在下文中,將描述本發明且展示本發明之各種實施例。 1) 在第一實施例中,本發明係關於一種用於製備式(I)化合物之方法
, 該方法包含使式(II)化合物
, 其中R
1
為H或Br, 與SF
4
及HF反應,得到式(III)化合物
, 其中R
1
為H或Br。 2) 在1)之本發明之一個實施例中,R
1
為H。 3) 在1)之本發明之一個實施例中,R
1
為Br。 4) 在1)至3)中任一項之一個實施例中,在選自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及甲苯之溶劑中進行式(II)化合物之反應。溶劑之量為1至15 vol。 5) 在一個實施例中,用於1)至4)中任一項之溶劑為二氯甲烷。 6) 在1)至5)中任一項之另一實施例中,相對於起始物質化合物(II),SF
4
之量為2至10當量。SF
4
之下限值為2.0、2.3、2.5、2.7、2.8及2.9當量,上限值為10、9、8、7、6、5、4及3.5當量。應理解各下限值可與各上限值組合。因此,應在此揭示所有組合。SF
4
之較佳量為2.8至3.5當量,特別較佳為2.9至3.2當量,例如3當量。 7) 在1)或4)至6)中任一項之一個實施例中,R
1
為H且HF之量為0.4至2.5當量。HF之下限值為0.4、0.45、0.5及0.8當量。上限值為1.2、1.5、1.7、2.0及2.5當量。應理解各下限值可與各上限值組合。因此,應在此揭示所有組合。HF之量較佳為0.5至1.5當量、更佳為0.8至1.2當量,例如1當量。 此等限值係基於實驗,其已應用於化合物(IIa)與SF
4
之反應中且應用於作為溶劑之二氯甲烷中。首先,用2.4當量HF進行反應,得到具有雜質之粗物質,該等具有雜質之粗物質需要三次蒸餾以得到充分純度之所需化合物。在其他實驗中,HF之量減少在0.45至1.03當量範圍內(表1)。出現各種量之HF得到類似純度之產物,但在更低量之HF之情況下分離產率降低。此很可能係由於起始物質相對於在每種情況下為16 h之反應時間之過程具有更低的轉化率。然而,在每種情況下,當使用2.4當量HF時,在相對於三次蒸餾僅需要一次蒸餾之情況下,分離所需產物。 表1顯示在DCM (1 vol)、無水HF、SF
4
(3.0 eq.)、75℃下、持續16 h情況下化合物(IIa)之氟化反應之概述。 表1:
a)
蒸餾之後。 8) 在1)或4)至6)中任一項之一個實施例中,R
1
為Br且HF之量為1.5至2.5當量。HF之下限值為1.5、1.7及1.9當量。上限值為2.5、2.3及2.1當量。應理解各下限值可與各上限值組合,因此應在此揭示所有組合。HF之量較佳為1.7至2.3當量、更佳為1.9至2.1當量,例如2當量。 9) 在1)或4)至7)中任一項之一個實施例中,R
1
為H且用於去氧三氟化之反應溫度為65℃至85℃、較佳70℃至80℃、更佳73℃至77℃,例如約75℃,其中反應在封閉容器中進行。 10) 在1)、4)至6)或8)中任一項之一個實施例中,R
1
為Br且用於去氧三氟化之反應溫度為65℃至110℃、較佳90℃至110℃,例如約100℃,其中反應在封閉容器中進行。 11) 反應時間通常在11至40小時範圍內。在R
1
為H情況下,反應時間較佳為11至21小時,例如約16小時。在R
1
為Br情況下,反應時間較佳為30至40小時,例如約35小時。 12) 本發明之另一實施例係關於1)至11)中任一項之方法,該方法其進一步包含使式(III)化合物
, 其中R
1
為Br,與
反應,得到式(V)化合物
, 其中R
2
為甲基、乙基、異丙基、正丁基或苄基。 除丙二酸二烷基酯(IV)以外,反應需要溶劑、K
3
PO
4
、Pd(OAc)
2
及
(2- 聯苯 ) 二 - 第三 丁基膦 ( 亦稱為
JohnPhos)或其他膦配位體。與化合物(III)(1當量)相比,略微過量添加丙二酸二烷基酯,較佳為丙二酸二甲酯,亦即以1.01至1.1當量、較佳1.03至1.07當量、例如1.05當量之量添加丙二酸二烷基酯。添加2至5當量K
3
PO
4
。K
3
PO
4
之下限值為2.0、2.3、2.5及2.7當量。上限值為5.0、4.5、4.0、3.5及3.2當量。應理解各下限值可與各上限值組合,因此應在此揭示所有組合。較佳使用約3當量。添加催化量之Pd(OAc)
2
,亦即0.01至0.1當量、較佳0.01至0.06當量,例如0.03當量。以0.02至0.2當量、較佳0.02至0.12當量、例如0.06當量之量添加
(2- 聯苯 ) 二 - 第三 丁基膦
。溶劑可為甲苯、二噁烷、乙腈及其他具有類似沸點之物質,較佳為甲苯。 13) 在12)之一個實施例中,R
2
為甲基。 14) 在本發明之一個實施例中,化合物(V)可分離。 15) 在本發明之一個實施例中,化合物(V)用於下一步驟而不進行進一步分離及/或純化,但按原樣使用,用於先前反應之有機溶劑中。 用於將化合物(IIIb)轉換成化合物(I)之方法描繪於R
2
為甲基之較佳案例之流程4中:
16) 本發明之另一實施例係關於12)至15)中任一項之方法,該方法其進一步包含以下步驟a或b中之一者: a) 該式(V)化合物
其中R
2
為甲基、乙基、異丙基、正丁基或苄基(較佳甲基), a1)用NaOH溶液處理,隨後 a2)在75-100℃下用HCl處理;或 b) 該式(V)化合物,其中R
2
為甲基、乙基、異丙基、正丁基或苄基(較佳甲基), b1)用NaOH溶液處理,隨後在15-30℃下用HCl處理以獲得式(VII)中間產物
b2)隨後在75-100℃下用HCl去羧基以獲得式(I)產物
. 為獲得所需化合物(I),本發明包含兩種替代方案。 17) 16)之第一種替代方案使用一鍋水解-去羧基反應。進而,使在諸如甲苯、氯苯、庚烷或二氯甲烷、較佳甲苯之有機溶劑中之化合物(V)(1當量)經受過量的NaOH,較佳32% NaOH水溶液。可替代地,同樣有可能為其他鹼,例如KOH或LiOH。NaOH較佳以2-5 eq.、較佳3.5 eq.之量使用。當甲苯用作有機溶劑時,水解反應在回流溫度下進行,亦即在約100至105℃下。 終止水解之後,在水相中收集鹼性pH值例如為pH 14之產物。較佳在去羧基步驟開始之前與甲苯一起進行共蒸發。 用諸如HCl或H
2
SO
4
、較佳HCl、更佳32% HCl之酸的水溶液進行去羧基。使水相保持酸性,且在有機相中收集產物化合物(I)且乾燥。 18) 根據16)之第二種替代方案,中間酸化合物(VII)在經受去羧基之前分離。在第一步驟中,化合物(V)溶解於諸如甲苯、氯苯、庚烷或二氯甲烷之有機溶劑中,較佳溶解於甲苯中,且經受水及鹼,較佳NaOH、較佳32% NaOH水溶液。採用呈2-5 eq.、較佳3.5 eq.之量的鹼。水解之後,藉由在15-30℃下添加較佳為HCl、較佳為32%HCl之酸來沈澱酸VII;水相之pH設定成pH 1-2。 在第二步驟中,藉由在水及NaOH (較佳32%NaOH)中溶解化合物(VII)隨後在較佳包含20% HCl之酸性共沸介質中去羧基來使化合物(VII)經受去羧基以便得到所需產物化合物(I)。 19) 本發明之另一實施例係關於一種用於製備式(III)化合物之方法
, 該方法包含使式(II)化合物
, 其中R
1
為H或Br,與SF
4
及HF反應。 其他條件較佳係選自實施例4)至11)中之任一項,不包含實施例1)。 20) 本發明之另一實施例係關於19)之方法,其中二氯甲烷用作溶劑。 21) 本發明之另一實施例係關於實施例19)或20)之方法,其中SF
