)fenil]-/V-[(1 :?)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡r¡din-2-il)etil]acetamida; 2-(4-isopropenilfenil)-/V- [(1 f?)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)et¡l]acetam¡da; ácido 2-{4-[2-oxo-2-(((1 R)-1 -[5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r¡d¡na-2-¡l]et¡l)amino)etil]fen¡l}-propiónico; 2-[4-(2-hidroxi-1-metiletil)fenil]-A/-[(1 R)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-¡l)et¡l]acetamida¡ 2-(4-Ciclopropilfen¡l)-/V-((1 f?)-1 -{5-[(2,2,2-trifluoroet¡l)oxo]p¡rid¡n-2-¡l}etil)acetam¡da; 2-(4-ciclopropilfenil)-A/-{( 1 S)-2-h¡drox¡-1 -[5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡din-2-¡l]etil}acetam¡da¡ 2-(5-fluoro-6-pirroiidin-1 -ilptridin-3-il)-A -{(1 R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-¡l]etil}acetamida¡ 2-(6-cloro-5-fluoropiridina-3-il)-A/-{(1 )-1 -[5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)piridin-2-¡l]etil}acetam¡da; 2-{5-fluoro-6-[(3R)-3-metilmorfol¡n-4-il]piridin-3-il}-A/-{(1 R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-(4-ciclopropilfenil)-/V-{(1 /?)-3-hidroxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-¡l]propil}acetamida; 2-[4-(1-metil-1 /-/-p¡razol-5-il)fen¡l]-/V-{(1 ?)-1-[5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡rid¡n-2-¡l]et¡l}acetamida; 2-[4-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-¡l)fenil]-/V-{(1 R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡d¡n-2-il]etil}acetamida; 2-(4-morfol¡n-4-ilfenil)-A/-{(1 R)-1-[5-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡ridin-2-¡l]et¡l}acetamida; 4-[1 , 1 -difluoro-2-oxo-2-({(1 f?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡rid¡n-2-¡l]etil}amino)et¡l]benzoato de metilo2,2-d¡fluoro-2-[4-(1-hidrox¡-1-met¡letil)fenil]-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-p¡r¡d¡n-2-il]etil}acetamida; 2-[4-(1 H-pirazol-1-il)fenil]-A/-{(1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡d¡n-2-il]etil}acetamida; 2-(4-terc-butilfenil)-A/-[(1 )-1 -(5-metoxipir¡d¡n-2-il)etil]-acetam¡da; 2-(4-íerc-butilfen¡l)-A/-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(5-metoxipiridin-2-¡l)etil]acetamida; 2-(4-/erc-but¡lfenil)-A/-[(1 R)-1 -(5-cloropiridin-2-¡l)etil]acetamida; A/-[(1 f?)-1-(5-cloropirid¡n-2-il)etil]-2-h¡droxi-2-[4-(3-tienil)fenil]^ropanamida2-(4-ferc-butilfenil)-/\/-[( R)-1 -(5-fluorop¡ridiri-2- il)etil]acetam¡da; A/-[(1R)-1-(5-metoxipiridin-2-il)butil]-2-[4-(3-tienil)fenil]-acetamida; /V-[( f?)-1-(5-cloro-4-metoxipir¡din-2-il)etil]-2-[4-(3-t¡enil)fen¡l]acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-A/-[( R)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida; 2-(4-ferc-butilfenil)-A/-((R)-ciclopropil(5-metoxipiridin-2-¡l)met¡l]acetamida; A/-[(1S)-1-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetil]-2-[4-(1-metil- H-imidazol-5-il)fenil]acetamida; 2-(4-vinilfen¡l)-A/-[( R)-1-(5-metox¡pirid¡n-2-il)etil]acetamida; 2-(4-ciclopropilfen¡l)-A/-[(1R)-1-(5-metoxipir¡din-2-¡l)et¡l]acetamida; 2-(4-ferc-butilfen¡l)-/V-{(1/?)-1-[5-(fluorometoxi)p¡r¡din-2-il]etil}acetamida; ?/-[(1 R)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)et¡l]-2-[4-(5-metil¡soxazol-4-il)fen¡l]acetamida; A/-[(1f?)