RU2813233C2 - Ингибиторы tyk2 и пути их применения - Google Patents
Ингибиторы tyk2 и пути их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813233C2 RU2813233C2 RU2021114368A RU2021114368A RU2813233C2 RU 2813233 C2 RU2813233 C2 RU 2813233C2 RU 2021114368 A RU2021114368 A RU 2021114368A RU 2021114368 A RU2021114368 A RU 2021114368A RU 2813233 C2 RU2813233 C2 RU 2813233C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- haloalkyl
- formula
- heterocycloalkyl
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 544
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 539
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 518
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 471
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 471
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 461
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 247
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 247
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 227
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 43
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 185
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 claims description 44
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 claims description 43
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 377
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 286
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 578
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 456
- -1 IFN-δ Proteins 0.000 description 425
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 385
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 384
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 366
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 197
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 197
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 192
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 153
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 153
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 92
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 36
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 5
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 4
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 3
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 3
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100029904 Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Human genes 0.000 description 2
- 102100023980 Signal transducer and activator of transcription 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000006747 (C2-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028892 Cardiotrophin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 101000651232 Dictyostelium discoideum Dual specificity protein kinase splB Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100026688 Interferon epsilon Human genes 0.000 description 1
- 101710147309 Interferon epsilon Proteins 0.000 description 1
- 102100022469 Interferon kappa Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 102100021596 Interleukin-31 Human genes 0.000 description 1
- 101710181613 Interleukin-31 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004265 STAT2 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010081691 STAT2 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000004653 anthracenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N as-indacene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C2C=CC=C21 KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005875 benzo[b][1,4]dioxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005878 benzonaphthofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1C2CC1CC2 JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMRPOCDOMSNXCQ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.2]decane Chemical compound C1CCC2CCCC1CC2 WMRPOCDOMSNXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 108010041776 cardiotrophin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002871 cardiotrophin-like cytokine Proteins 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N cis-decalin Chemical compound C1CCC[C@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022602 disease susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 108010080375 interferon kappa Proteins 0.000 description 1
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 description 1
- 108010018844 interferon type III Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010052322 limitin Proteins 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005562 phenanthrylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102200058689 rs121909549 Human genes 0.000 description 1
- 102220249047 rs1553223897 Human genes 0.000 description 1
- 102220274071 rs746522150 Human genes 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000005985 thienyl[1,3]dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 102000042286 type I cytokine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091052247 type I cytokine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000042287 type II cytokine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091052254 type II cytokine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (XII), где:
представляет собой кольцо В выбрано из группы, состоящей из фенила и пиридила; R16 представляет собой -C(=O)R11; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой -ORb; L представляет собой связь; кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, включающий три атома азота, где кольцо А может быть необязательно замещено одним RA; RA выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила и C1-С6 дейтероалкила; R5 выбран из группы, состоящей из -NR9R10, -NR8S(=O)R7, NR8C (=O) NR9R10, NR8C(=O)R7 и 4-5-членного гетероциклоалкила, включающего два атома азота; где гетероциклоалкил замещен двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо и С1-С6алкила; R7 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила и С3-циклоалкила; R8 представляет собой водород; R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила и 5-6-членного гетероарила, включающего один или два атома азота; где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо, галогена, -CN, С1-С6алкила и морфолинила; или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-членный гетероциклоалкил, включающий один атом азота, необязательно замещенный двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила; R11 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила, C1-С6 дейтероалкила и С3-циклоалкила; где каждый алкил и циклоалкил необязательно замещен одним R11a; R11a выбран из галогена; Rb выбран из С1-С6алкила. Изобретение также относится к конкретным соединениям и фармацевтической композиции на основе данных соединений и соединения формулы (XII). Технический результат: получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения TYK2-опосредованных заболеваний и состояний. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 табл., 203 пр.
Description
[0001] Настоящая заявка на патент испрашивает преимущество предварительной заявки на патент США № 62/749003, поданной 22 октября 2018 г.; предварительной заявки на патент США № 62/756942, поданной 7 ноября 2018 г.; предварительной заявки на патент США № 62/839459, поданной 26 апреля 2019 г.; предварительной заявки на патент США № 62/875449, поданной 17 июля 2019 г.; предварительной заявки на патент США № 62/893721, поданной 29 августа 2019 г.; и предварительной заявки на патент США № 62/907354, поданной 27 сентября 2019 г., каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002] В данном документе описаны соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные препараты, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для подавления нерецепторной тирозин-протеинкиназы 2 («TYK2»), также известной как тирозинкиназа 2.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] TYK2 представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, являющуюся представителем протеинкиназ из семейства Янус-киназ (JAK). Семейство JAK млекопитающих состоит из четырех представителей - TYK2, JAK1, JAK2 и JAK3. Белки JAK, в том числе TYK2, являются неотъемлемым элементом передачи сигнала с помощью цитокинов. TYK2 ассоциирует с цитоплазматическим доменом рецепторов цитокинов I типа и II типа, а также с рецепторами интерферонов I типа и III типа и активируется этими рецепторами при связывании с цитокинами. Цитокины, вовлеченные в активацию TYK2, включают интерфероны (например, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω и IFN-ζ (также известный как лимитин) и интерлейкины (например, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, L-22, IL-23, IL-27, IL-31, онкостатин M, цилиарный нейротрофический фактор, кардиотрофин 1, кардиотрофиноподобный цитокин и LIF). Активированная TYK2 затем переходит к фосфорилированию дополнительных сигнальных белков, таких как представители семейства STAT, в том числе STAT1, STAT2, STAT4 и STAT6.
[0004] Было установлено, что активация TYK2 с помощью IL-23 связана с воспалительным заболеванием кишечника (IBD), болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом. Полногеномное исследование ассоциаций с участием 2622 индивидуумов с псориазом позволило идентифицировать ассоциации между восприимчивостью к заболеванию и TYK2. Нокаут или подавление тирфостином TYK2 приводит к значительному уменьшению выраженности дерматита, индуцированного как IL-23, так и IL-22.
[0005] TYK2 также играет роль при респираторных заболеваниях, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), рак легкого и муковисцидоз. Гиперплазия бокаловидных клеток (GCH) и гиперсекреция слизи опосредована индуцированной IL-13 активацией TYK2, которая в свою очередь активирует STAT6.
[0006] Снижение активности TYK2 приводит к защите суставов от артрита, индуцированного антителами к коллагену, являющегося моделью ревматоидного артрита у человека. С точки зрения механизма снижение активности Tyk2 приводит к уменьшению выработки цитокинов, связанных с Th1/Th17, и матриксных металлопротеиназ, а также других ключевых маркеров воспаления.
[0007] Мыши с нокаутом TYK2 демонстрировали полную устойчивость в условиях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE, животной модели рассеянного склероза (MS)) без инфильтрации CD4 T-клеток в спинной мозг по сравнению с контролями, что позволяет предположить, что TYK2 является существенно важной для развития заболевания, опосредованного патогенными CD4-клетками, при MS. Это подтверждает результаты более ранних исследований по установлению связи между повышенной экспрессией TYK2 и восприимчивостью к MS. Мутация потери функции в TYK2 приводит к снижению демиелинизации и повышению ремиелинизации нейронов, что дополнительно позволяет предположить, что ингибиторы TYK2 играют роль при лечении MS и других демиелинизирующих нарушений со стороны CNS.
[0008] TYK2 является единственным сигнальным мессенджером, общим как для IL-12, так и IL-23. Нокаут TYK2 приводит к уменьшению выраженности утолщения подушечки стопы, индуцированного инъекцией метилированного BSA, псориазоподобного воспаления кожи, индуцированного имиквимодом, и колита, индуцированного натриевой солью сульфата декстрана или 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой, у мышей.
[0009] Объединенные исследования связей и ассоциаций различных генов, отвечающих за передачу сигнала с помощью IFN I типа, с системной красной волчанкой (SLE, аутоиммунным нарушением) продемонстрировали сильную и значимую корреляцию между мутациями потери функции в TYK2 и снижением распространенности SLE в семьях, члены которых страдают ею. Полногеномные исследования ассоциаций с участием индивидуумов с SLE в сравнении с когортой, не страдающей ею, демонстрировали высокозначимую корреляцию между локусом TYK2 и SLE.
[0010] Было показано, что TYK2 играет важную роль в поддержании надзора за опухолями, и мыши с нокаутом TYK2 демонстрировали ослабленный ответ с участием цитотоксических T-клеток и ускоренное развитие опухоли. Однако было установлено, что эти эффекты связаны с эффективным подавлением естественных киллеров (NK) и цитотоксических T-лимфоцитов, что позволяет предположить, что ингибиторы TYK2 будут весьма подходящими для лечения аутоиммунных нарушений или отторжения трансплантата. Хотя другие представители семейства JAK, такие как JAK3, играют аналогичные роли в иммунной системе, TYK2 была предложена в качестве лучшей мишени ввиду ее участия в меньшем количестве сигнальных путей, которые при этом являются более тесно связанными друг с другом, что приводит к меньшему количеству нецелевых эффектов.
[0011] Исследования T-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL) указывают на то, что T-ALL в высокой степени зависит от передачи сигнала, опосредованной STAT1, который активируется с помощью TYK2, активируемой с помощью IL-10, для поддержания выживания раковых клеток посредством повышения экспрессии антиапоптозного белка BCL2. Нокдаун TYK2, но не других представителей семейства JAK, приводит к уменьшению роста клеток. Конкретные активирующие мутации TYK2, которые способствуют выживанию раковых клеток, включают в себя мутации в домене FERM (G36D, S47N и R425H), домене JH2 (V731I) и киназном домене (E957D и R1027H). Однако также было определено, что киназная функция TYK2 необходима для повышения выживаемости раковых клеток, поскольку ферменты TYK2, имеющие киназоинактивирующие мутации (M978Y или M978F) в дополнение к активирующей мутации (E957D), в результате были неспособны обеспечивать трансформацию.
[0012] Таким образом, избирательное подавление TYK2 было предложено в качестве подходящей мишени для пациентов с опухолями, зависимыми от IL-10 и/или BCL2, как, например, в 70% случаев T-клеточного лейкоза у взрослых. Также было показано, что передача сигнала с помощью STAT3, опосредованная TYK2, опосредует гибель нервных клеток, вызываемую пептидом амилоидом-β (Aβ). Снижение опосредованного TYK2 фосфорилирования STAT3 после введения Aβ приводило к снижению гибели нервных клеток, и в посмертных образцах головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдалось повышенное фосфорилирование STAT3.
[0013] Подавление сигнальных путей JAK-STAT также вовлечено в рост волос и устранение выпадения волос, ассоциированного с гнездной алопецией.
[0014] Соответственно, благоприятными являются соединения, подавляющие активность TYK2, особенно обладающие избирательностью перед JAK2. Такие соединения должны обеспечивать фармакологический эффект, благоприятный для лечения одного или более состояний, описанных в данном документе, без побочных эффектов, ассоциированных с подавлением JAK2.
[0015] Соответственно, существует необходимость в получении новых ингибиторов, обладающих более эффективными или преимущественными фармацевтически значимыми свойствами, такими как избирательность перед другими JAK-киназами (особенно JAK2).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016] В данном документе раскрыты соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил;
R16 представляет собой -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, или -C(=O)R11;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или -L-кольцо A отсутствует;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0017] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (XIII) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или -L-кольцо A отсутствует;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0018] Также в данном документе раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или сольвата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0019] Также в данном документе раскрыт способ подавления фермента TYK2 у пациента или в биологическом образце, включающий приведение указанного пациента или биологического образца в контакт с соединением, раскрытым в данном документе, или его фармацевтически приемлемыми солью, стереоизомером или сольватом.
[0020] Также в данном документе раскрыт способ лечения нарушения, опосредованного TYK2, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера или сольвата. В некоторых вариантах осуществления нарушение, опосредованное TYK2, представляет собой аутоиммунное нарушение, воспалительное нарушение, пролиферативное нарушение, эндокринное нарушение, неврологическое нарушение или нарушение, ассоциированное с трансплантацией. В некоторых вариантах осуществления нарушение ассоциировано с передачей сигнала с помощью интерферонов I типа, IL-10, IL-12 или IL-23.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[0021] Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки для конкретных целей, определенных в данном документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[0022] Используемые в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают определяемые объекты во множественном числе, если контекст явно не предусматривает иное. Таким образом, например, ссылка на «средство» включает множество таких средств, а ссылка на «клетку» включает ссылку на одну или более клеток (или на множество клеток) и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и т.д. При использовании в данном документе диапазонов для описания физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, подразумевается включение всех комбинаций и подкомбинаций диапазонов и их конкретных вариантов осуществления. Термин «приблизительно» при ссылке на число или числовой диапазон означает, что число или числовой диапазон, на которые ссылаются, является приблизительной величиной в рамках колебания показаний в эксперименте (или в рамках статистической погрешности эксперимента), и, таким образом, число или числовой диапазон в некоторых случаях будет варьироваться на 1%-15% от указанного числа или числового диапазона. Термин «содержащий» (и родственные термины, такие как «содержат», или «содержит», или «имеющий», или «включающий») не подразумевается как исключающий то, что в других определенных вариантах осуществления, например, вариант осуществления любого состава, композиции, способа или процесса и т.п., описанных в данном документе, «состоит из» или «состоит по сути из» описанных признаков.
[0023] Следующие термины, используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже, если не определено иное.
[0024] «Алифатическая цепь» относится к линейному химическому фрагменту, состоящему только из атомов углерода и атомов водорода. В некоторых вариантах осуществления алифатическая цепь является насыщенной. В некоторых вариантах осуществления алифатическая цепь является ненасыщенной. В некоторых вариантах осуществления ненасыщенная алифатическая цепь содержит одну ненасыщенную связь. В некоторых вариантах осуществления ненасыщенная алифатическая цепь содержит более одной ненасыщенной связи. В некоторых вариантах осуществления ненасыщенная алифатическая цепь содержит две ненасыщенные связи. В некоторых вариантах осуществления ненасыщенная алифатическая цепь содержит одну двойную связь. В некоторых вариантах осуществления ненасыщенная алифатическая цепь содержит две двойные связи.
[0025] «Алкил» относится к необязательно замещенному насыщенному углеводородному монорадикалу с прямой цепью или необязательно замещенному насыщенному углеводородному монорадикалу с разветвленной цепью, имеющему от одного до приблизительно десяти атомов углерода или от одного до шести атомов углерода. Примеры включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-амил и гексил, а также алкильные группы с более длинной цепью, такие как гептил, октил и т.п. Числовой диапазон, такой как «C1-C6алкил», во всех случаях, когда он появляется в данном документе, означает, что алкильная группа состоит из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает случаи, в которых термин «алкил» встречается без обозначения числового диапазона. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой C1-C10алкил, C1-C9алкил, C1-C8алкил, C1-C7алкил, C1-C6алкил, C1-C5алкил, C1-C4алкил, C1-C3алкил, C1-C2алкил или C1алкил. Если в описании конкретно не указано иное, то алкильная группа необязательно замещена, например, оксо, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 или -NO2. В некоторых вариантах осуществления алкил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF3, -OH или -OMe. В некоторых вариантах осуществления алкил необязательно замещен галогеном.
[0026] «Алкенил» относится к необязательно замещенному углеводородному монорадикалу с прямой цепью или необязательно замещенному углеводородному монорадикалу с разветвленной цепью, имеющему одну или более двойных углерод-углеродных связей и имеющему от двух до приблизительно десяти атомов углерода, более предпочтительно от двух до приблизительно шести атомов углерода. Группа может быть представлена в цис- или транс-конформации при двойной(двойных) связи(связях) и должна пониматься как включающая оба изомера. Примеры включают без ограничения этенил (-CH=CH2), 1-пропенил (-CH2CH=CH2), изопропенил [-C(CH3)=CH2], бутенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Числовой диапазон, такой как «C2-C6алкенил», во всех случаях, когда он появляется в данном документе, означает, что алкенильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает случаи, в которых термин «алкенил» встречается без обозначения числового диапазона. В некоторых вариантах осуществления алкенил представляет собой C2-C10алкенил, C2-C9алкенил, C2-C8алкенил, C2-C7алкенил, C2-C6алкенил, C2-C5алкенил, C2-C4алкенил, C2-C3алкенил или C2алкенил. Если в описании конкретно не указано иное, то алкенильная группа необязательно замещена, например, оксо, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкенил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 или -NO2. В некоторых вариантах осуществления алкенил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF3, OH или -OMe. В некоторых вариантах осуществления алкенил необязательно замещен галогеном.
[0027] «Алкинил» относится к необязательно замещенному углеводородному монорадикалу с прямой цепью или необязательно замещенному углеводородному монорадикалу с разветвленной цепью, имеющему одну или более тройных углерод-углеродных связей и имеющему от двух до приблизительно десяти атомов углерода, более предпочтительно от двух до приблизительно шести атомов углерода. Примеры включают без ограничения этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 1,3-бутадиинил и т.п. Числовой диапазон, такой как «C2-C6алкинил», во всех случаях, когда он появляется в данном документе, означает, что алкинильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает случаи, в которых термин «алкинил» встречается без обозначения числового диапазона. В некоторых вариантах осуществления алкинил представляет собой C2-C10алкинил, C2-C9алкинил, C2-C8алкинил, C2-C7алкинил, C2-C6алкинил, C2-C5алкинил, C2-C4алкинил, C2-C3алкинил или C2алкинил. Если в описании конкретно не указано иное, то алкинильная группа необязательно замещена, например, оксо, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкинил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 или -NO2. В некоторых вариантах осуществления алкинил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF3, OH или -OMe. В некоторых вариантах осуществления алкинил необязательно замещен галогеном.
[0028] «Алкилен» относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи. Если в описании конкретно не указано иное, то алкиленовая группа может быть необязательно замещена, например, оксо, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкилен необязательно замещен оксо, галогеном, CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 или -NO2. В некоторых вариантах осуществления алкилен необязательно замещен оксо, галогеном, , -CN, -CF3, OH или -OMe. В некоторых вариантах осуществления алкилен необязательно замещен галогеном.
[0029] «Алкокси» относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой алкильный радикал согласно определению. Если в описании конкретно не указано иное, то алкоксигруппа может быть необязательно замещена, например, оксо, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкокси необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 или -NO2. В некоторых вариантах осуществления алкокси необязательно замещен оксо, галогеном, CN, -CF3, OH или -OMe. В некоторых вариантах осуществления алкокси необязательно замещен галогеном.
[0030] «Аминоалкил» относится к алкильному радикалу, определенному выше, который замещен одним или более аминами. В некоторых вариантах осуществления алкил замещен одним амином. В некоторых вариантах осуществления алкил замещен одним, двумя или тремя аминами. Гидроксиалкил включает, например, аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил или аминопентил. В некоторых вариантах осуществления гидроксиалкил представляет собой аминометил.
[0031] «Арил» относится к радикалу, полученному из углеводородной кольцевой системы, содержащей водород, 6-30 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать в себя конденсированные (в случае конденсации с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом арил связан через атом ароматического кольца) или мостиковые кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой 6-10-членный арил. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой 6-членный арил. Арильные радикалы включают без ограничения арильные радикалы, полученные из углеводородных кольцевых систем антрилена, нафтилена, фенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плеядена, пирена и трифенилена. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой фенил. Если в описании конкретно не указано иное, то арил может быть необязательно замещен, например, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления арил необязательно замещен галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 или -NO2. В некоторых вариантах осуществления арил необязательно замещен галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH или -OMe. В некоторых вариантах осуществления арил необязательно замещен галогеном.
[0032] «Циклоалкил» относится к стабильному частично или полностью насыщенному моноциклическому или полициклическому карбоциклическому кольцу, которое может включать в себя конденсированные (в случае конденсации с арильным или гетероарильным кольцом циклоалкил связан через атом неароматического кольца) или мостиковые кольцевые системы. Иллюстративные циклоалкилы включают без ограничения циклоалкилы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода (C3-C15циклоалкил), от трех до десяти атомов углерода (C3-C10циклоалкил), от трех до восьми атомов углерода (C3-C8циклоалкил), от трех до шести атомов углерода (C3-C6циклоалкил), от трех до пяти атомов углерода (C3-C5циклоалкил) или от трех до четырех атомов углерода (C3-C4циклоалкил). В некоторых вариантах осуществления циклоалкил представляет собой 3-6-членный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил представляет собой 5-6-членный циклоалкил. Моноциклические циклоалкилы включают в себя, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические циклоалкилы или карбоциклы включают в себя, например, адамантил, норборнил, декалинил, бицикло[3.3.0]октан, бицикло[4.3.0]нонан, цис-декалин, транс-декалин, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, а также бицикло[3.3.2]декан и 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил. Частично насыщенные циклоалкилы включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Если в описании конкретно не указано иное, то циклоалкил необязательно замещен, например, оксо, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 или -NO2. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH, или -OMe. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил необязательно замещен галогеном.
[0033] «Дейтероалкил» относится к алкильному радикалу, определенному выше, который замещен одним или более атомами дейтерия. В некоторых вариантах осуществления алкил замещен одним атомом дейтерия. В некоторых вариантах осуществления алкил замещен одним, двумя или тремя атомами дейтерия. В некоторых вариантах осуществления алкил замещен одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью атомами дейтерия.Дейтероалкил включает в себя, например, CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D, или CH2CHD2. В некоторых вариантах осуществления дейтероалкил представляет собой CD3.
[0034] «Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, определенному выше, который замещен одним или более атомами галогенов. В некоторых вариантах осуществления алкил замещен одним, двумя или тремя атомами галогенов. В некоторых вариантах осуществления алкил замещен одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью атомами галогенов. Галогеналкил включает, например, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и т.п. В некоторых вариантах осуществления галогеналкил представляет собой трифторметил.
[0035] «Галоген» или «атом галогена» относится к брому, хлору, фтору или йоду. В некоторых вариантах осуществления галоген представляет собой фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления галоген представляет собой фтор.
[0036] «Гетероалкил» относится к алкильной группе, в которой один или более скелетных атомов алкила выбраны из атома, отличного от атома углерода, например, кислорода, азота (например, -NH-, -N(алкил)-), серы или их комбинаций. Гетероалкил присоединен к остальной части молекулы по атому углерода гетероалкила. В одном аспекте гетероалкил представляет собой C1-C6гетероалкил, где гетероалкил состоит из 1-6 атомов углерода и одного или более атомов, отличных от атома углерода, например, кислорода, азота (например, -NH-, -N(алкил)-), серы или их комбинаций, где гетероалкил присоединен к остальной части молекулы по атому углерода гетероалкила. Примерами такого гетероалкила являются, например, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3 или -CH(CH3)OCH3. Если в описании конкретно не указано иное, то гетероалкил необязательно замещен, например, оксо, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 или -NO2. В некоторых вариантах осуществления гетероалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH или -OMe. В некоторых вариантах осуществления гетероалкил необязательно замещен галогеном.
[0037] «Гидроксиалкил» относится к алкильному радикалу, определенному выше, который замещен одним или более гидроксилами. В некоторых вариантах осуществления алкил замещен одним гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления алкил замещен одним, двумя или тремя гидроксилами. Гидроксиалкил включает, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил или гидроксипентил. В некоторых вариантах осуществления гидроксиалкил представляет собой гидроксиметил.
[0038] «Гетероциклоалкил» относится к стабильному 3-24-членному частично или полностью насыщенному кольцевому радикалу, содержащему 2-23 атома углерода и от одного до 8 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, фосфора и серы. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода. Если в описании конкретно не указано иное, то гетероциклоалкильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать в себя конденсированные (в случае конденсации с арильным или гетероарильным кольцом гетероциклоалкил связан через атом неароматического кольца) или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклоалкильном радикале могут быть необязательно окисленными; при этом атом азота может быть необязательно кватернизированным. Иллюстративные гетероциклоалкилы включают без ограничения гетероциклоалкилы, имеющие от двух до пятнадцати атомов углерода (C2-C15гетероциклоалкил), от двух до десяти атомов углерода (C2-C10гетероциклоалкил), от двух до восьми атомов углерода (C2-C8гетероциклоалкил), от двух до шести атомов углерода (C2-C6гетероциклоалкил), от двух до пяти атомов углерода (C2-C5гетероциклоалкил) или от двух до четырех атомов углерода (C2-C4гетероциклоалкил). В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 3-6-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил. Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают без ограничения азиридинил, азетидинил, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, 1,3-дигидроизобензoфуран-1-ил, 3-оксо-1,3-дигидроизобензoфуран-1-ил, метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил и 2-оксо-1,3-диоксол-4-ил. Термин «гетероциклоалкил» также включает все кольцевые формы углеводов, в том числе без ограничения моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Следует понимать, что при ссылке на число атомов углерода в гетероциклоалкиле число атомов углерода в гетероциклоалкиле не является таким же, как общее число атомов (в том числе гетероатомов), которые образуют гетероциклоалкил (т.е. скелетных атомов гетероциклоалкильного кольца). Если в описании конкретно не указано иное, то гетероциклоалкил необязательно замещен, например, оксо, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, или -NO2. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH или -OMe. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил необязательно замещен галогеном.
[0039] «Гетероалкил» относится к алкильной группе, в которой один или более скелетных атомов алкила выбраны из атома, отличного от атома углерода, например, кислорода, азота (например, -NH-, -N(алкил)-), серы или их комбинаций. Гетероалкил присоединен к остальной части молекулы по атому углерода гетероалкила. В одном аспекте гетероалкил представляет собой C1-C6гетероалкил. Если в описании конкретно не указано иное, то гетероалкил необязательно замещен, например, оксо, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 или -NO2. В некоторых вариантах осуществления гетероалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH или -OMe. В некоторых вариантах осуществления гетероалкил необязательно замещен галогеном.
[0040] «Гетероарил» относится к 5-14-членному радикалу с кольцевой системой, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, фосфора и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать в себя конденсированные (в случае конденсации с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом гетероарил связан через атом ароматического кольца) или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окисленными; при этом атом азота может быть необязательно кватернизированным. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил. Примеры включают без ограничения азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтoфуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензoфуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании конкретно не указано иное, то гетероарил необязательно замещен, например, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарил необязательно замещен галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, или -NO2. В некоторых вариантах осуществления гетероарил необязательно замещен галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF3, OH, или -OMe. В некоторых вариантах осуществления гетероарил необязательно замещен галогеном.
[0041] Термины «лечить», «предупреждать», «уменьшать интенсивность проявлений» и «подавлять», а также слова, происходящие от них, которые используются в данном документе, не обязательно подразумевают 100% или полное лечение, предупреждение, уменьшение интенсивности проявлений или подавление. Напротив, существуют различные степени лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности проявлений и подавления, которые средний специалист в данной области признает обладающими потенциальной пользой или терапевтическим эффектом. В этом отношении раскрытые способы могут обеспечивать любую величину любого уровня лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности проявлений или подавления нарушения у млекопитающего. Например, выраженность нарушения, в том числе соответствующих ему симптомов или состояний, может быть уменьшена, например, на приблизительно 100%, приблизительно 90%, приблизительно 80%, приблизительно 70%, приблизительно 60%, приблизительно 50%, приблизительно 40%, приблизительно 30%, приблизительно 20% или приблизительно 10%. Кроме того, лечение, предупреждение, уменьшение интенсивности проявлений или подавление, обеспечиваемое способами, раскрытыми в данном документе, может включать лечение, предупреждение, уменьшение интенсивности проявлений или подавление одного или более состояний или симптомов при нарушении, например, раке или воспалительном заболевании. Также для целей данного документа «лечение», «предупреждение», «уменьшение интенсивности проявлений» или «подавление» охватывает задержку начала проявления нарушения или соответствующего ему симптома или состояния.
[0042] Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество», используемые в данном документе, относятся к достаточному количеству вводимого соединения, раскрытого в данном документе, которое будет в некоторой степени ослаблять один или более симптомов заболевания или состояния, лечение которого осуществляется, например, рака или воспалительного заболевания. В некоторых вариантах осуществления результатом является уменьшение выраженности и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтических путей применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в данном документе, которое требуется для обеспечения клинически значимого снижения выраженности симптомов заболевания. В некоторых вариантах осуществления соответствующее «эффективное» количество в любом индивидуальном случае определяют с помощью методик, таких как исследование с повышением дозы.
[0043] Используемый в данном документе термин «нарушения, заболевания и/или состояния, опосредованные TYK2», как используется в данном документе, означает любое заболевание или другое пагубное состояние, при котором, как известно, TYK2 или ее мутантный вариант играет определенную роль. Соответственно, другой вариант осуществления относится к лечению или уменьшению тяжести одного или более заболеваний, при которых, как известно, TYK2 или ее мутантный вариант играет определенную роль. Такие нарушения, опосредованные TYK2, включают без ограничения аутоиммунные нарушения, воспалительные нарушения, пролиферативные нарушения, эндокринные нарушения, неврологические нарушения и нарушения, ассоциированные с трансплантацией.
Соединения
[0044] В данном документе описаны соединения, применимые при лечении нарушения, опосредованного TYK2. В некоторых вариантах осуществления нарушение, опосредованное TYK2, представляет собой аутоиммунное нарушение, воспалительное нарушение, пролиферативное нарушение, эндокринное нарушение, неврологическое нарушение или нарушение, ассоциированное с трансплантацией.
[0045] В данном документе раскрыты соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
где:
Z представляет собой связь, -CRZ 2- или -(CRZ 2)2-;
каждый RZ независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0046] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) L представляет собой -C(=O)-.
[0047] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[0048] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[0049] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R4 представляет собой водород.
[0050] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) соединение имеет формулу (Ia):
[0051] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) соединение имеет формулу (Ib):
[0052] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R3 представляет собой водород.
[0053] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой связь или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой связь.
[0054] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R1 и R2 независимо представляют собой водород или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R2 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R2 представляет собой C1-C6дейтероалкил.
[0055] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0056] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0057] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 или арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0058] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0059] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R7 представляет собой незамещенный циклоалкил.
[0060] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0061] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0062] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (II) или (II’) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
R11 представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
X представляет собой -CRx- или -N-;
Rx представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0063] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) L представляет собой -C(=O)-.
[0064] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[0065] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[0066] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) R4 представляет собой водород.
[0067] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) X представляет собой -N-.
[0068] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) соединение имеет формулу (IIa) или (II’a):
[0069] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II) или (II’) соединение имеет формулу (IIb) или (II’b):
[0070] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R3 представляет собой водород.
[0071] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R1 и R2 независимо представляют собой водород или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R2 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R2 представляет собой C1-C6дейтероалкил.
[0072] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0073] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0074] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 или арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0075] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0076] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R7 представляет собой незамещенный циклоалкил.
[0077] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0078] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0079] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R11 представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R11 представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R11 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb) или (II’b) R11 представляет собой водород.
[0080] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; при условии, что не представляет собой
каждый RB независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или два RB при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или два RB при смежных атомах взяты вместе с образованием циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила; каждый из которых необязательно замещен одним или более из дейтерия, оксо, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила или C1-C6галогеналкила;
n равняется 0-4;
каждый Y независимо представляет собой C или N;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
X представляет собой -CRx- или -N-;
Rx представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0081] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) L представляет собой -C(=O)-.
[0082] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[0083] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[0084] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) R4 представляет собой водород.
[0085] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) X представляет собой -N-.
[0086] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) соединение имеет формулу (IIIa):
Формула (IIIa).
[0087] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III) соединение имеет формулу (IIIb):
Формула (IIIb).
[0088] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R3 представляет собой водород.
[0089] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0090] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0091] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 или арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0092] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0093] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R7 представляет собой незамещенный циклоалкил.
[0094] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0095] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[0096] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) кольцо B представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил.
[0097] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) представляет собой , , , , , , , , , , , , или ; и n’ равняется 0-3.
[0098] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) каждый RB независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил; или два RB при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa), или (IIIb) каждый RB независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил; при этом два RB при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо.
[0099] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) два RB при смежных атомах взяты вместе с образованием циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила; каждый из которых необязательно замещен одним или более из дейтерия, оксо, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) два RB при смежных атомах взяты вместе с образованием гетероциклоалкила или гетероарила; каждый из которых необязательно замещен одним или более из дейтерия, оксо, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила или C1-C6галогеналкила.
[00100] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n равняется 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n равняется 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n равняется 0-2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n равняется 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n равняется 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n равняется 1-3.
[00101] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n’ равняется 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n’ равняется 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n’ равняется 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n’ равняется 0-2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n’ равняется 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (III), (IIIa) или (IIIb) n’ равняется 1 или 2.
[00102] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
кольцо C представляет собой бициклическую кольцевую систему;
каждый RC независимо представляет собой водород, оксо, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
m равняется 0-4;
R12 представляет собой -C(=O)NR1R2 или -L1-R13;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
L1 представляет собой -O-, -NH- или -N(CH3)-;
R13 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
X представляет собой -CRx- или -N-;
Rx представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00103] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) L представляет собой -C(=O)-.
[00104] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[00105] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00106] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) R4 представляет собой водород.
[00107] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) X представляет собой -N-.
[00108] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) соединение имеет формулу (IVa):
Формула (IVa).
[00109] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) соединение имеет формулу (IVb):
Формула (IVb).
[00110] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R12 представляет собой -C(=O)NR1R2.
[00111] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R1 и R2 независимо представляют собой водород или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R2 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R2 представляет собой C1-C6дейтероалкил.
[00112] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R12 представляет собой -L1-R13.
[00113] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) L1 представляет собой -NH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) L1 представляет собой -O- или -NH-.
[00114] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R13 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
[00115] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00116] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00117] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 или арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00118] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00119] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R7 представляет собой незамещенный циклоалкил.
[00120] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00121] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00122] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) кольцо C представляет собой индол или бензимидазол.
[00123] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) каждый RC независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
[00124] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) каждый RC независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) каждый RC независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил.
[00125] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) m равняется 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) m равняется 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) m равняется 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) m равняется 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) m равняется 0-2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) m равняется 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV), (IVa) или (IVb) m равняется 1-3.
[00126] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или два RD при смежных атомах взяты вместе с образованием циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила; каждый из которых необязательно замещен одним или более из дейтерия, оксо, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила или C1-C6галогеналкила;
r равняется 0-4;
каждый Y независимо представляет собой C или N;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00127] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) L представляет собой -C(=O)-.
[00128] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[00129] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00130] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) R4 представляет собой водород.
[00131] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) каждый X представляет собой -N-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) каждый X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) один X представляет собой -N-, а другой представляет собой -CH-.
[00132] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) соединение имеет формулу (Va):
Формула (Va).
[00133] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V) соединение имеет формулу (Vb):
Формула (Vb).
[00134] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) R3 представляет собой водород.