4
以2.7至10當量之量、較佳以2.8至3.5當量之量添加。 22) 本發明之另一實施例係關於實施例19)至21)中任一項之方法,其中R
1
為H且HF之量為0.4至2.5當量、較佳0.5至1.5當量。 23) 本發明之另一實施例係關於實施例19)至21)中任一項之方法,其中R
1
為Br且HF之量為1.5至2.5當量、較佳1.7至2.3當量。 24) 本發明之另一實施例係關於式(Va)化合物
, 其中R
2
為甲基、乙基、異丙基、正丁基、苄基或H,或該化合物之鹽。 25) 本發明之另一實施例係關於實施例24)之式(Va)化合物,其中R
2
為H。 26) 本發明之另一實施例係關於實施例24)或25)中任一項之式(Va)化合物或其鹽用於製備如1)中所定義之式(I)化合物或其鹽之方法中的用途。鹽係選自Li-、Na-、K-、Mg-、Ca-或NR
4 +
鹽,其中R彼此獨立地表示H或(C
1-4
)烷基。 單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至四個碳原子之飽和的直鏈或分支鏈烴基。術語「(C
x-y
)烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基。舉例而言,(C
1-4
)烷基含有一至四個碳原子。(C
1-4
)烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及異丁基。較佳為甲基及乙基。最佳為甲基。 本發明因此特別地係關於製備方法、化合物及如實施例1)、19)、24)及26)中之一項中所定義之用途,或係關於此等製備方法、化合物及在考慮其對應的相依性情況下進一步受實施例2)至18)、20)至23)及25)中任一項之特徵限制之用途。詳言之,基於如上文所揭示之不同實施例之相依性,因此以下製備方法、化合物及用途實施例為有可能且期望的,且在此以個性化形式特定地揭示。 1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+4+1、5+4+2+1、5+4+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+4+2+1、6+4+3+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、6+5+4+3+1、7+1、7+4+1、7+4+2+1、7+4+3+1、7+5+4+1、7+5+4+2+1、7+5+4+3+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+4+3+1、7+6+5+4+1、7+6+5+4+2+1、7+6+5+4+3+1、8+1、8+4+1、8+4+2+1、8+4+3+1、8+5+4+1、8+5+4+2+1、8+5+4+3+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+4+1、8+6+4+2+1、8+6+4+3+1、8+6+5+4+1、8+6+5+4+2+1、8+6+5+4+3+1、9+7+1、9+7+4+1、9+7+4+2+1、9+7+4+3+1、9+7+5+4+1、9+7+5+4+2+1、9+7+5+4+3+1、9+7+6+1、9+7+6+2+1、9+7+6+3+1、9+7+6+4+1、9+7+6+4+2+1、9+7+6+4+3+1、9+7+6+5+4+1、9+7+6+5+4+2+1、9+7+6+5+4+3+1、10+8+1、10+8+4+1、10+8+4+2+1、10+8+4+3+1、10+8+5+4+1、10+8+5+4+2+1、10+8+5+4+3+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+6+4+1、10+8+6+4+2+1、10+8+6+4+3+1、10+8+6+5+4+1、10+8+6+5+4+2+1、10+8+6+5+4+3+1、11+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+4+1、12+4+2+1、12+4+3+1、12+5+4+1、12+5+4+2+1、12+5+4+3+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+6+4+1、12+6+4+2+1、12+6+4+3+1、12+6+5+4+1、12+6+5+4+2+1、12+6+5+4+3+1、12+7+1、12+7+4+1、12+7+4+2+1、12+7+4+3+1、12+7+5+4+1、12+7+5+4+2+1、12+7+5+4+3+1、12+7+6+1、12+7+6+2+1、12+7+6+3+1、12+7+6+4+1、12+7+6+4+2+1、12+7+6+4+3+1、12+7+6+5+4+1、12+7+6+5+4+2+1、12+7+6+5+4+3+1、12+8+1、12+8+4+1、12+8+4+2+1、12+8+4+3+1、12+8+5+4+1、12+8+5+4+2+1、12+8+5+4+3+1、12+8+6+1、12+8+6+2+1、12+8+6+3+1、12+8+6+4+1、12+8+6+4+2+1、12+8+6+4+3+1、12+8+6+5+4+1、12+8+6+5+4+2+1、12+8+6+5+4+3+1、12+9+7+1、12+9+7+4+1、12+9+7+4+2+1、12+9+7+4+3+1、12+9+7+5+4+1、12+9+7+5+4+2+1、12+9+7+5+4+3+1、12+9+7+6+1、12+9+7+6+2+1、12+9+7+6+3+1、12+9+7+6+4+1、12+9+7+6+4+2+1、12+9+7+6+4+3+1、12+9+7+6+5+4+1、12+9+7+6+5+4+2+1、12+9+7+6+5+4+3+1、12+10+8+1、12+10+8+4+1、12+10+8+4+2+1、12+10+8+4+3+1、12+10+8+5+4+1、12+10+8+5+4+2+1、12+10+8+5+4+3+1、12+10+8+6+1、12+10+8+6+2+1、12+10+8+6+3+1、12+10+8+6+4+1、12+10+8+6+4+2+1、12+10+8+6+4+3+1、12+10+8+6+5+4+1、12+10+8+6+5+4+2+1、12+10+8+6+5+4+3+1、12+11+1、13+12+1、13+12+2+1、13+12+3+1、13+12+4+1、13+12+4+2+1、13+12+4+3+1、13+12+5+4+1、13+12+5+4+2+1、13+12+5+4+3+1、13+12+6+1、13+12+6+2+1、13+12+6+3+1、13+12+6+4+1、13+12+6+4+2+1、13+12+6+4+3+1、13+12+6+5+4+1、13+12+6+5+4+2+1、13+12+6+5+4+3+1、13+12+7+1、13+12+7+4+1、13+12+7+4+2+1、13+12+7+4+3+1、13+12+7+5+4+1、13+12+7+5+4+2+1、13+12+7+5+4+3+1、13+12+7+6+1、13+12+7+6+2+1、13+12+7+6+3+1、13+12+7+6+4+1、13+12