JP2006232757A

JP2006232757A - フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造法

Info

Publication number: JP2006232757A
Application number: JP2005051584A
Authority: JP
Inventors: Shigeki Takaoka; 茂樹高岡
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2005-02-25
Publication date: 2006-09-07

Abstract

【課題】医薬の合成中間体として有用なフェノキシエチルハライド類の工業的に有利な製法と、その製法を利用したタムスロシンの製造方法を提供する。
【解決手段】１）下記式（Ｉ）の化合物と、トリフェニルホスフィンと塩基性有機化合物の存在下、ハロゲン分子とを反応させて式（II）の化合物を製造する。
【化１】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は同一又は相異なって、それぞれ水素原子又は活性水素を持たない置換基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
２）前記方法により２−エトキシフェノールとハロゲン分子とを反応させて下記式（IV）の化合物（式中、Ｘは前記と同じ）を得、これと式（Ｖ）の化合物とを反応させて式（VI）の化合物（タムスロシン）を製造する。
【化２】

【選択図】なし。

Description

本発明は、医薬の合成中間体又は医薬として有用なフェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造法に関するものである。

ジェーアウグスタイン（J. AUGSTEIN）らは、アリルオキシアルキルハライドの一般的な製造方法の例として、フェノールに対し１．２５倍〜２倍モルのアルキレン−α，ω−ジハライドを反応させる方法（１工程）を開示している（非特許文献１参照）。しかし、本発明者らがこの方法を追試したところ、副反応によりα，ω−ビス（フェノキシ）アルカンとハロゲン化ビニルが多量に生成すること、さらに反応途中で実質的に反応が進まなくなること、これを進めるには大量の塩基性化合物の添加が必要となり、しかも反応終了までに１〜２週間かかることが判った。

一方加藤らは、前記非特許文献１の副反応の問題点を克服する方法として、アルコキシフェノールに炭酸エチレン又は酸化エチレンを反応させて（アルコキシフェノキシ）エチルアルコールとし（第１工程）、これにスルフォニルハロゲン化物を反応させて（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物を得（第２工程）、次いで臭化リチウム等のハロゲン化物を反応させて（アルコキシフェノキシ）エチルハライドを得る（第３工程）方法、得られたハライドにスルファモイル置換フェネチルアミン類（特許文献１）を反応させてα_１−遮断剤のタムスロシン（一般名）を含むスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体を製造する方法（第４工程）を開示している（特許文献２）。

ジャーナルオブメディシナルケミストリー（J.Med.Chem.）８（３），３６３（１９６５）特公平１−３７３９１号公報特開２０００−２２９９０１号公報

本発明の課題は、できるだけ少ない工程で工業的有利に置換若しくは非置換フェノキシエチルハライドおよびその誘導体を製造する方法を提供することにある。

本発明者は、先ず２−（２−エトキシフェノキシ）エタノール（III）を直接臭素化する方法について検討し、前記の非特許文献１の副生成物を全く生成しない方法を見出した。その結果得られた２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロマイドと、５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｖ）とを反応させると、特許文献２より１工程少ない工程で５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（VI）（タムスロシン）を高収率で製造することができることを見出し、さらに検討を加えて本発明を完成した。

すなわち本発明によれば、
［Ｉ］式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は同一又は相異なって、それぞれ水素原子又は活性水素を持たない置換基を示す。）で表される化合物と、トリフェニルホスフィン及び塩基性有機化合物の存在下、ハロゲン分子とを反応させて式（II）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるフェノキシアルキルハライド誘導体を製造する方法、

［２］活性水素を持たない置換基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子又はニトロ基である前記［１］に記載の方法、

［３］Ｒ^１がエトキシ基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６がそれぞれ水素原子であり、Ｘが塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、塩基性有機化合物がイミダゾールである前記［１］に記載の方法、

［４］式（III）

で表される化合物と、トリフェニルホスフィン及び塩基性有機化合物の存在下、ハロゲン分子とを反応させて式（IV）

（式中、Ｘは前記と同じ）で表される２−（２−エトキシフェノキシ）エチルハライドとし、これと式（Ｖ）

で表される５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとを反応させて式（VI）

で表される５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド又はその塩酸塩を製造する方法、

［５］ハロゲン分子が臭素であり、塩基性有機化合物がイミダゾールである前記
［４］に記載の方法を提供することができる。

前記［１］〜［３］の本発明によれば、α_１−遮断剤等の医薬中間体として有用な置換又は非置換フェノキシエチルハライドを、市販の原料を用いて一工程でしかも副生成物の生成を数％以下に抑えて短時間で収率よく製造することができる。
また、前記［４］の本発明によれば、タムスロシンを少ない工程数で製造でき、精製も容易となる。

本発明において式（Ｉ）で表される化合物とハロゲン分子との反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中で行われる。反応に使用するハロゲン分子としては、塩素、臭素又は沃素を挙げることができ、中でも室温で液体の臭素が好ましい。ハロゲン分子の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物１モルに対し１〜１０倍モルの範囲内が好ましく、臭素の場合は１〜２倍モル程度でよい。また、トリフェニルホスフィン及び塩基性有機化合物の使用量は、それぞれハロゲン分子とほぼ等モル量が好ましい。塩基性有機化合物としては、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペラジン、アニリン、ルチジン、コリジン等が挙げられるが、中でもイミダゾールが好ましい。反応温度は、−１０℃〜５０℃が好ましく、特に２５℃前後がより好ましい。反応は通常１〜５時間で終了する。