[00135] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) R1 и R2 независимо представляют собой водород или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) R2 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) R2 представляет собой C1-C6дейтероалкил.
[00136] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) кольцо D представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил.
[00137] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) представляет собой , , , , или ; и r’ равняется 0-3.
[00138] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) каждый RD независимо представляет собой водород или циклоалкил.
[00139] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r равняется 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r равняется 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r равняется 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r равняется 0-2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r равняется 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r равняется 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r равняется 1-3.
[00140] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r’ равняется 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r’ равняется 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r’ равняется 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r’ равняется 0-2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r’ равняется 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r’ равняется 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (V), (Va) или (Vb) r’ равняется 1-3.
[00141] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (VI) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
кольцо E представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RE;
каждый RE независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RE при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
L2 представляет собой связь, -O- или ;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
X представляет собой -CRx- или -N-;
Rx представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00142] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) L представляет собой -C(=O)-.
[00143] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[00144] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00145] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) R4 представляет собой водород.
[00146] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) X представляет собой -N-.
[00147] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) соединение имеет формулу (VIa):
[00148] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI) соединение имеет формулу (VIb):
[00149] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) R3 представляет собой водород.
[00150] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) R1 и R2 независимо представляют собой водород или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) R2 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) R2 представляет собой C1-C6дейтероалкил.
[00151] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) L2 представляет собой связь.
[00152] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) кольцо E представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или арил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RE.
[00153] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) кольцо E представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более RE.
[00154] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) каждый RE независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
[00155] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) каждый RE независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
[00156] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VI), (VIa) или (VIb) каждый RE независимо представляет собой галоген.
[00157] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (VII) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
R14 представляет собой водород, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил), C1-C6алкил(гетероарил), циклоалкил или гетероциклоалкил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
X представляет собой -CRx- или -N-;
Rx представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00158] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) L представляет собой -C(=O)-.
[00159] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[00160] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00161] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) R4 представляет собой водород.
[00162] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) X представляет собой -N-.
[00163] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) соединение имеет формулу (VIIa):
Формула (VIIa).
[00164] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII) соединение имеет формулу (VIIb):
Формула (VIIb).
[00165] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R3 представляет собой водород.
[00166] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00167] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00168] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 или арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00169] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00170] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R7 представляет собой незамещенный циклоалкил.
[00171] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00172] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00173] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R14 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или C1-C6алкил(циклоалкил). В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VII), (VIIa) или (VIIb) R14 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил(циклоалкил).
[00174] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
R15 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
L3 представляет собой -O-, -NH- или -N(CH3)-;
L4 представляет собой -NR3- или -C(=O)-;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
X представляет собой -CRx- или -N-;
Rx представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00175] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) L представляет собой -C(=O)-.
[00176] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[00177] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00178] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) R4 представляет собой водород.
[00179] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) X представляет собой -N-.
[00180] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) соединение имеет формулу (VIIIa):
Формула (VIIIa).
[00181] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII) соединение имеет формулу (VIIIb):
Формула (VIIIb).
[00182] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00183] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00184] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 или арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00185] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00186] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R7 представляет собой незамещенный циклоалкил.
[00187] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00188] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00189] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) L3 представляет собой -O-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) L3 представляет собой -NH-.
[00190] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R15 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил.
[00191] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) L4 представляет собой -NR3-.
[00192] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) R3 представляет собой водород.
[00193] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIII), (VIIIa) или (VIIIb) L4 представляет собой -C(=O)-.
[00194] Соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
кольцо F представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил;
каждый RF независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или два RF при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или два RF при смежных атомах взяты вместе с образованием циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила; каждый из которых необязательно замещен одним или более из дейтерия, оксо, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила или C1-C6галогеналкила;
p равняется 0-4;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
X представляет собой -CRx- или -N-;
Rx представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00195] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) L представляет собой -C(=O)-.
[00196] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[00197] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00198] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) R4 представляет собой водород.
[00199] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) X представляет собой -N-.
[00200] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) соединение имеет формулу (IXa):
Формула (IXa).
[00201] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX) соединение имеет формулу (IXb):
Формула (IXb).
[00202] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R3 представляет собой водород.
[00203] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00204] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00205] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 или арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00206] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00207] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R7 представляет собой незамещенный циклоалкил.
[00208] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00209] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00210] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) кольцо F представляет собой гетероциклоалкил.
[00211] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) представляет собой , , или .
[00212] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) каждый RF независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) каждый RF независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
[00213] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) p равняется 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) p равняется 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) p равняется 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) p равняется 0-2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) p равняется 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) p равняется 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IX), (IXa) или (IXb) p равняется 1-3.
[00214] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (X) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
где:
L5 представляет собой насыщенную или ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-10 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL5, где 1-5 атомов углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -P(=O)-;
каждый RL5 независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или два RL5 при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R12 представляет собой -C(=O)NR1R2 или -L1-R13;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
L1 представляет собой -O-, -NH- или -N(CH3)-;
R13 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
X представляет собой -CRx- или -N-;
Rx представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00215] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) L представляет собой -C(=O)-.
[00216] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[00217] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00218] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) R4 представляет собой водород.
[00219] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) X представляет собой -N-.
[00220] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) соединение имеет формулу
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) соединение имеет формулу .
[00221] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) соединение имеет формулу (Xa):
Формула (Xa).
[00222] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) соединение имеет формулу (Xb):
Формула (Xb).
[00223] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) соединение имеет формулу (Xa-1):
Формула (Xa-1).
[00224] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X) соединение имеет формулу (Xb-1):
Формула (Xb-1).
[00225] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) R3 представляет собой водород.
[00226] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) R12 представляет собой -C(=O)NR1R2.
[00227] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) R1 и R2 независимо представляют собой водород или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) R2 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) R2 представляет собой C1-C6дейтероалкил.
[00228] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) R12 представляет собой -L1-R13.
[00229] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L1 представляет собой -NH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L1 представляет собой -O- или -NH-.
[00230] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) R13 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил.
[00231] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL5, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -P(=O)-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL5, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)- или -O-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL5, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH- или -O-.
[00232] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, или -S(=O)2-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)- или -O-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH- или -O-.
[00233] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL5, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, или -S(=O)2-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL5, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)- или -O-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL5, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH- или -O-.
[00234] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -P(=O)-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)- или -O-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH- или -O-.
[00235] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) каждый RL5 независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) каждый RL5 независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) каждый RL5 независимо представляет собой дейтерий или галоген.
[00236] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) два RL5 при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо.
[00237] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (X), (Xa), (Xa-1), (Xb) или (Xb-1) L5 представляет собой , или .
[00238] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
где:
L6 представляет собой насыщенную или ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-10 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL6, где 1-5 атомов углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-,-S(=O)2-, или -P(=O)-;
каждый RL6 независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или два RL6 при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
X представляет собой -CRx- или -N-;
Rx представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой водород, галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00239] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) L представляет собой -C(=O)-.
[00240] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[00241] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00242] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) R4 представляет собой водород.
[00243] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) X представляет собой -N-.
[00244] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) соединение имеет формулу (XIa):
Формула (XIa).
[00245] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI) соединение имеет формулу (XIb):
Формула (XIb).
[00246] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R3 представляет собой водород.
[00247] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00248] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00249] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 или арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00250] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00251] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R7 представляет собой незамещенный циклоалкил.
[00252] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R8 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00253] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00254] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL6, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, или -S(=O)2-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL6, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)- или -O-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL6, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH- или -O-.
[00255] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, или -S(=O)2-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)- или -O-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой насыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH- или -O-.
[00256] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL6, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -P(=O)-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL6, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)- или -O-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную одним или более RL6, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH- или -O-.
[00257] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -P(=O)-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH-, -N(CH3)- или -O-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой ненасыщенную линейную алифатическую цепь, имеющую 1-8 атомов углерода, где 1, 2 или 3 атома углерода необязательно заменены на -NH- или -O-.
[00258] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) каждый RL6 независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) каждый RL6 независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) каждый RL6 независимо представляет собой дейтерий или галоген.
[00259] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) два RL6 при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо.
[00260] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XI), (XIa) или (XIb) L6 представляет собой .
[00261] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил;
R16 представляет собой -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2 или -C(=O)R11;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или -L-кольцо A отсутствует;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00262] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или сольват:
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил;
R16 представляет собой -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2 или -C(=O)R11;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или -L-кольцо A отсутствует;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00263] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил;
R16 представляет собой -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2 или -C(=O)R11;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00264] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
Формула (XII),
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил;
R16 представляет собой -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2 или -C(=O)R11;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00265] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) кольцо B представляет собой арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) кольцо B представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) кольцо B представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) кольцо B представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) кольцо B представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) кольцо B представляет собой 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) кольцо B представляет собой пиридил.
[00266] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (XII’) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
где:
R16 представляет собой -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2 или -C(=O)R11;
R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00267] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) или (XII’) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) или (XII’) L представляет собой -C(=O)-.
[00268] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) или (XII’) -L-кольцо A отсутствует.
[00269] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) или (XII’) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) или (XII’) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) или (XII’) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[00270] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) или (XII’) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) или (XII’) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) или (XII’) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) или (XII’) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00271] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) соединение имеет формулу (XIIa):
Формула (XIIa).
[00272] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) соединение имеет формулу (XIIb):
Формула (XIIb).
[00273] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R4 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) R4 представляет собой -P(=O)RbRb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R4 представляет собой -S(=O)2Ra.
[00274] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый X представляет собой -N-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый X представляет собой -CRX-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) два X представляют собой -N-, а оставшийся представляет собой -CRX-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) один X представляет собой -N-, а остальные представляют собой -CRX-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) два X представляют собой -N-, а оставшийся представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) один X представляет собой -N-, а остальные представляют собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) представляет собой . В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) представляет собой . В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) представляет собой или .
[00275] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый RX независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил или C1-C6аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый RX независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый RX независимо представляет собой водород, дейтерий или галоген.
[00276] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) представляет собой . В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) представляет собой . В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) представляет собой .
[00277] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R3 представляет собой водород.
[00278] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R16 представляет собой -C(=O)NR1R2 или -C(=O)R11. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R16 представляет собой -C(=O)NR1R2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R16 представляет собой -C(=N-CN)NR1R2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R16 представляет собой -P(=O)R1R2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R16 представляет собой -C(=O)R11.
[00279] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R1 и R2 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R1 и R2 независимо представляют собой водород или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R1 и R2 независимо представляют собой C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R2 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R2 представляет собой C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R2 представляет собой C1-C6алкил.
[00280] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более R11a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более R11a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более R11a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой C1-C6алкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более R11a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6галогеналкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил.
[00281] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил или C1-C6аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил или C1-C6аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb) или (XIIc) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген или C1-C6алкил.
[00282] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00283] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00284] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00285] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00286] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00287] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7, или арил, необязательно замещенный одним или более из дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00288] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7 или арил, необязательно замещенный одним или более из дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00289] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00290] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10 или -NR8C(=N-CN)R7.
[00291] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -NR9R10.
[00292] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -NR9R10 или -NR8C(=O)NR9R10.
[00293] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -NR8C(=N-CN)R7.
[00294] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -NR8S(=O)(=NR8)R7.
[00295] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10 или -NR8C(=O)R7.
[00296] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10.
[00297] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7.
[00298] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 не представляет собой -NR8C(=O)R7.
[00299] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10 или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00300] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил), C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00301] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил) или C1-C6алкил(гетероциклоалкил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00302] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, галогена, -ORb, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, C1-C6алкил(циклоалкил) или C1-C6алкил(гетероциклоалкил); где каждый алкил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил и арил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00303] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) гетероциклоалкил R5 представляет собой , , , , , или .
[00304] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) гетероциклоалкил R5 представляет собой .
[00305] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R7 представляет собой C1-C6алкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R7 представляет собой незамещенный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R7 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R7 представляет собой незамещенный гетероциклоалкил.
[00306] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R8 представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R8 представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00307] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила или C1-C6гидроксиалкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила или C1-C6гидроксиалкила.
[00308] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием C2-C8гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием бициклического гетероциклоалкила или спирогетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII), (XII’), (XIIa) или (XIIb) R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, выбранного из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, 2-азабицикло[1.1.1]пентанила или 2-азаспиро[3.3]гептанила, каждый из которых необязательно замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00309] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XII) соединение имеет формулу (XIIc):
Формула (XIIc);
где R5a представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C1-C6гетероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00310] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIIc) R5a представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C1-C6гетероалкил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00311] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIIc) R5a представляет собой галоген, -ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C1-C6гетероалкил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, C1-C6алкил(циклоалкил) или C1-C6алкил(гетероциклоалкил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил и арил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00312] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (XIII) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
или -L-кольцо A отсутствует;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00313] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (XIII) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
L представляет собой связь или -C(=O)-;
кольцо A представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA;
каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RA при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00314] Также в данном документе раскрыты соединение формулы (XIII) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер:
Формула (XIII),
где:
кольцо B представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
R3 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
или R3 и R4 взяты вместе с образованием необязательно замещенного кольца;
каждый X независимо представляет собой -CRx- или -N-;
каждый Rx независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rx и R5 взяты вместе с образованием кольца D, необязательно замещенного одним или более RD;
кольцо D представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый RD независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или два RD при одном и том же атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;
R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый R8 независимо представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6гидроксидейтероалкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или R8 и R9 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a;
каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила;
или Rc и Rd взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00315] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) кольцо B представляет собой арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) кольцо B представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) кольцо B представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) кольцо B представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) кольцо B представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) кольцо B представляет собой 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) кольцо B представляет собой 6-членный пиридил.
[00316] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) L представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) L представляет собой -C(=O)-.
[00317] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) L-кольцо A отсутствует.
[00318] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) кольцо A представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) кольцо A представляет собой 5-членный гетероциклоалкил или 5-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен одним или более RA. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более RA.
[00319] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) каждый RA независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) каждый RA независимо представляет собой галоген или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) каждый RA независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00320] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) соединение имеет формулу (XIIIa):
Формула (XIIIa).
[00321] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) соединение имеет формулу (XIIIb):
Формула (XIIIb).
[00322] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) соединение имеет формулу (XIIIc):
Формула (XIIIc).
[00323] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) соединение имеет формулу (XIIId):
Формула (XIIId).
[00324] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -S(=O)2Ra, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R4 представляет собой водород или -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R4 представляет собой -ORb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R4 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R4 представляет собой -P(=O)RbRb. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R4 представляет собой -S(=O)2Ra.
[00325] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый X представляет собой -N-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый X представляет собой -CRX-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) два X представляют собой -N-, а оставшийся представляет собой -CRX-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) один X представляет собой -N-, а остальные представляют собой -CRX-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) два X представляют собой -N-, а оставшийся представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) один X представляет собой -N-, а остальные представляют собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) представляет собой . В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) представляет собой . В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) представляет собой или .
[00326] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый RX независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил или C1-C6аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый RX независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый RX независимо представляет собой водород, дейтерий или галоген.
[00327] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) представляет собой . В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) представляет собой . В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) представляет собой .
[00328] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R3 представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R3 представляет собой водород.
[00329] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более R11a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил, C1-C6аминоалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более R11a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более R11a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более R11a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R11 представляет собой C1-C6алкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более R11a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6галогеналкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R11 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R11 представляет собой C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R11 представляет собой C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R11 представляет собой циклоалкил.
[00330] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил или C1-C6аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C1-C6гидроксиалкил или C1-C6аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, -CN, -ORb, -NRcRd или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) каждый R11a независимо представляет собой дейтерий, галоген или C1-C6алкил.
[00331] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00332] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00333] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой галоген, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00334] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00335] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7, или арил, необязательно замещенный одним или более из дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00336] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7 или арил, необязательно замещенный одним или более из дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00337] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00338] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10 или -NR8C(=N-CN)R7.
[00339] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -NR9R10.
[00340] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -NR9R10 или -NR8C(=O)NR9R10.
[00341] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -NR8C(=N-CN)R7.
[00342] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -NR8S(=O)(=NR8)R7.
[00343] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10 или -NR8C(=O)R7.
[00344] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10.
[00345] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -NR8C(=O)R7.
[00346] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой -NR8C(=O)NR9R10 или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил) или C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00347] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил), C1-C6алкил(гетероциклоалкил), C1-C6алкил(арил), C1-C6алкил(гетероарил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00348] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-C6алкил(циклоалкил) или C1-C6алкил(гетероциклоалкил); где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00349] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, галогена, -ORb, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6аминоалкила, C1-C6гетероалкила, C2-C6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, C1-C6алкил(циклоалкил) или C1-C6алкил(гетероциклоалкил); где каждый алкил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил и арил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00350] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) гетероциклоалкил R5 представляет собой , , , , , или .
[00351] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) гетероциклоалкил R5 представляет собой .
[00352] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R7 представляет собой C1-C6алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R7 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R7 представляет собой C1-C6алкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R7 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R7 представляет собой незамещенный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R7 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R7 представляет собой незамещенный гетероциклоалкил.
[00353] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R8 представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R8 представляет собой водород, CN, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00354] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила или C1-C6гидроксиалкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила, C1-C6дейтероалкила, C1-C6галогеналкила или C1-C6гидроксиалкила.
[00355] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием C2-C8гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием бициклического гетероциклоалкила или спирогетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (XIII) или (XIIIa)-(XIIId) R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, выбранного из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, 2-азабицикло[1.1.1]пентанила или 2-азаспиро[3.3]гептанила, каждый из которых необязательно замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила.
[00356] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Ra независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00357] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rb независимо представляет собой C1-C6алкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rb независимо представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rb представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rb независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00358] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6дейтероалкил или циклоалкил; где каждый алкил и циклоалкил необязательно независимо замещен одним или более из оксо, дейтерия, галогена, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6алкила или C1-C6галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил или C1-C6дейтероалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rc и Rd независимо представляет собой водород или C1-C6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rc и Rd представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанного выше, каждый Rc и Rd независимо представляет собой C1-C6алкил.
[00359] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из:
| Пример | Структура | Пример | Структура |
| 1 | 99 | ||
| 2 | 100 | ||
| 3 | 101 | ||
| 4 | 102 | ||
| 5 | 103 | ||
| 6 | 104 | ||
| 7 | 105 | ||
| 8 | 106 | ||
| 9 | 107 | ||
| 10 | 108 | ||
| 11 | 109 | ||
| 12 | 110 | ||
| 13 | 111 | ||
| 14 | 112 | ||
| 15 | 113 | ||
| 16 | 114 | ||
| 17 | 115 | ||
| 18 | 116 | ||
| 19 | 117 | ||
| 20 | 118 | ||
| 21 | 119 | ||
| 22 | 120 | ||
| 23 | 121 | ||
| 24 | 122 | ||
| 25 | 123 | ||
| 26 | 124 | ||
| 27 | 125 | ||
| 28 | 126 | ||
| 29 | 127 | ||
| 30 | 128 | ||
| 31 | 129 | ||
| 32 | 130 | ||
| 33 | 131 | ||
| 34 | 132 | ||
| 35 | 133 | ||
| 36 | 134 | ||
| 37 | 135 | ||
| 38 | 136 | ||
| 39 | 137 | ||
| 40 | 138 | ||
| 41 | 139 | ||
| 42 | 140 | ||
| 43 | 141 | ||
| 44 | 142 | ||
| 45 | 143 | ||
| 46 | 144 | ||
| 47 | 145 | ||
| 48 | 146 | ||
| 49 | 147 | ||
| 50 | 148 | ||
| 51 | 149 | ||
| 52 | 150 | ||
| 53 | 151 | ||
| 54 | 152 | ||
| 55 | 153 | ||
| 56 | 154 | ||
| 57 | 155 | ||
| 58 | 156 | ||
| 59 | 157 | ||
| 60 | 158 | ||
| 61 | 159 | ||
| 62 | 160 | ||
| 63 | 161 | ||
| 64 | 162 | ||
| 65 | 163 | ||
| 66 | 164 | ||
| 67 | 165 | ||
| 68 | 166 | ||
| 69 | 169 | ||
| 70 | 171 | ||
| 71 | 172 | ||
| 72 | 173 | ||
| 73 | 174 | ||
| 74 | 175 | ||
| 75 | 176 | ||
| 76 | 177 | ||
| 77 | 178 | ||
| 78 | 179 | ||
| 79 | 180 | ||
| 80 | 181 | ||
| 81 | 182 | ||
| 82 | 183 | ||
| 83 | 184 | ||
| 84 | 185 | ||
| 85 | 188 | ||
| 86 | 189 | ||
| 87 | 190 | ||
| 88 | 191 | ||
| 89 | 193 | ||
| 90 | 195 | ||
| 91 | 196 | ||
| 92 | 198 | ||
| 93 | 199 | ||
| 94 | 200 | ||
| 95 | 201 | ||
| 96 | 202 | ||
| 97 | 203 | ||
| 98 |
[00360] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
и .
[00361] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, и .
[00362] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .
[00363] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, , , , и .
[00364] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, , , , , , , , и .
[00365] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, , , и .
[00366] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, и .
[00367] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, и .
[00368] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, и .
[00369] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, , , , и .
[00370] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
и .
[00371] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, , , , , , , , , , , , и .
[00372] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, и .
[00373] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
и .
[00374] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .
[00375] В данном документе раскрыты соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, выбранные из группы, состоящей из
,
где:
R1 = -Et, -CH2-CD3 или циклопропил;
R2=Me, CD3 или Et;
R3=изопропил, циклобутил, циклопропил или трет-бутил.
Дополнительные формы соединений, раскрытых в данном документе
Изомеры/стереоизомеры
[00376] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, существуют в виде геометрических изомеров. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, имеют одну или более двойных связей. Соединения, представленные в данном документе, включают в себя все цис-, транс-, син-, анти-, «entgegen»- (E) и «zusammen»- (Z) изомеры, а также их соответствующие смеси. В некоторых ситуациях соединения, описанные в данном документе, имеют один или более хиральных центров, и каждый центр существует в R-конфигурации или S-конфигурации. Соединения, описанные в данном документе, включают в себя все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. В дополнительных вариантах осуществления соединений и способов, предусмотренных в данном документе, смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, полученные в результате отдельной стадии получения, объединения или взаимопревращения, применимы для путей применения, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, получают в виде их отдельных стереоизомеров путем осуществления реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим средством с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и извлечения оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются диссоциируемые комплексы. В некоторых вариантах осуществления диастереомеры имеют различающиеся физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, значения растворимости, реакционную способность и т.д.) и разделяются благодаря использованию этих отличий. В некоторых вариантах осуществления диастереомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии или предпочтительно с помощью методик отделения/разделения на основании различий в растворимости. В некоторых вариантах осуществления оптически чистый энантиомер затем извлекают вместе с разделяющим средством.
Меченые соединения
[00377] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, существуют в их изотопно меченных формах. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в данном документе, включают способы лечения заболеваний путем введения таких изотопно меченных соединений. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в данном документе, включают способы лечения заболеваний путем введения таких изотопно меченных соединений в виде фармацевтических композиций. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, включают изотопно меченные соединения, идентичные соединениям, упомянутым в данном документе, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в состав соединений, описанных в данном документе, или их сольвата или стереоизомера, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Соединения, описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или стереоизомеры, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Определенные изотопно меченные соединения, например, соединения, в состав которых включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, применимы в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14C, являются особенно предпочтительными ввиду их простоты получения и возможности выявления. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е., 2H, дает определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенный период полувыведения in vivo или уменьшение требуемых доз. В некоторых вариантах осуществления изотопно меченное соединение или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер получают любым подходящим способом.
[00378] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, метятся другими способами, в том числе без ограничения путем применения хромофоров или флуоресцентных фрагментов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.
Фармацевтически приемлемые соли
[00379] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, существуют в виде их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в данном документе, включают способы лечения заболеваний путем введения таких фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в данном документе, включают способы лечения заболеваний путем введения таких фармацевтически приемлемых солей в виде фармацевтических композиций.
[00380] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, имеют кислотные или основные группы и вследствие этого реагируют с любыми из ряда неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления эти соли получают in situ в ходе заключительного выделения и очистки соединений, раскрытых в данном документе, или путем осуществления реакции очищенного соединения в его свободной форме с подходящей кислотой или основанием и выделения образующейся при этом соли по отдельности.
[00381] Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, получаемые посредством реакции соединений, описанных в данном документе, с минеральной, органической кислотой или неорганическим основанием, при этом такие соли включают ацетат, акрилат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, бутин-1,4-диоат, камфорат, камфорсульфонат, капроат, каприлат, хлорбензоат, хлорид, цитрат, циклопентанпропионат, деканоат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гексин-1,6-диоат, гидроксибензоат, γ-гидроксибутират, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изобутират, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, моногидрофосфат, 1-нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, пиросульфат, пирофосфат, пропиолат, фталат, фенилацетат, фенилбутират, пропансульфонат, салицилат, сукцинат, сульфат, сульфит, сукцинат, суберат, себацат, сульфонат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат и ксилолсульфонат.
[00382] Кроме того, соединения, описанные в данном документе, могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей, образующихся путем осуществления реакции соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, в том числе без ограничения с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и т.п.; и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, арилсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4’-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота.
[00383] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, которые содержат свободную кислотную группу, реагируют с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат, бикарбонат или сульфат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным, третичным или четвертичным амином. Иллюстративные соли включают соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, кальция, а также магния и алюминия и т.п. Иллюстративные примеры оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид холина, карбонат натрия, N+(C1-4алкил)4 и т.п.
[00384] Иллюстративные органические амины, применимые для образования солей присоединения основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. Следует понимать, что соединения, описанные в данном документе, также предусматривают кватернизацию любых основных азотсодержащих групп, которые они содержат. В некоторых вариантах осуществления путем такой кватернизации получают продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле.
Сольваты
[00385] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, существуют в виде сольватов. В настоящем изобретении предусмотрены способы лечения заболеваний путем введения таких сольватов. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения заболеваний путем введения таких сольватов в виде фармацевтических композиций.
[00386] Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и в некоторых вариантах осуществления образуются в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Образуются гидраты, если растворитель представляет собой воду, или образуются алкоголяты, если растворитель представляет собой спирт. Сольваты соединений, описанных в данном документе, могут быть без труда получены или образованы в ходе процессов, описанных в данном документе. Кроме того, соединения, предусмотренные в данном документе, могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам в контексте соединений и способов, предусмотренных в данном документе.
Таутомеры
[00387] В некоторых ситуациях соединения существуют в виде таутомеров. Соединения, описанные в данном документе, включают в себя все возможные таутомеры в рамках формул, описанных в данном документе. Таутомеры представляют собой соединения, которые являются взаимопревращающимися благодаря перемещению атома водорода, которое сопровождается перестановкой одинарной связи и смежной двойной связи между собой. В порядках расположения связей, для которых возможна таутомеризация, будет существовать химическое равновесие таутомеров. Предусматриваются все таутомерные формы соединений, раскрытых в данном документе. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, в том числе температуры, растворителя и pH.
Получение соединений
[00388] Соединения, используемые в реакциях, описанных в данном документе, получают в соответствии с методиками органического синтеза, известными специалистам в данной области, начиная с коммерчески доступных химических веществ и/или с соединений, описанных в химической литературе. «Коммерчески доступные химические вещества» получают из общеизвестных коммерческих источников, в том числе Acros Organics (Питтсбург, Пенсильвания), Aldrich Chemical (Милуоки, Висконсин, включая Sigma Chemical и Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Милтон Парк, Великобритания), Avocado Research (Ланкашир, Великобритания), BDH, Inc. (Торонто, Канада), Bionet (Корнуолл, Великобритания), Chem Service Inc. (Вест-Честер, Пенсильвания), Crescent Chemical Co. (Хоппог, Нью-Йорк), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Рочестер, Нью-Йорк), Fisher Scientific Co. (Питтсбург, Пенсильвания), Fisons Chemicals (Лестершир, Великобритания), Frontier Scientific (Логан, Юта), ICN Biomedicals, Inc. (Коста-Меса, Калифорния), Key Organics (Корнуолл, Великобритания), Lancaster Synthesis (Уиндем, Нью-Гэмпшир), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Корнуолл, Великобритания), Parish Chemical Co. (Орем, Юта), Pfaltz & Bauer, Inc. (Уотербери, Коннектикут), Polyorganix (Хьюстон, Техас), Pierce Chemical Co. (Рокфорд, Иллинойс), Riedel de Haen AG (Ганновер, Германия), Spectrum Quality Product, Inc. (Нью-Брансуик, Нью-Джерси), TCI America (Портленд, Орегон), Trans World Chemicals, Inc. (Роквилл, Мэриленд) и Wako Chemicals USA, Inc. (Ричмонд, Виргиния).
[00389] Подходящие справочники и научные труды, в которых подробно описан синтез реагирующих веществ, применимых при получении соединений, описанных в данном документе, или приведены ссылки на статьи, в которых описано получение, включают, например, «Synthetic Organic Chemistry», John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., «Organic Functional Group Preparations», 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, «Modern Synthetic Reactions», 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, «Heterocyclic Chemistry», 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure», 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочники и научные труды, в которых подробно описан синтез реагирующих веществ, применимых при получении соединений, описанных в данном документе, или приведены ссылки на статьи, в которых описано получение, включают, например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. «Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials», Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. «Organic Chemistry, An Intermediate Text» (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. «Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations» 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure» 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (редактор) «Modern Carbonyl Chemistry» (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. «Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups» (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T.W.G. «Organic Chemistry» 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., «Intermediate Organic Chemistry» 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; «Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia» (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, в 8 томах; «Organic Reactions» (1942-2000) John Wiley & Sons, в более чем 55 томах; и «Chemistry of Functional Groups» John Wiley & Sons, в 73 томах.
[00390] Конкретные и аналогичные реагирующие вещества необязательно идентифицируют с помощью индексов известных химических веществ, подготовленных Химической реферативной службой Американского химического общества, которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также в режиме онлайн. Химические вещества, известные, но не доступные коммерчески в каталогах, необязательно получают в фирмах, занимающихся химическим синтезом под заказ, где многие фирмы, являющиеся общеизвестными поставщиками химических веществ (например, перечисленные выше), предоставляют услуги синтеза под заказ. Литературным источником, в котором описывается получение и отбор фармацевтических солей соединений, описанных в данном документе, является P.H. Stahl & C.G. Wermuth «Handbook of Pharmaceutical Salts», Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Фармацевтические композиции
[00391] В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, вводят в виде чистого химического вещества. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, объединяют с фармацевтически подходящим или приемлемым носителем (также называемым в данном документе фармацевтически подходящим (или приемлемым) вспомогательным веществом, физиологически подходящим (или приемлемым) вспомогательным веществом или физиологически подходящим (или приемлемым) носителем), выбранным, исходя из выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики, как описано, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[00392] Соответственно, в данном документе предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[00393] В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное в данном документе, является практически чистым в том смысле, что оно содержит менее чем приблизительно 5%, или менее чем приблизительно 1%, или менее чем приблизительно 0,1% других органических малых молекул, таких как непрореагировавшие промежуточные соединения или побочные продукты синтеза, образующиеся, например, на одной или более стадий способа синтеза.
[00394] Фармацевтические композиции вводят способом, соответствующим заболеванию, подлежащему лечению (или предупреждению). Соответствующая доза и подходящая продолжительность и частота введения будут определяться такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания пациента, конкретная форма активного ингредиента и способ введения. Как правило, при соответствующей дозе и схеме лечения композиция(композиции) предоставляются в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически и/или профилактически благоприятного эффекта (например, улучшенного клинического исхода, такого как более частые полные или частичные ремиссии, или более длительная выживаемость без признаков заболевания и/или общая выживаемость, или уменьшение тяжести симптомов). Оптимальные дозы обычно определяют с помощью экспериментальных моделей и/или клинических испытаний. Оптимальная доза зависит от массы тела, веса или объема крови пациента.
[00395] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального, местного (в том числе трансбуккального и сублингвального), ректального, вагинального, трансдермального, парентерального, внутрилегочного, внутрикожного, интратекального, а также эпидурального и интраназального введения. Парентеральное введение включает внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции, перорального введения, ингаляции, назального введения, местного введения или офтальмического введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для внутривенной инъекции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена в виде таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, средства для ингаляции, назального раствора-спрея, суппозитория, суспензии, геля, коллоидного вещества, дисперсии, суспензии, раствора, эмульсии, мази, лосьона, глазных капель или ушных капель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена в виде таблетки.
[00396] Подходящие дозы и схемы введения доз определяют с помощью традиционных методик определения диапазона, известных средним специалистам в данной области. Лечение обычно начинают с меньших доз, более низких, чем оптимальная доза соединения, раскрытого в данном документе. После этого дозу увеличивают небольшими шагами до достижения оптимального эффекта при данных обстоятельствах. В некоторых вариантах осуществления способ согласно настоящему изобретению предполагает введение от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 50 мг по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, на кг веса тела субъекта. Для пациента весом 70 кг более часто будут использоваться дозы, составляющие от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мг соединения, раскрытого в данном документе, в зависимости от физиологической реакции субъекта.
[00397] Исключительно в качестве примера, доза соединения, описанного в данном документе, для способов лечения заболевания, описанного в данном документе, составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мг/кг веса тела субъекта в день, например, приблизительно 0,001 мг, приблизительно 0,002 мг, приблизительно 0,005 мг, приблизительно 0,010 мг, 0,015 мг, приблизительно 0,020 мг, приблизительно 0,025 мг, приблизительно 0,050 мг, приблизительно 0,075 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 0,15 мг, приблизительно 0,2 мг, приблизительно 0,25 мг, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 0,75 мг или приблизительно 1 мг/кг веса тела в день. В некоторых вариантах осуществления доза соединения, описанного в данном документе, для описанных способов составляет от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела субъекта, получающего лечение, в день, например, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 750 мг или приблизительно 1000 мг в день.
Способы лечения
[00398] Соединения, раскрытые в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или стереоизомеры применимы для подавления киназной активности одного или более ферментов. В некоторых вариантах осуществления киназа, подавляемая с помощью соединений и способов, представляет собой TYK2.
[00399] В данном документе предусмотрены соединения, являющиеся ингибиторами TYK2 и, следовательно, применимые для лечения одного или более нарушений, ассоциированных с активностью TYK2 или ее мутантных вариантов.
[00400] В данном документе предусмотрены способы лечения заболевания или нарушения, где заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунные нарушения, воспалительные нарушения, пролиферативные нарушения, эндокринные нарушения, неврологические нарушения или нарушения, ассоциированные с трансплантацией, при этом указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или стереоизомера.