+7+6+4+2+1、13+12+7+6+4+3+1、13+12+7+6+5+4+1、13+12+7+6+5+4+2+1、13+12+7+6+5+4+3+1、13+12+8+1、13+12+8+4+1、13+12+8+4+2+1、13+12+8+4+3+1、13+12+8+5+4+1、13+12+8+5+4+2+1、13+12+8+5+4+3+1、13+12+8+6+1、13+12+8+6+2+1、13+12+8+6+3+1、13+12+8+6+4+1、13+12+8+6+4+2+1、13+12+8+6+4+3+1、13+12+8+6+5+4+1、13+12+8+6+5+4+2+1、13+12+8+6+5+4+3+1、13+12+9+7+1、13+12+9+7+4+1、13+12+9+7+4+2+1、13+12+9+7+4+3+1、13+12+9+7+5+4+1、13+12+9+7+5+4+2+1、13+12+9+7+5+4+3+1、13+12+9+7+6+1、13+12+9+7+6+2+1、13+12+9+7+6+3+1、13+12+9+7+6+4+1、13+12+9+7+6+4+2+1、13+12+9+7+6+4+3+1、13+12+9+7+6+5+4+1、13+12+9+7+6+5+4+2+1、13+12+9+7+6+5+4+3+1、13+12+10+8+1、13+12+10+8+4+1、13+12+10+8+4+2+1、13+12+10+8+4+3+1、13+12+10+8+5+4+1、13+12+10+8+5+4+2+1、13+12+10+8+5+4+3+1、13+12+10+8+6+1、13+12+10+8+6+2+1、13+12+10+8+6+3+1、13+12+10+8+6+4+1、13+12+10+8+6+4+2+1、13+12+10+8+6+4+3+1、13+12+10+8+6+5+4+1、13+12+10+8+6+5+4+2+1、13+12+10+8+6+5+4+3+1、13+12+11+1、16+12+1、16+12+2+1、16+12+3+1、16+12+4+1、16+12+4+2+1、16+12+4+3+1、16+12+5+4+1、16+12+5+4+2+1、16+12+5+4+3+1、16+12+6+1、16+12+6+2+1、16+12+6+3+1、16+12+6+4+1、16+12+6+4+2+1、16+12+6+4+3+1、16+12+6+5+4+1、16+12+6+5+4+2+1、16+12+6+5+4+3+1、16+12+7+1、16+12+7+4+1、16+12+7+4+2+1、16+12+7+4+3+1、16+12+7+5+4+1、16+12+7+5+4+2+1、16+12+7+5+4+3+1、16+12+7+6+1、16+12+7+6+2+1、16+12+7+6+3+1、16+12+7+6+4+1、16+12+7+6+4+2+1、16+12+7+6+4+3+1、16+12+7+6+5+4+1、16+12+7+6+5+4+2+1、16+12+7+6+5+4+3+1、16+12+8+1、16+12+8+4+1、16+12+8+4+2+1、16+12+8+4+3+1、16+12+8+5+4+1、16+12+8+5+4+2+1、16+12+8+5+4+3+1、16+12+8+6+1、16+12+8+6+2+1、16+12+8+6+3+1、16+12+8+6+4+1、16+12+8+6+4+2+1、16+12+8+6+4+3+1、16+12+8+6+5+4+1、16+12+8+6+5+4+2+1、16+12+8+6+5+4+3+1、16+12+9+7+1、16+12+9+7+4+1、16+12+9+7+4+2+1、16+12+9+7+4+3+1、16+12+9+7+5+4+1、16+12+9+7+5+4+2+1、16+12+9+7+5+4+3+1、16+12+9+7+6+1、16+12+9+7+6+2+1、16+12+9+7+6+3+1、16+12+9+7+6+4+1、16+12+9+7+6+4+2+1、16+12+9+7+6+4+3+1、16+12+9+7+6+5+4+1、16+12+9+7+6+5+4+2+1、16+12+9+7+6+5+4+3+1、16+12+10+8+1、16+12+10+8+4+1、16+12+10+8+4+2+1、16+12+10+8+4+3+1、16+12+10+8+5+4+1、16+12+10+8+5+4+2+1、16+12+10+8+5+4+3+1、16+12+10+8+6+1、16+12+10+8+6+2+1、16+12+10+8+6+3+1、16+12+10+8+6+4+1、16+12+10+8+6+4+2+1、16+12+10+8+6+4+3+1、16+12+10+8+6+5+4+1、16+12+10+8+6+5+4+2+1、16+12+10+8+6+5+4+3+1、16+12+11+1、16+13+12+1、16+13+12+2+1、16+13+12+3+1、16+13+12+4+1、16+13+12+4+2+1、16+13+12+4+3+1、16+13+12+5+4+1、16+13+12+5+4+2+1、16+13+12+5+4+3+1、16+13+12+6+1、16+13+12+6+2+1、16+13+12+6+3+1、16+13+12+6+4+1、16+13+12+6+4+2+1、16+13+12+6+4+3+1、16+13+12+6+5+4+1、16+13+12+6+5+4+2+1、16+13+12+6+5+4+3+1、16+13+12+7+1、16+13+12+7+4+1、16+13+12+7+4+2+1、16+13+12+7+4+3+1、16+13+12+7+5+4+1、16+13+12+7+5+4+2+1、16+13+12+7+5+4+3+1、16+13+12+7+6+1、16+13+12+7+6+2+1、16+13+12+7+6+3+1、16+13+12+7+6+4+1、16+13+12+7+6+4+2+1、16+13+12+7+6+4+3+1、16+13+12+7+6+5+4+1、16+13+12+7+6+5+4+2+1、16+13+12+7+6+5+4+3+1、16+13+12+8+1、16+13+12+8+4+1、16+13+12+8+4+2+1、16+13+12+8+4+3+1、16+13+12+8+5+4+1、16+13+12+8+5+4+2+1、16+13+12+8+5+4+3+1、16+13+12+8+6+1、16+13+12+8+6+2+1、16+13+12+8+6+3+1、16+13+12+8+6+4+1、16+13+12+8+6+4+2+1、16+13+12+8+6+4+3+1、16+13+12+8+6+5+4+1、16+13+12+8+6+5+4+2+1、16+13+12+8+6+5+4+3+1、16+13+12+9+7+1、16+13+12+9+7+4+1、16+13+12+9+7+4+2+1、16+13+12+9+7+4+3+1、16+13+12+9+7+5+4+1、16+13+12+9+7+5+4+2+1、16+13+12+9+7+5+4+3+1、16+13+12+9+7+6+1、16+13+12+9+7+6+2+1、16+13+12+9+7+6+3+1、16+13+12+9+7+6+4+1、16+13+12+9+7+6+4+2+1、