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etil]-2-(5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida; /V-[(1R)-1-(5-metoxip¡ridin-2-il)etil]-2-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fen¡l]acetamida; 2-bifen¡l-4-¡l-A/-[( R)-1-(6-bromop¡ridin-2-il)et¡l]acetamida; A/-[(1R)-1-(5-metoxip¡rid¡n-2-¡l)etil]-2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]acetamida¡ 2-bifen¡l-4-il-A/-[(1f?)-1-(6-ciclopropilpirid¡n-2-il)etil]acetamida; 2-bifenil-4-¡l-A/-{(1R)-1-[6-(ciclopropilamino)p¡r¡din-2-¡l]et¡l}acetam¡da; 2-bifenil-4-il-/V-{(1R)-1-[5-(h¡droximet¡l)p¡ridin-2-il]etil}acetamida¡ /V-{(1R)-1-[5-(ciclobut¡l-metoxi)piridin-2-it]etil}-2-(4-isopropilfenil)acetamida; metanosulfonato de 6-{(1R)-1-[(2-b¡fenil-4-ilacet¡l)amino]etil}pirid¡n-3-ilo; carbonato de 6-{(1R)-1-[(bifenil-4-ilacet¡l)amino]et¡l}pir¡d¡n-3-il metilo; 2-(4-¡sopropilfenil)-A/-[(1/:?)-1-(5-propoxip¡rid¡n-2-il)etil]acetamida; 2-bifenil-4-il-N-(2-hidroxi-1 -piridin-2- ¡letil)acetamida; 2-bifenil-4-¡l-N-(2-metox¡-1 -pir¡din-2-¡let¡l)acetamida; 2-(4-¡soprop¡lfenil)-N-[(1f?)-1-(5-fluorometoxipirid¡n-2-il)etil]acetamida¡ 2-bifenil-4-il-W-[(1R)-1-(5-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}piridin-2-¡l)etil]acetamida; 2-[4-(1H- imidazol-1-U)fenil]-A-[(1 f?)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida; 2-[4-(3-fluoropirrolidin-1-il)fenil]-/V-[(1 R)-1-(5-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida; {[6-((1 R)-1 -{[(4-isoprop¡lfenil)acetil]am¡no}etil)piridin-3-¡l]ox¡}acetato de etilo; 2-(4-isopropilfenil)-A/-{(1 f?)-1 -[5-(1 /-/-pirazol-4-il)piridin-2-il]etil}acetamida; A/-{(1 R)-1 -[5-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetoxi)piridin-2-il]etil}-2-(4-isopropilfenil)acetamida; ?/-[(1 f?)-1-(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)acetamida; V-[(1 f?)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2/-/-cromen-7-il)acetamida; A/-[( R)-1-(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-(4-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-7-il)acetamida; 2-(4-isopropilfenil)-A/-{(1 f?)-1-[5-(1 H-pirrol-1 -¡l)p¡rid¡n-2-¡l]et¡l}acetamida; 4-metilbencenosulfonato de 6-(( R)-1-{[2-(4-isopropilfenil)-acetil]amino}etil)piridin-3-ilo; ?/-[(1 R)-1 -(5-bromopiridin-2-il)etil]-2-(4-metileno-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)acetamida; N-((1 R)-1 -{5-[2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi]piridin-2-il}etil)-2-(4-isopropilfenil)acetamida; ?/-[(1 R)-1 -(5-ierc-butoxipiridin-2-il)etil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida; 2-(4-isopropilfenil)-/V-{(1 R)-1-[5-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)piridin-2-il]etil}acetamida; ?/-{(1 R)-1 -[5-(benciloxi)piridin-2-il]etil}-2-(4-bromofenil)acetamida; A/-{(1 R)-1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]etil}-2-[4-(1 H-pirrol-1-il)fenil]acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-A/-[(1 R)-1 -(5-propilpiridin-2-il)etil]acetamida; 2-(4-isopropenilfenil)-A/-[(1 R)-1 -(5-metoxipiridin-2-il)etil]acetamida; N-{(1 f?)-1-[5-(benc¡lox¡)piridin-2-il]etil}-2-(4-morfolin-4-ilfenil)acetamida; 2-[4-(3-tienil)fenil]-A/-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -(5-hidroxipiridin-2-il)etil]acetamida; A/-[( R)-1 -(5-benciloxipiridin-2-il)etil]-2-(4-metileno-3,4-dihidro-2/-/-cromen-7-il)acetamida; 2-[4-(3-tienil)fenil]-/V-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-hidroxipiridin-2-il)etil]acetamida; 2-(4-metil-3,4- dihidro-2/-/-cromen-7-il)-N-{(1 f?)