[00401] В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное нарушение. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение выбрано из сахарного диабета 1 типа, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориаза, болезни Бехчета, POEMS-синдрома, болезни Крона, неспецифического язвенного колита и воспалительного заболевания кишечника.
[00402] В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой воспалительное нарушение. В некоторых вариантах осуществления воспалительное нарушение представляет собой ревматоидный артрит, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, псориаз, гепатомегалию, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника.
[00403] В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой пролиферативное нарушение. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение представляет собой рак системы крови. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение представляет собой лейкоз. В некоторых вариантах осуществления лейкоз представляет собой T-клеточный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления T-клеточный лейкоз представляет собой T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL). В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение представляет собой истинную полицитемию, миелофиброз или эссенциальный тромбоцитоз.
[00404] В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой эндокринное нарушение. В некоторых вариантах осуществления эндокринное нарушение представляет собой синдром поликистозных яичников, синдром Крузона или сахарный диабет 1 типа.
[00405] В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой неврологическое нарушение. В некоторых вариантах осуществления неврологическое нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.
[00406] В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение ассоциировано с одной или более активирующими мутациями в TYK2. В некоторых вариантах осуществления активирующая мутация в TYK2 представляет собой мутацию в домене FERM, домене JH2 или киназном домене. В некоторых вариантах осуществления активирующая мутация в TYK2 выбрана из G36D, S47N, R425H, V731I, E957D и R1027H.
[00407] В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение ассоциировано с трансплантацией. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, ассоциированное с трансплантацией, представляет собой отторжение трансплантата или реакцию «трансплантат против хозяина».
[00408] В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение ассоциировано с передачей сигнала с помощью интерферонов I типа, IL-10, IL-12 или IL-23. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение ассоциировано с передачей сигнала с помощью интерферонов I типа. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение ассоциировано с передачей сигнала с помощью IL-10. В некоторых вариантах осуществления нарушение ассоциировано с передачей сигнала с помощью IL-12. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение ассоциировано с передачей сигнала с помощью IL-23.
[00409] В данном документе предусмотрены способы лечения воспалительного или аллергического состояния кожи, например, псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, гнездной алопеции, многоформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, гиперчувствительного ангиита, крапивницы, буллезного пемфигоида, красной волчанки, системной красной волчанки, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, обыкновенных угрей и других воспалительных или аллергических состояний кожи.
[00410] В данном документе предусмотрены способы лечения других заболеваний или состояний, таких как заболевания или состояния, характеризующиеся наличием воспалительного компонента, например, лечения заболеваний и состояний глаза, таких как аллергические заболевания глаз, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит, заболеваний, поражающих нос, в том числе аллергического ринита, и воспалительного заболевания, в которое вовлечены аутоиммунные реакции или которое характеризуется наличием аутоиммунного компонента или этиологии, в том числе аутоиммунных гематологических нарушений (например, гемолитической анемии, апластической анемии, истинной эритроцитарной анемии и идиопатической тромбоцитопении), системной красной волчанки, ревматоидного артрита, полихондрита, склеродермии, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита, хронического активного гепатита, тяжелой миастении, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатической спру, аутоиммунного воспалительного заболевания кишечника (например неспецифического язвенного колита и болезни Крона), синдрома раздраженного кишечника, целиакии, периодонтита, болезни гиалиновых мембран, заболевания почек, гломерулярного заболевания, алкогольной болезни печени, рассеянного склероза, эндокринной офтальмопатии, болезни Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического гиперчувствительного пневмонита, рассеянного склероза, первичного билиарного цирроза, увеита (переднего и заднего), синдрома Шегрена, сухого кератоконъюнктивита и весеннего конъюнктивита, интерстициального фиброза легких, псориатического артрита, системного ювенильного идиопатического артрита, криопирин-ассоциированного периодического синдрома, нефрита, васкулита, дивертикулита, интерстициального цистита, гломерулонефрита (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию минимальных изменений), хронической гранулематозной болезни, эндометриоза, лептоспирозного заболевания почек, глаукомы, заболевания сетчатки, старения, головной боли, боли, комплексного регионарного болевого синдрома, гипертрофии сердца, истощения мышечной ткани, нарушений катаболизма, ожирения, задержки роста плода, гиперхолестеринемии, заболевания сердца, хронической сердечной недостаточности, мезотелиомы, ангидротической эктодермальной дисплазии, болезни Бехчета, недержания пигмента, болезни Педжета, панкреатита, наследственного синдрома периодической лихорадки, астмы (аллергической и неаллергической, легкой, умеренной, тяжелой, бронхиальной астмы и астмы физического напряжения), острого повреждения легких, острого респираторного дистресс-синдрома, эозинофилии, форм гиперчувствительности, анафилаксии, назального синусита, аллергических заболеваний глаз, заболеваний, индуцированных диоксидом кремния, COPD (уменьшение выраженности поражения, воспаления дыхательных путей, гиперреактивности бронхов, ремоделирования или прогрессирования заболевания), заболевания легких, муковисцидоза, повреждения легких, индуцированного кислотой, легочной гипертензии, полинейропатии, форм катаракты, воспаления мышечной ткани в сочетании с системным склерозом, миозита с тельцами включения, тяжелой миастении, тиреоидита, болезни Аддисона, красного плоского лишая, сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа, аппендицита, атопического дерматита, астмы, аллергии, блефарита, бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицита, холангита, холецистита, хронического отторжения трансплантата, колита, конъюнктивита, болезни Крона, цистита, дакриоаденита, дерматита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, пурпуры Шенлейна-Геноха, гепатита, гнойного гидраденита, иммуноглобулин-A-нефропатии, интерстициального заболевания легких, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остеита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, полимиозита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзиллита, неспецифического язвенного колита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.
[00411] В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой острую и хроническую подагру, хронический подагрический артрит, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA), криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) или остеоартрит.
[00412] В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой Th1- или Th17-опосредованное заболевание. В некоторых вариантах осуществления Th17-опосредованное заболевание выбрано из системной красной волчанки, рассеянного склероза и воспалительного заболевания кишечника (включая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит).
[00413] В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой синдром Шегрена, аллергические нарушения, остеоартрит, состояния глаза, такие как аллергические заболевания глаз, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, или заболевания, поражающие нос, такие как аллергический ринит.
Комбинированная терапия
[00414] В некоторых случаях соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством.
[00415] В некоторых вариантах осуществления благоприятный эффект, испытываемый пациентом, увеличивается при введении одного из соединений, описанных в данном документе, со вторым терапевтическим средством (что также включает схему терапии), которое также обладает терапевтически благоприятным эффектом.
[00416] В одном конкретном варианте осуществления соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят совместно со вторым терапевтическим средством, где соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер и второе терапевтическое средство модулируют разные аспекты заболевания, нарушения или состояния, лечение которого осуществляется, за счет чего обеспечивается больший общий благоприятный эффект, чем при введении любого терапевтического средства в отдельности.
[00417] В любом случае, независимо от заболевания, нарушения или состояния, лечение которого осуществляется, общий благоприятный эффект, испытываемый пациентом, является попросту суммой эффектов двух терапевтических средств, или пациент испытывает синергический благоприятный эффект.
[00418] В определенных вариантах осуществления различные терапевтически эффективные дозы соединений, раскрытых в данном документе, будут использоваться при составлении фармацевтической композиции и/или в схемах лечения, в которых соединения, раскрытые в данном документе, вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством. Терапевтически эффективные дозы лекарственных средств и других средств для применения в комбинированных схемах лечения необязательно определяются с помощью способов, аналогичных изложенным в данном документе выше для активных веществ самих по себе. Кроме того, способы предупреждения/лечения, описанные в данном документе, охватывают применение метрономного введения доз, т.е. предоставление более частых и более низких доз с целью сведения к минимуму токсичных побочных эффектов. В некоторых вариантах осуществления комбинированная схема лечения охватывает схемы лечения, в которых введение соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или стереоизомера начинают до, во время или после лечения с помощью второго средства, описанного в данном документе, и продолжают до любого момента во время лечения с помощью второго средства или после прекращения лечения с помощью второго средства. Она также включает виды лечения, при которых соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер и второе средство, применяемые в комбинации, вводят одновременно или в разное время и/или с уменьшающимися или увеличивающимися интервалами во время периода лечения. Комбинированное лечение дополнительно включает виды периодического лечения, начинающиеся и заканчивающиеся в разное время, которые содействуют клиническому ведению пациента.
[00419] Следует понимать, что схему введения доз для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности проявлений состояния (состояний), для которых требуется ослабление, модифицируют в соответствии с разнообразными факторами (например, заболеванием, нарушением или состоянием, которым страдает субъект; возрастом, весом, полом, рационом и медицинским состоянием субъекта). Таким образом, в некоторых случаях фактически используемая схема введения доз отличается и в некоторых вариантах осуществления отклоняется от схем введения доз, изложенных в данном документе.
[00420] Для видов комбинированной терапии, описанных в данном документе, дозы совместно вводимых соединений варьируются в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, от конкретного используемого лекарственного средства, от заболевания или состояния, лечение которого осуществляется, и т.д. В дополнительных вариантах осуществления при совместном введении со вторым терапевтическим средством соединение, предусмотренное в данном документе, вводят одновременно со вторым терапевтическим средством либо последовательно.
[00421] В видах комбинированной терапии несколько терапевтических средств (одно из которых представляет собой одно из соединений, описанных в данном документе) вводят в любом порядке или даже одновременно. Если введение является одновременным, то несколько терапевтических средств предоставляют, исключительно в качестве примера, в одной единой форме или в нескольких формах (например, в виде одной пилюли или в виде двух отдельных пилюль).
[00422] Соединения, описанные в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер, а также средства комбинированной терапии вводят до, во время или после наступления заболевания или состояния, и временные рамки введения композиции, содержащей соединение, варьируются. Таким образом, в одном варианте осуществления соединения, описанные в данном документе, применяют в качестве профилактического средства и вводят непрерывно субъектам со склонностью к развитию состояний или заболеваний с целью предупреждения наступления заболевания или состояния. В другом варианте осуществления соединения и композиции вводят субъекту во время или как можно скорее после начала проявления симптомов. В конкретных вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, вводят в оптимальные сроки после выявления начала проявления заболевания или состояния или появления подозрения на него и в течение отрезка времени, необходимого для лечения заболевания. В некоторых вариантах осуществления требуемая продолжительность лечения варьируется, и продолжительность лечения корректируют для удовлетворения специфических потребностей каждого субъекта. Например, в конкретных вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, или состав, содержащий соединение, вводят в течение по меньшей мере 2 недель, от приблизительно 1 месяца до приблизительно 5 лет.
[00423] В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или стереоизомер вводят в комбинации со вспомогательным средством. В одном варианте осуществления терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в данном документе, повышается благодаря введению вспомогательного средства (т.е. само по себе вспомогательное средство обладает минимальным терапевтически благоприятным эффектом, но в комбинации с другим терапевтическим средством общий терапевтически благоприятный эффект для пациента повышается).
ПРИМЕРЫ
Промежуточное соединение A
Стадия 1. Синтез соединения Ab
[00424] В раствор метил 2-гидрокси-3-нитробензоата (10 г, 50,7 ммоль) в DMF (100 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (14,02 г, 101 ммоль) с последующим добавлением метилйодида (6,34 мл, 101 ммоль) и полученную оранжевую смесь нагревали до 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли измельченный лед (~100 мл) с последующим добавлением воды до общего объема ~400 мл 10, приводя к кристаллизации желтого твердого вещества из раствора. Взвесь перемешивали в течение нескольких минут и затем собирали с помощью вакуумной фильтрации, и полученное изначально желтое твердое вещество ополаскивали с помощью дополнительного количества воды (~100 мл) до тех пор, пока желтый цвет полностью не вымывался в фильтрат, получая почти белое твердое вещество в воронке. Частично высушенное на воздухе твердое вещество в воронке затем переносили в колбу и дополнительно сушили под вакуумом в течение ночи с получением Ab (10,5 г, 98%) желтого твердого вещества в качестве необходимого продукта. LCMS [M+1]+ = 197,1.
Стадия 2. Синтез соединения Ac
[00425] Метил-2-метокси-3-нитробензоат (11 г, 52,1 ммоль) растворяли в холодном растворе аммиака в метаноле (7 н., 250 мл) и добавляли конц. водный раствор гидроксида аммония (100 мл). Колбу герметизировали и обеспечивали аккуратное перемешивание полученного раствора при комнатной температуре в течение ночи (~17 ч). Реакционную смесь концентрировали с получением Ac (1,67 г, 86%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 196,1.
Стадия 3. Синтез соединения Ad
[00426] 2-Метокси-3-нитробензамид (6,5 г, 33,1 ммоль) суспендировали в диметилацетале диметилформамида (39,5 г, 331 ммоль) и смесь нагревали до 95°C с получением прозрачного бледно-желтого раствора. После нагревания в течение ~30 мин. при 95°C реакционную смесь охлаждали и концентрировали на ротационном испарителе и полученное желтое масло подвергали азеотропной перегонке дважды 1,2-дихлорэтаном (40-мл части), чтобы убедиться в полном удалении какого-либо остатка диметилацеталя диметилформамида. Полученное таким образом неочищенное масло непосредственно растворяли в 35 мл этанола и непосредственно применяли на следующей стадии.
[00427] В отдельной колбе получали смесь этанола (150 мл) и уксусной кислоты (AcOH, 35 мл) и полученный раствор охлаждали на ледяной бане. После охлаждения гидрат гидразина (16,1 мл, 331 ммоль) добавляли по каплям. В это же время раствор, содержащий неочищенный аддукт диметилацеталя диметилформамида, полученный выше, переносили по каплям в течение ~15 мин. с помощью канюли в предварительно полученную тщательно перемешанную ледяную смесь, содержащую гидразин. Во время добавления в растворе образовалось бледно-желтое твердое вещество. После завершения добавления обеспечивали нагревание полученной мутной желтой смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение ~4 ч. В это же время реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе для удаления некоторого количества этанола, разбавляли дополнительным количеством воды и фильтровали для сбора твердого вещества. Твердое вещество промывали дополнительными частями воды, сушили на воздухе в воронке, затем под вакуумом с получением Ad (4,0 г, 54,8%) в виде бледно-желтого твердого вещества в качестве необходимого продукта. LCMS [M+1]+ = 221,1.
Стадия 4. Синтез соединения Ae
[00428] Раствор 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-4H-1,2,4-триазола (5,00 г, 22,71 ммоль) в DMF (20 мл) обрабатывали карбонатом калия (4,20 г, 30,4 ммоль). После охлаждения полученной смеси на ледяной бане раствор йодметана (4,20 г, 29,59 ммоль) в DMF (5 мл) медленно добавляли по каплям с помощью шприца в течение 2 мин. После завершения добавления ледяную баню удаляли и обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. После перемешивания при комнатной температуре в течение ~4 ч. LCMS-анализ указывал на полное и чистое превращение в региоизомерную смесь продуктов в соотношении ~2:1 соответственно. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и разбавляли водой (~50 мл), и раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл), и объединенные экстракты промывали с помощью 10% водн. раствора LiCl (2×20 мл), воды (20 мл), затем солевого раствора (20 мл), концентрировали и очищали с помощью CC с получением Ae (2,0 г, 38%) в качестве основного изомера в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 235,1.1H NMR (400 МГц, methanol-d 6) δ 8,50 (s, 1H), 8,11 (dd, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Стадия 5. Синтез промежуточного соединения A
[00429] Раствор 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-метил-1H-1,2,4-триазола (2,20 г, 10,77 ммоль) в EtOH (50 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут перед добавлением 10% Pd-C (0,90 г, 0,43 ммоль) с последующим барботированием водородом из баллона в течение нескольких минут, затем обеспечивая перемешивание смеси в атмосфере водорода из баллона в течение 1,5 ч при к.т. Затем смесь барботировали азотом для деактивации катализатора, и смесь фильтровали через слой целита с промыванием дополнительными количествами EtOH и полученный продукт, содержащий прозрачный бесцветный фильтрат, концентрировали и очищали с помощью CC с получением промежуточного соединения A в виде грязно-белого твердого вещества (1,5 г, 68%) . LCMS [M+1]+ = 205,2. 1H ЯМР(400 MГц, хлороформ-d) δ 8,09 (s, 1H), 7,35 ( dd, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,00 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Промежуточное соединение 1
Стадия 1. Синтез соединения Xb
[00430] Xa (10 г, 64,1 ммоль) помещали в колбу объемом 1 л и добавляли триэтиламин (8,9 мл, 64,1 ммоль) с последующим добавлением оксихлорида фосфора (50 мл, 546 ммоль). Смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 120 минут, затем концентрировали при пониженном давлении. 200 мл безводного 1,2-дихлорэтана добавляли в остаток, и смесь подвергали воздействию ультразвука и затем концентрировали. Остаток растворяли в THF (200 мл), затем добавляли дейтерометиламин (соль HCl, 2,26 г, 32 ммоль) с последующим добавлением N, N'-диизопропилэтиламина (18 мл, 103 ммоль). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и остаток адсорбировали на целит с использованием дихлорметана, фильтрат повторно концентрировали и очищали с помощью CC с получением желтого твердого вещества Xb (5,1 г, 37%).
Стадия 2. Синтез промежуточного соединения 1
[00431] В раствор Xb (5,00 г, 23,92 ммоль) и промежуточного соединения A (4,88 г, 23,92 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере N2 добавляли LiHMDS (1 M, 71,80 мл, 71,80 ммоль) при 0oC с получением небольшого экзотермического эффекта. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0oC, гасили с помощью добавления насыщ. раствора NH4Cl (водн.), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/EtOAc=3/1), с получением необходимого продукта промежуточного соединения 1 (6,5 г, выход: 72,2%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 377,1.
Промежуточное соединение 2
Стадия 1. Синтез соединения 2Ae
[00432] Раствор 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-4H-1,2,4-триазола (Ad) (5,00 г, 22,71 ммоль) в DMF (20 мл) обрабатывали карбонатом калия (4,20 г, 30,4 ммоль). После охлаждения полученной смеси на ледяной бане раствор йодметан-d 3 (4,20 г, 29,59 ммоль) в DMF (5 мл) медленно добавляли по каплям с помощью шприца в течение 2 мин. После завершения добавления ледяную баню удаляли и обеспечивали нагревание реакционной смеси до к. т. После перемешивания при комнатной температуре в течение ~4 ч. LCMS-анализ указывал на полное и чистое превращение в региоизомерную смесь продуктов в соотношении ~2:1 соответственно. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и разбавляли водой (~50 мл), и раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл), и объединенные экстракты промывали с помощью 10% водн. раствора LiCl (2×20 мл), воды (20 мл), затем солевого раствора (20 мл), концентрировали и очищали с помощью CC с получением 2Ae (2,0 г, 38%) в качестве основного изомера в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 238,1.
Стадия 2. Синтез соединения 2A
[00433] Раствор 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-(метил--d3)-1H-1,2,4-триазола (2,20 г, 10,77 ммоль) в EtOH (50 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут перед добавлением 10% Pd-C (0,90 г, 0,43 ммоль) с последующим барботированием водородом из баллона в течение нескольких минут, затем обеспечивая перемешивание смеси в атмосфере водорода из баллона в течение 1,5 ч при к.т. Затем смесь барботировали азотом для деактивации катализатора, и смесь фильтровали через слой CELITE® с промыванием дополнительными количествами EtOH и полученный продукт, содержащий прозрачный бесцветный фильтрат, концентрировали и очищали с помощью CC с получением 2A в виде грязно-белого твердого вещества (1,5 г, 68%) . LCMS [M+1]+ = 208,2.
Стадия 3. Синтез промежуточного соединения 2
[00434] В раствор Xb (5,00 г, 23,92 ммоль) и примера 2A (4,88 г, 23,92 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере N2 добавляли LiHMDS (1 M, 71,80 мл, 71,80 ммоль) при 0oC с получением небольшого экзотермического эффекта. Реакционную смесь перемешивали при к.т. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили с помощью добавления насыщ. раствора NH4Cl (водн.), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/EtOAc=3/1), с получением необходимого продукта промежуточного соединения 2 (6,5 г, выход: 72,2%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 380,1.
Промежуточное соединение 3A
Стадия 1. Синтез соединения 3Ab
[00435] В раствор метил-2-гидрокси-3-нитробензоата (7 г, 35,5 ммоль) в DMF (70 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (9,8 г, 71,0 ммоль) с последующим добавление йодметан-d3 (4,42 мл, 71,0 ммоль) и полученную оранжевую смесь нагревали до 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли измельченный лед (~100 мл) с последующим добавлением воды до общего объема ~400 мл, приводя к кристаллизации желтого твердого вещества из раствора. Взвесь перемешивали в течение нескольких минут и затем собирали с помощью вакуумной фильтрации, и полученное изначально желтое твердое вещество ополаскивали с помощью дополнительного количества воды (~100 мл) до тех пор, пока желтый цвет полностью не вымывался в фильтрат, получая почти белое твердое вещество в воронке. Частично высушенное на воздухе твердое вещество в воронке затем переносили в колбу и дополнительно сушили под вакуумом в течение ночи с получением 3Ab (6,5 г, 86%) желтого твердого вещества в качестве необходимого продукта. LCMS [M+1]+ = 215,1.
Стадия 2. Синтез соединения 3Ac
[00436] Метил-2-(метокси-d3)-3-нитробензоат 3Ab (6,5 г, 30,3 ммоль) растворяли в холодном растворе аммиака в метаноле (7 н., 140 мл) и добавляли конц. водный раствор гидроксида аммония (60 мл). Колбу герметизировали и обеспечивали аккуратное перемешивание полученного раствора при комнатной температуре в течение ночи (~17 ч). Реакционную смесь концентрировали с получением 3Ac (5,8 г,96%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 200,1
Стадия 3. Синтез соединения 3Ad
[00437] 2-(Метокси-d3)-3-нитробензамид 3Ac (5,8 г, 29,1 ммоль) суспендировали в диметилацетале диметилформамида (38,6 мл, 291 ммоль) и смесь нагревали до 95°C с получением прозрачного бледно-желтого раствора. После нагревания в течение ~30 мин при этой же температуре реакционную смесь охлаждали и концентрировали на ротационном испарителе и полученное желтое масло подвергали азеотропной перегонке дважды 1,2-дихлорэтаном (40-мл части), чтобы убедиться в полном удалении какого-либо остатка диметилацеталя диметилформамида. Полученное таким образом неочищенное масло непосредственно растворяли в 35 мл этанола и непосредственно применяли на следующей стадии.
[00438] В отдельной колбе получали смесь этанола (150 мл) и уксусной кислоты (AcOH, 35 мл) и полученный раствор охлаждали на ледяной бане. После охлаждения гидрат гидразина (14,1 мл, 291 ммоль) добавляли по каплям. В это же время раствор, содержащий неочищенный аддукт диметилацеталя диметилформамида, полученный выше, переносили по каплям в течение ~15 мин. с помощью канюли в предварительно полученную тщательно перемешанную ледяную смесь, содержащую гидразин. Во время добавления в растворе образовалось бледно-желтое твердое вещество. После завершения добавления обеспечивали нагревание полученной мутной желтой смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение ~4 ч. В это же время реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе для удаления некоторого количества этанола, разбавляли дополнительным количеством воды и фильтровали для сбора твердого вещества. Твердое вещество промывали дополнительными частями воды, сушили на воздухе в воронке, затем под вакуумом с получением 3Ad (5,0 г, 77,0%) в виде бледно-желтого твердого вещества в качестве необходимого продукта. LCMS [M+1]+ = 224,1
Стадия 4. Синтез соединения 3Ae
[00439] Раствор 3-(2-(метокси-d3)-3-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол 3Ad (5,00 г, 22,4 ммоль) в DMF (20 мл) обрабатывали карбонатом калия (9,28 г, 67,2 ммоль). После охлаждения полученной смеси на ледяной бане раствор йодметана (1,9 мл, 30,2 ммоль) в DMF (5 мл) медленно добавляли по каплям с помощью шприца в течение 2 мин. После завершения добавления ледяную баню удаляли и обеспечивали нагревание реакционной смеси до к. т. После перемешивания при комнатной температуре в течение ~4 ч. LCMS-анализ указывал на полное и чистое превращение в региоизомерную смесь продуктов в соотношении ~2:1 соответственно. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и разбавляли водой (~50 мл), и раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл), и объединенные экстракты промывали с помощью 10% водн. раствора LiCl (2×20 мл), воды (20 мл), затем солевого раствора (20 мл), концентрировали и очищали с помощью CC с получением 3Ae (2,1 г, 39,54%) в качестве основного изомера в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 238,2.
Стадия 5. Синтез соединения 3A
[00440] Раствор 3-(2-(метокси--d3)-3-нитрофенил)-1-метил-1H-1,2,4-триазола 3Ae (1,6 г, 6,75 ммоль) в EtOH (50 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут перед добавлением 10% Pd-C (0,8 г) с последующим барботированием водородом из баллона в течение нескольких минут, затем обеспечивая перемешивание смеси в атмосфере водорода из баллона в течение 1,5 ч при к.т. Затем смесь барботировали азотом для деактивации катализатора, и смесь фильтровали через слой CELITE® с промыванием дополнительными количествами EtOH и полученный продукт, содержащий прозрачный бесцветный фильтрат, концентрировали и очищали с помощью CC с получением 3A в виде грязно-белого твердого вещества (1,1 г, 68%).
LCMS [M+1]+ = 208,2. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,83 (dd, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,80-3,45 (m, 2H).
Промежуточное соединение 3
[00441] В раствор Xb (0,9 г, 4,32 ммоль) и 3A (0,9 г, 4,32 ммоль) в THF (15 мл) в атмосфере N2 добавляли LiHMDS (1 M, 13 мл, 13 ммоль) при 0°C с получением небольшого экзотермического эффекта. Реакционную смесь перемешивали при к.т. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили с помощью добавления насыщ. раствора NH4Cl (водн.), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/EtOAc=3/1), с получением необходимого продукта промежуточного соединения 3 (1,3 г, выход: 79,26%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 380,2.
Пример 1. 4-[2-Метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 6-(3-Ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00442] В раствор промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,16 ммоль) и 1A (41 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120oC в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 1 (6 мг, выход: 8%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: масса/заряд=469,2[M+H]+
Стадия 2. 4-[2-Метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00443] В раствор 1B (6 мг, 0,013 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли NaOH (1,04 мг, 0,026 ммоль). Смесь нагревали до 40°C в течение 2 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 1 (3 мг, выход: 50%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z=428,2[M+H]+. 1H NMR (400 МГц, DMSO) δ 10,91 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,49-3,37 (m, 2H).
Пример 2. 4-[2-Метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-6-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00444] В раствор промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,16 ммоль) и 2A (32 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта 2 (6 мг, выход: 9%) в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z=441,2 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 11,60 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06-7,88 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,62-4,49 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,65-3,54 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
Пример 3. 4-[2-Метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-метил-6-(2-оксоазетидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид
[00445] Промежуточное соединение 1 (0,05 г, 0,133 ммоль), азетидин-2-он (0,02 г, 0,282 ммоль), карбонат цезия (0,086 г, 0,264 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,012 г, 0,013 ммоль) и Xantphos (0,012 г, 0,021 ммоль) добавляли в герметичную трубку объемом 45 мл. 10 мл 1,4-диоксана добавляли в смесь. Полученный раствор перемешивали при 130°C в течение 1 ч. в атмосфере N2. Раствор смеси выпаривали до сухого состояния, остатки очищали посредством флеш-хроматографии с получением 3 (0,0121 г, 20%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,34 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (t, J=4,9 Гц, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,25 (t, J=4,8 Гц, 2H). LC-MS (ESI): m/z=412,2 [M+H]+.
Пример 4. 4-[2-Метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-6-(4-оксо-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00446] В раствор промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,16 ммоль) и 4A (35 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 110°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, остаток очищали посредством флеш-хроматографии (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) с получением указанного в заголовке соединения, представляющего собой пример 4 (24 мг, 33,33%), в виде белого твердого вещества. LM-MS: m/z =452,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 11,22 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 1,28-1,24 (m, 2H), 0,98-0,93 (m, 2H).
Пример 5. 6-(3-Циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-циклопропилмочевина
[00447] В раствор циклопропанамина (2,0 г, 35,03 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (3,70 г, 35,03 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество осаждали, фильтровали, получали необходимый продукт 5B (4,05 г, 71,1%) в виде белого твердого вещества, его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LM-MS: масса/заряд =163,2 [M+H]+
Стадия 2. 1-Циклопропилимидазолидин-2-он
[00448] В раствор 5B (0,5 г, 3,07 ммоль) в THF (30 мл) добавляли гидрид натрия (0,15 г, 6,0 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта 5C (0,17 г, выход: 38,67%) в виде белого твердого вещества. LM-MS: масса/заряд =127,2 [M+H]+
Стадия 3. 6-(3-Циклопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00449] В раствор промежуточного соединения 1 (70 мг, 0,18 ммоль) и 5C (35 мг, 0,28 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 5 (10 мг, выход: 10%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: масса/заряд=467,2[M+H]+. 1H NMR (400 МГц, MeOD) δ 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 4,11 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (t, 2H),2,56-2,52(m, 1H), 0,77-0,72(m, 4H).
Пример 6. 6-(3-Изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-изопропилмочевина
[00450] В раствор пропан-2-амина (2,0 г, 33,8 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (3,57 г, 33,8 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердое вещество осаждали, фильтровали, получали необходимый продукт, представляющий собой пример 6B (4,2 г, 75,4%), в виде белого твердого вещества, его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LM-MS: m/z =165,2 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 5,39-4,32 (m, 2H), 3,85 (dt, 1H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 1,15 (d, 6H).
Стадия 2. 1-Изопропилимидазолидин-2-он
[00451] В раствор 6B (0,5 г, 3,0 ммоль) в THF (30 мл) добавляли гидрид натрия (0,15 г, 6,0 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 6C (0,17 г, выход: 44%), в виде белого твердого вещества. LM-MS: m/z =129,2 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,36 (s, 1H), 4,14 (dt, 1H), 3,42-3,33 (m, 4H), 1,14 (d, 3H), 1,12 (s, 3H).
Стадия 3. 6-(3-Изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид;2,2,2-трифторуксусная кислота
[00452] В раствор промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,16 ммоль) и 6C (41 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 6 (5 мг, выход: 5%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z =469,2[M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 11,47 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 4,21 (dd, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64-3,49 (m, 2H), 1,19 (d, 6H).
Пример 7. 6-(3,3-Диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00453] В раствор промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,16 ммоль) и 7A (36 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 7 (24 мг, выход: 30%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z=455,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 11,08 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,02 (t, 2H), 1,25 (s, 6H).
Пример 8. 6-[3-(2,2-Дифторэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид;2,2,2-трифторуксусная кислота
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-(2,2-дифторэтил)мочевина
[00454] В раствор 2,2-дифторэтанамина (2,0 г, 24,67 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (2,60 г, 24,67 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество осаждали, фильтровали, получали необходимый продукт 8B (2,80 г, 60,83%) в виде белого твердого вещества, его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LM-MS: m/z =187,2 [M+H]+
Стадия 2. 1-(2,2-Дифторэтил)имидазолидин-2-он
[00455] В раствор 8B (0,5 г, 2,68 ммоль) в THF (30 мл) добавляли гидрид натрия (0,15 г, 6,0 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта 8C (0,15 г, выход: 37,29%) в виде белого твердого вещества. LM-MS: m/z =151,2 [M+H]+
Стадия 3. 6-[3-(2,2-Дифторэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид;2,2,2-трифторуксусная кислота
[00456] В раствор промежуточного соединения 1 (80 мг, 0,21 ммоль) и 8C (47 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 8 (4 мг, выход: 4%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z=491,2 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CD3OD): δ 7,77-7,71 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,18-5,91 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,72-3,72 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 2H).
Пример 9. 6-[3-(2-Метоксиэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-(2-метоксиэтил)мочевина
[00457] В раствор 2-метоксиэтанамина (0,38 г, 5 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (0,53 г, 5 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. с получением необходимого продукта 9B (0,81 г, 90%) в виде бесцветного масла, его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS: масса/заряд =180,6 [M+H]+
Стадия 2. 1-(3-Метилоксетан-3-ил)имидазолидин-2-он
[00458] В раствор 9 B (0,81 г, 4,5 ммоль) в THF (20 мл) добавляли гидрид натрия (0,13 г, 5,4 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта 9C (0,25 г, выход: 40%) в бесцветного масла.LC-MS: m/z =144,2 [M+H]+
Стадия 3. 6-[3-(2-Метоксиэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00459] В раствор промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,16 ммоль) и 9C (30 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (160 мг, 0,5 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0,02 ммоль) и Xantphos (24 мг, 0,04 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 130°C в течение 2 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=95/5) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 9 (8,4 мг, выход: 11%), в виде белого твердого вещества. LM-MS: m/z=484,5 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3): δ 11,03 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),8,13-8,11 (m, 2H), 7,80-7,79 (d, 1H), 7,55 -7,53 (d, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 4,30-4,26 (q, 2H),4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,68-3,64 (q, 2H), 3,56-3,53 (q, 2H), 3,49-3,46 (q, 2H),3,35 (s, 3H).
Пример 10. 6-[3-(3,3-Дифторциклобутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-(3,3-дифторциклобутил)мочевина
[00460] В раствор 3,3-дифторциклобутанамина гидрохлорида (10A) (1,0 г, 6,96 ммоль) и TEA (1,94 мл,13,93 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (0,6 мл, 6,96 ммоль) с помощью шприца, затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор смеси выпаривали до сухого состояния, повторно растворяли в EtOAc (80 мл). Органический слой затем промывали с помощью NaHCO3 и солевого раствора, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, затем указанное в заголовке соединение 10B (550 мг, 37,4%) получали в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LM-MS: масса/заряд =213,1 [M+H]+
Стадия 2. 1-(3,3-Дифторциклобутил)имидазолидин-2-он
[00461] В раствор 10B (0,5 г, 2,35 ммоль) в THF (30 мл) добавляли гидрид натрия (0,19 г, 4,7 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта 10C (0,23 г, выход: 55,4%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. 6-[3-(3,3-Дифторциклобутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00462] В раствор промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,16 ммоль) и 10C (56 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 110°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, остаток очищали посредством флеш-хроматографии.
[00463] (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) с получением указанного в заголовке соединения, представляющего собой пример 10 (12 мг, выход: 13,95%), в виде белого твердого вещества. LM-MS: m/z =517,2 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3): δ 10,98 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18-8,07 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,55-7,49 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,51-4,41 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 2,95-2,71 (m, 4H).