16+13+12+9+7+6+4+3+1、16+13+12+9+7+6+5+4+1、16+13+12+9+7+6+5+4+2+1、16+13+12+9+7+6+5+4+3+1、16+13+12+10+8+1、16+13+12+10+8+4+1、16+13+12+10+8+4+2+1、16+13+12+10+8+4+3+1、16+13+12+10+8+5+4+1、16+13+12+10+8+5+4+2+1、16+13+12+10+8+5+4+3+1、16+13+12+10+8+6+1、16+13+12+10+8+6+2+1、16+13+12+10+8+6+3+1、16+13+12+10+8+6+4+1、16+13+12+10+8+6+4+2+1、16+13+12+10+8+6+4+3+1、16+13+12+10+8+6+5+4+1、16+13+12+10+8+6+5+4+2+1、16+13+12+10+8+6+5+4+3+1、16+13+12+11+1、17+16+12+1、17+16+12+2+1、17+16+12+3+1、17+16+12+4+1、17+16+12+4+2+1、17+16+12+4+3+1、17+16+12+5+4+1、17+16+12+5+4+2+1、17+16+12+5+4+3+1、17+16+12+6+1、17+16+12+6+2+1、17+16+12+6+3+1、17+16+12+6+4+1、17+16+12+6+4+2+1、17+16+12+6+4+3+1、17+16+12+6+5+4+1、17+16+12+6+5+4+2+1、17+16+12+6+5+4+3+1、17+16+12+7+1、17+16+12+7+4+1、17+16+12+7+4+2+1、17+16+12+7+4+3+1、17+16+12+7+5+4+1、17+16+12+7+5+4+2+1、17+16+12+7+5+4+3+1、17+16+12+7+6+1、17+16+12+7+6+2+1、17+16+12+7+6+3+1、17+16+12+7+6+4+1、17+16+12+7+6+4+2+1、17+16+12+7+6+4+3+1、17+16+12+7+6+5+4+1、17+16+12+7+6+5+4+2+1、17+16+12+7+6+5+4+3+1、17+16+12+8+1、17+16+12+8+4+1、17+16+12+8+4+2+1、17+16+12+8+4+3+1、17+16+12+8+5+4+1、17+16+12+8+5+4+2+1、17+16+12+8+5+4+3+1、17+16+12+8+6+1、17+16+12+8+6+2+1、17+16+12+8+6+3+1、17+16+12+8+6+4+1、17+16+12+8+6+4+2+1、17+16+12+8+6+4+3+1、17+16+12+8+6+5+4+1、17+16+12+8+6+5+4+2+1、17+16+12+8+6+5+4+3+1、17+16+12+9+7+1、17+16+12+9+7+4+1、17+16+12+9+7+4+2+1、17+16+12+9+7+4+3+1、17+16+12+9+7+5+4+1、17+16+12+9+7+5+4+2+1、17+16+12+9+7+5+4+3+1、17+16+12+9+7+6+1、17+16+12+9+7+6+2+1、17+16+12+9+7+6+3+1、17+16+12+9+7+6+4+1、17+16+12+9+7+6+4+2+1、17+16+12+9+7+6+4+3+1、17+16+12+9+7+6+5+4+1、17+16+12+9+7+6+5+4+2+1、17+16+12+9+7+6+5+4+3+1、17+16+12+10+8+1、17+16+12+10+8+4+1、17+16+12+10+8+4+2+1、17+16+12+10+8+4+3+1、17+16+12+10+8+5+4+1、17+16+12+10+8+5+4+2+1、17+16+12+10+8+5+4+3+1、17+16+12+10+8+6+1、17+16+12+10+8+6+2+1、17+16+12+10+8+6+3+1、17+16+12+10+8+6+4+1、17+16+12+10+8+6+4+2+1、17+16+12+10+8+6+4+3+1、17+16+12+10+8+6+5+4+1、17+16+12+10+8+6+5+4+2+1、17+16+12+10+8+6+5+4+3+1、17+16+12+11+1、17+16+13+12+1、17+16+13+12+2+1、17+16+13+12+3+1、17+16+13+12+4+1、17+16+13+12+4+2+1、17+16+13+12+4+3+1、17+16+13+12+5+4+1、17+16+13+12+5+4+2+1、17+16+13+12+5+4+3+1、17+16+13+12+6+1、17+16+13+12+6+2+1、17+16+13+12+6+3+1、17+16+13+12+6+4+1、17+16+13+12+6+4+2+1、17+16+13+12+6+4+3+1、17+16+13+12+6+5+4+1、17+16+13+12+6+5+4+2+1、17+16+13+12+6+5+4+3+1、17+16+13+12+7+1、17+16+13+12+7+4+1、17+16+13+12+7+4+2+1、17+16+13+12+7+4+3+1、17+16+13+12+7+5+4+1、17+16+13+12+7+5+4+2+1、17+16+13+12+7+5+4+3+1、17+16+13+12+7+6+1、17+16+13+12+7+6+2+1、17+16+13+12+7+6+3+1、17+16+13+12+7+6+4+1、17+16+13+12+7+6+4+2+1、17+16+13+12+7+6+4+3+1、17+16+13+12+7+6+5+4+1、17+16+13+12+7+6+5+4+2+1、17+16+13+12+7+6+5+4+3+1、17+16+13+12+8+1、17+16+13+12+8+4+1、17+16+13+12+8+4+2+1、17+16+13+12+8+4+3+1、17+16+13+12+8+5+4+1、17+16+13+12+8+5+4+2+1、17+16+13+12+8+5+4+3+1、17+16+13+12+8+6+1、17+16+13+12+8+6+2+1、17+16+13+12+8+6+3+1、17+16+13+12+8+6+4+1、17+16+13+12+8+6+4+2+1、17+16+13+12+8+6+4+3+1、17+16+13+12+8+6+5+4+1、17+16+13+12+8+6+5+4+2+1、17+16+13+12+8+6+5+4+3+1、17+16+13+12+9+7+1、17+16+13+12+9+7+4+1、17+16+13+12+9+7+4+2+1、17+16+13+12+9+7+4+3+1、17+16+13+12+9+7+5+4+1、17+16+13+12+9+7+5+4+2+1、17+16+13+12+9+7+5+4+3+1、17+16+13+12+9+7+6+1、17+16+13+12+9+7+6+2+1、17+16+13+12+9+7+6+3+1、17+16+13+12+9+7+6+4+1、17+16+13+12+9+7+6+4+2+1、17+16+