本発明中の式（Ｖ）で表される化合物と式（IV）で表される化合物との各使用量は、通常、前者１倍モルに対して後者を１倍モルないしやや過剰用いると良い。
この両者の反応は、通常有機溶媒中で行われる。その有機溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等が好ましく、中でも２−ブタノールがより好ましい。
反応温度は、２０℃〜１２０℃の範囲が好ましく、特に８５℃前後がより好ましい。反応は通常６〜２４時間で終了する。

なお、式（Ｖ）の化合物は、いくつかの方法で製造できるが、例えば前記特許文献１に記載の方法により、製造することができる。

（１）２−（２−エトキシフェノキシ）エタノール
２−エトキシフェノール１３８ｇ（１モル）、炭酸エチレン１３２ｇ（１．５モル）及びトリエチルアミン１４０ｍｌを混合し、加熱下（１２５〜１３０℃）で８時間撹拌した。次いで反応液を放冷し、トルエン６９０ｍｌを加え撹拌後、トルエン層を分取し、水、２０％塩酸、１０％食塩水で順次洗浄した。得られたトルエン層は硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状の２−（２−エトキシフェノキシ）エタノールを１８０ｇ（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率：７７．４％；収率９９％）得た。
（２）２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロマイド
トリフェニルホスフィン３９３ｇ（１．５モル）及びイミダゾール１０２ｇ（１．５モル）をテトラヒドロフラン３０００ｍｌに順次溶解し、氷水冷下撹拌しながら臭素７７ｍｌ（１．５モル）を滴下した。続いて、（１）で得られた油状の２−（２−エトキシフェノキシ）エタノール１８０ｇ（０．９９モル）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした溶液を滴下した。滴下終了後、室温下で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にトルエン６９０ｍｌと水６９０ｍｌを加え、かきまぜるとトリフェニルホスフィンオキサイドが析出した。これを濾去した後、トルエン層を分取して１０％水酸化カリウム水溶液６９０ｍｌと１０％食塩水６９０ｍｌで順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル６９０ｍｌを加え、氷水冷下で１時間撹拌した。析出したトリフェニルホスフィンオキサイドを濾去した後、溶媒を減圧留去し、残渣を減圧蒸留して２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロマイド１８６ｇ（収率７６％）を得た。
融点：４２−４３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．２６−６．８７（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ），４．０９（２Ｈ，ｑ），３．６５（２Ｈ，ｔ），１．４５（３Ｈ，ｔ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｑ）−（Ｍ^＋）：２４５，２４６［Ｍ］^＋．

５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩
５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（前記特許文献１）１３ｇ（０．０５３３モル）と２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロマイド１３ｇ（０．０５３１モル）とをイソプロピルアルコール１９５ｍｌに溶解し、約８時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと臭化水素との白色塩を濾過し、濾液を減圧濃縮する。濃縮残渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧濃縮して５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを含む乳濁油状物を得、これをメタノール５０ｍｌに溶解し、塩酸ガスを吹き込む。析出した結晶を濾取し、メタノールから再結晶して５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の白色結晶７．４３ｇを得た（収率３１％）。
融点：２２８−２３０℃
元素分析：理論値（％）：Ｃ５３．９８Ｈ６．５７Ｎ６．３０
実測値（％）：Ｃ５３．７８Ｈ６．４８Ｎ６．３４
比旋光度［α］^２０ _Ｄ：−１８．６℃（Ｃ＝１．０，Ｈ_２Ｏ）
光学純度：９９．９％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．４８（２Ｈ，brd），６．８８−７．０９（６Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ），７．６３（１Ｈ，ｄ），４．３４（２Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），４．０２（２Ｈ，ｑ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ）．

置換又は非置換フェノキシエチルハライドの製造方法に係る本第一発明は、タムスロシンのみならず他のα_１−遮断剤等の医薬中間体の簡便な製造方法として利用できる。
また、本第二発明は、工程数が短く精製が容易なタムスロシンの製造方法として利用できる。

Claims

式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は同一又は相異なって、それぞれ水素原子又は活性水素を持たない置換基を示す。）で表される化合物と、トリフェニルホスフィン及び塩基性有機化合物の存在下、ハロゲン分子とを反応させることを特徴とする式（II）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるフェノキシアルキルハライド誘導体の製造法。
活性水素を持たない置換基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子又はニトロ基である請求項１に記載の方法。
Ｒ^１がエトキシ基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６がそれぞれ水素原子であり、Ｘが塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、塩基性有機化合物がイミダゾールである請求項１に記載の方法。
式（III）

で表される化合物と、トリフェニルホスフィン及び塩基性有機化合物の存在下、ハロゲン分子とを反応させて、式（IV）

（式中、Ｘは前記と同じ）で表される２−（２−エトキシフェノキシ）エチルハライドとし、これと式（Ｖ）

で表される５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとを反応させることを特徴とする式（VI）

で表される５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド又はその塩酸塩の製造法。
ハロゲン分子が臭素であり、塩基性有機化合物がイミダゾールである請求項４に記載の方法。