Пример 11. 6-(3-Циклобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-циклобутилмочевина
[00464] В раствор циклобутанамина (1,0 г, 14,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (1,48 г, 14,1 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество осаждали, фильтровали, получали необходимый продукт, представляющий собой пример 11B (1,5 г, 60,4%), в виде белого твердого вещества, его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LM-MS: m/z =177,1 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3): δ 4,57 (s, 2H), 4,16-4,06 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 2H).
Стадия 2. 1-Циклобутилимидазолидин-2-он
[00465] В раствор 1-(2-хлорэтил)-3-циклобутилмочевины (1,0 г, 5,7 ммоль) в THF (30 мл) добавляли гидрид натрия (0,27 г, 11 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 11C (0,70 г, выход: 88%), в виде белого твердого вещества. LM-MS: m/z =141,2 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,43 (t, 1H), 3,50 (dd, 2H), 3,40 (dd, 2H), 2,14-2,05 (m, 4H), 1,68-1,61 (m, 2H).
Стадия 3. 6-(3-Циклобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00466] В раствор промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,16 ммоль) и 11C (45 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта 11 (5 мг, выход: 7%) в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z =481,2 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,63 (td, 2H), 7,29 (t, 1H), 4,43 (t, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70-3,61 (m, 2H), 2,38-2,23 (m, 2H), 2,13 (dd, 2H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Пример 12. 6-(3-Этил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-этилмочевина
[00467] В раствор гидрохлорида этиламина (1,0 г, 12,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли триэтиламин (2,48 г, 24,6 ммоль) и 1-хлор-2-изоцианатоэтан (1,24 г, 12,3 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество осаждали, фильтровали, получали необходимый продукт, представляющий собой пример 12B (1,5 г, 81%), в виде белого твердого вещества, его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 1-Этилимидазолидин-2-он
[00468] В раствор 12B (1,0 г, 6,6 ммоль) в THF (30 мл) добавляли гидрид натрия (0,32 г, 13 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 12C (0,70 г, выход: 92%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. 6-(3-Этил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00469] В раствор промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,16 ммоль) и 12C (36 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 12 (5 мг, выход: 6%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z =455,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, MeOD): δ 8,53 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,13-3,94 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 1,19 (t, 3H).
Пример 13. 6-(3-Изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-[2,2,2-тридейтеро-1-(тридейтерометил)этил]мочевина
[00470] В раствор 1,1,1,3,3,3-гексадейтеропропан-2-амина (0,20 г, 3,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (0,32 г, 3,1 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество осаждали, фильтровали, получали необходимый продукт 13B (0,4 г, 76%) в виде белого твердого вещества, его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LM-MS: m/z =171,2 [M+H]+
Стадия 2. 1-[2,2,2-Тридейтеро-1-(тридейтерометил)этил]имидазолидин-2-он
[00471] В раствор 13B (0,2 г, 1,2 ммоль) в THF (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,056 г, 2,4 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 13C (0,070 г, выход: 40%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. 6-(3-Изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00472] В раствор промежуточного соединения 1 (80 мг, 0,21 ммоль) и 13C (57 мг, 0,42 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (140 мг, 0,42 ммоль), Pd2(dba)3 (57 мг, 0,063 ммоль) и Xantphos (72 мг, 0,126 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 13 (7 мг, выход: 7%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z=475,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, MeOD): δ 8,46 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 4,14 (dd, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,58-3,52 (m, 2H).
Пример 14. 6-(3-Изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(тридейтерометокси)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00473] В раствор промежуточного соединения 3 (160 мг, 0,42 ммоль) и 1-изопропилимидазолидин-2-она (110 мг, 0,84 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (270 мг, 0,84 ммоль), Pd2(dba)3 (115,3 мг, 0,126 ммоль) и Xantphos (145,6 мг, 0,252 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 14 (60 мг, выход: 24%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z =472,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 11,10 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,53-3,46 (m, 2H), 1,18 (d, 6H).
Пример 15. 6-(3-Изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-[1-(тридейтерометил)-1,2,4-триазол-3-ил]анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00474] В раствор промежуточного соединения 2 (60 мг, 0,16 ммоль) и 1-изопропилимидазолидин-2-она (41 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 15 (6 мг, выход: 8%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z=472,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10,92 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,25 (ddd, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,51-3,44 (m, 2H), 1,18 (d, 6H).
Пример 16. 4-[2-Метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-6-[3-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-(3-метилоксетан-3-ил)мочевина
[00475] В раствор 3-метилоксетан-3-амина (0,87 г, 10 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (1,06 г, 10 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч., получали необходимый продукт 16B (1,82 г, 94%) в виде бесцветного масла, его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS: масса/заряд =192,6 [M+H]+
Стадия 2. 1-(3-Метилоксетан-3-ил)имидазолидин-2-он
[00476] В раствор 16B (1,82 г, 9,2 ммоль) в THF (30 мл) добавляли гидрид натрия (0,29 г, 12 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта 16C (1,0 г, выход: 69%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: масса/заряд =156,2 [M+H]+
Стадия 3. 4-[2-Метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-6-[3-(3-метилоксетан-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00477] В раствор промежуточного соединения 1 (110 мг, 0,3 ммоль) и 16C (63 мг, 0,4 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (300 мг, 0,9 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 0,03 ммоль) и Xantphos (35 мг, 0,06 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 130°C в течение 2 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=95/5) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 16 (40 мг, выход: 30%), в виде белого твердого вещества. LM-MS: m/z=496,6 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3): δ 11,09 (s, 1H), 8,13-8,06 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,83-4,81 (d, 2H), 4,35-4,30 (m, 4H),3,94 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (m, 2H). 1,57 (s, 3H)
Пример 17. 6-(3-Изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-изобутилмочевина
[00478] В раствор 2-метилпропан-1-амина (1,0 г, 14 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (1,4 г, 14 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество осаждали, фильтровали, получали необходимый продукт, представляющий собой пример 17B (1,5 г, 61%), в виде белого твердого вещества, его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LM-MS: масса/заряд =171,2 [M+H]+
Стадия 2. 1-(2-Хлорэтил)-3-изобутилмочевина
[00479] В раствор 1-(2-хлорэтил)-3-изобутилмочевины (1,2 г, 6,7 ммоль) в THF(10 мл) добавляли гидрид натрия (0,32 г, 13 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 17C (0,5 г, выход: 50%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. 6-(3-Изобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00480] В раствор промежуточного соединения 1 (110 мг, 0,292 ммоль) и 1-(2-хлорэтил)-3-изобутилмочевины (83 мг, 0,584 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (190 мг, 0,584 ммоль), Pd2(dba)3 (80 мг, 0,087 ммоль) и Xantphos (100,7 мг, 0,175 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 17 (55 мг, выход: 39%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z=483,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,34-4,21 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,09 (d, 2H), 1,95-1,90 (m, 1H), 0,91 (dd, 6H).
Пример 18. 6-(3-Циклопентил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(2-Хлорэтил)-3-циклопентилмочевина
[00481] В раствор циклопентиламина (18A) (1,0 г, 11,7 ммоль) и в THF (15 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (1 мл, 11,7 ммоль) с помощью шприца, затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор смеси выпаривали с получением указанного в заголовке соединения 18B (780 мг, 34,97%) в виде бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LM-MS: масса/заряд =191,1[M+H]+
Стадия 2. 1-Циклопентилимидазолидин-2-он
В раствор T177B (0,5 г, 2,63 ммоль) в THF (30 мл) добавляли гидрид натрия (0,21 г, 5,26 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (18C) (310 мг, 76,54%) в виде бесцветного масла. LM-MS: m/z =155,2 [M+H]+
Стадия 3. 6-(3-Циклопентил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00482] В раствор промежуточного соединения 1 (60 мг, 0,16 ммоль) и 18C (49 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 110°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, остаток очищали посредством флеш-хроматографии (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) с получением указанного в заголовке соединения, представляющего собой пример 18 (16 мг, 20,3%), в виде белого твердого вещества. LM-MS: m/z =495,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 11,05 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14-8,08 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,41-4,32(m, 1H),4,31- 4,25 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,57-3,45 (m, 2H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 4H).
Пример 19. 6-[3-(3-Бицикло[1.1.1]пентанил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
Стадия 1. 1-(3-Бицикло[1.1.1]пентанил)-3-(2-хлорэтил)мочевина
[00483] В раствор бицикло[1.1.1]пентан-3-амина (0,5 г, 4,2 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1-хлор-2-изоцианатоэтан (0,44 г, 4,2 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество осаждали, фильтровали, получали необходимый продукт, представляющий собой пример 19B (0,5 г, 63%), в виде белого твердого вещества, его применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LM-MS: масса/заряд =189,1 [M+H]+
Стадия 2. 1-(3-Бицикло[1.1.1]пентанил)имидазолидин-2-он
[00484] В раствор 19B (0,5 г, 2,7 ммоль) в THF (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,13 г, 5,3 ммоль), затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Гасили с помощью воды (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (EtOAc/PE=1/1), с получением необходимого продукта, представляющего собой пример T202C (0,35 г, выход: 87%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. 6-[3-(3-Бицикло[1.1.1]пентанил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00485] В раствор промежуточного соединения 1 (170 мг, 0,451 ммоль) и 19C (103 мг, 0,677 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (293 мг, 0,902 ммоль), Pd2(dba)3 (123,8 мг, 0,135 ммоль) и Xantphos (155 мг, 0,27 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 19 (55 мг, выход: 39%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z =493,3[M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3): δ 10,94 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,57-3,46 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 2,13 (s, 6H).
Пример 20. 6-(3-Циклобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(тридейтерометокси)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00486] В раствор промежуточного соединения 3 (60 мг, 0,16 ммоль) и 20C (45 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 20 (6 мг, выход: 8%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z=484,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10,85 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,62-4,47 (m, 1H), 4,27-4,11 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,65-3,52 (m, 2H), 2,26-2,03 (m, 4H), 1,70 (dt, 2H).
Пример 21. 6-(3-Изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00487] В раствор промежуточного соединения 2 (200 мг, 0,527 ммоль) и 21C (141 мг, 1,05 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (342 мг, 1,05 ммоль), Pd2(dba)3 (144,6 мг, 0,158 ммоль) и Xantphos (182,6 мг, 0,316 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 21 (60 мг, выход: 24%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z=478,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3): δ 11,04-10,91 (m, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,15-8,03 (m, 2H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 4,32-4,18 (m, 3H), 3,86-3,76 (m, 3H), 3,53-3,44 (m, 2H).
Пример 22. 6-(3-Циклобутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[2-метокси-3-[1-(тридейтерометил)-1,2,4-триазол-3-ил]анилино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00488] В раствор промежуточного соединения 2 (60 мг, 0,16 ммоль) и 22C (45 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли карбонат цезия (100 мг, 0,32 ммоль), Pd2(dba)3 (43 мг, 0,048 ммоль) и Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, хроматография (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) обеспечивала получение необходимого продукта, представляющего собой пример 22 (6 мг, выход: 8%), в виде желтого твердого вещества. LM-MS: m/z=484,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10,97 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (dt, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,29-4,21 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,66-3,53 (m, 2H), 2,25-2,07 (m, 4H), 1,74-1,65 (m, 2H).
Пример 23
Стадия 1.
Пример 23b
[00489] В раствор диметил-3-оксопентандиоата (5,0 г, 28,7 ммоль) и Ni(acac)2 (738 мг, 2,87 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли NH2-CN (3,6 г, 86,2 ммоль). Смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к. т. Смесь фильтровали и осадок на фильтре собирали, промывали с помощью MeOH (20 мл) и концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 23b (3,0 г, выход 56,6%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 185,0
Стадия 2. Пример 23c
[00490] В раствор примера 23b (2,5 г, 13,58 ммоль) в POCl3 (15 мл) добавляли DIEA (2 мл) при 0°C, который нагревали до 30°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. H2O (15 мл) и MeOH (3 мл) добавляли при 0°C, которые перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре собирали фильтрацией с получением примера 23c (1,5 г, выход 50,1%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 221,0
Стадия 3. Пример 23e
[00491] В раствор примера 23c (1,2 г, 5,42 ммоль) и примера 23d (1,21 г, 5,96 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли конц. HCl (5 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и H2O (50 мл), и pH регулировали до ~8 с помощью насыщ. раствора NaHCO3. Органический слой разделяли и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=30/1) с получением продукта, представляющего собой пример 23e (700 мг, выход 33,1%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 389,1.
Стадия 4. Пример 23f
[00492] В раствор примера 23e (690 мг, 1,78 ммоль) в THF (30 мл) и H2O (10 мл), охлажденного при 0°C, добавляли LiOH.H2O (112 мг, 2,67 ммоль) и раствор перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в H2O (50 мл), регулировали pH до ~4 с помощью HCl (2 моль/л) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой пример 23f (750 мг, выход 100%, неочищенное вещество), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 375,2.
Стадия 5. Пример 23g
[00493] В раствор примера 23f (500 мг, 1,33 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIEA (515 мг, 3,99 ммоль), HATU (610 мг, 1,60 ммоль) и CD3-NH2.HCl (110 мг, 1,59 ммоль) и раствор перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором (10 мл*3), высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=30/1) с получением продукта, представляющего собой пример 14g (510 мг, выход 98%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 391,0
Стадия 6. Пример 23h
[00494] В смесь примера 23g (500 мг, 1,278 ммоль), примера 23h (33 мг, 1,917 ммоль) и Cs2CO3 (167 мг, 2,55 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли трет-Bu-Xphos-Pd 3его поколения (22,5 мг, 0,128 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 три раза, затем нагревали до 100°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали посредствомпрепаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 23h (60 мг, выход 54,2%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 440,1. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ 9,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,74 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 1H), 0,8-0,94 (m, 4H).
Стадия 7. Пример 23
[00495] В раствор примера 23h (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в пиридине (2,0 мл) добавляли гидрофторид пиридина (70% в пиридине, 0,5 мл) с последующим очень медленным добавлением NaNO2 (10 мг, 0,15 ммоль, 1,4 экв.) при 0°C, и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 23 (13,5 мг, выход 28,1%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 443,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,87 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H),7,61 (dd, J=7,8 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 1H),7,24 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,95-1,91 (m, 1H), 0,79-0,77 (m, 4H).
Пример 24
Стадия 1. Пример 24c
[00496] В раствор примера 24a (50,00 г, 287 ммоль, 1,0 экв.) и TEA (31,9 г, 316 ммоль, 1,1 экв.) в CH3CN (1 л) по частям добавляли пример 24b (70,3 г, 293 ммоль, 1,02 экв.) при 0oC. После добавления его перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Твердое вещество удаляли посредством фильтрации, ополаскивали с помощью MTBE. Фильтрат концентрировали и затем разбавляли с помощью MTBE. Взвесь перемешивали в течение 30 мин., фильтровали и фильтрат концентрировали с получением примера 24c (52,47 г, неочищенное вещество) в виде коричневого масла.
Стадия 2. Пример 24d
[00497] Пример 24c (52,47 г, 262 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в MTBE (600 мл) и добавляли PPh3 (68,74 г, 262 ммоль, 1,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали 16 ч. при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. В оставшийся осадок добавляли AcOH (500 мл) и H2O (50 мл). Сосуд был обеспечен испарителем и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (115,0 г, неочищенное вещество) применяли на следующей стадии без очистки.
Стадия 3. Пример 24e
[00498] В неочищенный продукт примера 24d с последний стадии (115,0 г, чистота 32%, 216 ммоль, 1,0 экв.), растворенный в THF (150 мл)/MeOH (50 мл)/H2O (50 мл), добавляли LiOH.H2O (36,3 г, 864 ммоль, 4,0 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 при комнатной температуре. После завершения реакции MeOH и THF концентрировали. Остаток разбавляли с помощью H2O (200 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл*3). Затем pH водной фазы регулировали до 3 с помощью конц. HCl. Посредством подкисления водного раствора получали коричневый осадок, который собирали фильтрацией и высушивали в вакууме с получением примера 24e (31,5 г, выход 93,5%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Пример 24f
[00499] Раствор примера 24e (15,0 г, 96,15 ммоль, 1,0 экв.) в POCl3 (150 мл) перемешивали в течение 4 ч. при 100oC. После завершения реакции его концентрировали в вакууме с получением примера 24f (17,4 г, неочищенное вещество), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. Пример 24h
[00500] В раствор примера 24g (2,30 г, 23,70 ммоль, 2,0 экв.) и DIEA (12,23 г, 94,79 ммоль, 8,0 экв.) в THF (50 мл) добавляли раствор примера 24f (2,5 г, 11,85 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (25 мл) по каплям при 0oC. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к. т. Реакционный раствор разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором (80 мл*3), высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1/2) с получением продукта, представляющего собой пример 24h (1,8 г, выход 64,4%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =236,2
Стадия 6. Пример 24j
[00501] В раствор примера 24h (700 мг, 2,98 ммоль, 1,0 экв.) и примера 24i (611 мг, 2,98 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (15 мл) добавляли LiHMDS (5,96 мл, 1M, 2,0 экв.) по каплям при -30oC в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при к. т. Неочищенный продукт концентрировали и очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1) с получением продукта, представляющего собой пример 24j (450 мг, выход 37,5%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 404,2.
Стадия 7. Пример 24i
[00502] В раствор примера 24j (450 мг, 1,12 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли Cs2CO3 (728 мг, 2,23 ммоль, 2,0 экв.), пример 24k (285 мг, 3,35 ммоль, 3,0 экв.) и катализатор трет-Bu-Xphos 3его поколения (99 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Реакционный раствор концентрировали и очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1) с получением продукта, представляющего собой пример 24l (320 мг, выход 63,5%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =453,2.
Стадия 5. Пример 24
[00503] В раствор примера 24h (120 мг, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в THF (3 мл) добавляли CH3MgBr (0,27 мл, 3,0 M, 3,0 экв.) по каплям при 0oC в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к. т. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (10 мл*3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 24 (8,8 мг, выход 8,0%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 408,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,52 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,30 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,09-1,03 (m, 1H), 0,86-0,83 (m, 4H).
Пример 25
Стадия 1. Пример 25
[00504] В раствор примера 25a (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в THF (1 мл) добавляли CH3MgBr (0,55 мл, 1,0 M, 5,0 экв.) по каплям при 0oC в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к. т. Реакционный раствор очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=12/1) с получением неочищенного продукта (27 мг) и дополнительного очищенного посредством препаративной HPLC (Prep-C18, колонка 5 мкм XBridge, 19 × 150 мм, Waters; градиентное элюирование от 40% MeCN в воде до 50% MeCN в воде в течение периода 7 мин., где оба растворителя содержат 0,1% муравьиной кислоты) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 25 (6,8 мг, выход 14,6%), в виде желтого твердого вещества (соль FA ). LCMS [M+1]+ =422,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 10,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (br, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,36 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,17 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,85-0,81 (m, 4H).
Пример 26
[00505] В раствор примера 26a (135 мг, 0,3 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли пример 26b (1,2 мл, 1 M в THF, 1,2 ммоль) по каплям при 0°C в атмосфере азота. После добавления (приблизительно 5 мин.) реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Затем реакционную смесь гасили с помощью MeOH (1 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 26 (19,5 мг, выход 15%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 434,3/. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,53 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,72 (dd, J=7,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72-3,69 (m, 4H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,24-1,16 (m, 4H), 0,85-0,82 (m, 4H).
Пример 27
Стадия 1. Пример 027c
[00506] В раствор примера 057a (5 г, 21,3 ммоль) и примера 027b (2,28 г, 23,4 ммоль) в THF (20 мл) добавляли Et3N (3,28 г, 31,9 ммоль) и EDCI (6 г, 31,9 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь промывали солевым раствором (60 мл) и экстрагировали с помощью DCM (60 мл*3). Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и высушивали с получением примера 027c (4,4 г, выход 95%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 234,9/236,9
Стадия 2. Пример 027e
[00507] В раствор примера 027c (4,4 г, 18,7 ммоль), примера 027d (CAS: 1609394-10-6, 4,2 г, 20,6 ммоль) в THF (20 мл) в атмосфере N2 добавляли LiHMDS (1 моль/л, 28 мл, 28,05 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали солевым раствором (60 мл), экстрагировали с помощью DCM (60 мл*3). Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, очищали посредством флэш-хроматографии с колонкой C-18 (H2O/CH3CN=3/1) с получением примера 027e (2,4 г, выход 32%) в виде желтого масла. LCMS [M+1]+ = 403,1
Стадия 3. Пример 027g
[00508] В раствор примера 027e (500 мг, 1,24 ммоль) в THF (10 мл) в атмосфере N2, добавляли пример 027f (1 моль/л, 10 мл, 12,4 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали солевым раствором (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл*3). Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (600 мг, неочищенное вещество) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS [M+1]+ = 384,1
Стадия 4. Пример 027
[00509] В раствор примера 027g (100 мг, 0,26 ммоль), примера 027h (33,3 мг, 0,92 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Cs2CO3 (127,3 мг, 0,392 ммоль), Pd2(dba)3 (23,9 мг, 0,026 ммоль) и Xantphos (15,1 мг, 0,026 ммоль). Смесь дегазировали с помощью Ar, нагревали до 90oC и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, который дополнительно очищали посредством препаративной HPLC с получением примера 027 (17,5 мг, выход 15%) в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 433,2. 1H NMR (400 MГц, хлороформ-d) δ 11,25 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,54-2,60 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,26-1,29 (m, 2H), 1,04-1,10 (m, 4H), 0,87-0,93 (m, 2H).
Пример 28
Стадия 1. Пример 028b
[00510] В суспензию примера 028a (20 г, 96,6 ммоль) в MeCN (100 мл) и H2O (15 мл) добавляли LiBr (25,2 г, 289,8 ммоль), DIPEA (35,4 г, 289,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25oC в течение 16 ч. Реакционную смесь выделяли посредством фильтрации. Неочищенное твердое вещество промывали с помощью MeCN (25 мл), сушили под вакуумом при 45oC с получением примера 028b (17,8 г, выход 93%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Пример 028d
[00511] В суспензию примера 028b (17,5 г, 88,2 ммоль) и примера 028c (15,0 г, 73,5 ммоль) в H2O (90 мл) и 2-пропаноле (15 мл) добавляли Zn(OAc)2 (13,4 г, 73,5 ммоль). Смесь перемешивали при 65oC в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выделяли путем фильтрации. Неочищенное твердое вещество промывали водой (45 мл) и THF (45 мл). Твердое вещество высушивали под вакуумом при 70oC с получением примера 028d (25,2 г, выход 61%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Пример 28b
[00512] В суспензию примера 28d (2,0 г, 5,10 ммоль), CD3NH2.HCl (431 мг, 6,12 ммоль) и NMI (293 мг, 3,57 ммоль) в NMP/ACN (20 мл /20 мл) добавляли HOBt (344 мг, 2,55 ммоль) и EDCI (1,37 г, 7,13 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. После охлаждения до 0oC смесь выдерживали в течение 2 ч. при 0oC. Продукт выделяли посредством фильтрации. Влажный осадок промывали с помощью H2O (20 мл) и затем ACN (20 мл). Твердое вещество собирали и высушивали под вакуумом с получением примера 28b (1,1 г, выход 57,3%) в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 377,0
Стадия 4. Пример 28d
[00513] В раствор примера 28b (1,1 г, 2,92 ммоль) и примера 28c (512 мг, 4,38 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли Pd2(dba)3 (267 мг, 0,29 ммоль), Xantphos (337 мг, 0,58 ммоль) и Cs2CO3 (1,9 г, 5,84 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 120oC в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=85/15) с получением необходимого неочищенного продукта, представляющего собой пример 28d (1,08 г, выход 81,2%, чистота ~35%), в виде желтого твердого вещества, которое применяли для следующей стадия непосредственно. LCMS [M+1]+ = 458,0
Стадия 5. Пример 28e
[00514] В раствор неочищенного примера 28d (1,08 г, 2,36 ммоль) в DCM/MeOH (10 мл) добавляли 6 н. HCl/iPrOAc (20 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH=85/15) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 28e (240 мг, выход 28,4%), в виде желтого твердого вещества. CMS [M+1]+ = 358,0
Стадия 6. Пример 28h
[00515] В раствор примера 28g (200 мг, 3,51 ммоль) и TEA (709 мг, 7,02 ммоль) в DCM (15 мл) медленно добавляли раствор примера 28f (707 мг, 3,51 ммоль) в DCM (5 мл) при 0oC. Затем смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=92/8) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 28h (470 мг, выход 60,4%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 223,0
Стадия 7. Пример 28
[00516] В ледяной раствор NaH (14,5 мг, 0,36 ммоль, 60 вес.% в минеральном масле) в DMF (1 мл) в атмосфере азота добавляли (по каплям) раствор примера 28e (35,7 мг, 0,1 ммоль) в DMF (1 мл). Через 15 мин. добавляли раствор примера 28h (20,2 мг, 0,091 ммоль) в DMF (1 мл). Через 5 мин. охлажденную баню удаляли и реакционную смесь нагревали до 80oC и перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением воды, очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 28 (1,1 мг, выход 2,8%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 441,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,89 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,24 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,99 (t, J=6,4 Гц, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,13 (p, J=7,6 Гц, 2H).
Пример 29
Стадия 1. Пример 29c
[00517] Раствор примера 29b (1,0 г, 7,30 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) обрабатывали примером 29a (2 мл, 24,1 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 16 ч. После завершения реакции растворитель концентрировали, и остаток суспендировали в DCM (5 мл) и подвергали воздействию ультразвука. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 29c (665 мг, выход 80%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 115,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 5,62 (s, 2H), 3,18-3,12 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 4H).
Стадия 2. Пример 29
[00518] В раствор примера 29d (50 мг, 0,13 ммоль) и примера 29c (22,7 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли Pd2(dba)3 (12,1 мг, 0,013 ммоль), Xantphos (15,3 мг, 0,026 ммоль) и Cs2CO3 (86,5 мг, 0,27 ммоль). Смесь герметизировали, дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредствомпрепаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 29 (13 мг, выход 21,7%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 455,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,88 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,25 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 4H), 1,81 (s, 4H).
Пример 30
Стадия 1. Пример 30b
[00519] В суспензию примера 30a (1,0 г, 2,55 ммоль), CH3NH2,HCl (206 мг, 3,06 ммоль) и NMI (146 мг, 1,78 ммоль) в NMP/ACN (7 мл /7 мл) добавляли HOBt (172 мг, 1,27 ммоль) и EDCI (685 мг, 3,57 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. После охлаждения до 0oC смесь выдерживали в течение 2 ч. при 0oC. Продукт выделяли посредством фильтрации. Влажный осадок промывали с помощью H2O (10 мл) и затем ACN (10 мл). Твердое вещество собирали и высушивали под вакуумом с получением примера 30b (417 мг, выход 43,9%) в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 374,0
Стадия 2. Пример 30
[00520] В раствор примера 68b (72 мг, 0,19 ммоль) и примера 30c (23 мг, 0,23 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (17,6 мг, 0,019 ммоль), Xantphos (22,3 мг, 0,038 ммоль) и Cs2CO3 (125,5 мг, 0,38 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 3,5 ч. в герметичной пробирке. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 30 (16 мг, выход 19,0%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 438,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,88 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,02 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,84 (d, J=4,4 Гц, 3H), 2,13 (t, J=7,8 Гц, 2H).
Пример 31
Стадия 1. Пример 31b
[00521] Раствор примера 31a (2,0 г, 5,4 ммоль), TsNH2 (1,1 г, 6,52 ммоль), K2CO3 (1,1 г, 6,52 ммоль) в MeOH (5 мл) перемешивали при к. т. в течение 10 мин., и затем добавляли пример 31b (1,86 г, 13,6 ммоль) в сухом DMSO (20 мл), который перемешивали при 110oC в течение ночи. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и высушивали над Na2SO4. Органический слой концентрировали и очищали с помощью колонки на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=4/1) с получением примера 031b (600 мг, выход 52,1%) в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 214,1. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,73 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,93 (d, J=6,6 Гц, 4H), 3,76 (d, J=7,4 Гц, 2H), 2,46 (s, 3H).
Стадия 2. Пример 31c
[00522] Раствор Mg (676 мг, 28 ммоль) в MeOH (5 мл) перемешивали при к. т. в течение 10 мин., затем добавляли пример 31b (600 мг, 2,8 ммоль) в MeOH (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи в герметичной пробирке. Добавляли еще Mg (676 мг, 28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение еще 6 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали с помощью MeOH. Фильтрат из примера 31c применяли непосредственно для следующей стадии. LCMS [M+1]+ =61,2
Стадия 3. Пример 31d
[00523] В раствор примера 31c (неочищенный в MeOH) добавляли (Boc)2O (940 мг, 5,6 ммоль), который перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали с помощью MeOH. В органический слой добавляли дополнительное количество (Boc)2O (940 мг, 5,6 ммоль), которое перемешивали при к. т. в течение еще 4 ч. После завершения реакции смесь концентрировали и очищали с помощью колонки с силикагелем (петролейный эфир/EtOAc=5/1) с получением примера 031d (500 мг, неочищенное вещество, содержащее (Boc)2O) в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1-56]+ = 104,1. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) 3,93 (d, J=6,6 Гц, 4H), 1,43 (s, 9H).
Стадия 4. Пример 31c
[00524] Раствор примера 31d (500 мг, 3,1 ммоль) в конц. HCl (1 мл) перемешивали при к. т. в течение 0,5 ч. После завершения реакции смесь концентрировали с получением примера 31c (200 мг, выход 67,9%) в виде белого твердого вещества, которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS [M+1]+ = 60,2.
Стадия 5. Пример 31f
[00525] В раствор примера 31c (200 мг, 3,3 ммоль) и DIEA (3,3 г, 33 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли пример 31e (230 мг, 1,67 ммоль), который перемешивали при к. т. в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрировали и непосредственно очищали с помощью колонки с силикагелем (DCM/MeOH=10/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 31f (230 мг, неочищенное вещество, содержащее DIEA, выход 67,6%) в виде бесцветного масла. LCMS [M]+ = 103,2
Стадия 6. Пример 31
[00526] В раствор примера 31f (200 мг, чистота ~50%, 0,5 ммоль) и примера 31g (188 мг, 0,5 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (45 мг, 0,05 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,05 ммоль) и Cs2CO3 (489 мг, 1,5 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза, герметизировали и перемешивали при 110oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 31 (2,2 мг, выход 1%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 442,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,90 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Пример 32
Стадия 1. Пример 32c
[00527] Раствор примера 32a (300 мг, 2,19 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) обрабатывали с помощью примера 32b (623 мг, 3,28 ммоль) и TEA (664 мг, 6,57 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. После завершения смесь концентрировали, и остаток суспендировали в DCM (5 мл) и подвергали воздействию ультразвука. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 32c (226 мг, выход 73,9%), в виде белого твердого вещества.
LCMS [M+1]+ = 141,0
Стадия 2. Пример 32
[00528] В раствор примера 32d (60 мг, 0,16 ммоль) и примера 32c (26,7 мг, 0,19 ммоль) в 1,4-диоксане (0,6 мл) добавляли Pd2(dba)3 (14,6 мг, 0,016 ммоль), Xantphos (18,4 мг, 0,032 ммоль) и Cs2CO3 (104 мг, 0,32 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 16 ч. в герметичной пробирке. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 32 (6,6 мг, выход 8,7%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 481,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,87 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,61 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 7H), 3,69 (s, 3H), 2,08 (t, J=7,5 Гц, 4H), 1,80 -1,67 (m, 2H).
Пример 33
Стадия 1. Пример 33c
[00529] В раствор примера 33a (500 мг, 3,65 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (6 мл) добавляли пример 33b (624 мг, 10,95 ммоль, 3,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к. т. и концентрировали. Остаток обрабатывали с помощью DCM. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации с получением примера 33c (190 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ 5,72 (brs, 2H), 3,76 (t, J=7,6 Гц, 4H), 2,14-2,04 (m, 2H).
Стадия 2. Пример 33
[00530] В раствор примера 33d (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) и примера 33c (78,0 мг, 0,78 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (4 мл) добавляли Xantphos (30,1 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.), Cs2CO3 (169,5 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (26,9 мг, 0,03 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. в условиях защиты N2. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали, и остаток очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH =15/1) с получением примера 33 (43,3 мг, выход 37%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 448,2. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,00-3,70 (m, 7H), 3,70 (s, 3H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,12-0,99 (m, 4H).
Пример 34
Стадия 1. Пример 34b
[00531] В раствор примера 34a (10,0 г, 42,7 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (100 мл) добавляли BBr3 (11,8 г, 46,9 ммоль, 1,1 экв.) по каплям при 0oC. Смесь перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Смесь гасили с помощью MeOH (12 мл), промывали солевым раствором (50 мл*3), высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением продукта, представляющего собой пример 34b (9,2 г, выход 98%), в виде оранжевого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =221,2.
Стадия 2. Пример 34c
[00532] В раствор примера 34b (9,2 г, 41,8 ммоль, 1,0 экв.) в ACN (184 мл) добавляли K2CO3 (11,6 г, 83,6 ммоль, 2,0 экв.) и CD3I (7,3 г, 50,2 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. при 80oC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=2/1) с получением продукта, представляющего собой пример 34c (3,9 г, выход 39%), в виде оранжевого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 238,2.
Стадия 3. Пример 34d
[00533] В раствор примера 34c (3,9 г, 16,4 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (78 мл) добавляли Pd/C (780 мг) в условиях защиты N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували с помощью H2 три раза. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 48 ч. в атмосфере H2 из баллона. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc =1/1) с получением продукта, представляющего собой пример 34d (1,9 г, выход 56%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =208,2.
Стадия 4. Пример 34f
[00534] В раствор примера 34e (450 мг, 1,91 ммоль, 1,0 экв.) и примера 34d (396 мг, 1,91 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (15 мл) добавляли LiHMDS (3,8 мл, 1 M в THF, 2,0 экв.) по каплям при -20oC в условиях защиты N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при к. т., и затем диоксид кремния добавляли в смесь и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 34f (450 мг, выход 58%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 406,2.
Стадия 5. Пример 34h
[00535] В раствор примера 34f (200 мг, 0,49 ммоль, 1,0 экв.) в THF (4 мл) добавляли пример 34g (3,0 мл, 1,0 M в THF, 6,0 экв.) по каплям при 0oC в условиях защиты N2. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при к. т. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствором NH4Cl (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл*3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 34h (160 мг, выход 84%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 387,1.
Стадия 6. Пример 34
[00536] В раствор примера 34h (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (4 мл) добавляли Cs2CO3 (169 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.), примера 34l (66 мг, 0,77 ммоль, 3,0 экв.), Xantphos (30 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (27 мг, 0,03 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 34 (30,9 мг, выход 27%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 436,2. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,01 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,05-2,90 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,14-1,03 (m, 4H), 0,81 (d, J=6,4 Гц, 4H).