13+12+9+7+6+4+3+1、17+16+13+12+9+7+6+5+4+1、17+16+13+12+9+7+6+5+4+2+1、17+16+13+12+9+7+6+5+4+3+1、17+16+13+12+10+8+1、17+16+13+12+10+8+4+1、17+16+13+12+10+8+4+2+1、17+16+13+12+10+8+4+3+1、17+16+13+12+10+8+5+4+1、17+16+13+12+10+8+5+4+2+1、17+16+13+12+10+8+5+4+3+1、17+16+13+12+10+8+6+1、17+16+13+12+10+8+6+2+1、17+16+13+12+10+8+6+3+1、17+16+13+12+10+8+6+4+1、17+16+13+12+10+8+6+4+2+1、17+16+13+12+10+8+6+4+3+1、17+16+13+12+10+8+6+5+4+1、17+16+13+12+10+8+6+5+4+2+1、17+16+13+12+10+8+6+5+4+3+1、17+16+13+12+11+1、18+16+12+1、18+16+12+2+1、18+16+12+3+1、18+16+12+4+1、18+16+12+4+2+1、18+16+12+4+3+1、18+16+12+5+4+1、18+16+12+5+4+2+1、18+16+12+5+4+3+1、18+16+12+6+1、18+16+12+6+2+1、18+16+12+6+3+1、18+16+12+6+4+1、18+16+12+6+4+2+1、18+16+12+6+4+3+1、18+16+12+6+5+4+1、18+16+12+6+5+4+2+1、18+16+12+6+5+4+3+1、18+16+12+7+1、18+16+12+7+4+1、18+16+12+7+4+2+1、18+16+12+7+4+3+1、18+16+12+7+5+4+1、18+16+12+7+5+4+2+1、18+16+12+7+5+4+3+1、18+16+12+7+6+1、18+16+12+7+6+2+1、18+16+12+7+6+3+1、18+16+12+7+6+4+1、18+16+12+7+6+4+2+1、18+16+12+7+6+4+3+1、18+16+12+7+6+5+4+1、18+16+12+7+6+5+4+2+1、18+16+12+7+6+5+4+3+1、18+16+12+8+1、18+16+12+8+4+1、18+16+12+8+4+2+1、18+16+12+8+4+3+1、18+16+12+8+5+4+1、18+16+12+8+5+4+2+1、18+16+12+8+5+4+3+1、18+16+12+8+6+1、18+16+12+8+6+2+1、18+16+12+8+6+3+1、18+16+12+8+6+4+1、18+16+12+8+6+4+2+1、18+16+12+8+6+4+3+1、18+16+12+8+6+5+4+1、18+16+12+8+6+5+4+2+1、18+16+12+8+6+5+4+3+1、18+16+12+9+7+1、18+16+12+9+7+4+1、18+16+12+9+7+4+2+1、18+16+12+9+7+4+3+1、18+16+12+9+7+5+4+1、18+16+12+9+7+5+4+2+1、18+16+12+9+7+5+4+3+1、18+16+12+9+7+6+1、18+16+12+9+7+6+2+1、18+16+12+9+7+6+3+1、18+16+12+9+7+6+4+1、18+16+12+9+7+6+4+2+1、18+16+12+9+7+6+4+3+1、18+16+12+9+7+6+5+4+1、18+16+12+9+7+6+5+4+2+1、18+16+12+9+7+6+5+4+3+1、18+16+12+10+8+1、18+16+12+10+8+4+1、18+16+12+10+8+4+2+1、18+16+12+10+8+4+3+1、18+16+12+10+8+5+4+1、18+16+12+10+8+5+4+2+1、18+16+12+10+8+5+4+3+1、18+16+12+10+8+6+1、18+16+12+10+8+6+2+1、18+16+12+10+8+6+3+1、18+16+12+10+8+6+4+1、18+16+12+10+8+6+4+2+1、18+16+12+10+8+6+4+3+1、18+16+12+10+8+6+5+4+1、18+16+12+10+8+6+5+4+2+1、18+16+12+10+8+6+5+4+3+1、18+16+12+11+1、18+16+13+12+1、18+16+13+12+2+1、18+16+13+12+3+1、18+16+13+12+4+1、18+16+13+12+4+2+1、18+16+13+12+4+3+1、18+16+13+12+5+4+1、18+16+13+12+5+4+2+1、18+16+13+12+5+4+3+1、18+16+13+12+6+1、18+16+13+12+6+2+1、18+16+13+12+6+3+1、18+16+13+12+6+4+1、18+16+13+12+6+4+2+1、18+16+13+12+6+4+3+1、18+16+13+12+6+5+4+1、18+16+13+12+6+5+4+2+1、18+16+13+12+6+5+4+3+1、18+16+13+12+7+1、18+16+13+12+7+4+1、18+16+13+12+7+4+2+1、18+16+13+12+7+4+3+1、18+16+13+12+7+5+4+1、18+16+13+12+7+5+4+2+1、18+16+13+12+7+5+4+3+1、18+16+13+12+7+6+1、18+16+13+12+7+6+2+1、18+16+13+12+7+6+3+1、18+16+13+12+7+6+4+1、18+16+13+12+7+6+4+2+1、18+16+13+12+7+6+4+3+1、18+16+13+12+7+6+5+4+1、18+16+13+12+7+6+5+4+2+1、18+16+13+12+7+6+5+4+3+1、18+16+13+12+8+1、18+16+13+12+8+4+1、18+16+13+12+8+4+2+1、18+16+13+12+8+4+3+1、18+16+13+12+8+5+4+1、18+16+13+12+8+5+4+2+1、18+16+13+12+8+5+4+3+1、18+16+13+12+8+6+1、18+16+13+12+8+6+2+1、18+16+13+12+8+6+3+1、18+16+13+12+8+6+4+1、18+16+13+12+8+6+4+2+1、18+16+13+12+8+6+4+3+1、18+16+13+12+8+6+5+4+1、18+16+13+12+8+6+5+4+2+1、18+16+13+12+8+6+5+4+3+1、18+16+13+12+9+7+1、18+16+13+12+9+7+4+1、18+16+13+12+9+7+4+2+1、18+16+13+12+9+7+4+3+1、18+16+13+12+9+7+5+4+1、18+16+13+12+9+7+5+4+2+1、18+16+13+12+9+7+5+4+3+1、18+16+13+12+9+7+6+1、18+16+13+12+9+7+6+2+1、18+16+13+12+9+7+6+