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetam¡da; 2-(4-ferc-butilfenil)-/V-(1 H-pirrolo[2,3-c]p n-5-ilmetil)acetamida; 2-(4-íerc-butilfenil)-A/-({5-[(3,3-dimetilpropil)am¡no]p n-2-il}metil)acetamida; 2-(4-/erc-butilfenil)-A/-({5-[(3,3-dimetilbutil)amino]p n-2-il}metil)acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-A/-({5-[(2,2-dimetilpropil)amino]p n-2-il}metil)acetamida; 2-bifenil-4-il-A/-{(1 R)-1 -[5-(ciclopropilamino)p n-2-il]etil}acetamida; 2-bifenil-4-il-A/-[(1 R)-1 -(5-pirrolidin-1 -ilp n-2-il)etil]acetamida; 2-bifenil-4-il-A/-[( 1 f?)-1 -(5-morfolin-4-ilp n-2-il)etil]acetamida; 2-bifenil-4-il-N-(( 1 ?)-1 -{5-[(3f?)-3-metilmorfolin-4-il]p n-2-il}etil)acetamida ; 2-bifenil-4-il-A/-{( 1 f?)-1 -[5-(4-metilpiperazin-1 -il)p n-2-il]etil}acetamida; 2-bifenil-4-il-/V-{( 1 /^)-1 -[5-(ciclopropilmetilamino)p n-2-il]etil}acetamida; 2-bifenil-4-il-A/-{( 1 R)-1 -[5-(2-metilpirolidin-1 -il)p n-2-il]etil}acetamida; 2-bifenil-4-il-/V-{( 1 R)-1 -[5-(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)p n-2-il]etil}acetamida; 2-bifenil-4-il-W-{(1 R)-1 -[5-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)pi n-2-il]etil}acetamida; 2-bifenil-4-il-A/-{(1 f?)-1 -[5-(piridin-2-ilamino)p n-2-il]etil}acetamida; 2-(4-¡sopropilfenil)-A/-{(1 f?)-1 -[5-(p¡ridin-4-¡lam¡no)p n-2-¡l]et¡l}acetamida; 2-(4-isopropilfenil)-/\/-{(1 f?)-1 -[5-(piridin-3-ilamino)p n-2-il]etil}acetamida¡ 2-(4-¡sopropilfenil)-/\/-{( R)-1 -[5-(3-oxop¡rrolid¡n-1 -¡l)p n-2-il]etil}acetamida; A/-{(1 f?)-1 -[5-(sec-but¡lam¡no)pirid¡n-2-il]et l}-2-(4-¡sopropilfenil)acetam¡da; 2-(4-c¡clopropilfenil)-/\/-((1 f?)-1 -{5-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-2-il}etil)acetamida; 2-(4-isoprop¡lfenil)-/V-((1 R)-1 -{5-[metil(met¡lsulfonil)am¡no]piridin-2-il}et¡l)acetamida; ?/-[(1 R)-1 -(5-cloropiridin-2-il)etil]-2-[2-fluoro-4-(3-tienil)fenil]-2-oxoacetamida; /V-[(1 f?)-1 -(5-metoxipiridin-2- il)etil]-2-(2-fenil-1 ,3-tiazol-5-il)acetamida; 2-[2-(4-fluorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]-A/-[(1 f?)-1-(5-metox¡piridin-2-¡l)etil]acetam¡da¡ [(bifenil-4-ilacetil)amino]-(piridin-2-il)acetato de metilo; A/-[(1 f?)-3-(dietilamino)-1-(5-metoxipiridin-2-il)propil]-2-(4-isopropilfenil)acetamida; 2-(4-isopropilfenil)-A/-[fenil(piridin-2-il)metil]acetamida; 2-[4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]-/\/-{(1 f?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; A/-[(1 /?)-1-(5-cloro-4-metoxipiridin-2-il)etil]-2-[4-(3-tienil)fenil]acetamida 2-[4-(1 /-/-pirazol-5-il)fenil]-/V-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-2-il]etil}acetamida; 2-[4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]-/V-{( R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-A/-{(1 f?)-1-[5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; /V-{( R)-1 -[5-(2,2-difluoropropoxi)piridin-2-il]etil}-2-[4-(3-oxomorfolin-4-N)fenil]acetamida; 2-(4-piridin-3-ilfenil)- V-{(1 R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; N-{3-hidroxi-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]butil}-2-(4-isopropilfenil)acetamida, 2-(5 luoro-6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-/V-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-[4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)fenil]-A/-{1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-A/-{(1 f?)