Пример 35
Стадия 1. Пример 35c
[00537] В раствор примера 35a (10,0 г, 94,79 ммоль, 1,0 экв.) в CH3CN (50 мл) добавляли пропан-2-амин (5,59 г, 94,79 ммоль, 1,0 экв.) при 0oC. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации с получением примера 35b (8,07 г) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в THF (150 мл), затем NaH (5,83 г, 60% в минеральном масле, 145,8 ммоль, 3,0 экв.) по частям при 0oC. Смесь перемешивали в течение 16 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили с помощью H2O и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=30/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 35c (3,50 г, выход 29%), в виде белого твердого вещества. 1H NMR (300 МГц, CDCl3-d) δ 5,07 (s, 1H), 4,21-4,06 (m, 1H), 3,38 (s, 4H), 1,13 (d, J=6,6 Гц, 6H).
Стадия 2. Пример 35f
[00538] В раствор примера 35d (10,0 г, 52,08 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (200 мл) добавляли DIEA (33,59 г, 260,4 ммоль, 5,0 экв.) и HATU (23,75 г, 62,50 ммоль, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 30 мин. пример 35e (6,09 г, 62,50 ммоль, 1,2 экв.) добавляли в раствор. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 35f (11,5 г, выход 94,0%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 235,0.
Стадия 3. Пример 35h
[00539] В раствор примера 35f (5,0 г, 21,28 ммоль, 1,0 экв.) и примера 35g (4,36 г, 21,28 ммоль, 1,0 экв.) в THF (100 мл) добавляли LiHMDS (42,55 мл, 1 M в THF, 2,0 экв.) по каплям при -15oC в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к. т. И затем диоксид кремния добавляли в смесь и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=50/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 35h (4,02 г, выход 46,9%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 403,2.
Стадия 4. Пример 35j
[00540] В раствор примера 35h (2,0 г, 4,98 ммоль, 1,0 экв.) в THF (100 мл) добавляли пример 35i (39,80 мл, 39,80 ммоль, 1 M, 8,0 экв.) по каплям при -10oC в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Реакционный раствор гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 35j (1,90 г, выход 99,7%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =384,2.
Стадия 5. Пример 35
[00541] В раствор примера 35j (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли пример 70c (100 мг, 0,78 ммоль, 3,0 экв.), Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.), Xantphos (15 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (27 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 35 (31,3 мг, выход 25,3%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 476,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 10,93 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,62 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,12-3,99 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (t, J=8,0 Гц, 2H), 3,04-2,91 (m, 1H), 1,17-1,06 (m, 8H), 1,06-0,98 (m, 2H).
Пример 36
[00542] В раствор примера 36a (70 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли пример 36b (48 мг, 0,55 ммоль, 3,0 экв.), Cs2CO3 (119 мг, 0,37 ммоль, 2,0 экв.), Xantphos (11 мг, 0,018 ммоль, 0,1 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (19 мг, 0,018 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 36 (30,9 мг, выход 39,0%), в виде грязно-белого твердого вещества.
LCMS [M+1]+ = 435,2. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,02 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,66 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,29 (t, J=7,4 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,83-2,69 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 2H), 1,08-0,98 (m, 8H).
Пример 37
[00543] В раствор примера 37a (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли пример 37b (49 мг, 0,52 ммоль, 3,0 экв.), Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.) и трет-Bu-Xphos-Pd 3его поколения (23 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 6 ч. при 110oC в атмосфере N2. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 37 (21,0 мг, выход 18,3%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =442,2. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,08 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,60 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,31 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,04-2,91 (m, 1H), 1,14-0,94 (m, 4H).
Пример 38
Стадия 1. Пример 38c
[00544] Раствор примера 38b (1,13 г, 8,2 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали примером 38a (1,0 г, 8,2ммоль) и TEA (2,5 г, 24,7 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. После завершения реакции раствор концентрировали и остаток суспендировали в смешанном растворе (петролейный эфир/EtOAc=1/1, 10 мл) и подвергали воздействию ультразвука. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, сушили с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 38c (1,0 г, выход 94,3%), в виде белого твердого вещества, которое содержало некоторые TEA.HCl. LCMS [M+1]+ = 129,0
Стадия 2. Пример 38
[00545] В раствор примера 38d (250 мг, 0,66 ммоль) и примера 38c (127 мг, 0,99 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли Pd2(dba)3 (60 мг, 0,068 ммоль), Xantphos (77,5 мг, 0,13 ммоль) и Cs2CO3 (433 мг, 1,32 ммоль). Смесь герметизировали, дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 38 (116 мг, выход 37,4%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 469,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,91 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (t, J=7,9 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 1,17 (s, 6H).
Примеры 89-104 синтезировали, как описано для примеров 1-88.
Пример 105
[00546] В раствор примера 105a (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.), примера 105b (57,0 мг, 0,78 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли Cs2CO3 (169,5 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.) и трет-Bu-XPhos-Pd 3его поколения (26,7 мг, 0,03 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. в условиях защиты N2. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением примера 105 (36,1 мг, выход 33%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 421,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,28 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,39 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,16-0,96 (m, 7H).
Пример 106
[00547] В раствор примера 106a (50 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) и примера 106b (13,9 мг, 0,20 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли Cs2CO3 (84,9 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3.CHCl3 (13,5 мг, 0,013 ммоль, 0,1 экв.) и Xantphos (15,1 мг, 0,026 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 110oC в условиях защиты N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (DCM/MeOH= 25/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 106 (5,9 мг, выход 10,8%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 419,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,04 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,59-7,56(m, 1H), 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 6,28 (dd, J=16,8, 1,8 Гц, 1H),5,81(d, J=11,7 Гц,1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 1,15-0,95 (m, 4H).
Пример 107
[00548] В раствор примера 107a (110 мг, 0,29 ммоль) и примера 107b (93 мг, 0,86 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (26 мг, 0,029 ммоль), Xantphos (33 мг, 0,057 ммоль) и Cs2CO3 (187 мг, 0,57 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 107 (24 мг, выход 18,5%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 456,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,04 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,74 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,05 (s, 2H), 0,99 (d, J=7,6 Гц, 2H).
Пример 108
[00549] В раствор примера 108a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 108b (44 мг, 0,39 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 108 (18 мг, выход 15,1% ), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 460,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,01 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (q, J=8,2, 5,8 Гц, 3H), 7,28 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 1,07 (s, 2H), 1,00 (d, J=7,4 Гц, 2H).
Пример 109
В раствор примера 109a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 109b (30 мг, 0,31 ммоль) в DMA (2,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (340 мг, 1,04 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 130oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 109 (25 мг, выход 21,7% ), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 443,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,04 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,77 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,07 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (dd, J=12,0, 8,1 Гц, 2H), 7,55 (dd, J=9,2, 4,5 Гц, 1H), 7,24 (t, J=7,9 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (t, J=7,4 Гц, 1H), 1,06 (d, J=4,1 Гц, 2H), 1,00 (d, J=7,4 Гц, 2H).
Пример 110
Стадия 1. Пример 110c
[00550] В перемешиваемый раствор примера 110a (1,0 г, 5,78 ммоль), XPhos (551 мг, 1,16 ммоль), Pd2(dba)3 (530 мг, 0,58 ммоль) и примера 110b (2,5 г, 28,9 ммоль) в THF (12 мл) добавляли LiHMDS (32 мл, 1,0 M в THF), и полученную реакционную смесь нагревали до 65oC и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл*2) и DCM (150 мл*2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством флеш-хроматографии на колонке с силикагелем 40 g (PE/EtOAc=0/100) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 110c (900 мг, выход 87,4%), в виде коричневого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 180,0
Стадия 2. Пример 110
[00551] В раствор примера 110c (70 мг, 0,39 ммоль) и примера 110d (100 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 110 (22 мг, выход 16,1%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 527,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,06 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,85 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,50 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=9,1, 3,0 Гц, 1H), 7,29 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (t, J=4,5 Гц, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,04 (t, J=4,7 Гц, 4H), 2,92 (s, 1H), 1,04 (d, J=4,9 Гц, 2H), 0,97 (d, J=7,8 Гц, 2H).
Пример 111
[00552] Раствор примера 111a (100 мг, 0,26 ммоль), примера 111b (96 мг, 0,76 ммоль), Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (8 мг, 0,013 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревали до 110°C в течение 2 ч. в атмосфере Ar. Данную смесь фильтровали и непосредственно очищали посредством препаративной HPLC с получением примера 111 (37 мг, выход 30,1%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 471,3. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,07 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (dd, J=13,6, 7,9 Гц, 2H), 7,27 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,11-0,96 (m, 4H).
Пример 112
[00553] Раствор примера 112a (100 мг, 0,26 ммоль), примера 112b (80 мг, 0,78 ммоль), Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (8 мг, 0,013 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревали до 110°C в течение 2 ч. в атмосфере Ar. Данную смесь фильтровали и непосредственно очищали посредством препаративной HPLC с получением примера 112 (34 мг, выход 28,6%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 456,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,12 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,15 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,73 (d, J=7,3 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,09-0,94 (m, 4H).
Пример 113
[00554] Раствор примера 113a (100 мг, 0,26 ммоль), примера 113b (30 мг, 0,26 ммоль), Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (8 мг, 0,013 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль) в DMA (3 мл) нагревали до 130°C в течение 2 ч. в атмосфере Ar. Данную смесь фильтровали и непосредственно очищали посредством препаративной HPLC с получением примера 113 (13 мг, выход 10,9%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 457,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,04 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,97 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=15,5, 8,4 Гц, 3H), 7,43 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,25 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,94 (t, J=5,6 Гц, 1H), 1,09-0,96 (m, 4H).
Пример 114
Стадия 1. Пример 114b
[00555] В раствор примера 114a (500 мг, 1,24 ммоль, 1,0 экв.) в THF (15 мл) добавляли EtMgBr (9,93 мл, 1,0 M в THF, 9,93 ммоль, 5,0 экв.) по каплям при -10oC. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к. т. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (20 мл) при 0 oC, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (10/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 114b (367 мг, выход 79,5%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 372,3.
Стадия 2. Пример 114
[00556] В раствор примера 114b (100 мг, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли пример 114c (81 мг, 0,81 ммоль, 3,0 экв.), Cs2CO3 (175 мг, 0,54 ммоль, 2,0 экв.) и трет-Bu-Xphos-Pd 3его поколения (24 мг, 0,027 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 114 (43,7 мг, выход 37,3%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 436,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,03 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,26 (t, J=8,1 Гц, 1H), 4,03-3,92 (m, 7H), 3,73 (s, 3H), 3,10 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,21-2,08 (m, 2H), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 115
[00557] В раствор примера 115a (100 мг, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли пример 115b (103 мг, 0,81 ммоль, 3,0 экв.), Cs2CO3 (175 мг, 0,54 ммоль, 2,0 экв.), Xantphos (31 мг, 0,054 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (28 мг, 0,027 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 115 (40,3 мг, выход 32,3%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 464,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 10,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,09-3,96 (m 3H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,39 (t, J=8,1 Гц, 2H), 3,10 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,19-1,03 (m, 9H).
Пример 116
[00558] В раствор примера 116a (100 мг, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли пример 116b (69 мг, 0,81 ммоль, 3,0 экв.), Cs2CO3 (175 мг, 0,54 ммоль, 2,0 экв.), Xantphos (31 мг, 0,054 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (28 мг, 0,027 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 116 (40,7 мг, выход 36,0%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 421,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,04 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,12 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,79 (d, J=6,0 Гц, 4H).
Пример 117
Стадия 1.
Пример 117b
[00559] В раствор диметил-3-оксопентандиоата (5,0 г, 28,7 ммоль) и Ni(acac)2 (738 мг, 2,87 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли NH2-CN (3,6 г, 86,2 ммоль). Смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к. т. Смесь фильтровали и осадок на фильтре собирали, промывали с помощью MeOH (20 мл) и концентрировали в вакууме с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 117b (3,0 г, выход 56,6%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 185,0
Стадия 2. Пример 117c
[00560] В раствор примера 117b (2,5 г, 13,58 ммоль) в POCl3 (15 мл) добавляли DIEA (2 мл) при 0°C, который нагревали до 30°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. H2O (15 мл) и MeOH (3 мл) добавляли при 0°C, которые перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре собирали фильтрацией с получением примера 117c (1,5 г, выход 50,1%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 221,0
Стадия 3. Пример 117e
[00561] В раствор примера 117c (1,2 г, 5,42 ммоль) и примера 117d (1,21 г, 5,96 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли конц. HCl (5 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и H2O (50 мл), и pH регулировали до ~8 с помощью насыщ. раствора NaHCO3. Органический слой разделяли и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=30/1) с получением продукта, представляющего собой пример 117e (700 мг, выход 33,1%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 389,11.
Стадия 4. Пример 117f
[00562] В раствор примера 117e (690 мг, 1,78 ммоль) в THF (30 мл) и H2O (10 мл), охлажденного при 0°C, добавляли LiOH.H2O (112 мг, 2,67 ммоль) и раствор перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в H2O (50 мл), регулировали pH до ~4 с помощью HCl (2 моль/л) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой пример 117f (750 мг, выход 100%, неочищенное вещество), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 375,2
Стадия 5. Пример 117g
[00563] В раствор примера 117f (500 мг, 1,33 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIEA (515 мг, 3,99 ммоль), HATU (610 мг, 1,60 ммоль) и CD3-NH2.HCl (110 мг, 1,59 ммоль) и раствор перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором (10 мл*3), высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=30/1) с получением продукта, представляющего собой пример 117g (510 мг, выход 98%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 391,0
Стадия 6. Пример 117
[00564] В смесь примера 117g (500 мг, 1,278 ммоль), примера 117h (33 мг, 1,917 ммоль) и Cs2CO3 (167 мг, 2,55 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли трет-Bu-Xphos-Pd 3его поколения (22,5 мг, 0,128 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 три раза, затем нагревали до 100°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 117 (60 мг, выход 54,2%), в виде белого твердого вещества.LCMS [M+1]+ = 440,1. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ 9,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,74 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 1H), 0,8-0,94 (m, 4H).
Пример 118
[00565] В раствор примера 118a (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли пример 118b (95 мг, 0,78 ммоль, 3,0 экв.), Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.), Xantphos (15 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (27 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 118 (21,9 мг, выход 17,9%), в виде светло-желтого твердого вещества.LCMS [M+1]+ = 469,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 10,94 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,69 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,30 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00-2,89 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,13-1,00 (m, 4H).
Пример 119
Стадия 1. Пример 119
[00566] В раствор примера 119a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 119b (44 мг, 0,39 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 119 (19,7 мг, выход 16,6%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 460,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO- d 6 ) δ 11,05 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (q, J=8,1, 5,8 Гц, 2H), 7,59 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (dt, J=8,0, 3,9 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,95 (dt, J=8,1, 3,7 Гц, 1H), 1,07 (t, J=3,7 Гц, 2H), 0,99 (dd, J=7,9, 4,5 Гц, 2H).
Пример 120
Стадия 1. Пример 120b
[00567] В раствор примера 120a (5,37 г, 47,9 ммоль, 1,0 экв.) в ACN (250 мл) добавляли NBS (6,2 г, 52,7 ммоль, 1,1 экв.) при 0°C в условиях защиты N2. Реакционный раствор перемешивали при к. т. в течение 1 ч. и затем смесь концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=5/1) с получением продукта, представляющего собой пример 120b (6,8 г, выход 75%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 190,2.
Стадия 2. Пример 120c
[00568] В раствор примера 120b (6,0 г, 31,4 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (150 мл) добавляли n-BuLi (44 мл, 2,5 M в THF, 110 ммоль, 3,5 экв.) по каплям при -78°C в условиях защиты N2. Смесь перемешивали в течение 5 мин. при такой же температуре. Ацетон (18,2 г, 314 ммоль, 10,0 экв.) в THF (50 мл) добавляли по каплям при -78°C в условиях защиты N2. Смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=5/1) с получением продукта, представляющего собой пример 120c (3,5 г, выход 65%) в виде зеленого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 171,2.
Стадия 3. Пример 120
[00569] В раствор примера 120d (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли Cs2CO3 (169 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.), пример 120c (132 мг, 0,77 ммоль, 3,0 экв.), Xantphos (29 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (31 мг, 0,03 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 120 (48,4 мг, выход 36%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 518,4. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,11 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,97 (dd, J=10,8, 8,4 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,27 (t, J=7,8 Гц, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,05-2,90 (m, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,16-0,94 (m, 4H).
Пример 121
Стадия 1. Пример 121c
[00570] В раствор примера 121a (200 мг, 1,5 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли пример 121b (265,5 мг, 4,5 ммоль, 3,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к. т. и концентрировали досуха. Остаток суспендировали в DCM и подвергали воздействию ультразвука. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации с получением примера 121c (57 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Пример 121
В раствор примера 121d (60 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) и примера 121c (49 мг, 0,48 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли Cs2CO3 (104,3 мг, 0,32 ммоль, 2,0 экв.), Xantphos (17,4 мг, 0,03 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (20,7 мг, 0,02 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 121 (40,1 мг, выход 56%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 450,4. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 10,97 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86-3,73 (m, 1H), 3,70 (s,3H),3,00-2,88 (m, 1H), 1,16-0,95 (m, 10H).
Пример 122
Стадия 1. Пример 122b
[00571] В раствор примера 122a (700 мг, 4,61 ммоль) в THF (65 мл) добавляли MeMgCl (15 мл, 45 ммоль) при 0oC в условиях защиты аргона. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Затем смесь гасили водн. раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EA (50 мл*2). Объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением примера 122b (600 мг, выход 85,7%) в виде коричневого масла, которое применяли для следующей стадии непосредственно.
Стадия 1. Пример 122
[00572] В раствор примера 122c (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 122b (59 мг, 0,39 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 122 (16 мг, выход 11,5%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 500,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,05 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,28 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 1,40 (s, 6H), 1,05 (s, 2H), 0,98 (d, J=7,7 Гц, 2H).
Пример 123
[00573] В раствор примера 123a (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли пример 123b (95 мг, 0,78 ммоль, 3,0 экв.), Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.), Xantphos (15 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (27 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 123 (26,1 мг, выход 21,4%), в виде светло-желтого твердого вещества.LCMS [M+1]+ = 469,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 10,89 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,67 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,29 (t, J=8,1 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00-2,88 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,12-0,99 (m, 4H).
Пример 124
Стадия 1. Пример 124c
[00574] В раствор примера 124b (465 мг, 5,28 ммоль, 1,5 экв.) в DMF (10 мл) добавляли Cs2CO3 (2,3 г, 7,04 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. при к. т. с последующим добавлением примера 124a (500 мг, 3,52 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч. при 80oC. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в H2O (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (1/1) с получением продукта, представляющего собой пример 124c (250 мг, выход 32%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 211,2.
Стадия 2. Пример 124d
[00575] В раствор примера 124c (250 мг, 1,19 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (30 мл) добавляли Pd/C (25 мг) в условиях защиты N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували H2 три раза, и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 0,5 ч. в атмосфере H2 из баллона. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением продукта, представляющего собой пример 124d (230 мг, неочищенное вещество, выход: колич.), в виде желтого масла. LCMS [M+1] + = 181,2.
Стадия 3. Пример 124
[00576] В раствор примера 124e (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли Cs2CO3 (169,5 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.), пример 124d (93,7 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.) и трет-Bu-XPhos-Pd 3его поколения (26,7 мг, 0,03 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 124 (37,0 мг, выход 27%), в виде желтого твердого вещества.LCMS [M+1] + = 528,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,06 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,90 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,40 (dd, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 7,32 (t, J=7,8 Гц, 1H),5,08-4,99 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91-3,75 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,29-2,05 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,15-0,91 (m, 4H).
Пример 125
Стадия 1. Пример 125b
[00577] В раствор примера 125a (5,0 г, 35,2 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (50 мл) добавляли NaSMe (18,5 г, 20% в воде, 53 ммоль, 1,5 экв.) по каплям при 0oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (2/1) с получением продукта, представляющего собой пример 125b (4,9 г, выход 82%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 171,2.
Стадия 2. Пример 125c
[00578] В раствор примера 125b (4,8 г, 28 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (100 мл) добавляли порошок Fe (7,9 г, 141 ммоль, 5,0 экв.), NH4Cl (7,5 г, 141 ммоль, 5,0 экв.) и AcOH (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при 80oC. Повышали основность реакционной смеси с помощью K2CO3 (pH=7~8). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (2/1) с получением продукта, представляющего собой пример 125c (3,6 г, выход 92%), в виде красного масла.
LCMS [M+1]+ = 141,2.
Стадия 3. Пример 125f
[00579] В раствор примера 125d (5,0 г, 21 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (50 мл) добавляли пример 125e (105 мл, 1,0 M в THF, 105 ммоль, 5,0 экв.) по каплям при -15oC в условиях защиты N2. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при к. т. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (10/1) с получением продукта, представляющего собой пример 125f (2,8 г, выход 62%) в виде желтого масла.LCMS [M+1]+ = 216,2
Стадия 4. Пример 125g
[00580] В раствор примера 125c (500 мг, 3,57 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (10 мл) добавляли NaH (1,43 г, 60% в минеральном масле, 35,7 ммоль, 10,0 экв.) по частям при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°C с последующим добавлением примера 125f (768 мг, 3,57 ммоль, 1,0 экв.) в DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Реакционный раствор выливали в воду, экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2), и объединенный органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (3/1) с получением продукта, представляющего собой пример 125g (370 мг, выход 32%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 320,1
Стадия 5. Пример 125h
[00581] В раствор примера 125g (200 мг, 0,627 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (4 мл) добавляли m-CPBA (434 мг, 2,51 ммоль, 4,0 экв.) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (50 мл), промывали с помощью водного раствора NaOH (1 M), водного раствора Na2SO3 и солевого раствора. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (1/1) с получением продукта, представляющего собой пример 125h (60 мг, выход 27%) в виде желтого твердого вещества.LCMS [M+1]+ = 352,2.
Стадия 6. Пример 125
[00582] В раствор примера 125h (50 мг, 0,142 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли Cs2CO3 (93 мг, 0,285 ммоль, 2,0 экв.), примера 125i (27 мг, 0,285 ммоль, 2,0 экв.), Xantphos (17 мг, 0,028 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (15 мг, 0,014 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 125 (17 мг, выход 29%), в виде желтого твердого вещества.LCMS [M+1]+ =411,2. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,83 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,86- 8,78 (m, 2H), 8,62 (dd, J=4,8, 2,1 Гц, 1H), 8,28 (dd, J=7,8, 2,1 Гц, 1H), 8,17 (dd, J=9,3, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=9,3, 4,8 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,03-2,90 (m, 1H), 1,16-0,99(m, 4H).
Пример 126
Стадия 1. Пример 126c
[00583] В раствор примера 126a (1,54 г, 7,1 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (20 мл) добавляли NaH (2,86 г, 60% в минеральном масле, 71 ммоль, 10,0 экв.) по частям при 0°C. Пример 126b (1,0 г, 7,1 ммоль, 1,0 экв.) в DMF добавляли в раствор. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл*3), и объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (3/1) с получением продукта, представляющего собой пример 126c (570 мг, выход 25%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 320,1
Стадия 2. Пример 126d
[00584] В раствор примера 126c (740 мг, 2,32 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (8 мл) добавляли m-CPBA (1,61 г, 9,28 ммоль, 4,0 экв.) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл), промывали с помощью водного раствора NaOH (1 M), водного раствора Na2SO3 и солевого раствора. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (1/1) с получением продукта, представляющего собой пример 126d (470 мг, выход 57%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 352,2.
Стадия 3. Пример 126
[00585] В раствор примера 126d (100 мг, 0,285 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли Cs2CO3 (186 мг, 0,57 ммоль, 2,0 экв.), пример 126e (87 мг, 0,57 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (36 мг, 0,057 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (30 мг, 0,028 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 126 (12 мг, выход 9%), в виде грязно-белого твердого вещества.LCMS [M+1]+ = 468,1. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ11,84 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,69-8,63 (m, 1H), 8,35 (dd, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 8,26 (dd, J=7,8, 2,4 Гц, 1H),7,78 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H),3,31 (s, 3H), 3,01-2,88 (m, 1H), 1,45 (s, 6H), 1,12-0,97 (m, 4H).
Пример 127
Стадия 1. Пример 127b
[00586] В раствор примера 127a (550 мг, 2,32 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (10 мл) добавляли BBr3 (1,15 г, 4,64 ммоль, 2,0 экв.) при -20oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Ее гасили водным раствором NaHCO3 (10 мл), экстрагировали с помощью DCM (20 мл*3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением продукта, представляющего собой пример 127b (500 мг, неочищенное вещество, выход 96%), в виде коричневого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 224,3.
Стадия 2. Пример 127c
[00587] В смесь примера 127b (500 мг, 2,24 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 (927 мг, 6,72 ммоль, 3,0 экв.) в ACN (10 мл) добавляли CD3I (487,2 мг, 3,36 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. при 80oC. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью PE/EtOAc (1/3) с получением продукта, представляющего собой пример 127c (200 мг, выход 37%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 241,2.
Стадия 3. Пример 127d
[00588] В раствор примера 127c (200 мг, 0,84 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (20 мл) добавляли Pd/C (20 мг) в условиях защиты N2, суспензию дегазировали под вакуумом и продували H2 три раза, реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. в атмосфере H2 из баллона. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали с получением продукта, представляющего собой пример 127d (160 мг, выход 90%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 211,2.
Стадия 4. Пример 127f
[00589] В раствор примера 127e (170 мг, 0,72 ммоль, 1,0 экв.) и примера 127d (151,2 мг, 0,72 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (6 мл) добавляли LiHMDS (1,4 мл, 1 M в THF, 1,44 ммоль, 2,0 экв.) по каплям при -20oC в условиях защиты N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при к. т. и затем диоксид кремния добавляли в смесь и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 127f (45 мг, выход 15%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 409,4.
Стадия 5. Пример 127h
[00590] В раствор примера 127f (45 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в THF (3 мл) добавляли пример 127g (0,9 мл, 1,0 M в THF, 0,88 ммоль, 8,0 экв.) по каплям при 0oC в условиях защиты N2. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при к. т. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл x 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 127f (40 мг, выход 93%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 390,3.
Стадия 6. Пример 127
[00591] В раствор примера 127f (40 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли Cs2CO3 (65,2 мг, 0,20 ммоль, 2,0 экв.), пример 127l (26,2 мг, 0,30 ммоль, 3,0 экв.), Xantphos (11,6 мг, 0,02 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (10,4 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 127 (3,1 мг, выход 7%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 439,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,01 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,08-2,90 (m, 1H), 2,11-1,93 (m, 1H), 1,18-0,98 (m, 4H), 0,81 (d, J=6,0 Гц, 4H).
Пример 128
[00592] В раствор примера 128 (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли пример 128b (95 мг, 0,78 ммоль, 3,0 экв.), Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.), Xantphos (15 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (27 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением 32,0 мг неочищенного продукта (чистота 90%) и дополнительно очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 128 (12,1 мг, выход 9,9%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 469,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 10,89 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,67 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,53 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00-2,88 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,12-0,99 (m, 4H).
Пример 129
Стадия 1. Пример 129c
[00593] Раствор примера 129b (300 мг, 2,19 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) обрабатывали примером 129a (353 мг, 3,28 ммоль) и TEA (664 мг, 6,57 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. После завершения реакции растворитель концентрировали, остаток суспендировали в DCM (5 мл), подвергали воздействию ультразвука и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, сушили с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 129c (253 мг, неочищенное вещество), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 115,0.
Стадия 2. Пример 129
[00594] В раствор примера 129a (80 мг, 0,21 ммоль) и примера 129c (29,3 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (19,6 мг, 0,021 ммоль), Xantphos (24,7 мг, 0,042 ммоль) и Cs2CO3 (140 мг, 0,43 ммоль). Смесь герметизировали, дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 129 (21,8 мг, выход 22,7%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 452,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,89 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,02 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,84 (d, J=4,4 Гц, 3H), 2,59 (d, J=8,4 Гц, 1H), 1,15 (d, J=6,7 Гц, 3H).
Пример 130
Стадия 1. Пример 130c
[00595] В раствор примера 130a (200 мг, 1,92 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляли TEA (291 мг, 2,88 ммоль) при 0-5oC, и затем пример 130b (311 мг, 2,88 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. в атмосфере N2. Белое твердое вещество отфильтровывали. В фильтрат добавляли NH3-H2O (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали. Остаток охлаждали и добавляли петролейный эфир/EtOAc=1/1 (3 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали с получением примера 130c (17 мг, выход 8%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Пример 130
[00596] В раствор примера 130d (63 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (1,5 мл) добавляли пример 130c (17 мг, 0,16 ммоль), Pd2(dba)3 (15 мг, 0,016 ммоль), Xantphos (10 мг, 0,016 ммоль) и Cs2CO3 (108 мг, 0,33 ммоль). Смесь герметизировали и нагревали до 120oC в течение 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением примера 130 (8,7 мг, выход 12%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 451,1. 1H NMR (400 MГц, Хлороформ-d) δ 11,12 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,22-8,03 (m, 3H), 7,75 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,78 (d, J=65,0 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,66-2,57 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 3H), 1,07-1,0 (m, 2H).
Пример 131
[00597] В раствор примера 131a (40 мг, 0,104 ммоль, 1,0 экв.) и примера 131b (35,4 мг, 0,208 ммоль, 2,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли Xantphos (12,0 мг, 0,02 ммоль, 0,2 экв.), Cs2CO3 (67,8 мг, 0,208 ммоль, 2,0 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (10,4 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 131 (7,4 мг, выход 14%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 519,4.
1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,33 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,05-7,95 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,50 (d, J=5,1 Гц, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,08-2,93 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,16-0,98 (m, 4H).
Пример 132
[00598] В раствор примера 132a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 132b (43 мг, 0,39 ммоль) в DMA (2,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (340 мг, 1,04 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 130oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 132 (1,3 мг, выход 3,5%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 459,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,07 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,30 (s, 0H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,88 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,03 (s, 2H), 0,95 (d, J=7,7 Гц, 2H).
Пример 133
[00599] В раствор примера 133a (180 мг, 0,47 ммоль) и примера 133b (180 мг, 1,41 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (43 мг, 0,047 ммоль), Xantphos (54 мг, 0,094 ммоль) и Cs2CO3 (306 мг, 0,94 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза, герметизировали и перемешивали при 120oC в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 133 (67,3 мг, выход 30,3%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 476,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,98 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 4H), 2,94 (s, 1H), 1,18 (s, 6H), 1,06 (d, J=4,5 Гц, 2H), 1,00 (d, J=7,8 Гц, 2H).
Пример 134
[00600] В раствор примера 134a (130 мг, 0,35 ммоль) и примера 134b (67 мг, 0,52 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли Pd2(dba)3 (32 мг, 0,035 ммоль), Xantphos (40 мг, 0,070 ммоль) и Cs2CO3 (227 мг, 0,70 ммоль). Смесь герметизировали, дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 134 (34 мг, выход 21,0%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 466,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,86 (s, 1H), 9,17 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,25 (t, J=7,9 Гц, 1H), 4,06 (t, J=8,2 Гц, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,44 (t, J=8,1 Гц, 2H), 2,83 (d, J=4,6 Гц, 3H), 1,09 (d, J=6,7 Гц, 6H).
Пример 135
[00601] В раствор примера 135a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 135b (43 мг, 0,39 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 120oC в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 135 (41,8 мг, выход 35,1%), в виде белого твердого вещества (содержат 0,43 соли FA, с помощью 1H ЯМР). LCMS [M+1]+ = 459,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 13,32 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,72 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,27 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,84 (d, J=6,6 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (d, J=7,1 Гц, 1H), 1,09 (d, J=4,3 Гц, 2H), 1,03 (dd, J=9,6, 5,4 Гц, 2H).
Пример 136
[00602] В раствор примера 136a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 136b (37 мг, 0,31 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 2 ч.После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 136 (4,5 мг, выход 3,7%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 467,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO- d 6 ) δ 11,00 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (br, 1H), 1,07-1,00 (m, 4H).
Пример 137
[00603] В раствор примера 137a (60 мг, 0,171 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли Cs2CO3 (111 мг, 0,342 ммоль, 2,0 экв.), пример 137b (32 мг, 0,342 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (21,3 мг, 0,034 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (17,7 мг, 0,017 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=30/1) с получением продукта, представляющего собой пример 137 (8 мг, выход 11%), в виде грязно-белого твердого вещества.LCMS [M+1]+ =410,2. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,85 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,03 (s, 1H),8,66 (dd, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,30-8,22 (m, 2H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,31 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,99-6,91(m, 1H), 3,12, (m, 3H), 3,01-2,89 (m, 1H), 1,12-0,97 (m, 4H).
Пример 138
[00604] В раствор примера 138a (277 мг, 0,72 ммоль) и примера 138b (84 мг, 0,87 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли Pd2(dba)3 (66 мг, 0,072 ммоль), Xantphos (83 мг, 0,14 ммоль) и Cs2CO3 (470 мг, 1,44 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 138 (21 мг, выход 6,6%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 445,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,06 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,27 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (d, J=4,7 Гц, 6H), 2,89 (s, 1H), 1,03 (s, 2H), 0,95 (s, 2H).
Пример 139
[00605] В раствор примера 139a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 139b (37 мг, 0,31 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 2 ч.После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной TLC (MeOH/DCM=1/15) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 139 (14,6 мг, выход 12,1%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 467,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO- d 6 ) δ 11,04 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (d, J=12,0 Гц, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,62 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (br, 1H), 1,21-1,01 (m, 4H).
Пример 140
[00606] В раствор примера 140a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 140b (37 мг, 0,31 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 140 (12,2 мг, выход 10,1%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 467,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO- d 6 ) δ 11,24 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,78(d, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,96 (br, 1H), 1,21-1,00 (m, 4H).
Пример 141
Стадия 1. Пример 141c
[00607] В раствор примера 141a (182 мг, 1,94 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли Cs2CO3 (1,25 г, 3,87 ммоль, 2,0 экв.), пример 141b (500 мг, 2,32 ммоль, 1,2 экв.), BINAP (240 мг, 0,387 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (199 мг, 0,194 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. Растворитель концентрировали, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью (DCM/MeOH=30/1) с получением продукта, представляющего собой пример 141c (490 мг, выход 72%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =293,1.
Стадия 2. Пример 141e
В раствор примера 141c (490 мг, 1,678 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл) добавляли пример 141d (25,17 мл, 1,0 M в THF, 25,17 ммоль, 15,0 экв.) по каплям при 0oC в условиях защиты N2. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при к. т. После завершения реакции смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH = (30/1) с получением продукта, представляющего собой пример 141e (170 мг, выход 37%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =274,1.