3+1、18+16+13+12+9+7+6+4+1、18+16+13+12+9+7+6+4+2+1、18+16+13+12+9+7+6+4+3+1、18+16+13+12+9+7+6+5+4+1、18+16+13+12+9+7+6+5+4+2+1、18+16+13+12+9+7+6+5+4+3+1、18+16+13+12+10+8+1、18+16+13+12+10+8+4+1、18+16+13+12+10+8+4+2+1、18+16+13+12+10+8+4+3+1、18+16+13+12+10+8+5+4+1、18+16+13+12+10+8+5+4+2+1、18+16+13+12+10+8+5+4+3+1、18+16+13+12+10+8+6+1、18+16+13+12+10+8+6+2+1、18+16+13+12+10+8+6+3+1、18+16+13+12+10+8+6+4+1、18+16+13+12+10+8+6+4+2+1、18+16+13+12+10+8+6+4+3+1、18+16+13+12+10+8+6+5+4+1、18+16+13+12+10+8+6+5+4+2+1、18+16+13+12+10+8+6+5+4+3+1、18+16+13+12+11+1、19、20+19、21+19、21+20+19、22+19、22+20+19、22+21+19、22+21+20+19、23+19、23+20+19、23+21+19、23+21+20+19、24、25+24、26; 在以上列表中,數字係指根據相依性上文所提供實施例編號而定的實施例,而「+」指與另一實施例之相關性。不同的個性化實施例藉由頓號來分離。換言之,例如「4+2+1」係指實施例4)依附於實施例2)、依附於實施例1),亦即實施例「4+2+1」對應於進一步受實施例2)及4)之特性限制之實施例1)。
本文所使用的縮寫及術語
縮寫:本說明書及實例通篇使用以下縮寫: Ac 乙醯基 aq 水性 bp 沸點 DCM 二氯甲烷 eq. 當量 ET 外部溫度 GC 氣相層析法 h 小時 IPC 製程中控制 IT 內部溫度 JohnPhos
(2- 聯苯 ) 二 - 第三 丁基膦
LC-MS 液相層析-質譜 min 分鐘 MS 質譜 MTBE 第三丁基甲醚 NMR 核磁共振 org. 有機 rpm 轉/分鐘 rt 室溫 % a/a 藉由面積比率測定之百分比 TFA 三氟乙酸 vol 1 vol意指每1 kg參考起始物質1 L溶劑 wt 1 wt意指每1 kg參考起始物質1 kg試劑 LC-MS方法 柱:Waters XBridge C18,4.6×30mm,2.5 mm 波長:210 nm 組成溶析液:乙腈/水7:3,0.240 mL/min 注入體積:1.00 mL 流量:4.5 mL/min 溶析液A:水0.04% TFA 溶析液B:乙腈 梯度:0.00-0.01 min:5% B,1.00-1.45 min:95% B,1.55-1.60 min:5% B
實驗部分
1.
1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯 IIIa
將1-苯基-1-環丙烷甲酸(1.0 eq.) (市售,Acros,第17068號)載入15 L不鏽鋼高壓釜中。在5 L聚丙烯瓶中製備二氯甲烷(1 vol)與無水氟化氫(1eq.)之混合物且轉移至高壓釜中。將SF
4
(3.0 eq.)加壓至容器中且加熱至75℃後持續16 h。當冷卻時,排出揮發物經過濃縮的氫氧化鉀洗滌器且將內容物轉移至20 L具有冰的容器中。用加壓的二氯甲烷(0.5 vol)洗掉容器。接著用50%氫氧化鉀溶液(5 vol)謹慎地鹼化該溶液且保持溫度低於25℃。分離混合物且用二氯甲烷(2×1 vol)萃取水層。將合併的有機層乾燥(MgSO
4
),過濾且在50℃及大氣壓下濃縮,得到含有36%二氯甲烷之呈褐色液體之粗物質(藉由1 H NMR譜)。藉由在bp 78-80℃及30 mmHg下蒸餾來純化產物,得到78%產率的所需產物。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 0.01-1.15 (m, 2 H), 1.33-1.56 (m, 2 H), 7.28-7.79 (m, 5 H);
19
F NMR (300 MHz) δ: 3.05。
2. 1- 溴基 -4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯 IIIb
將1-(4-溴基-苯基)環丙烷甲酸(1 eq.) (市售,Matrix Scientific,第82869號)置放於高壓釜中。依序添加無水HF (2 eq.)與二氯甲烷(2 vol)之混合物及SF
4
(3 eq.)。隨後將容器加熱至100℃後持續35 h。使反應物冷卻至室溫,使揮發物穿過氫氧化物洗滌器且將容器內容物轉移至5 L具有冰(1 vol)的容器中且用二氯甲烷(0.5 vol)洗滌。用碳酸氫鉀溶液謹慎地鹼化該溶液。一旦溶液達到pH 8,則分離混合物且用二氯甲烷(2×1 vol)萃取水層。將合併的有機層乾燥(MgSO
4
),過濾且在大氣壓下濃縮。藉由在85℃及1 mmHg下蒸餾來純化粗產物,得到呈淡黃色液體之所需產物(藉由1H NMR及GC分析之58%,>95%)。分析性資料對應於彼等公開的資料(ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, 4, 514-516)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ: 1.01-1.05 (m, 2 H), 1.36-1.41 (m, 2 H), 7.33-7.39 (m, 2 H), 7.48-7.51 (m, 2 H)。
3. 1- 甲基 -4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯 XI
將1-(對甲苯基)環丙烷甲酸(1 eq.) (市售,Acros,第17070號)置放於高壓釜中。依序添加無水HF (2 eq.)與二氯甲烷(2 vol)之混合物及SF
4
(3 eq.)。隨後將容器加熱至100℃後持續72 h。使反應物冷卻至室溫,使揮發物穿過氫氧化物洗滌器且將容器內容物轉移至5 L具有冰(1 vol)的容器中且用二氯甲烷(0.5 vol)洗滌。觀察到大量黑色焦油。用碳酸氫鉀溶液謹慎地鹼化混合物。一旦溶液達到pH 8,則分離混合物且用二氯甲烷(2×1 vol)萃取水層。將合併的有機層乾燥(MgSO
4
),過濾且在大氣壓下蒸餾。1H及19F NMR顯示無所需產物,主要為分解產物。
4. 2-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 乙腈 IX
藉由熟習此項技術者已知之方法由1-(對甲苯基)環丙烷甲酸製備1-(4-(氰甲基)苯基)環丙烷-1-甲酸(VIII)。 攪拌1-(4-(氰甲基)苯基)環丙烷-1-甲酸(VIII) (20 g,1 eq.)及二氯甲烷(1 vol)之溶液且添加無水HF (2 eq.)。將250 ml高壓釜抽成真空且在真空下將溶液轉移至高壓釜中。在氮氣壓力下添加SF
4
(3 eq.)且將反應加熱至75℃後持續16 h。使反應物冷卻至室溫,轉移至5 L具有冰(1 vol)的容器中且用二氯甲烷(0.5 vol)洗滌。用碳酸氫鉀溶液謹慎地鹼化混合物。一旦溶液達到pH 8,則分離混合物且用二氯甲烷(2×1 vol)萃取水層。將合併的有機層乾燥(MgSO