-1 -[5-(pirazin-2-¡loxi)pir¡din-2-¡l]etil}acetam¡da; 2-(2-p¡rrol¡d¡n-1-itpirimidin-5-il)-A -{(1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1 -il]fenil}-/\/-{(1 R)-1-[5-(2,2l2-trifluoroetoxi)pindin-2-il]etil}acetamida; 2-fluoro-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-/V-{1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; /V-{(1 R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-2-il]etil}-2-[4- (trifluorometil)fenil]acetamida; 2-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-A/-{(1 f?)-1-[5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-fluoro-2-[4-(5-metilisoxazol-4- il)fenil]-A/-{1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-(6-cloropirid¡n-3-il)-/V-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid¡n-2-il]etil}acetamida; 2-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pindin-2-¡l]etil}acetam¡da; 2-(6-pirrolidin-1 -ilpirid¡n-3-¡l)-W-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡rid¡n-2-¡l]et¡l}acetamida; 2-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-N-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetam 2-(4-p¡rim¡din-2-ilfen¡l)-N-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridin-2-¡l]etil}acetam 2-[6-(c¡cloprop¡lam¡no)p¡ridin-3-il]-/V-{(1 ?)-1 -[5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pirid¡n-2-¡l]etil}acetamida; 2-(4-isopropen¡l-3-metoxifen¡l)-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡ridin-2-il]etil}acetam¡da; 2-(6-azetidin-1 -ilpiridin-3-¡l)-W-{(1 f?)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-2-il]etil}acetamida; 2-(4-ciclopropilfenil)-/V-{2,3-dihidroxi-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetox¡)piridin-2-¡l]prop¡l}acetamida; A/-{(1 R)-3-am¡no-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din-2-¡l]propil}-2-[4- (tr¡fluoromet¡l)fenil]acetamida; 2,2-d¡fluoro-2-(4-isopropenilfenil)-/V-{(1 f?)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡r¡d¡n-2-¡l]etil}acetamida; 2-[6-(1 -metil-1 /-/-pirazol-5-it)piridin-3-il]-/\ -{(1 R)-1 -[5-(2,2>2-trifluoroetoxi)piridin-2-H]etU>acetamida; N-{(1 S)-2-hidroxi-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}-2-[4-(5-metilisoxazol-4-¡l)fenil]acetamida; 2-{4-[(3R)-3-fluorop¡rrol¡din-1 -il]fen¡l}-/V-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡rid¡n-2-il]etil}acetamida; 2-[6-(3,3-difluoropirrol¡din-1 -il)pirid¡n-3-il]-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡rid¡n-2-il]et¡l}acetamida; 2-{6-[(2S)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡din-1 -¡l]pirid¡n-3-¡l}-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)pir¡din-2-il]etil}acetamida; N-{(1 S)-2-metoxi-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridin-2-il]et¡l}-2-[4- (5-metil¡soxazol-4-¡l)fenil]acetam¡da¡ 2-{4-[(2R)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il]fenil}-A/-{(1 R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; N-{3-hidrox¡-1 -[5-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)piridin-2-il]but¡l}-2 4-(tr¡fluorometil)fenil]acetamida; 2-{5-fluoro-6-[(2S)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il]pirid¡n-3-¡l}-A/-{(1 f?)-1 -[5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)pir¡din-2-il]etil}acetamida; 2-[4-(3-metilisotiazol-4-¡l)fenil]-A/-{(1 f?)- 1 - [5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r¡d¡n-2-il]etil}acetam¡da; 2-(4-ferc-butilfenil)-/V-{(1 ft)-3-h¡droxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridin-2-il]prop¡l}acetamida; 2-(6-cloro-5-metox¡pir¡d¡n-3-il)-/V-{(1 R)-1-[5-(2>2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡rid¡n-2-il]etil}acetamida; 2-(4-íerc-butilfenil)-/V-{(1 f?)