Стадия 3. Пример 141
[00608] В раствор примера 141e (60 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли Cs2CO3 (143 мг, 0,44 ммоль, 2,0 экв.), пример 141f (90 мг, 0,44 ммоль, 2,0 экв.), трет-Bu-XPhos-Pd 3-его поколения (39 мг, 0,044 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 141 (29 мг, выход 29%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 443,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,31 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 8,19 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,82-7,64 (m, 2H), 7,48 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,02-6,92 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,06-2,95 (m, 1H), 1,67-0,97 (m, 4H).
Пример 142
Стадия 1. Пример 142c
[00609] Смесь примера 142a (250 мг, 2,0 ммоль), примера 142b (276 мг, 2,0 ммоль) и TEA (610 мг, 6,0 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 142c (350 мг, выход 51,4%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 133,1. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 5,97 (s, 2H), 3,88-3,75 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 1,51 (d, J=24,0 Гц, 3H).
Стадия 2. Пример 142
[00610] В раствор примера 142c (40 мг, 0,31 ммоль) и примера 142d (96 мг, 0,25 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли Pd2(dba)3 (23 мг, 0,025 ммоль), Xantphos (29 мг, 0,051 ммоль) и Cs2CO3 (166 мг, 0,51 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 142 (46,7 мг, выход 38,9%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 473,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,90 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,13-4,01 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,54 (d, J=24,0 Гц, 3H).
Пример 143
Стадия 1. Пример 143b
[00611] Раствор примера 143a (2,0 г, 15,5 ммоль) в DMSO/H2O (20 мл/ 20 мл) обрабатывали с помощью NaCN (1,52 г, 31,0 ммоль) и DABCO (1,74 г, 15,5 ммоль). Смесь перемешивали при 60oC в течение 6 ч. После завершения реакции растворитель экстрагировали с помощью DCM (50 мл) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 143b (500 мг, выход 26,8%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 121,0
Стадия 2. Пример 143
[00612] В раствор примера 143b (60 мг, 0,5 ммоль) и примера 143c (191 мг, 0,5 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (50 мг, 0,05 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,05 ммоль) и Cs2CO3 (224,5 мг, 0,75 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение ночи. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 143 (7,4 мг, выход 3,2%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 468,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,14 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,60-8,51 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 1,21 (s, 1H), 1,09 (s, 2H), 1,04 (d, J=7,0 Гц, 2H).
Пример 144
Стадия 1. Пример 144c
[00613] Смесь примера 144a (250 мг, 2,1 ммоль), примера 144b (288 мг, 2,1 ммоль) и TEA (637 мг, 6,3 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 144c (200 мг, выход 76,3%), в виде белого твердого вещества. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 6,04 (s, 2H), 4,03 (t, J=8,0 Гц, 2H), 3,86 (t, J=8,0 Гц, 2H), 3,67-3,62 (m, 1H).
Стадия 2. Пример 144
[00614] В раствор примера 144c (66 мг, 0,53 ммоль) и примера 144d (100 мг, 0,27 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,027 ммоль), Xantphos (31 мг, 0,053 ммоль) и Cs2CO3 (173 мг, 0,53 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение ночи. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью CH3CN (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 144 (61,3 мг, выход 49,7%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 466,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,91 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,27 (t, J=8,0 Гц, 2H), 4,13 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75-3,67 (m, 4H).
Пример 145
[00615] В раствор примера 145a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 145b (98 мг, 0,78 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (170 мг, 0,52 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 145 (32 мг, выход 26,0% ), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 474,0. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,03 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,29 (t, J=7,9 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,05 (s, 2H), 0,99 (d, J=7,6 Гц, 2H).
Пример 146
Стадия 1. Пример 146b
[00616] Раствор примера 146a (3,0 г, 19,2 ммоль, 1,0 экв.) в POCl3(30 мл) перемешивали в течение 4 ч. при 100oC. После завершения реакции его концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (3,0 г, неочищенное вещество), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Пример 146d
[00617] В раствор примера 146c (1,96 г, 28,4 ммоль, 2,0 экв.) и DIEA (14,7 г, 113,6 ммоль, 8,0 экв.) в THF (30 мл) добавляли раствор примера 146b (3,0 г, неочищенное вещество) в DCM (20 мл) по каплям при 0oC. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к. т. Реакционный раствор разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл*3), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (3/1) с получением продукта, представляющего собой пример 146d (400 мг, выход 14%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 206,2.
Стадия 3. Пример 146f
[00618] В раствор примера 146d (400 мг, 1,94 ммоль, 1,0 экв.) и примера 146e (402 мг, 1,94 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (15 мл) добавляли LiHMDS (3,88 мл, 1 M в THF, 3,88 ммоль, 2,0 экв.) по каплям при 0oC в условиях защиты N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при к. т. Затем диоксид кремния добавляли в смесь и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH = (20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 146f (310 мг, выход 42%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 377,3.
Стадия 4. Пример 146
[00619] В раствор примера 146f (290 мг, 0,77 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли Cs2CO3 (502,0 мг, 1,54 ммоль, 2,0 экв.), пример 146g (231 мг, 2,31 ммоль, 3,0 экв.) и BINAP (95,9 мг, 0,15 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (82,8 мг, 0,08 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 146 (80,5 мг, выход 24%), в виде грязно-белого твердого вещества.LCMS [M+1] + = 441,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 10,92 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,05 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,27 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,01 (t, J=7,8 Гц, 4H), 3,74 (s, 3H), 2,87 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,23-2,08 (m, 2H).
Пример 147
Стадия 1. 2-Хлор-3-метоксиизоникотиновая кислота
[00620] В раствор 2-хлор-3-метоксипиридина (50 г, 0,348 моль) в THF（500 мл）при -78°C по каплям добавляли LDA (1,0 M в THF, 418 мл, 0,418 ммоль). После добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, затем сухой лед добавляли в реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили с помощью 5% вес./об. водного раствора NaOH (200 мл) и водный слой промывали с помощью EtOAc (200 мл×2). Органические фракции удаляли и pH водного слоя регулировали до 2 с помощью 6 M водного раствора HCl. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×3) и объединенные органические фракции сушили посредством Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением необходимого соединения в виде желтого твердого вещества (35 г, 53,8%).
Стадия 2. 2-Хлор-3-метоксиизоникотинамид
[00621] В раствор 2-хлор-3-метоксиизоникотиновой кислоты (37 г, 0,197 моль), Boc2O (49,84 мл, 0,217 моль) и пиридина (19,14 мл, 0,239 моль) в DCM（600 мл）при 0°C добавляли NH4HCO3 (78,0 г, 0,985 моль). После завершения добавления ледяную баню удаляли и обеспечивали нагревание реакционной смеси до к. т. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе для удаления некоторого количества DCM и фильтровали для сбора жидкости. Фильтрат промывали с помощью H2O (100 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/MeOH=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (24,0 г, выход: 65,3%). LM-MS: масса/заряд =187,6[M+H]+
Стадия 3. 2-Хлор-3-метокси-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
[00622] 2-Хлор-3-метоксиизоникотинамид (24 г, 0,129 моль) суспендировали в диметилацетале диметилформамида (173 мл, 1,29 моль) и смесь нагревали до 95oC с получением прозрачного бледно-желтого раствора. После нагревания в течение 1 ч. реакционную смесь охлаждали и концентрировали на ротационном испарителе и полученное желтое масло подвергали азеотропной перегонке дважды 1,2-дихлорэтаном (40 мл части) для обеспечения полного удаления любого остатка диметилацеталя диметилформамида. Полученное таким образом неочищенное масло непосредственно растворяли в 50 мл этанола и непосредственно применяли на следующей стадии.
[00623] В отдельной колбе получали смесь этанола (500 мл) и уксусной кислоты (AcOH, 130 мл) и полученный раствор охлаждали на ледяной бане. После охлаждения гидрат гидразина (64 мл, 1,29 моль) добавляли по каплям. В это же время раствор, содержащий неочищенный аддукт диметилацеталя диметилформамида, полученный выше, переносили по каплям в течение ~15 мин. с помощью канюли в предварительно полученную тщательно перемешанную ледяную смесь, содержащую гидразин. Во время добавления в растворе образовалось бледно-желтое твердое вещество. После завершения добавления обеспечивали нагревание полученной мутной желтой смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. В это же время реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе для удаления некоторого количества этанола, разбавляли дополнительным количеством воды и фильтровали для сбора твердого вещества. Твердое вещество промывали дополнительными частями воды, сушили на воздухе в воронке, затем под вакуумом с получением 24 г (88%) бледно-желтого твердого вещества в качестве необходимого продукта. LM-MS: масса/заряд =211,6 [M+H]+
Стадия 4. 2-Хлор-3-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин
[00624] Раствор 2-хлор-3-метокси-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (9,00 г, 42,7 ммоль) в DMF (80 мл) обрабатывали карбонатом калия (17,7 г, 128,1 ммоль). После охлаждения полученной смеси на ледяной бане раствор йодметана (8,1 г, 57,6 ммоль) в DMF (5 мл) медленно добавляли по каплям с помощью шприца в течение 2 мин. После завершения добавления ледяную баню удаляли и обеспечивали нагревание реакционной смеси до к. т. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи LCMS-анализ указывал на полное и чистое превращение в региоизомерную смесь продуктов в соотношении ~3:1 соответственно. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и разбавляли водой (~50 мл), и раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл), и объединенные экстракты промывали с помощью 10% водн. раствора LiCl (2×20 мл), воды (20 мл), затем солевого раствора (20 мл), концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (PE/EA =5/1) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 52%) в качестве основного изомера в виде бледно-желтого твердого вещества. LM-MS: масса/заряд =225,6[M+H]+
Стадия 5. 3-Метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-амин
[00625] В раствор 2-хлор-3-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (5 г, 22,3 ммоль), дифенилметанимина (6,01 г, 33,45 ммоль), трет-бутоксида натрия (3,2 г, 33,45 ммоль) и DPEphos (2,4 г, 4,46 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли Pd2(dba)3 (2,0 г, 2,23 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 100°C в течение 1 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, добавляли DCM 50 мл, 2 M HCl 50 мл, перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин., водный слой промывали с помощью DCM (20 мл x 2). pH водного слоя регулировали до 9 с помощью 5% вес./об. водного раствора NaOH, водный слой экстрагировали с помощью DCM (50 мл×6) и объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали и подвергали хроматографии (DCM/MeOH=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (2,6 г, 56,8%)
Стадия 6. 6-Хлор-4-((3-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-N-(метил-d
3
)пиридазин-3-карбоксамид
[00626] В раствор 4,6-дихлор-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамида (3,97 г, 19,0 ммоль) и 3-метокси-4-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-амина (3,00 г, 14,6 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере N2 добавляли LiHMDS (1 M, 43,80 мл, 43,80 ммоль) при 0°C с получением небольшого экзотермического эффекта. Реакционную смесь перемешивали при к. т. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили с помощью добавления насыщ. раствора NH4Cl (водн.), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/EtOAc=3/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,70 г, 48,9%).
Стадия 7. 6-(3-Изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[[3-метокси-4-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-2-пиридил]амино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00627] В раствор 6-хлор-4-((3-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (3,6 г, 9,5 ммоль) и 1-изопропилимидазолидин-2-она (2,4 г, 19 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли карбонат цезия (6,2 г, 19 ммоль), Pd2(dba)3 (2,6 г, 2,9 ммоль) и Xantphos (3,3 г, 5,7 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, подвергали хроматографии (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) с получением необходимого продукта T241 в виде желтого твердого вещества (0,55 г, 12%). 1H NMR (400 МГц, CDCl3): δ 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,43-4,32 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 1,23 (d, 6H). LM-MS: m/z =470,3 [M+H]+
Пример 148
Стадия 1. Пример 148b
[00628] В раствор примера 148a (1,0 г, 5,21 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (15 мл) добавляли CD3NH2⋅HCl (438 мг, 6,25 ммоль, 1,2 экв.), DIEA (3,36 г, 26,04 ммоль, 5,0 экв.) и HATU (2,37 г, 6,25 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при к. т. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью PE/EtOAc (1/1) с получением продукта, представляющего собой пример 148b (670 мг, выход 61,8%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 208,2.
Стадия 2. Пример 148d
[00629] В раствор примера 148b (200 мг, 0,96 ммоль, 1,0 экв.) и примера 148c (196 мг, 0,96 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (5 мл) добавляли LiHMDS (1,92 мл, 1 M в THF, 1,92 ммоль, 2,0 экв.) по каплям при -15°C. Реакционный раствор перемешивали при к. т. в течение 30 мин. После завершения реакции растворитель удаляли, остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 148d (212 мг, выход 58,7%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 376,3
Стадия 3. Пример 148
[00630] В раствор примера 148d (100 мг, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли Cs2CO3 (260 мг, 0,80 ммоль, 3,0 экв.), пример 148e (102 мг, 0,80 ммоль, 3,0 экв.) и катализатор BrettPhos 3его поколения (48 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. при 120oC в атмосфере N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 148 (26,1 мг, выход 21,0%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 468,4. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 10,66 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,22 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 1,21 (s, 6H).
Пример 149
Стадия 1. Пример 149c
[00631] Раствор примера 149a (200 мг, 0,90 ммоль), примера 149b (95 мг, 0,91 ммоль), примера 149c (26 мг, 0,18 ммоль), CuI (18 мг, 0,09 ммоль) и K3PO4 (380 мг, 1,82 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH3CN (5 мл), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой пример 149d (210 мг, колич.), в виде черного масла. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 7,85 (br, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,91 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,61 (t, J=4,0 Гц, 2H).
Стадия 2. Пример 149
[00632] В раствор примера 149d (210 мг, 0,90 ммоль) и примера 149e (200 мг, 0,52 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (48 мг, 0,05 ммоль), Xantphos (60 мг, 0,10 ммоль) и Cs2CO3 (340 мг, 1,04 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение ночи. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 149 (11,5 мг, выход 4,1%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 541,3. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 11,05 (s, 1H), 10,08(s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72-7,58 (m, 4H), 7,29 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,96 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72-3,70 (m, 5H), 2,95 (br, 1H), 1,06-0,97 (m, 4H).
Пример 150
Стадия 1. Пример 150c
[00633] В раствор примера 150a (240 мг, 2,0 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли пример 150b (411 мг, 3,0 ммоль) и TEA (606 мг, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, и остаток растирали в порошок с помощью петролейного эфира/EtOAc=1/1 (5 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали с получением примера 150c (120 мг, выход 47,5%) в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 127,1
Стадия 2. Пример 150
[00634] В раствор примера 150d (100 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли пример 150c (50 мг, 0,4 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0,027 ммоль), Xantphos (16 мг, 0,027 ммоль) и Cs2CO3 (176 мг, 0,26 ммоль). Смесь герметизировали и нагревали до 120oC в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением примера 150 (47 мг, выход 37,3%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 467,2. 1H NMR (400 MГц, Хлороформ-d) δ 10,94 (s, 1H), 8,14-8,02 (m, 3H), 7,76 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (s,1H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 0,69 (br, 4H).
Пример 151
Стадия 1. Пример 151c
[00635] Раствор примера 151a (200 мг, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) обрабатывали с помощью примера 151b (274 мг, 2,0 ммоль) и TEA (300 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. После завершения реакции растворитель концентрировали, и остаток суспендировали в DCM (5 мл), и подвергали воздействию ультразвука. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали с получением необходимого неочищенного продукта, представляющего собой пример 151c (300 мг, неочищенное вещество, выход 190,7%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Пример 151
[00636] В раствор примера 151d (94 мг, 0,25 ммоль) и примера 151c (150 мг, неочищенное вещество, 1,0 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (91 мг, 0,1 ммоль), Xantphos (59 мг, 0,1 ммоль) и Cs2CO3 (652 мг, 2,0 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение ночи. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 151 (3,7 мг, выход 0,7%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 484,2. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 11,12 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97-7,83 (m, 3H), 7,51-7,44 (m, 1H), 4,71-4,61 (m, 2H), 4,52 (dd, J=21,4, 10,8 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Пример 152
[00637] В раствор примера 152a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 152b (45 мг,0,41 ммоль) в DMA (2,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (340 мг, 1,04 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 130oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 152 (10,0 мг, выход 8,4%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 457,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,03 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,54 (d, J=3,4 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J=9,3 Гц, 2H), 7,29 (t, J=7,7 Гц, 1H), 3,93 (s,3H), 3,69 (s,3H), 2,96 (s, 1H), 2,37 (d, J=3,4 Гц, 3H), 1,06 (s, 2H), 0,99 (s, 2H).
Пример 153
[00638] В раствор примера 153a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 153b (45 мг, 0,41 ммоль) в DMA (2,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (340 мг, 1,04 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 130°C в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 153 (20,0 мг, выход 17,1%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 457,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,07 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65 (t, J=9,6 Гц, 2H), 7,29 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,08 (s,2H), 1,02 (s,2H).
Пример 154
[00639] В раствор примера 154a (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 154b (45 мг, 0,39 ммоль) в DMA (2,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (340 мг, 1,04 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 130°C в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 154 (40,0 мг, выход 34,2%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 457,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,03 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,65-7,57 (m,3H), 7,30 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,07 (s, 2H), 1,01 (s 2H).
Пример 155
Стадия 1. Пример 155c
[00640] В раствор примера 155a (120 мг, 0,585 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (10 мл) добавляли NaH (234 мг, 60% в минеральном масле, 5,85 ммоль, 10,0 экв.) по частям при 0°C. После добавления примера 155b (188,8 мг, 0,878 ммоль, 1,5 экв.) в DMF в смесь, реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при к. т. Реакционный раствор выливали в воду (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3), и объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 155c (24 мг, выход 11%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =385,1.
Стадия 2. Пример 155
[00641] В раствор примера 155c (18 мг, 0,047 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли Cs2CO3 (30,1 мг, 0,094 ммоль, 2,0 экв.), пример 155d (10,2 мг, 0,094 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (5,8 мг, 0,009 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3⋅CHCl3 (4,9 мг, 0,005 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 155 (8,6 мг, выход 41%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =458,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,16 (d, J=7,2 Гц, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,20-8,11 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,17-0,99 (m, 4H).
Пример 156
Стадия 1. Пример 156b
[00642] В раствор примера 156a (5,0 г, 22,73 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (100 мл) добавляли K2CO3 (9,41 г, 68,18 ммоль, 3,0 экв.) и CD3I (6,60 г, 45,45 ммоль, 2,0 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к. т. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (1/1) с получением продукта, представляющего собой пример 156b (1,58 г, выход 29,3%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 238,2.
Стадия 2. Пример 156c
[00643] В раствор примера 156b (500 мг, 2,11 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (10 мл) добавляли Pd/C (200 мг) по частям в условиях защиты N2, суспензию дегазировали под вакуумом и продували H2 три раза, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при к. т. в атмосфере H2 из баллона. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали с получением продукта, представляющего собой пример 156c (425 мг, неочищенное вещество, выход 97,3%), в виде серого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 208,2.
Стадия 3. Пример 156e
[00644] В раствор примера 156c (425 мг, 2,05 ммоль, 1,0 экв.) и примера 156d (429 мг, 2,05 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (15 мл) добавляли LiHMDS (4,11 мл, 1 M в THF, 4,11 ммоль, 2,0 экв.) по каплям при -15°C. Реакционный раствор перемешивали при -15oC в течение 30 мин. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (1/2) с получением продукта, представляющего собой пример 156e (170 мг, выход 27,8%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 380,3.
Стадия 4. Пример 156
[00645] В раствор примера 156e (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли пример 156f (102 мг, 0,79 ммоль, 3,0 экв.), Cs2CO3 (257 мг, 0,79 ммоль, 3,0 экв.), BINAP (66 мг, 0,11 ммоль, 0,4 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (54 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 120°C в атмосфере N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 156 (18,0 мг, выход 28,2%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 472,3. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,89 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (t, J=8,1 Гц, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,19 (s, 6H).
Пример 157
Стадия 1. Пример 157c
[00646] Раствор примера 157a (200 мг, 1,4 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) обрабатывали с помощью примера 157b (374 мг, 2,8 ммоль) и TEA (420 мг, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. После завершения реакции растворитель концентрировали, и остаток суспендировали в DCM (5 мл), и подвергали воздействию ультразвука. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и высушивали с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 157c (130 мг, выход 62%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 151,0
Стадия 2. Пример 157
[00647] В раствор примера 157d (157 мг, 0,42 ммоль) и примера 157c (300 мг, 2,1 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (91 мг, 0,1 ммоль), Xantphos (59 мг, 0,1 ммоль) и Cs2CO3 (325,8 мг, 1,0 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110°C в течение ночи. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 157 (14,8 мг, выход 7,2%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 491,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,90 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,16-6,44 (t, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,93 (s, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,06 (s, 1H).
Пример 158
Стадия 1. Пример 158c
[00648] В раствор примера 158a (200 мг, 2,29 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли пример 158b (400 мг, 2,91 ммоль) и TEA (795 мг, 7,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. Раствор концентрировали с получением неочищенного примера 158c (170 мг, выход 57,2%) и применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. Пример 158
[00649] В раствор примера 158d (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 158c (120 мг, 0,92 ммоль) в DMA (2,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (340 мг, 1,04 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 130°C в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 158 (14,0 мг, выход 13,1%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 471,3. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,90 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,16 (d, J=11,1 Гц, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (s, 3H).
Пример 159
Стадия 1. Пример 159c
[00650] В раствор примера 159a (1,0 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (15 мл) добавляли Cs2CO3 (2,7 г, 8,4 ммоль, 2,0 экв.), пример 159b (861,8 мг, 5,04 ммоль, 1,2 экв.), BINAP (523,3 мг, 0,84 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3⋅CHCl3 (434,7 мг, 0,42 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110°C в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 159c (1,0 г, выход 67%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 369,3.
Стадия 2. Пример 159e
[00651] В раствор примера 159c (1,0 г, 2,7 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл) добавляли пример 159d (40,5 мл, 1,0 M в THF, 40,5 ммоль, 15,0 экв.) по каплям при 0°C в условиях защиты N2. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при к. т. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (70 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл*3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 159e (640 мг, выход 68%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 350,2.
Стадия 3. Пример 159
[00652] В раствор примера 159e (300 мг, 0,86 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли Cs2CO3 (560 мг, 1,72 ммоль, 2,0 экв.), пример 159f (176 мг, 1,0 ммоль, 1,2 экв.), BINAP (107,2 мг, 0,172 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3⋅CHCl3 (89 мг, 0,086 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением 270 мг неочищенного продукта (чистота 90%) и дополнительно очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 159 (120 мг, выход 32%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 486,4. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,89 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64 (dd, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,27 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=10,8, 8,4 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=8,1,2,1Гц, 1H), 7,34 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,01-2,86 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,14-0,97 (m, 4H).
Пример 160
Стадия 1. 2-Хлор-3-метокси-4-[1-(тридейтерометил)-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин
[00653] В раствор 2-хлор-3-метокси-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (10,00 г, 47,5 ммоль) в DMF (50 мл) обрабатывали карбонатом калия (13,1 г, 95,0 ммоль). Раствор тридейтеройодметана (8,26 г, 57,0 ммоль) в DMF (5 мл) медленно добавляли по каплям с помощью шприца в течение 2 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч., реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и разбавляли водой (50 мл), и раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл), и объединенные экстракты промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (PE/EtOAc=3/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8,0 г, 74%).
Стадия 2. 3-Метокси-4-[1-(тридейтерометил)-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-амин
[00654] В раствор 2-хлор-3-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил) пиридина (8,0 г, 35,1 ммоль), дифенилметанимина (7,64 г, 42,2 ммоль), трет-бутоксида натрия (6,75 г, 70,3 ммоль) и DPEphos (1,88 г, 3,51 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли Pd2(dba)3 (3,22 г, 3,51 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 100°C в течение 1 ч. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, добавляли DCM 50 мл, 2 н. HCl 50 мл, перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин., водный слой промывали с помощью DCM (20 мл x 2). pH водного слоя регулировали до 9 с помощью 5% вес./об. водного раствора NaOH, водный слой экстрагировали с помощью DCM (50 мл×6) и объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали и подвергали хроматографии (DCM/MeOH=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (3,2 г, 43,7%)
Стадия 3. 6-Хлор-4-[[3-метокси-4-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-2-пиридил]амино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00655] В раствор 4,6-дихлор-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамида (4,18 г, 20,0 ммоль) и 3-метокси-4-[1-(тридейтерометил)-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-амина (3,20 г, 15,4 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере N2 добавляли LiHMDS (1 M, 46,2 мл, 46,2 ммоль) при 0°C с получением небольшого экзотермического эффекта. Реакционную смесь перемешивали при к. т. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили с помощью добавления насыщ. раствора NH4Cl (водн.), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/EtOAc=3/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,70 г, 46,1%).
Стадия 4. 6-(3-Изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-[[3-метокси-4-[1-(тридейтерометил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-пиридил]амино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамид
[00656] В раствор 6-хлор-4-[[3-метокси-4-(1-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-2-пиридил]амино]-N-(тридейтерометил)пиридазин-3-карбоксамида (2,8 г, 7,4 ммоль) и 1-изопропилимидазолидин-2-она (1,9 г, 15 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли карбонат цезия (4,8 г, 15 ммоль), Pd2(dba)3 (2,0 г, 2,2 ммоль) и Xantphos (2,6 г, 4,4 ммоль). Смесь дегазировали с помощью N2 3 раза и нагревали до 120°C в течение 4 часов. После завершения реакции, фильтрации, фильтрат удаляли в вакууме, подвергали хроматографии (PE/EtOAc=50/50, затем DCM/MeOH=97/3) с получением необходимого продукта T 311 в виде желтого твердого вещества (0,58 г, 17%). 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,43-4,32 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 1,23 (d, 6H). LM-MS: m/z =473,3[M+H]+
Пример 161
Стадия 1. Пример 161b
[00657] В раствор примера 161a (383 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли NH2Boc (176 мг, 1,5 ммоль), Pd2(dba)3 (91 мг, 0,1 ммоль), Xantphos (60 мг, 0,1 ммоль) и Cs2CO3 (652 мг, 2,0 ммоль). Смесь герметизировали и нагревали до 100°C в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой, высушивали над безводным Na2SO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH = (10/1) с получением продукта, представляющего собой пример 161b (401 мг, выход 86,4%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 465,2.
Стадия 2. Пример 161c
Раствор примера 169b (401 мг, 0,86 ммоль) в HCl/EtOAc (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали и применяли на следующей стадии непосредственно.
Стадия 3. Пример 161
[00658] В раствор примера 161c (40 мг, 0,1 ммоль) и примера 161d (10,4 мг, 0,1 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли POCl3 (77 мг, 0,5 ммоль) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 10 мин. Затем воду (5 мл) добавляли по каплям и смесь экстрагировали с помощью DCM (6 мл). Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением примера 161 (12,1 мг, выход 26,9%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 451,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,01 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (t, J=7,9 Гц, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,58 (d, J=23,5 Гц, 1H), 1,21 (s, 2H), 1,10-1,00 (m, 4H).
Пример 162
Стадия 1. Пример 162c
[00659] Раствор примера 162a (800 мг, 17,34 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) обрабатывали примером 162b (1,0 г, 7,34 ммоль) и Na2CO3 (1,2 г, 11,1 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. После завершения реакции растворитель концентрировали, остаток суспендировали в DCM (5 мл), подвергали воздействию ультразвука и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, сушили с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 162c (300 мг, выход 35,3%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Пример 162
[00660] В раствор примера 162d (58 мг, 0,5 ммоль) и примера 162c (94 мг, 0,25 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Pd2(dba)3 (46 мг, 0,05 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,05 ммоль) и Cs2CO3 (163 мг, 0,5 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение ночи. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 162 (2,7 мг, выход: 11,8%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 457,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 10,90 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,62 (d, J=6,2 Гц, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76-3,69 (m, 5H).
Пример 163
Стадия 1. Пример 163c
[00661] В раствор примера 163a (7,5 г, 43,0 ммоль, 1,0 экв.) в THF (100 мл) добавляли пример 163b (21,4 мл, 3,0 M в THF, 64,2 ммоль, 1,5 экв.) по каплям при -20oC в условиях защиты N2. Смесь перемешивали при к. т. в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (80 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=5/1) с получением продукта, представляющего собой пример 163c (4,0 г, выход 45,8%), в виде желтого масла. LCMS [M+1] + = 206,1.
Стадия 2. Пример 163d
В раствор примера 163c (3,8 г, 18,0 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (100 мл) добавляли MnO2 (40,1 г, 450 ммоль, 25,0 экв.), и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc= 10/1) с получением продукта, представляющего собой пример 163d (2,5 г, выход 66,5%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 204,1.
Стадия 3. Пример 163f
[00662] В раствор примера 163d (100 мг, 0,49 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (2,0 мл) добавляли Cs2CO3 (320 мг, 0,98 ммоль, 2,0 экв.), пример 163e (41,9 мг, 0,49 ммоль, 1,0 экв.), BINAP (61,3 мг, 0,098 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (50,9 мг, 0,049 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 80oC в условиях защиты N2. После охлаждения до к. т. растворитель концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3/1) с получением продукта, представляющего собой пример 163f (60 мг, выход 48,4%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 253,2.
Стадия 4. Пример 163i
[00663] В раствор примера 163g (28,0 г, 243,4 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (400 мл) при 0oC (ледяная баня) добавляли пример 163h (16,0 г, 267,7 ммоль, 1,1 экв.) по каплям. После добавления реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Раствор концентрировали в вакууме и затем заменяли THF (80 мл*4) для удаления остатка MeOH. После удаления растворителя посредством выпаривания пример 163i (15,0 г, выход 83,8%) получали в виде желтого масла.
Стадия 5. Пример 163k
[00664] В раствор примера 163j (40,0 г, 279,7 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (400 мл) добавляли LDA (181,8 мл, 2 M в THF, 363,6 ммоль, 1,3 экв.) при -70oC по каплям, который перемешивали в течение дополнительных 40 мин. при такой же температуре после добавления. I2 (92,3 г, 363,6 ммоль, 1,3 экв.) в THF (100 мл) добавляли в раствор по каплям. После добавления реакционную смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (200 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc= 80/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 163k (20,0 г, выход 26,6%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 270,1.
Стадия 6. Пример 163l
[00665] В раствор примера 163k (15,0 г, 55,6 ммоль, 1,0 экв.) в NMP (50 мл) добавляли CuCN (9,9 г, 111,2 ммоль, 2,0 экв.), и смесь перемешивали в течение 5 ч. при 120oC. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью EtOAc (200 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (50 мл*3), высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=50/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 163l (7,5 г, выход 80,1%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 169,2.
Стадия 7. Пример 163m
[00666] В раствор примера 163l (5,0 г, 29,8 ммоль, 1,0 экв.) и примера 163i (4,4 г, 59,6 ммоль, 2,0 экв.) в THF (150 мл) добавляли t-BuOK (7,3 г, 65,6 ммоль, 2,2 экв.) по частям при 0oC. После добавления смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1/1) с получением продукта, представляющего собой пример 163m (2,6 г, выход 42,7%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 225,2.
Стадия 8. Пример 163o
[00667] В раствор примера 163m (1,1 г, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли Cs2CO3 (3,26 г, 9,8 ммоль, 2,0 экв.), пример 163n (1,37 г, 5,39 ммоль, 1,1 экв.), BINAP (623 мг, 0,98 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (517 мг, 0,49 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. при 90oC в условиях защиты N2. После завершения реакции растворитель удаляли, и остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 163o (1,4 г, выход 89,3%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 326,3.
Стадия 9. Пример 163p
[00668] Раствор примера 163o (1,4 г, 4,29 ммоль, 1,0 экв.) в TFA (20 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 70oC. После завершения реакции его концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (20 мл) и повышали основность с помощью NaHCO3 (910 мг, 8,58 ммоль, 2,0 экв.). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 163p (750 мг, выход 84,9%), в виде светло-серого твердого вещества. [M+1]+ = 206,2.
Стадия 10. Пример 163
[00669] В раствор примера 163f (22 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) и примера 163p (30 мг, 0,12 ммоль, 0,9 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли Cs2CO3 (77,3 мг, 0,22 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3.CHCl3 (12,3 мг, 0,011 ммоль, 0,1 экв.) и BINAP (15,0 мг, 0,022 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. при 110oC в условиях защиты N2. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=30/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 163 (13,8 мг, выход 27,6%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 422,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ 12,36 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,50 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,16 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,15 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,89 -0,82 (m, 4H).
Пример 164
Стадия 1. 2-Метилазетидин-1-карбоксамид
[00670] В раствор 2-метилазетидина гидрохлорида (120 мг, 1,12 ммоль), фенилкарбамата (184 мг, 1,34 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли NEt3 (0,5 мл, 3,36 ммоль) и перемешивали при к. т. в течение 16 ч. После завершения реакции растворитель концентрировали, остаток суспендировали в DCM (5 мл), подвергали воздействию ультразвука, и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, сушили с получением необходимого продукта (150 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. LM-MS: масса/заряд =115,1[M+H]+
Стадия 2.
4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)-6-(2-метилазетидин-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамид
В раствор 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)
[00671] фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (244,7 мг, 0,65 ммоль) и 2-метилазетидин-1-карбоксамида (150 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Pd2(dba)3 (60 мг, 0,065 ммоль), Xantphos (75 мг, 0,13 ммоль) и Cs2CO3 (635 мг, 1,95 ммоль). Смесь герметизировали, дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 120oC в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением рацемического продукта (125 мг, выход: 42%) в виде белого твердого вещества. LM-MS: масса/заряд =455,3[M+H]+
[00672] Рацемическое соединение разделяли посредством SFC и получали энантиомер A (49,5 мг, R.T.: 3,008 мин.). 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 11,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,17-4,01 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,53-2,36 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,50 (d, 3H). ee% = 100% ；LM-MS: m/z =455,3[M+H]+
[00673] Энантиомер B (49,9 мг, R.T.: 4,240 мин.). 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 11,13 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,14-4,02 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,57-2,35 (m, 1H), 2,05-1,81 (m, 1H), 1,50 (d, 3H). ee% = 100%；LM-MS: m/z=455,3 [M+H]+
Пример 165
Стадия 1. Пример 165c
[00674] В раствор примера 165a (270 мг, 3,1 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли пример 165b (500 мг, 3,64 ммоль) и TEA (795 мг, 7,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. Раствор концентрировали с получением неочищенного примера 165c (200 мг, выход 49,6%) и применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. Пример 165
[00675] В раствор примера 165d (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 165c (120 мг, 0,92 ммоль) в DMA (2,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (30 мг, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (340 мг, 1,04 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 130oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 165 (46,0 мг, выход 37,6%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 471,50. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,89 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (br, 4H), 3,71 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Пример 166
Стадия 1. Пример 166c
[00676] В раствор примера 166a (2,0 г, 8,0 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли Cs2CO3 (5,2 г, 16 ммоль, 2,0 экв.), примера 166b (1,36 г, 16 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (997 мг, 1,6 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (800 мг, 0,8 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1/1) с получением продукта, представляющего собой пример 166c (1,9 г, выход 86%), в виде желтого масла. LCMS [M+1] + = 284,2.