4
),過濾且在大氣壓下濃縮,得到焦油狀物質。
1
H及
19
F NMR顯示無所需產物,主要為醯基氟。
5. 1- 溴基 -3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯 IIIc 5.1 1-(3- 溴基 - 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
將3-溴基苯基乙腈(1 eq.)、1-溴基-2-氯乙烷(1.5 eq.)及氯化苄基三乙銨(0.08 eq.)置放於5 L 3頸圓底燒瓶中且攪拌15 min。歷經30 min添加50%氫氧化鈉水溶液(6 eq.)。在60℃下加熱反應物16 h。IPC顯示100%完成。使反應物冷卻至室溫且添加水(3.3 vol)及CH
2
Cl
2
(3.3 vol)且分離各層。進一步用CH
2
Cl
2
(3.3 vol)萃取水層且用水(3.3 vol)、1 M HCl (3.3 vol)及鹽水(3.3 vol)洗滌合併的有機物。將有機層乾燥(MgSO
4
),過濾且在減壓下濃縮。藉由蒸餾來純化粗產物,得到潔淨產物(95-97%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ:1.36-1.51 (m, 2 H), 1.70-1.85 (m, 2 H), 7.22-7.29 (m, 2 H), 7.41-7.48 (m, 2 H)。
5.2 1-(3- 溴基 - 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸
將1-(3-溴基-苯基)環丙烷-1-甲腈(1 eq.)、氫氧化鋰(2 eq.)及水(6.0 vol)置放於5 L 3頸圓底燒瓶中。在回流(110℃)下加熱反應物16小時。使反應物冷卻至室溫且用水(5 vol)稀釋。用CH
2
Cl
2
(2×3 vol)洗滌水溶液且接著使用濃HCl (約1 vol)將水溶液酸化至pH 3。隨後,使此水溶液經MTBE (2×3 vol)萃取,乾燥(MgSO
4
),過濾且在減壓下濃縮,得到白色結晶狀粉末(約92%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ: 1.21-1.35 (m, 2 H), 1.62-1.76 (m, 2 H), 7.17-7.22 (m, 1 H), 7.28-7.31 (m, 1 H), 7.40-7.47 (m, 1 H), 7.51-7.52 (m, 1 H)。
5.3 1- 溴基 -3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯 IIIc
將1-(3-溴基-苯基)環丙烷-1-甲酸(1 eq.)置放於高壓釜中。向此高壓釜中依序添加二氯甲烷(2 vol)、無水HF (2 eq.)及SF
4
(3 eq.)。隨後將容器加熱至100℃後持續36 h。使反應物冷卻至室溫,轉移至5 L具有冰(1 vol)的容器中且用二氯甲烷(0.5 vol)洗滌。用碳酸氫鉀溶液謹慎地鹼化該溶液。一旦溶液達到pH 8,則分離混合物且用二氯甲烷(2×1 vol)萃取水層。將合併的有機層乾燥(MgSO
4
),過濾且在大氣壓下濃縮,得到醯基氟與分解產物之混合物。
6. 1- 溴基 -2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯 IIId
將1-(2-溴基-苯基)環丙烷甲酸(1 eq.) (市售,Combi-Blocks)置放於高壓釜中且向此高壓釜中依序添加二氯甲烷(2 vol)、無水HF (2 eq.)及SF
4
(3 eq.)。隨後將容器加熱至100℃後持續36 h。使反應物冷卻至室溫,轉移至5 L具有冰(1 vol)的容器中且用二氯甲烷(0.5 vol)洗滌。用碳酸氫鉀溶液謹慎地鹼化該溶液。一旦溶液達到pH 8,則分離混合物且用二氯甲烷(2×1 vol)萃取水層。將合併的有機層乾燥(MgSO
4
),過濾且在大氣壓下濃縮,得到醯基氟。
7. 1- 溴基 -4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯 IIIb
已以類似於US2013/0196964 A1 [1340-1342]之方式執行製備方案。
7.1 製備催化劑 :
向5 L 3頸燒瓶中裝料無水甲醇(0.85 vol)中之溴化鋅溶液(0.05 eq.)且在室溫及氮氣氛圍下添加K10蒙脫石(0.24 vol)且攪拌。在室溫下攪拌混合物1 h。在減壓下移除溶劑且將燒瓶連接至蒸餾裝置。藉由在溫和真空(約450 mmHg)下隔夜加熱至200℃來移除殘餘的甲醇,得到粉紅色/米色精細固體(約205 g)。根據需要將催化劑儲存於玻璃瓶中以供使用。
7.2 溴化:
向20 L凸緣燒瓶中裝料1-苯基-1-(三氟甲基)環丙烷(1.0 eq.)、戊烷(6 vol)及『活化溴化鋅催化劑』(上文所製備,0.3 vol)。接著完全覆蓋燒瓶以減少光之入射且在室溫下逐滴添加溴(2.0 eq.)持續15 min。在室溫下攪拌混合物16小時。GC及
19
F NMR分析指示反應完成。移除箔且將反應混合物冷卻至-15℃。添加水(2.35 vol)中之偏亞硫酸氫鈉溶液(0.62 eq.)且攪拌雙相混合物直至歷經30 min移除溴之顏色。過濾此物質以移除沈澱鹽,且固體在戊烷(2×3 vol)中成漿且過濾。分離組合雙相混合物且用戊烷(4.4 vol)萃取水層。使合併的有機物經硫酸鎂乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈淡黃色油狀之粗產物(平均93%)。藉由在bp 82-88℃及1 mmHg下蒸餾來純化產物,得到所需產物(產率78%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ: 1.01-1.05 (m, 2 H), 1.36-1.41 (m, 2 H), 7.33-7.39 (m, 2 H), 7.48-7.51 (m, 2 H)。
8. 2-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 丙二酸二甲酯 V 及 2-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 乙酸 I
8.1 在反應器中裝料K
3
PO
4
(3 eq)及甲苯(10 vol)。三次氮氣真空循環之後,藉由在110℃夾套溫度及250-280 mbar下蒸餾來移除溶劑(4.7 vol)。註釋:反應器中之殘餘體積約為5 vol。在20℃下將1-溴基-4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯(1.0 eq.)添加至反應器中。在圓底燒瓶中用氮氣分別對Pd(OAc)
2