-3-h¡droxi-1-[5-(4-met¡l-1 ,3-oxazol-5-¡l)piridin-2-il]propil}acetam¡da; 2-(4-terc-but¡lfen¡l)-A/-[(1 R)-1-(5-c¡clopropilp¡ridin-2-il)-3-hidroxipropil]acetam¡da; 2-(3',4'-difluorobifen¡l-4-¡l)-/V-{( S)-2-h¡droxi-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡rid¡n-2-¡l]etil}acetam¡da; 2-[4-(1-h¡drox¡ciclopropil)fenil]-/V-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)p¡r¡din-2-il]et¡l}acetam¡da; 2-[4-(1-ciano-1-metiletil)fen¡l]-/V-{1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡ridin-2-¡l]etil}propanamida 2-(4-/erc-butilfenil)-/ -(1-{5-[1-(hidroximetil)propoxi]piridin-2-il}etil)acetamida, 2-[4-(3-metil¡soxazol-4-il)fen¡l]-A/-{(1 /?)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡ridin-2-il]etil}acetam¡da; 2-[4-(am¡nometil)fenil]-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pir¡din- 2- il]etil}acetamida; 2-[5-fluoro-6-(3-fluorofenil)p¡rid¡n-3-il]-W-{(1 R)-3-hidroxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)p¡r¡d¡n-2-il]propil}acetamida; 2-(4- erc-butilfen¡l)-/V-(1 -{5-[1-(fluorometil)propoxi]p¡r¡d¡n-2-il}etil)acetam¡da; 2-[5-fluoro-6-(1-metil-1 /-/-pirazol-5-il)p¡r¡d¡n-3-¡l]-A/-{(1 R)-3-hidrox¡-1-[5-(2l2,2-tr¡fluoroetox¡)piridin-2-il]propil}acetamida; 2-[6-(3,4-difluorofenil)piridin-3-il]-/\/-{(1 R)-3-hidroxi-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-¡l]prop¡l}acetamida¡ A/-{( R)-3-hidrox¡-1 -(5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il]propil}-2-(2,3',4'-trifluorobifenil-4-il)acetarnida; 4-[2-({(1 R)-1-[5-(2,2-difluoro-3-hidroxipropoxi)piridin-2-il]etil}amino)-1 ,1 -difluoro-2-oxoetil]benzoato de metilo; 2-(4-fenil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fluorofenil]-/V-{(1 R)-3-hidroxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]propil}acetamida; A/-{(1 /:?)-3-hidroxi-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]propil}-2-[4-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)fenil]acetamida; 2-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi- 1 - metiletil)fenil]-/V-{1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-fenil-/V-{(1 R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-(4-ciclopropilfenil)-2-hidroxi-A/-{1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-[4-(1-metilciclopropil)fenil]-A/-{(1 ^)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida;
2- [
3-hidroxi-
4-(1 H-pirazol-1-il)fenil]-/V-{(1 )-1 -[
5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirid^ il]etil}acetamida; 2-[3-metoxi-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]-A/-{(1 R)-1 -[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2-[4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-/V-{(1 )-1-[5-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)piridin-2-il]etil}acetamida; 2,2-difluoro-2-[4-(1-hidroxi-1 -metiletil)fenil]-A/-[(1 f?)-1 -(5-{[(1 S)-1 -metilpropil]oxi}piridin-2-il)etil]acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 22. - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina. 24. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento o control de epilepsia. 25. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento o control del dolor. 26. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de un trastorno del sueño.
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