Стадия 2. Пример 166e
В раствор примера 166c (1,9 г, 7,0 ммоль, 1,0 экв.) в THF (20 мл) добавляли пример 166d (210 мл,1,0 M в THF, 210 ммоль, 30,0 экв.) по каплям при 0oC в условиях защиты N2. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. при к. т. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc= 2/1) с получением продукта, представляющего собой пример 166e (850 мг, выход 47%), в виде желтого твердого вещества.LCMS [M+1] + = 265,2.
Стадия 3. Пример 166
[00677] В раствор примера 166e (650 мг, 2,33 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли Cs2CO3 (1,3 г, 3,88 ммоль, 2,0 экв.), пример 166f (400 мг, 1,94 ммоль, 1,0 экв.), BINAP (241,7 мг, 0,388 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (200,8 мг, 0,194 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением 580 мг неочищенного продукта (чистота 90%), который дополнительно очищали посредством препаративной HPLC (Prep-C18, колонка 5 мкм XBridge, 19 × 150 мм, Waters; градиентное элюирование от 35% MeCN в воде до 55% MeCN в воде в течение периода 7 мин., где водная фаза содержит 10 мМ NH4HCO3+0,5% аммиака) с получением продукта, представляющего собой пример 166 (401,4 мг, выход 48%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 434,4. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,30 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,13 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,49 (d, J=5,1 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,11-2,96 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H),1,19-1,03 (m, 4H), 0,92-0,80 (m, 4H).
Пример 169
Стадия 1. Пример 169c
[00678] В раствор примера 169a (123 мг, 1,0 ммоль) и примера 169b (206 мг,1,5 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Na2CO3 (212 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь фильтровали, твердое вещество промывали с помощью DCM, и объединенный фильтрат применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. Пример 169d
[00679] В раствор примера 169c добавляли имидазол (350 мг, 5,0 ммоль) по частям с последующим добавлением TBSCl (300 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью (DCM/MeOH=30/1) с получением продукта, представляющего собой пример 169d (60 мг, выход 24,5%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Пример 169f
[00680] В раствор примера 169d (60 мг, 0,26 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли пример 169e (100 мг, 0,26 ммоль), Pd2(dba)3 (24 мг, 0,027 ммоль), Xantphos (16 мг, 0,027 ммоль) и Cs2CO3 (130 мг, 0,40 ммоль). Смесь герметизировали и нагревали до 110oC в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного примера 169f (190 мг, колич.).
Стадия 4. Пример 169
[00681] В раствор примера 169f (130 мг, неочищенное вещество, 0,22 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (1 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством препаративной HPLC (Prep-C18, колонка 5 мкм XBridge, 19 × 150 мм, Waters; градиентное элюирование от 35% MeCN в воде до 55% MeCN в воде в течение периода 7 мин., где водная фаза содержит 10 мМ NH4HCO3+ 0,5% аммиака) с получением примера 169 (2 мг, выход 1,9% с 2 стадий) в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 471,2. 1H NMR (300 МГц, CDCl3) δ 10,94 (s, 1H), 8,11-8,03 (m, 3H), 7,77 (d, J=8,0 Гц,1H), 7,51 (d, J=8,0 Гц,1H), 4,14 (br, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,80 (s, 5H), 2,83 (br, 1H), 1,25 (s, 1H).
Пример 171
Стадия 1. Пример 171c
[00682] В раствор примера 171a (5,0 г, 26,3 ммоль, 1,0 экв.) в примере 171b (50 мл) добавляли NaH (3,15 г, 60% в минеральном масле, 78,9 ммоль, 3,0 экв.) по частям при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), гасили с помощью 2 н. водного HCl (15 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 171c (4,1 г, выход 64,0%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 244,2.
Стадия 2. Пример 171d
[00683] В раствор примера 171c (4,1 г, 16,80 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 (2,55 г, 18,48 ммоль, 1,1 экв.) в DMF (50 мл) добавляли CD3I (2,68 г, 18,48 ммоль, 1,1 экв.) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 6 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором (50 мл*3). Органический слой высушивали с помощью Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 171d (2,83 г, выход 64,5%), в виде бесцветного масла. LCMS [M+1]+ = 261,1.
Стадия 3. Пример 171e
[00684] В раствор примера 171d (2,83 г, 10,84 ммоль, 1,0 экв.) в AcOH (20 мл) добавляли конц. HCl (40 мл). Реакционный раствор нагревали при 100oC в течение 16 ч. После охлаждения до к. т. смесь концентрировали, разбавляли с помощью H2O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 171e (1,12 г, выход 54,7%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 189,2.
Стадия 4. Пример 171f
[00685] В раствор примера 171e (1,12 г, 5,94 ммоль, 1,0 экв.) в CH3CN (15 мл) добавляли POCl3 (2 мл). Реакционный раствор нагревали при 85oC в течение 1 ч. После охлаждения до к. т. смесь концентрировали и разбавляли с помощью EtOAc (5 мл). Раствор добавляли в смешанный раствор EtOAc (20 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл). После разделения водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=8/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 171f (1,05 г, выход 85,4%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 207,1.
Стадия 5. Пример 171h
В раствор примера 171f (100 мг, 0,48 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (4 мл) добавляли пример 171g (37 мг, 0,43 ммоль, 0,9 экв.), Cs2CO3 (315 мг, 0,97 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (30 мг, 0,048 ммоль, 0,1 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (50 мг, 0,048 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир/EtOAc=3/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 171h (40,0 мг, выход 32,4%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 256,3.
Стадия 6. Пример 171
[00686] В раствор примера 171h (40 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли пример 171i (29 мг, 0,14 моль, 0,9 экв.), Cs2CO3 (102 мг, 0,31 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (10 мг, 0,016 ммоль, 0,1 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (16 мг, 0,016 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 6 ч. при 110oC в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 171 (8,2 мг, выход 12,3%), в виде грязно-белого твердого вещества.LCMS [M+1]+ = 424,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,05 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,26 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,07-1,96 (m, 1H), 0,79 (d, J=6,0 Гц, 4H).
Пример 172
Стадия 1. Пример 172c
[00687] В раствор примера 172a (150 мг, 0,72 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли пример 172b (88 мг, 0,58 ммоль, 0,8 экв.), Cs2CO3 (472 мг, 1,45 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (45 мг, 0,072 ммоль, 0,1 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (75 мг, 0,072 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир/EtOAc=1/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 172c (62 мг, выход 26,5%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 323,3.
Стадия 2. Пример 172
[00688] В раствор примера 172c (62 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли пример 172d (33 мг, 0,19 моль, 1,0 экв.), Cs2CO3 (126 мг, 0,39ммоль, 2,0 экв.), BINAP (24 мг, 0,039 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (20 мг, 0,019 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. при 110oC в атмосфере N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 172 (16,1 мг, выход 18,3%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 459,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,96 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 (dd, J=4,8, 2,1 Гц, 1H), 8,34 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,28 (dd, J=7,8, 2,1 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,45 (s, 6H).
Пример 173
Стадия 1. Пример 173b
[00689] В раствор примера 173a (1,0 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.) в водном растворе NaOH (11,1 мл, 1 M, 11,1 ммоль, 3,0 экв.) добавляли (Boc)2O (1,29 г, 5,92 ммоль, 1,6 экв.) в DCM (11,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к. т. После завершения реакции две фазы разделяли. Органический слой промывали водой (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (1/1) с получением продукта, представляющего собой пример 173b (505 мг, выход 74%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 184,2.
Стадия 2. Пример 173
[00690] В раствор примера 173c (150 мг, 0,39 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли Cs2CO3 (254,3 мг, 0,78 ммоль, 2,0 экв.), пример 173b (143,5 мг, 0,78 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (48,6 мг, 0,078 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (40,4 мг, 0,039 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=10/1) с получением неочищенного продукта 42 мг (90% чистота), который очищали посредством препаративной HPLC (Prep-C18, колонка 5 мкм XBridge, 19 × 150 мм, Waters; градиентное элюирование от 35% MeCN в воде до 55% MeCN в воде в течение периода 7 мин., где водная фаза содержит 10 мМ NH4HCO3+0,5% аммиака) с получением продукта с получением продукта, представляющего собой пример 173 (14,2 мг, выход 8%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 431,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,48 (br, 1H), 10,97 (s, 1H), 10,22 (br, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,66-7,52 (m, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1H),7,01 (br, 1H),6,74 (br, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,97-2,81 (m, 1H), 1,18-0,93 (m, 4H).
Пример 174
Стадия 1. Пример 174c
[00691] В раствор примера 174a (500 мг, 2,45 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли пример 174b (417 мг, 2,45 ммоль), K2CO3 (676 мг, 4,9 ммоль), BINAP (304 мг, 0,49 ммоль) и Pd2(dba)3CHCl3 (252 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=2/1) с получением продукта, представляющего собой пример 174c (170 мг, выход 20,5%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 338,2.
Стадия 2. Пример 174
[00692] В смесь примера 174c (170 мг,0,5 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли пример 174d (86 мг, 0,5 ммоль), Cs2CO3 (326 мг, 1,0 ммоль), BINAP (125 мг, 0,1 ммоль) и Pd2(dba)3CHCl3 (51 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали посредством препаративной TLC (DCM/EtOAc=1/2) с получением продукта, представляющего собой пример 174 (66,6 мг, выход 28,0%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 474,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ12,00 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (dd, J= 4,8, 2,1 Гц, 1H), 8,29 (dd, J= 7,8, 2,1 Гц, 1H), 7,99 (dd, J= 10,8, 8,1 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,11 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 175
Стадия 1. Пример 175c
[00693] В раствор примера 175a (500 мг, 2,46 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли K2CO3 (680 мг, 4,93 ммоль, 2,0 экв.), пример 175b (293 мг, 2,46 ммоль, 1,0 экв.), Xantphos (285 мг, 0,493 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (255 мг, 0,246 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После завершения реакции растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью (DCM/MeOH=30/1) с получением продукта, представляющего собой пример 175c (380 мг, выход 53,8%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + =287,1.
Стадия 2. Пример 175
[00694] В раствор примера 175c (300 мг, 1,05 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (6 мл) добавляли Cs2CO3 (683,9 мг, 2,10 ммоль, 2,0 экв.), пример 175d (193,5 мг, 0,94 ммоль, 0,9 экв.), BINAP (130,7 мг, 0,21 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (108,5 мг, 0,105 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта 160 мг (неочищенное вещество, 80% чистота), который дополнительно очищали посредством препаративной HPLC (Prep-C18, колонка 5 мкм XBridge, 19 × 150 мм, Waters; градиентное элюирование от 35% MeCN в воде до 55% MeCN в воде в течение периода 7 мин., где водная фаза содержит 10 мМ NH4HCO3+ 0,5% аммиака) с получением продукта, представляющего собой пример 175 (58,3 мг, выход 12,2%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 456,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,49 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,92 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,50 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,17 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 176
Стадия 1. Пример 176c
[00695] В раствор примера 176a (500 мг, 2,46 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли K2CO3 (680 мг, 4,93 ммоль, 2,0 экв.), пример 176b (293 мг, 2,46 ммоль, 1,0 экв.), Xantphos (285 мг, 0,493 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (255 мг, 0,246 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 110oC в условиях защиты N2. Растворитель концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью (DCM/MeOH=30/1) с получением продукта, представляющего собой пример 176c (310 мг, выход 44%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =287,1.
Стадия 2. Пример 176
[00696] В раствор примера 176c (310 мг, 1,084 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (6 мл) добавляли Cs2CO3 (683,9 мг, 2,168 ммоль, 2,0 экв.), пример 176d (167,8 мг, 0,975 ммоль, 0,9 экв.), BINAP (130,7 мг, 0,217 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (112,2 мг, 0,108 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью (DCM/MeOH=15/1) с получением неочищенного продукта 120 мг (80% чистота) и дополнительно очищали посредством препаративной HPLC с получением продукта, представляющего собой пример 176 (61,1 мг, выход 13%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =423,2. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,06 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,77 (dd, J=4,8, 2,1 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,97-7,84 (m, 2H), 7,57 (dd, J=6,6, 1,5 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,14 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 177
[00697] В раствор примера 177a (371 мг, 1,0 ммоль) и примера 177b (119 мг,1,0 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли Pd2(dba)3 (91,5 мг, 0,1 ммоль), Xantphos (59,5 мг, 0,1 ммоль) и Cs2CO3 (489 мг, 1,5 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 100oC в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 177 (154,2 мг, выход 33,9%), в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 455,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,27 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=17,3, 8,3 Гц, 2H), 7,58 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,09 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,11 (t, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 178
[00698] В раствор примера 178a (371 мг, 1,0 ммоль) и примера 178b (111 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли Pd2(dba)3 (91,5 мг, 0,1 ммоль), Xantphos (59,5 мг, 0,1 ммоль) и Cs2CO3 (489 мг, 1,5 ммоль). Смесь дегазировали с помощью азота 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 178 (8,4 мг, выход 1,9%), в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 447,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,09 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,27 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,04-2,97 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,12-1,08 (m, 3H).
Пример 179
Стадия 1. Пример 179c
[00699] В раствор примера 179a (650 мг, 3,19 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли NaHCO3 (548,7 мг, 6,38 ммоль, 2,0 экв.), пример 179b (354,1 мг, 0,319 ммоль, 1,0 экв.), BINAP (398,7 мг, 0,638 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (331,2 мг, 0,319 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 100oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=2/1) с получением продукта, представляющего собой пример 179c (250 мг, выход 28%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =279,2.
Стадия 2. Пример 179
[00700] В раствор примера 179c (250 мг, 0,899 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли Cs2CO3 (586 мг, 1,80 ммоль, 2,0 экв.), пример 179d (139 мг, 0,809 ммоль, 0,9 экв.), BINAP (112 мг, 0,180 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (90 мг, 0,087 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (20/1) с получением неочищенного продукта 140 мг (90% чистота) и дополнительно очищали посредством препаративной HPLC с получением продукта, представляющего собой пример 179 (84,6 мг, выход 23%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =415,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,98 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,65 (dd, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,53 (brs, 1H), 8,27 (dd, J=7,8, 2,1 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,06 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,11 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 180
Стадия 1. Пример 180c
[00701] В раствор примера 180a (1,0 г, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли NaHCO3 (842,8 мг, 9,8 ммоль, 2,0 экв.), пример 180b (543,9 мг, 4,9 ммоль, 1,0 экв.), BINAP (610,5 мг, 0,98 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (507,2 мг, 0,49 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 100oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=2/1) с получением продукта, представляющего собой пример 180c (380 мг, выход 28%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 279,2.
Стадия 2. Пример 180
[00702] В раствор примера 180c (340 мг, 1,22 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли Cs2CO3 (795,4 мг, 2,44 ммоль, 2,0 экв.), пример 180d (226,6 мг, 0,32 ммоль, 1,1 экв.), BINAP (152,0 мг, 0,24 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (126,3 мг, 0,12 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением неочищенного продукта (220 мг) и дополнительно очищали посредством препаративной HPLC (Prep-C18, колонка 5 мкм XBridge, 19 × 150 мм, Waters; градиентное элюирование от 35% MeCN в воде до 55% MeCN в воде в течение периода 7 мин., где водная фаза содержит 10 мМ NH4HCO3+0,5% аммиака) с получением продукта, представляющего собой пример 180 (61,9 мг, выход 11%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 448,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,38 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,16 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,47 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,08 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 181
Стадия 1. Пример 181c
[00703] В раствор примера 181a (1 г, 10,0 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли пример 181b (2 г, 14,6 ммоль) и TEA (2 г, 19,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. Раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1/1) с получением продукта, представляющего собой пример 181c (1 г, выход 69,8%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Пример 181
[00704] В раствор примера 181d (100 мг, 0,26 ммоль) и примера 181c (38,3 мг, 0,26 ммоль) в DMA (2,5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль), Xantphos (15,6 мг, 0,026 ммоль) и Cs2CO3 (172 мг, 0,53 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 130oC в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью MeOH (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 181, (24,3 мг, выход 18,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 484,3. 1H NMR (400 МГц, Chloroform-d) δ 11,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,91 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (t, J=7,9 Гц, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,40 (d, J=9,1 Гц, 1H), 2,91 (s, 6H).
Пример 182
Стадия 1. Пример 182c
[00705] В раствор примера 182a (400 мг, 2,65 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли пример 182b (365 мг, 2,56 ммоль) и TEA (795 мг, 7,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. Пример 182d
[00706] В раствор примера 182c в диоксане добавляли Boc2O (687 мг, 3,18 ммоль) с последующим добавлением Na2CO3 (687 мг в 5 мл H2O). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (10/1) с получением продукта, представляющего собой пример 182d (170 мг, выход 27,8%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Пример 182f
[00707] В раствор примера 182e (75 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли пример 182d (46 мг, 0,2 ммоль), Pd2(dba)3 (18 мг, 0,02 ммоль), Xantphos (13 мг, 0,02 ммоль) и Cs2CO3 (130 мг, 0,4 ммоль). Смесь герметизировали и нагревали до 110oC в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, представляющего собой пример 182f (200 мг, колич.), которое применяли на следующей стадии непосредственно без очистки.
Стадия 4. Пример 182
[00708] В раствор примера 182f (200 мг, неочищенное вещество, 0,2 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч., затем смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением примера 182 (15,7 мг, выход 9,5%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 477,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,99 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,74-7,62 (m, 2H), 7,48 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,04 (d, J=9,3 Гц, 2H), 3,92 (s, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (d, J=7,6 Гц, 2H), 2,93 (s, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,15-0,99 (m, 4H).
Пример 183
Стадия 1. Пример 183c
[00709] В раствор примера 183a (61 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли пример 183b (100 мг, 0,27 ммоль), Pd2(dba)3 (24 мг, 0,027 ммоль), Xantphos (16 мг, 0,027 ммоль) и Cs2CO3 (173 мг, 0,53 ммоль). Смесь герметизировали и нагревали до 110oC в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, представляющего собой пример 183c (170 мг), которое применяли на следующей стадии непосредственно без очистки.
Стадия 2. Пример 183
[00710] В раствор примера 183c (170 мг, неочищенное вещество, 0,27 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением примера 183 (14,6 мг, выход 10,4%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 470,2. 1H ЯМР (400 MГц, Метанол-d 4) δ 8,48 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (t, J=8,2 Гц, 1H), 4,19-4,11 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).
Пример 184
[00711] В раствор примера 184a (50 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли пример 184b (25 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), Cs2CO3 (96 мг, 0,29 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (18 мг, 0,029 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (15 мг, 0,015 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 184 (23,5 мг, выход 33,6%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 477,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,00 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (dd, J=4,8, 2,1 Гц, 1H), 8,29 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=10,8, 8,4 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=7,8, 4,5 Гц, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 1,48 (s, 6H).
Пример 185
[00712] В раствор примера 185a (50 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли пример 185b (30 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), Cs2CO3 (96 мг, 0,29 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (18 мг, 0,029 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (15 мг, 0,015 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 185 (35,0 мг, выход 46,8%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 510,4. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,38 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,00 (dd, J=10,8, 8,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (d, J=5,1 Гц, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
Пример 188
[00713] В раствор примера 188a (100 мг, 0,27 ммоль) и примера 188b (30 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли Pd2(dba)3 (24,6 мг, 0,027 ммоль), Xantphos (16 мг, 0,027 ммоль) и Cs2CO3 (131 мг, 0,40 ммоль). Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 110oC в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью EtOAc (5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали непосредственно посредством препаративной HPLC с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 188 (27,5 мг, выход 22,4%), в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 445,2. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,07 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,97 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,43 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,25 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,11 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 189
[00714] В раствор примера 189b (869 мг, 3,45 ммоль, 1,1 экв.) в диоксане (100 мл) добавляли пример 189a (650 мг, 3,14 ммоль, 1,0 экв.), Cs2CO3 (2,04 г, 6,27 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (391 мг, 0,63 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (325 мг, 0,31 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Растворитель концентрировали, и остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (об./об. = 25/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 189 (1,1 г, неочищенное вещество, 85% чистота), в виде желтого твердого вещества и дополнительно очищали посредством препаративной MPLC с обращенной фазой с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 189 (512,6 мг, выход 38,6%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 424,4. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,05 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,13 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,79 (d, J=6,0 Гц, 4H).
Пример 190
Стадия 1. Пример 190c
[00715] В раствор примера 190a (150 мг, 0,73 ммоль, 1,0 экв.) и примера 190b (79 мг, 0,73 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли K2CO3 (201 мг, 1,46 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3.CHCl3 (75 мг, 0,073 ммоль, 0,1 экв.) и BINAP (15,0 мг, 0,15 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 80oC в условиях защиты N2. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 190c (65 мг, выход 32,0%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =280,2.
Стадия 2. Пример 190
[00716] В раствор примера 190c (60 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) и примера 190d (37 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) добавляли Cs2CO3 (139,7 мг, 0,44 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3.CHCl3 (22,2 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) и BINAP (25 мг, 0,044 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=30/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 190 (9,2 мг, выход 10,3%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 416,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,94 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67-8,59 (m, 1H), 8,29 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,09 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
Пример 191
Стадия 1. Пример 191c
[00717] В раствор примера 191a (150 мг, 0,73 ммоль, 1,0 экв.) и примера 191b (89,5 мг, 0,73 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли K2CO3 (201 мг, 1,46 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3.CHCl3 (75,3 мг, 0,073 ммоль, 0,1 экв.) и BINAP (90,6 мг, 0,15 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 80oC в условиях защиты N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=40/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 191c (60 мг, выход 28,4%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 294,2.
Стадия 2. Пример 191
[00718] В раствор примера 191c (60 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) и примера 191d (35 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли Cs2CO3 (132 мг, 0,44 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3.CHCl3 (21 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) и BINAP (25,4 мг, 0,044 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=30/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 191 (19,2 мг, выход 22,3%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =430,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,97 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,68 (dd, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Пример 193
[00719] В раствор примера 193a (750 мг, 2,93 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (25 мл) добавляли пример 193b (900 мг, 4,39 ммоль, 1,5 экв.), Cs2CO3 (1,91 г, 5,86 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (365 мг, 0,59 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (303 мг, 0,29 ммоль, 0,1 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 6 ч. при 110oC в атмосфере N2. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (об./об. = 20/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 193 (411,8 мг, выход 33,1%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 425,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,36 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,50 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,13-2,01 (m, 1H), 0,91-0,79 (m, 4H).
Пример 195
[00720] В раствор примера 195b (700 мг, 2,73 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли Cs2CO3 (1,8 г, 5,46 ммоль, 2,0 экв.), пример 195a (847,6 мг, 4,09 ммоль, 1,5 экв.), BINAP (340,2 мг, 0,55 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (279,5 мг, 0,27 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением неочищенного продукта 1,2 г, который дополнительно очищали посредством препаративной HPLC (Prep-C18, колонка 5 мкм XBridge, 19×150 мм, Waters; градиентное элюирование от 35% MeCN в воде до 55% MeCN в воде в течение периода 7 мин., где водная фаза содержит 10 мМ NH4HCO3+0,5% аммиака), с получением продукта, представляющего собой пример 195 (401,9 мг, выход 35%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 427,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,05 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 1,5Гц, 1H), 7,53 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,08- 1,95 (m, 1H), 0,79 (d, J=6,3 Гц, 4H).
Пример 196
Стадия 1. Пример 196b
[00721] В раствор примера 196a (100 мг, 0,75 ммоль, 1,0 экв.) в 1 M водном растворе NaOH (2,25 мл, 2,25 ммоль, 3,0 экв.) добавляли раствор (Boc)2O (261,6 мг, 1,2 ммоль, 1,6 экв.) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к. т. После завершения реакции две фазы разделяли. Органический слой промывали водой (5 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 196b (78 мг, выход 53%), в виде желтого масла. LCMS [M+1] + = 198,2.
Стадия 2. Пример 196
[00722] В раствор примера 196c (50 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в DMA (2 мл) добавляли Cs2CO3 (84,8 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.), пример 196b (51 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (16,2 мг, 0,03 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (13,5 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=10/1) с получением продукта, представляющего собой пример 196 (9,1 мг, выход 16%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1] + = 445,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,10(br,1H), 10,98 (s, 1H), 10,03 (brs, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,08 (brs, 1H), 6,45 (brs, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,12-0,96 (m, 4H).
Пример 198
Стадия 1. Пример 198
[00723] В раствор примера 198a (200 мг, 0,97 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли K2CO3 (267,7 мг, 1,94 ммоль, 2,0 экв.), пример 198b (115,4 мг, 0,97 ммоль, 1,0 экв.) и Xantphos (112,3 мг, 0,194 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (100,4 мг, 0,097 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 198c (120 мг, выход 43%), в виде желтого твердого вещества.
LCMS [M+1] + = 290,2
Стадия 2. Пример 198
[00724] В раствор примера 198c (60 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли Cs2CO3 (136,9 мг, 0,42 ммоль, 2,0 экв.), пример 198d (65,2 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), BINAP (26,2 мг, 0,042 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (21,7 мг, 0,021 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта 60 мг неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством препаративной HPLC(Prep-C18, колонка 5 мкм XBridge, 19 × 150 мм, Waters; градиентное элюирование от 35% MeCN в воде до 55% MeCN в воде в течение периода 7 мин., где водная фаза содержит 10 мМ NH4HCO3+0,5% аммиака) с получением продукта, представляющего собой пример 198 (15,4 мг, выход 16%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1] + =461,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,29 (s, 1H), 10,40 (brs, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 -7,86 (m,1H), 7,85-7,71 (m, 2H), 7,62 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,10 (s, 2H).
Пример 199
[00725] В раствор примера 199a (60 мг, 0,204 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли Cs2CO3 (110,8 мг, 0,34 ммоль, 2,0 экв.), пример 199b (35 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.), BINAP (21,2 мг, 0,034 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (17,6 мг, 0,017 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=15/1) с получением продукта, представляющего собой пример 199 (19,3 мг, выход 24%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =462,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,48 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,92 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,50 (d, J=5,4 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 (s, 2H).
Пример 200
Стадия 1. Пример 200b
[00726] В раствор примера 200a (3,2 г, 18,93 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (20 мл) и H2O (4 мл) добавляли NaOH (908 мг, 22,72 ммоль, 1,2 экв.) при к. т. Смесь перемешивали в течение 1 ч. при 50°C. После завершения реакции растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 200b (1,2 г, выход 33,9%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 187,2.
Стадия 2. Пример 200c
[00727] Раствор примера 200b (1,2 г, 6,45 ммоль, 1,0 экв.) в DMF-DMA (3,07 г, 25,8 ммоль, 4,0 экв.) перемешивали в течение 2 ч. при 95oC. После завершения реакции его концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в AcOH (5 мл) и EtOH (20 мл), и N2H4.H2O (3,2 г, 80% в воде, 51,6 ммоль, 8,0 экв.) добавляли по каплям при 0oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к. т. После завершения смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 200c (600 мг, выход 44,4%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 211,2.
Стадия 3. Пример 200d
[00728] В раствор примера 200c (600 мг, 2,86 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (789 мг, 5,72 ммоль, 2,0 экв.) и CD3I (621 мг, 4,29 ммоль, 1,5 экв.) при 0oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при к. т. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (об./об. = 1/3) с получением продукта, представляющего собой пример 200d (550 мг, выход 84,8%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 228,2.
Стадия 4. Пример 200f
[00729] В раствор примера 200d (550 мг, 2,42 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли Cs2CO3 (1,57 г, 4,84 ммоль, 2,0 экв.), пример 200e (399 мг, 2,9 ммоль, 1,2 экв.), BINAP (302 мг, 0,48 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3.CHCl3 (251 мг, 0,24 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. при 110oC в условиях защиты N2. После завершения реакции растворитель удаляли, и остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 200f (505 мг, выход 63,5%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 329,3.
Стадия 5. Пример 200g
[00730] Раствор примера 200f (505 мг, 1,54 ммоль, 1,0 экв.) в TFA (20 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 70oC. После завершения реакции его концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (20 мл) и повышали основность с помощью NaHCO3 (910 мг, 8,58 ммоль, 2,0 экв.). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением продукта, представляющего собой пример 200g (180 мг, выход 56,3%), в виде светло-серого твердого вещества. [M+1]+ = 209,4.
Стадия 6. Пример 200
[00731] В раствор примера 200g (40 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) и примера 200h (59,1 мг, 0,23 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли Cs2CO3 (125 мг, 0,38 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3.CHCl3 (19,9 мг, 0,019 ммоль, 0,1 экв.) и BINAP (23,9 мг, 0,038 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. при 110oC в условиях защиты N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=30/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 200 (19,6 мг, выход 23,9%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 428,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,36 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,50 (d, J=5,1 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,06-2,08 (m, 1H), 0,83-0,88 (m, 4H).
Пример 201
Стадия 1. Пример 201c
[00732] В раствор примера 201a (1,7 г, 8,21 ммоль, 1,0 экв.) и примера 201b (1,39 г, 8,21 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (25 мл) добавляли NaHCO3 (1,38 г, 16,4 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3.CHCl3 (850 мг, 0,82 ммоль, 0,1 экв.) и BINAP (15,0 мг, 1,64 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 100oC в условиях защиты N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 201c (1,01 г, выход 36,2%), в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 341,3.
Стадия 2. Пример 201
[00733] В раствор примера 201c (78,7 мг, 0,23 ммоль, 1,2 экв.) и примера 201d (40 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (2 мл) добавляли Cs2CO3 (125 мг, 0,38 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3.CHCl3 (19,9 мг, 0,019 ммоль, 0,1 экв.) и BINAP (23,9 мг, 0,038 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в условиях защиты N2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=30/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 201 (18,9 мг, выход 19,3%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ =513,4. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,38 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,18 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,00 (dd, J=10,8, 8,4 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,51(d, J=5,1 Гц, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
Пример 202
[00734] В раствор примера 202b (750 мг, 2,20 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (25 мл) добавляли пример 202a (546 мг, 2,64 ммоль, 1,2 экв.), Cs2CO3 (1,43 г, 4,40 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (274 мг, 0,44 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (228 мг, 0,22 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Растворитель концентрировали; остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (об./об. = 20/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 202 (401,3 мг, выход 35,67%), в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 512,4. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 11,15 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,96 (dd, J=10,8, 8,4 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (dd, J=8,4, 1,5 Гц, 2H), 7,63 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,28 (t, J=7,8 Гц, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,46 (s, 6H).
Пример 203
Стадия 1. Пример 203b
[00735] В раствор примера 203a (50,0 г, 0,446 моль, 1,0 экв.) в ACN (1000 мл) добавляли NBS (87,0 г, 0,491 моль, 1,1 экв.) при 0°C в условиях защиты N2. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Растворитель концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=5/1) с получением продукта, представляющего собой пример 203b (68,1 г, выход 80,3%), в виде белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 191,2.
Стадия 2. Пример 203c
[00736] В раствор примера 211b (10,0 г, 52,63 ммоль, 1,0 экв.) в THF (200 мл) добавляли n-BuLi (73,68 мл, 2,5 M в гексане, 184,21 ммоль, 3,5 экв.) по каплям при -78°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при такой же температуре; раствор ацетон-d 6 (16,84 г, 263,16 ммоль, 5,0 экв.) в THF (30 мл) добавляли по каплям при -78oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при к. т. и затем гасили с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (1/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 203c (5,9 г, выход 64,0%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 177,2.
Стадия 3. Пример 203e
[00737] В раствор примера 203d (2,0 г, 9,66 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (50 мл) добавляли пример 203c (1,71 г, 9,66 моль, 1,0 экв.), NaHCO3 (1,62 г, 19,32 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (1,2 г, 1,93 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (1,0 г, 0,97 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 100oC в атмосфере N2. Растворитель концентрировали и остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью петролейного эфира/EtOAc (1/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 203e (960 мг, выход 28,7%), в виде желтого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 347,3.
Стадия 4. Пример 203
[00738] В раствор примера 203e (860 мг, 2,48 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (40 мл) добавляли пример 203f (512 мг, 2,97 моль, 1,2 экв.), Cs2CO3 (1,62 г, 4,96 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (309 мг, 0,50 ммоль, 0,2 экв.) и Pd2(dba)3CHCl3 (257 мг, 0,25 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110oC в атмосфере N2. Растворитель концентрировали и остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (20/1) с получением необходимого продукта, представляющего собой пример 203 (425,0 мг, выход 35,5%), в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [M+1]+ = 483,3. 1H NMR (300 МГц, DMSO-d 6) δ 12,00 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (dd, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,29 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=10,8, 8,1 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (s, 2H).
Пример A. Анализ связывания с доменом JH2 TYK2
[00739] KINOMEscan™ от DiscoverX представляет собой популярную платформу для профилирования киназ, часто используемую в науке и промышленности, что подтверждается публикациями, поэтому авторы настоящего изобретения выбрали эту платформу в качестве средства первичного бесклеточного скринингового анализа для определения относительной активности связывания и направляющих химических SAR.
[00740] В разработанной DiscoverX KINOMEscan™ используются фирменные анализы конкурентного связывания, зависимого от активного центра, для определения того, как соединения связываются с киназами. KINOMEscan™ основана на анализе конкурентного связывания, в котором количественно измеряется способность соединения конкурировать с иммобилизованным лигандом, направленным на активный центр. Анализ проводят путем объединения трех компонентов: киназы, меченной ДНК; иммобилизованного лиганда и тестируемого соединения. Способность тестируемого соединения конкурировать с иммобилизованным лигандом измеряют с помощью количественной ПЦР ДНК-метки.