(0.03 eq)、JohnPhos (0.06 eq)及甲苯(0.2 vol)進行真空脫氣(施加真空至80-100 mbar直至出現起泡,隨後用氮氣加壓至大氣壓)。用氮氣壓力將此懸浮液引入反應器中。在20℃下添加丙二酸二甲酯(1.05 eq),隨後用甲苯(0.4 vol)沖洗管道。如上文所描述用氮氣對反應器進行真空脫氣。在回流及125-130℃夾套溫度下攪拌(270 rpm)混合物2 h 20 min。製程中控制(IPC,在95-100℃下抽出約10 mL反應混合物;使20-30 µL該反應混合物與1 mL乙腈/水1:1混合且過濾)藉由GC-MS顯示>99%轉化率。冷卻至20-30℃後,用裝備有聚四氟乙烯布之吸濾器過濾懸浮液。藉由施加真空用甲苯(2 vol)洗滌濾餅。在110℃夾套溫度及300 mbar下將濾液(約8 vol)濃縮至殘餘體積為1.2-1.6 vol以得到呈甲苯中之黑色溶液狀之2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)丙二酸二甲酯(V,R
2
= 甲基),其在以下步驟中按原樣使用。將等分試樣汽提至乾燥:52% w/w溶液,使殘餘物固化成亮褐色固體。產率:96%甲苯中之溶液
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ: 1.02-1.07 (m, 2 H), 1.35-1.39 (m, 2 H), 3.77-3.82 (m, 6 H), 4.66-4.69 (m, 1 H), 7.38-7.41 (m, 2 H), 7.46-7.50 (m, 2 H)。
8.2 2-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 乙酸 I 水解 - 去羧基
向甲苯中之2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)丙二酸二甲酯(V,R
2
= 甲基)溶液(對於產率計算,假定100%產率之前述步驟)中添加水(3.4 vol)及32% NaOH (1.2 vol)。在回流及ET 100-105℃(IT 86℃)下加熱混合物2.5 h。IPC (LC-MS)顯示向2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)丙二酸鈉(VI)轉化之完全的轉化率。冷卻至25℃後,添加甲苯(0.4 vol)且分離相。在室溫下使水相流過3M木炭濾筒持續30 min。顏色自褐色-橙色變成黃色溶液。水(1 vol)用於沖洗且添加至經過濾之水相至反應器中。添加甲苯(2 vol)且藉由在80-100℃夾套溫度(IT 80-86℃)及減壓(800-900 mbar)下蒸餾來移除溶劑(有機:2 vol,水:0.4 vol)。添加甲苯(2 vol)且藉由在80-100℃夾套溫度及減壓(800-900 mbar)下蒸餾來移除溶劑(有機:2 vol,水:0.4 vol)。添加甲苯(1.2 vol)且藉由在80-100℃夾套溫度及減壓(600-900 mbar)下蒸餾來移除溶劑(有機:1.2 vol,水:0.2 vol)。冷卻至25℃後,將反應器之內容物(4.7 vol)轉移至進料槽中且在80-90℃下50 min內添加32% HCl (5.0 eq.)。在95-100℃下攪拌混合物2 h 15 min。IPC (LC-MS)顯示完全的轉化率。將甲苯(2.4 vol)添加至米色乳液中,冷卻至25℃以用於相分離。用水(2.4 vol)洗滌有機相,經由Whatman Polycap精緻過濾器(約70
µ
m)過濾,且在55℃及減壓(100-8 mbar)下在旋轉蒸發器中汽提至乾燥,得到呈淺黃色粉末狀之所需產物。產率:歷經兩種步驟後68%。藉由LC-MS之100% a/a.
1
H NMR分析:96% w/w。Mp 99.5-100.1℃。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ
: 0.99-1.09 (m, 2 H), 1.33-1.40 (m, 2 H), 3.64-3.71 (m, 2 H), 7.27-7.31 (m, 2 H), 7.42-7.47 (m, 2 H)。
9. 2-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 丙二酸 (VII) 及 2-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 乙酸 I 9.1 2-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 丙二酸 VII
在5 L雙夾套燒瓶中,將2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)丙二酸二甲酯(V) (1 eq.)、甲苯(1 vol)、水(3 vol)及32% NaOH (3.5 eq.)之混合物加熱至回流105-100℃浴溫。在回流下70分鐘之後(藉由LC-MS之98%轉化率),將混合物冷卻至室溫、用矽藻土墊(0.7 wt)過濾且用水(2×0.5 vol)洗滌過濾器。分離各層。用甲苯(1 vol)洗滌水相(pH 14)。在潔淨反應器中,藉由在20-30℃下添加32% HCl (3.5 eq.)來將水相設定成pH 1-2。將濃稠的白色懸浮液冷卻至10℃且過濾。用水(3×1 vol)洗滌濾餅且在空氣中隔夜乾燥,得到呈灰白色精細水潤濕固體狀之所需產物。用於水之未校正產率(106%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 1.09-1.16 (m, 2 H), 1.30-1.36 (m, 2 H), 4.66-4.73 (m, 1 H), 7.26-7.48 (m, 4 H), 12.40-13.46 (m, 2 H)。
9.2 2-(4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 乙酸 I
將2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)丙二酸VII (水潤濕)懸浮於水(1 vol)中且在25℃下攪拌15 min之後添加32% NaOH (0.85 eq.)以達成明晰的橙色溶液。用甲苯(1 vol)洗滌此水相。用矽藻土墊(0.08 wt)/木炭(0.12 wt)/矽藻土(0.08 wt)過濾黏性水相,且用水(0.2 vol)洗滌濾餅。用水及丙酮(黑灰色沈澱,不可溶於甲苯中)洗滌反應器。在回流(夾套120℃)下加熱24.5% HCl (10 eq.) 40 min以達到約20% HCl之共沸的穩定狀態。將2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)丙二酸(上文濾液, 4 vol)之鈉鹽之鹼性溶液持續50 min添加至回流HCl (120℃油浴溫度)中。IPC指示67%轉化率。白色懸浮液變為乳液。在回流下攪拌額外的60 min之後,形成沈澱。IPC指示99%轉化率。歷經20 min將混合物冷卻至0℃,用水(6×1 vol)洗滌濾餅,且在空氣中乾燥16 h,得到呈白色顆粒狀固體之所需產物。產率(67%)。藉由LC-MS之100% a/a。NMR分析>99.5% w/w 。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ
: 0.99-1.09 (m, 2 H), 1.33-1.40 (m, 2 H), 3.64-3.71 (m, 2 H), 7.27-7.31 (m, 2 H), 7.42-7.47 (m, 2 H)。