[00741] Магнитные гранулы, покрытые стрептавидином, обрабатывали биотинилированными низкомолекулярными лигандами в течение 30 минут при комнатной температуре с получением аффинных смол для анализов киназ. Гранулы с лигандом блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0,05% Tween 20, 1 мМ DTT) для удаления несвязавшегося лиганда и для уменьшения неспецифичного связывания. Реакционные смеси для связывания составляли путем объединения TYK2 (псевдокиназного домена JH2), аффинных гранул с лигандом и тестируемых соединений в 1x буфере для связывания (20% SeaBlock, 0,17x PBS, 0,05% Tween 20, 6 мМ DTT). Тестируемые соединения получали в виде 111X исходных растворов в 100% DMSO. Все тестируемые соединения отправляли в DiscoverX в DMSO в концентрации 10 мМ. Значения Kd определяли с помощью серий 3-кратных разведений соединений по 11 точкам с тремя контрольными точками с DMSO. Каждое соединение тестировали в двух повторностях. Все соединения для измерений Kd распределяли путем акустического переноса (неконтактного дозирования) в 100% DMSO. Соединения затем разбавляли непосредственно в анализах так, чтобы конечная концентрация DMSO составляла 0,9%. Все реакции проводили в 384-луночном полипропиленовом планшете. В каждом случае конечный объем составлял 0,02 мл. Аналитические планшеты инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 1 часа, и аффинные гранулы промывали промывочным буфером (1x PBS, 0,05% Tween 20). Гранулы затем ресуспендировали в элюирующем буфере (1x PBS, 0,05% Tween 20, 0,5 мкМ небиотинилированного аффинного лиганда) и инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 30 минут. Концентрацию киназ в элюатах измеряли с помощью qPCR.
[00742] Количество киназы, измеренное с помощью qPCR (сигнал; по оси y), откладывали на графике в зависимости от соответствующей концентрации соединения в нМ в log10-масштабе (по оси x). Константы связывания (Kd) рассчитывали с помощью стандартной кривой зависимости «доза-эффект» с помощью уравнения Хилла:
[00743] Угловой коэффициент Хилла был установлен на -1.
[00744] Кривые аппроксимировали с помощью нелинейной аппроксимации методом наименьших квадратов с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта.
[00745] Результаты показаны в таблице 1.
| ТАБЛИЦА 1 | |||||
| Пример | Kd для связывания с TYK2 (доменом JH2) (нМ) | Пример | Kd для связывания с TYK2 (доменом JH2) (нМ) | Пример | Kd для связывания с TYK2 (доменом JH2) (нМ) |
| 1 | A | 42 | B | 82 | A |
| 2 | A | 43 | C | 83 | A |
| 3 | C | 44 | B | 84 | A |
| 4 | A | 45 | A | 85 | A |
| 5 | A | 46 | A | 86 | A |
| 6 | A | 47 | A | 87 | A |
| 7 | A | 48 | A | 88 | A |
| 8 | A | 49 | A | 89 | A |
| 9 | A | 50 | A | 90 | A |
| 10 | A | 51 | A | 91 | A |
| 11 | A | 52 | A | 92 | A |
| 12 | A | 53 | A | 93 | A |
| 13 | A | 54 | A | 94 | A |
| 14 | A | 55 | B | 95 | A |
| 15 | A | 56 | B | 96 | A |
| 16 | A | 57 | B | 97 | A |
| 17 | A | 58 | C | 98 | A |
| 18 | A | 59 | B | 99 | A |
| 19 | A | 60 | B | 100 | A |
| 20 | A | 61 | B | 101 | A |
| 21 | A | 62 | C | 102 | A |
| 22 | A | 63 | A | 103 | A |
| 23 | A | 64 | A | 104 | C |
| 24 | B | 65 | C | 116 | A |
| 25 | A | 66 | B | 108 | A |
| 26 | A | 67 | A | 118 | D |
| 27 | A | 68 | A | 123 | D |
| 28 | A | 69 | A | 126 | A |
| 29 | A | 70 | B | 127 | A |
| 30 | A | 71 | A | 145 | A |
| 32 | A | 72 | A | 147 | A |
| 33 | A | 73 | C | 159 | A |
| 34 | A | 74 | A | 163 | A |
| 35 | A | 75 | A | 166 | A |
| 36 | A | 76 | B | 195 | A |
| 37 | A | 77 | B | 200 | A |
| 38 | A | 78 | A | 198 | A |
| 39 | C | 79 | A | 199 | A |
| 40 | A | 80 | A | 202 | A |
| 41 | B | 81 | A | 201 | A |
A меньше или равняется 1 нМ;
B больше 1 нМ и меньше или равняется 5 нМ;
C больше 5 нМ и меньше или равняется 10 нМ;
D больше 10 нМ.
Пример B. pSTAT4, индуцированный IL-12, в человеческих PBMC
[00746] Свежевыделенные человеческие PBMC ресуспендировали в среде RPMI 1640 с 10% FBS. Клетки высевали в круглодонный 96-луночный планшет при концентрации 200000 клеток/лунка. Тестируемое соединение в серии разведений по 10 точкам (наивысшая доза 10 мкМ, разведение 1:5) добавляли в лунки с помощью дозатора для жидкостей (Tecan D300e) и инкубировали в течение 1 часа при 37°C. Затем в лунки добавляли человеческий рекомбинантный белок IL-12 (R&D Systems) в конечной концентрации 10 нг/мл и инкубировали в течение 15 минут при 37°C. Клеточные лизаты получали и анализировали с помощью набора Phospho STAT4 (Tyr693) (Meso Scale Discovery) в соответствии с протоколом производителя.
[00747] Для расчета показателя подавления: относительный сигнал pSTAT4 в каждой лунке=сигнал pSTAT4 в каждой лунке - средний сигнал pSTAT4 на исходном уровне.
% подавления = (средний сигнал pSTAT4 в лунках с обработкой с помощью IL-12 - относительный сигнал pSTAT4 в каждой лунке, содержащей соединение) / средний сигнал pSTAT4 в лунках с обработкой с помощью IL-12 * 100%.
[00748] Кривую откладывали на графике в виде % подавления (по оси y) в зависимости от концентрации соединения (по оси x) и аппроксимировали уравнением зависимости нормализованного эффекта от log концентрации ингибитора с переменным угловым коэффициентом с помощью GraphPad Prism 7,0.
Контроль представляет собой BMS-986165: .
[00749] Результаты показаны в таблице 2.
| ТАБЛИЦА 2 | |||||
| Подавление p-STAT4, индуцированного IL12, в человеческих PBMC | Подавление p-STAT4, индуцированного IL12, в человеческих PBMC | ||||
| Пример | IC50 для p-STAT4 (нМ) | Относительная IC50 по отношению к контролю | Пример | IC50 для p-STAT4 (нМ) | Относительная IC50 по отношению к контролю |
| 1 | + | 17,4 | 47 | + | 10,6 |
| 2 | + | 10,1 | 48 | + | 2,6 |
| 3 | ++ | 146,6 | 49 | + | 5,1 |
| 4 | + | 15,6 | 50 | + | 21,8 |
| 5 | + | 20,8 | 51 | + | 4,1 |
| 6 | + | 4,4 | 52 | + | 5,6 |
| 7 | ++ | 59,8 | 54 | + | 3,1 |
| 8 | + | 13,7 | 55 | ++ | 260,4 |
| 9 | + | 22,9 | 56 | ++ | 53,8 |
| 10 | + | 6,4 | 57 | +++ | 208,9 |
| 11 | + | 3,6 | 59 | +++ | 188,6 |
| 12 | + | 4,5 | 60 | ++++ | >196,1 |
| 13 | + | 2,9 | 61 | +++ | 224,8 |
| 14 | + | 2 | 62 | +++ | 630,4 |
| 15 | + | 2,7 | 63 | ++ | 202,1 |
| 16 | + | 3,4 | 64 | ++ | 143,1 |
| 17 | + | 7,8 | 67 | + | 17,3 |
| 18 | + | 5,4 | 68 | + | 10,2 |
| 19 | + | 3 | 69 | + | 6,7 |
| 20 | + | 3,6 | 71 | ++ | 28,5 |
| 21 | + | 4,3 | 72 | + | 9,1 |
| 22 | + | 3,4 | 74 | + | 13,6 |
| 23 | ++ | 51,9 | 77 | ++ | 52,7 |
| 24 | ++ | 32,4 | 78 | + | 58,9 |
| 25 | ++ | 32,5 | 79 | ++ | 10,6 |
| 26 | + | 11 | 80 | + | 3,7 |
| 27 | + | 3 | 82 | + | 4,3 |
| 28 | + | 3,3 | 84 | + | 6 |
| 29 | + | 10,2 | 85 | ++ | 613,9 |
| 30 | + | 1,7 | 86 | + | 9,7 |
| 31 | + | 4,7 | 87 | + | 18,7 |
| 32 | + | 9,3 | 88 | + | 6 |
| 33 | + | 10,6 | 89 | + | 8 |
| 34 | + | 6,4 | 91 | + | 8,3 |
| 36 | + | 44,9 | 94 | + | 16,1 |
| 37 | + | 2 | 95 | + | 18 |
| 39 | ++ | 45,4 | 96 | + | 18,7 |
| 40 | ++ | 46,9 | 98 | + | 24,2 |
| 41 | +++ | 468,6 | 99 | + | 9,2 |
| 42 | ++ | 147,9 | 100 | + | 19,7 |
| 43 | ++++ | > 3039 | 103 | + | 10,8 |
| 44 | ++ | 77 | |||
+ меньше или равняется 100 нМ;
++ больше 100 нМ и меньше или равняется 1 мкМ;
+++ больше 1 мкМ и меньше или равняется 10 мкМ;
++++ больше 10 мкМ.
Пример C. pSTAT3 или pSTAT5, индуцированный INFα, в человеческих PBMC
[00750] Свежевыделенные человеческие PBMC ресуспендировали в среде RPMI 1640 с 10% FBS. Клетки высевали в круглодонный 96-луночный планшет при концентрации 200000 клеток/лунка. Тестируемое соединение в серии разведений по 10 точкам (наивысшая доза 10 мкМ, разведение 1:5) добавляли в лунки с помощью дозатора для жидкостей (Tecan D300e) и инкубировали в течение 1 часа при 37°C. Затем в лунки добавляли человеческий рекомбинантный белок INFα (R&D Systems) в конечной концентрации 5000 единиц/мл и инкубировали в течение 15 минут при 37°C. Клеточные лизаты получали и анализировали с помощью набора для клеточного анализа Phospho STAT3 (Tyr705) (Cisbio) или набора Phospho STAT5 (Tyr693) (Meso Scale Discovery) в соответствии с протоколом производителя.
[00751] Для расчета показателя подавления: относительный сигнал pSTAT в каждой лунке=сигнал pSTAT в каждой лунке - средний сигнал pSTAT на исходном уровне.
[00752] % подавления = (средний сигнал pSTAT в лунках с обработкой с помощью INFα - относительный сигнал pSTAT в каждой лунке, содержащей соединение) / средний сигнал pSTAT в лунках с обработкой с помощью INFα * 100%.
[00753] Кривую откладывали на графике в виде % подавления (по оси y) в зависимости от концентрации соединения (по оси x) и аппроксимировали уравнением зависимости нормализованного эффекта от log концентрации ингибитора с переменным угловым коэффициентом с помощью GraphPad Prism 7,0.
[00754] Результаты показаны в таблице 3.
| ТАБЛИЦА 3 | |||
| Пример | IC50 для p-STAT3 (нМ) | IC50 для p-STAT5 (нМ) | Относительная IC50 по отношению к контролю |
| 1 | B | 6,4 | |
| 2 | B | 2,7 | |
| 3 | C | >61,7 | |
| 4 | B | 19,0 | |
| 5 | B | 13,9 | |
| 6 | A | 10,6 | |
| 7 | B | 18,7 | |
| 8 | A | 8,0 | |
| 9 | B | 21,7 | |
| 10 | A | 14,9 | |
| 11 | A | 6,3 | |
| 12 | A | 7,4 | |
| 13 | A | 2,2 | |
| 14 | A | 1,9 | |
| 15 | A | 5,0 | |
| 16 | A | 4,8 | |
| 23 | B | 6,6 | |
| 24 | B | 14,2 | |
| 25 | B | 8,4 | |
| 26 | B | 10,5 | |
| 27 | A | 1,5 | |
| 28 | A | 7,8 | |
| 37 | A | 2,2 | |
| 38 | A | 4,1 | |
| 39 | B | 14,6 | |
| 40 | B | 14,2 | |
| 41 | C | 575,0 | |
| 42 | C | 224,3 | |
| 43 | C | 135,5 | |
| 44 | C | 374,8 | |
| 49 | A | 6,5 | |
| 51 | A | 12,8 | |
| 54 | A | 9,3 | |
| 55 | B | 15,5 | |
| 56 | C | 89,5 | |
| 57 | C | 230,5 | |
| 59 | C | 122,2 | |
| 60 | D | >61,7 | |
| 61 | C | 113,5 | |
| 62 | C | 544,7 | |
| 63 | B | 79,9 | |
| 64 | B | 91,6 | |
| 67 | B | 9,4 | |
| 68 | A | 4,5 | |
| 69 | A | 8,5 | |
| 71 | B | 10,0 | |
| 72 | B | 15,7 | |
| 74 | A | 7,0 | |
| 77 | C | 145,8 | |
| 79 | B | 49,7 | |
| 80 | A | 3,7 | |
| 82 | A | 5,6 | |
| 84 | A | 5,2 | |
| 86 | B | 17,0 | |
| 87 | B | 28,6 | |
| 89 | A | 5,4 | |
| 107 | A | 5,3 | |
| 108 | A | 2,9 | |
| 109 | A | 5,5 | |
| 110 | A | 1,5 | |
| 111 | A | 1,4 | |
| 112 | A | 1,8 | |
| 113 | A | 2,2 | |
| 114 | A | 4,7 | |
| 115 | A | 53,8 | |
| 116 | A | 2,8 | |
| 119 | A | 14,1 | |
| 120 | A | 1,1 | |
| 121 | A | 9,1 | |
| 122 | A | 2,7 | |
| 124 | A | 3,1 | |
| 125 | A | 14,4 | |
| 126 | A | 4,8 | |
| 127 | A | 10,7 | |
| 128 | C | >1000 | |
| 129 | A | 9,6 | |
| 130 | A | 9,3 | |
| 131 | A | 2,1 | |
| 132 | A | 4,3 | |
| 133 | A | 18,8 | |
| 135 | C | >1000 | |
| 136 | A | 3,3 | |
| 137 | A | 6,1 | |
| 138 | A | 20,8 | |
| 139 | A | 2,3 | |
| 140 | A | 0,8 | |
| 141 | A | 3,2 | |
| 142 | A | 4 | |
| 143 | A | 3,8 | |
| 144 | A | 24,2 | |
| 145 | A | 2,5 | |
| 147 | A | 5,8 | |
| 148 | A | 3 | |
| 149 | A | 2,6 | |
| 150 | A | 9,7 | |
| 151 | A | 16,3 | |
| 152 | A | 2,8 | |
| 153 | A | 4,8 | |
| 154 | A | 3,0 | |
| 155 | A | 3,8 | |
| 156 | A | 4,4 | |
| 157 | A | 9,5 | |
| 158 | A | 7,2 | |
| 159 | A | 1,6 | |
| 160 | A | 5,5 | |
| 161 | A | 6,1 | |
| 163 | A | 1,7 | |
| 164 | A | 3,9 | |
| 165 | B | 206 | |
| 166 | A | 3,0 | |
| 169 | A | 49,3 | |
| 171 | A | 1,2 | |
| 172 | A | 1,7 | |
| 173 | B | 113,7 | |
| 174 | A | 0,8 | |
| 175 | A | 0,3 | |
| 176 | A | 1,8 | |
| 177 | A | 0,4 | |
| 178 | A | 1,2 | |
| 179 | A | 5,8 | |
| 180 | A | 1,3 | |
| 184 | A | 0,8 | |
| 185 | A | 0,3 | |
| 188 | A | 0,6 | |
| 189 | A | 0,8 | |
| 190 | A | 6,3 | |
| 191 | A | 5,4 | |
| 193 | A | 1,4 | |
| 195 | A | 1,6 | |
| 196 | B | 784 | |
| 198 | A | 0,3 | |
| 199 | A | 0,2 | |
| 200 | A | 1,9 | |
| 201 | A | 0,2 | |
| 202 | A | 0,3 | |
| 203 | A | 0,7 | |
A меньше или равняется 100 нМ;
B больше 100 нМ и меньше или равняется 1 мкМ;
C больше 1 мкМ и меньше или равняется 10 мкМ;
D больше 10 мкМ.
Пример D. Анализ связывания с доменами JH2 JAK1 и JH1 JAK2
[00755] Аналогично способу для связывания с JH2 TYK2, описанному выше, анализ связывания с доменами JH2 JAK1 и JH1 JAK2 проводили с помощью KINOMEscan™ от DiscoverX, но с изменением киназного домена. Эти анализы проводили для сравнения избирательности связывания тестируемых соединений с доменами JH2 JAK1 и JH1 JAK2. Результаты показаны в таблице 4.
| ТАБЛИЦА 4 | ||
| Пример | Kd для связывания с JAK1 (доменом JH2) (нМ) | Kd для связывания с JAK2 (доменом JH1) (нМ) |
| Контроль | A | C |
| 147 | A | D |
| 38 | A | C |
| 116 | A | C |
| 166 | A | C |
| 159 | A | C |
| 163 | A | B |
| 195 | A | C |
| 200 | A | C |
| 198 | A | D |
| 199 | A | D |
| 202 | A | B |
| 201 | A | B |
A меньше или равняется 100 нМ;
B больше 100 нМ и меньше или равняется 1 мкМ;
C больше 1 мкМ и меньше или равняется 10 мкМ;
D больше 10 мкМ.
Пример E. pSTAT5, индуцированный GM-CSF, и pSTAT5, индуцированный IL-2, в человеческих PBMC
[00756] Аналогично способу для pSTAT4, индуцированного IL-12, в человеческих PBMC, описанному выше, эти анализы проводили для проверки того, обладают ли тестируемые соединения перекрестной активностью с сигнальными путями JAK1, JAK2 и JAK3 в человеческих PBMC. Процедура соответствует описанному с изменением стимулов на 10 нг/мл GM-CSF или 20 нг/мл IL-2. Данные показаны в таблице 5.
| ТАБЛИЦА 5 | ||
| Пример | IC50 для pSTAT5, индуцированного GM-CSF (нМ) | IC50 для pSTAT5, индуцированного IL-2 (нМ) |
| Контроль | C | B |
| 195 | C | C |
| 200 | D | C |
| 198 | C | B |
| 199 | C | B |
| 202 | B | B |
| 201 | B | B |
| 203 | C | B |
A меньше или равняется 100 нМ;
B больше 100 нМ и меньше или равняется 1 мкМ;
C больше 1 мкМ и меньше или равняется 10 мкМ;
D больше 10 мкМ.
Пример F. Фармакокинетические исследования
[00757] Фармакокинетические параметры тестируемых соединений оценивали у самцов мышей линии C57BL/6, крыс линии Спрег-Доули, собак породы бигль и макаков-крабоедов при введении с помощью желудочного зонда и IV-инъекции. Состав для каждого тестируемого соединения обобщенно представлен в таблице 6. Животные голодали в течение ночи перед введением. Образцы плазмы крови собирали до введения дозы и через 0,5, 1, 3, 6, 9, 12 и 24 часа после введения дозы. Образцы анализировали с помощью LC/MS/MS, и концентрацию тестируемого соединения в каждый момент времени определяли с помощью линейной регрессии. Фармакокинетические параметры рассчитывали по концентрациям в плазме крови с помощью Phoenix WinNonlin. Результаты анализа PK-параметров обобщены в таблицах 7-10.
| ТАБЛИЦА 6. Составы на основе лекарственного средства, используемые для каждого тестируемого соединения у разных видов | |||||
| Пример | Путь введения | Мышь | Крыса | Собака | Обезьяна |
| Контроль | Пероральный | A | A | A | A |
| IV | B | B | B | B | |
| 195 | Пероральный | A | A | A | A |
| IV | C | B | B | B | |
| 200 | Пероральный | A | A | A | A |
| IV | C | B | B | B | |
| 198 | Пероральный | A | D | D | |
| IV | B | C | C | ||
| 199 | Пероральный | A | D | ||
| IV | B | C | |||
| 202 | Пероральный | D | A | A | |
| IV | C | B | B | ||
| 201 | Пероральный | A | D | D | |
| IV | B | C | C | ||
| 203 | Пероральный | D | |||
| IV | C | ||||
| Состав A: 0,5% метилцеллюлоза | |||||
| Состав B: 5% DMSO/5% солютол/90% солевой раствор | |||||
| Состав C: 10% DMSO+10% солютол+80% (20% SBE-β-CD) | |||||
| Состав D: 10% DMSO+10% HS-15+40% PEG400+40% (30% SBE-β-CD) | |||||
| ТАБЛИЦА 7. Фармакокинетические параметры тестируемых соединений у мышей линии C57BL/6 | ||||||||
| Пример | Путь введения и доза | C0 или Cmax (нг/мл) | AUC (ч·нг·мл-1) |
T1/2 (ч) | Tmax (ч) | F % | CL (мл·кг-1·мин-1) | Vdss (л/кг) |
| Контроль | Пероральный (10 мг/кг) | 4699 | 8871 | 2,96 | 0,25 | 86,7 | ||
| I.V. (2 мг/кг) | 3220 | 2045 | 2,19 | 15,6 | 1,56 | |||
| 195 | Пероральный (10 мг/кг) | 4295 | 16678 | 2,110 | 0,500 | 41,7 | ||
| I.V. (2 мг/кг) | 2950 | 7994 | 2,46 | 4,16 | 0,688 | |||
| 200 | Пероральный (10 мг/кг) | 4193 | 19295 | 2,010 | 0,250 | 85,1 | ||
| I.V. (2 мг/кг) | 2391 | 4475 | 4,62 | 7,35 | 1,5 | |||
| 202 | Пероральный (10 мг/кг) | 1899 | 6395 | 3,27 | 0,500 | 66,6 | ||
| I.V. (2 мг/кг) | 3343 | 1911 | 0,97 | 17,3 | 0,785 | |||
| ТАБЛИЦА 8. Фармакокинетические параметры тестируемых соединений у крыс линии Спрег-Доули | ||||||||
| Пример | Путь введения и доза | C0 или Cmax (нг/мл) | AUC (ч·нг·мл-1) | T1/2 (ч) | Tmax (ч) | F % | CL (мл·кг-1·мин-1) | Vdss (л/кг) |
| Контроль | Пероральный (5 мг/кг) | 792±260 | 3197±600 | 2,93± 1,2 | 1,0± 0,87 | 32,6± 5,4 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 1743±276 | 1966±166 | 2,42± 1,7 | 8,41± 0,7 | 0,933± 0,12 | |||
| 195 | Пероральный (5 мг/кг) | 1255±226 | 7444±1396 | 2,37± 0,32 | 1,67± 0,58 | 46,7±8,8 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 2153±123 | 3188±603 | 2,14± 0,12 | 4,96± 0,91 | 0,824± 0,11 | |||
| 200 | Пероральный (5 мг/кг) | 948±43 | 3657±684 | 4,22± 3,6 | 1,00 | 42,7± 8,0 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 1033±47 | 1714±19 | 1,58± 0,21 | 9,42± 0,022 | 1,24± 0,065 | |||
| 198 | Пероральный (5 мг/кг) | 261±35 | 1187±53 | 2,85± 2,8 | 1,00± 0,87 | 16,9± 0,76 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 1202±70 | 1405±29 | 1,22± 0,12 | 11,8± 0,22 | 1,10± 0,065 | |||
| 199 | Пероральный (5 мг/кг) | 140±32 | 650±34 | 1,66± 0,37 | 1,33± 0,58 | 18,4± 1,0 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 414±56 | 705±140 | 1,74± 0,20 | 23,3± 4,9 | 3,27± 0,87 | |||
| 202 | Пероральный (5 мг/кг) | 50,1±11 | 210±60 | 1,29± 0,24 | 4,00± 2,0 | 8,35± 2,4 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 1975±101 | 504±58 | 0,323±0,035 | 33,1± 4,0 | 0,653± 0,03 | |||
| 201 | Пероральный (5 мг/кг) | 185±138 | 499±502 | 1,14± 0,2 | 0,42± 0,14 | 18,7± 18,9 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 1186±116 | 533±225 | 0,759±0,60 | 34,3± 12 | 1,31± 0,42 | |||
| ТАБЛИЦА 9. Фармакокинетические параметры тестируемых соединений у собак породы бигль | ||||||||
| Пример | Путь введения и доза | C0 или Cmax (нг/мл) | AUC (ч·нг·мл-1) | T1/2 (ч) | Tmax (ч) | F % | CL (мл·кг-1·мин-1) | Vdss (л/кг) |
| Контроль | Пероральный (2 мг/кг) | 222±46 | 1312±579 | 6,21±2,9 | 1,67±0,58 | 35,5±15 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 559±34 | 1902±349 | 4,43±0,87 | 8,85±1,7 | 2,27± 0,23 | |||
| 195 | Пероральный (2 мг/кг) | 285± 285 | 1517±1334 | 5,73±2,02 | 1,33±0,58 | 26,2± 23,0 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 185±8,4 | 2899±453 | 6,69±0,39 | 5,31±0,93 | 3,04± 0,27 | |||
| 200 | Пероральный (2 мг/кг) | 247±17 | 2619±258 | 8,51±1,6 | 1,33±0 | 82,9± 8,2 | ||
| I.V. (0,5 мг/кг) | 29,7±14 | 790± 196 | 11,5±1,6 | 8,17±2,6 | 8,37± 1,39 | |||
| 198 | Пероральный (2 мг/кг) | 68,8±18 | 253± 48 | 1,42±0,24 | 1,67±0,58 | 54,0±10 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 182± 47,6 | 234± 94 | 4,29±1,25 | 68,6±28 | 23,1± 4,59 | |||
| 199 | Пероральный (2 мг/кг) | 23,4±4 | 67,6± 25 | 1,36±0,05 | 1,33±0,6 | 10,7± 3,9 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 334±96 | 315± 188 | 1,78±0,59 | 63,2±30 | 5,62± 1,13 | |||
| 202 | Пероральный (2 мг/кг) | 156±53 | 555± 154 | 1,59±0,15 | 1,00 | 55,0±15 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 469± 255 | 504± 49 | 1,74±0,28 | 32,7±3,1 | 4,21± 0,19 | |||
| 201 | Пероральный (2 мг/кг) | 103±28 | 442± 81 | 5,05±0,47 | 2,0±0 | 38,5± 7,1 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 458± 336 | 575± 158 | 4,54±1,26 | 29,3±8,01 | 7,41± 2,64 | |||
| ТАБЛИЦА 10. Фармакокинетические параметры тестируемых соединений у макаков-крабоедов (NA: невыявляемый) | ||||||||
| Пример | Путь введения и доза | C0 или Cmax (нг/мл) | AUC (ч·нг·мл-1) | T1/2 (ч) | Tmax (ч) | F % | CL (мл·кг-1·мин-1) | Vdss (л/кг) |
| Контроль | Пероральный (2 мг/кг) | 247± 136 | 3192±1629 | 10,6±3,8 | 5,33±1,2 | 27,8±14 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 1417± 264 | 5739±1168 | 7,54±1,6 | 2,79±0,74 | 1,20± 0,042 | |||
| 195 | Пероральный (2 мг/кг) | 663± 497 | 5420±3250 | 5,80±0,73 | 4,0±0 | 16,6±9,95 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 1286± 106 | 16326±664 | 7,65±0,56 | 0,898±0,04 | 0,624± 0,03 | |||
| 200 | Пероральный (2 мг/кг) | 384±22 | 4060±251 | 8,60±0,73 | 2,0±0 | 27,7± 1,7 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 677±81 | 7316±202 | 9,35±1,57 | 1,87±0,21 | 1,45± 0,18 | |||
| 198 | Пероральный (2 мг/кг) | 246± 124 | 1228±435 | 1,28±0,18 | 4±0 | 59,4± 21,1 | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 667±82 | 1034±159 | 1,45±0,22 | 16,1±2,4 | 1,94± 0,03 | |||
| 201 | Пероральный (2 мг/кг) | 13,9±2 | 67,9± 21 | 3,08±0,66 | 2,33±1,5 | 4,67± 1,5 | 23,2±4,3 | 1,47± 0,1 |
| I.V. (1 мг/кг) | 849±50 | 726± 134 | 1,81±0,76 | |||||
| 203 | Пероральный (2 мг/кг) | NA | NA | NA | NA | NA | ||
| I.V. (1 мг/кг) | 787±61 | 595± 48 | 0,951±0,22 | 27,6±1,9 | 0,931± 0,01 | |||
Пример E. Фармацевтические композиции
Пример E1. Композиция для парентерального применения
[00758] Для получения фармацевтической композиции для парентерального применения, подходящей для введения путем инъекции, 100 мг водорастворимой соли соединения, описанного в данном документе, растворяют в DMSO и затем смешивают с 10 мл 0,9% стерильного солевого раствора. Смесь включают в состав единичной лекарственной формы, подходящей для введения путем инъекции.
Пример E2. Композиция для перорального применения
[00759] Для получения фармацевтической композиции для пероральной доставки 100 мг соединения, описанного в данном документе, смешивают с 750 мг крахмала. Смесь включают в состав единичной лекарственной формы для перорального применения, такой как твердая желатиновая капсула, которая подходит для перорального введения.
Пример E3. Композиция для сублингвального применения (твердая пастилка)
[00760] Для получения фармацевтической композиции для трансбуккальной доставки, такой как твердая пастилка, смешивают 100 мг соединения, описанного в данном документе, со 420 мг сахарной пудры, смешанной с 1,6 мл светлого кукурузного сиропа, 2,4 мл дистиллированной воды и 0,42 мл экстракта мяты. Смесь осторожно перемешивают и выливают в форму для образования пастилки, подходящей для трансбуккального введения.
[00761] Примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, приведены исключительно для иллюстративных целей, и в некоторых вариантах осуществления различные модификации или изменения должны быть включены в сферу действия раскрытия и объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (46)
1. Соединение формулы (XII):
где:
представляет собой
кольцо В выбрано из группы, состоящей из фенила и пиридила;
R16 представляет собой -C(=O)R11;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой -ORb;
L представляет собой связь;
кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, включающий три атома азота, где кольцо А может быть необязательно замещено одним RA;
RA выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила и C1-С6дейтероалкила;
R5 выбран из группы, состоящей из -NR9R10, -NR8S(=O)R7, NR8C (=O) NR9R10, NR8C(=O)R7 и 4-5-членного гетероциклоалкила, включающего два атома азота; где гетероциклоалкил замещен двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо и С1-С6алкила;
R7 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила и С3-циклоалкила;
R8 представляет собой водород;
R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила и 5-6-членного гетероарила, включающего один или два атома азота; где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо, галогена, -CN, С1-С6алкила и морфолинила;
или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-членный гетероциклоалкил, включающий один атом азота, необязательно замещенный двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила;
R11 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила, C1-С6дейтероалкила и С3-циклоалкила; где каждый алкил и циклоалкил необязательно замещен одним R11a;
R11a выбран из галогена;
Rb выбран из С1-С6алкила.
2. Соединение по п. 1, где соединение имеет формулу (XIIa):
Формула (XIIa);
где:
представляет собой
3. Соединение по п. 1 или 2, где:
R11 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила и C1-С6дейтероалкила.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где:
R5 представляет собой -NR8C (=O) NR9R10, где R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила и 5-6-членного гетероарила, включающего один или два атома азота; где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо, галогена, -CN, С1-С6алкила и морфолинила.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, где:
R5 представляет собой 4-5-членный гетероциклоалкил, включающий два атома азота; где гетероциклоалкил замещен двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо и С1-С6алкила.
6. Соединение по любому из пп. 1-3, где:
R5 представляет собой -NR8C (=O) NR9R10.
7. Соединение по п. 6, где:
R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-членного гетероциклоалкила, включающего один атом азота, где гетероциклоалкил необязательно замещен двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила.
8. Соединение по любому из пп. 1-3, где:
R5 представляет собой -NR8C(=O)R7.
9. Соединение по п. 8, где:
R7 представляет собой С3-циклоалкил.
10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении TYK2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/749,003 | 2018-10-22 | ||
| US62/756,942 | 2018-11-07 | ||
| US62/839,459 | 2019-04-26 | ||
| US62/875,449 | 2019-07-17 | ||
| US62/893,721 | 2019-08-29 | ||
| US62/907,354 | 2019-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021114368A RU2021114368A (ru) | 2022-11-25 |
| RU2813233C2 true RU2813233C2 (ru) | 2024-02-08 |
Family
ID=
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2005106871A (ru) * | 2002-08-14 | 2005-10-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Ингибиторы протеинкиназ и их применение |
| EP2361902A1 (en) * | 2008-11-21 | 2011-08-31 | Astellas Pharma Inc. | 4,6-diaminonicotinamide compound |
| WO2012061428A2 (en) * | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
| WO2012061418A3 (en) * | 2010-11-01 | 2012-08-02 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and nicotinamides as syk modulators |
| WO2013104573A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors |
| WO2015069310A1 (en) * | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifnalpha responses |
| WO2015123453A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazine compounds as jak inhibitors |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2005106871A (ru) * | 2002-08-14 | 2005-10-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Ингибиторы протеинкиназ и их применение |
| EP2361902A1 (en) * | 2008-11-21 | 2011-08-31 | Astellas Pharma Inc. | 4,6-diaminonicotinamide compound |
| WO2012061428A2 (en) * | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
| WO2012061418A3 (en) * | 2010-11-01 | 2012-08-02 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and nicotinamides as syk modulators |
| WO2013104573A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors |
| WO2015069310A1 (en) * | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifnalpha responses |
| WO2015123453A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazine compounds as jak inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Coffey, G et al. Specific Inhibition of Spleen Tyrosine Kinase Suppresses Leukocyte Immune Function and Inflammation in Animal Models of Rheumatoid Arthritis. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2012, vol. 340, no. 2, pp. 350-359. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11731956B2 (en) | Substituted 1,2,4-triazoles as intermediates in the synthesis of TYK2 inhibitors | |
| EP3129371B1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) | |
| US7459455B2 (en) | Pyrimidine compounds | |
| US20100105674A1 (en) | Chemical Compounds | |
| US20060252943A1 (en) | Chemical process | |
| MXPA05005477A (es) | Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer. | |
| KR20210141973A (ko) | Tyk2 억제제 및 그의 용도 | |
| JP7248256B2 (ja) | Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用 | |
| EP3999498A1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinases | |
| JP2023541203A (ja) | Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用 | |
| CA3168222A1 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives and pharmaceutical composition for preventing or treating protein kinase-related disease comprising the same as an active ingredient | |
| US20230023761A1 (en) | Substituted pyridines as tyk2 inhibitors | |
| RU2813233C2 (ru) | Ингибиторы tyk2 и пути их применения | |
| EP3853225B1 (en) | N-(5-(3-(1-((thiazol-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)pyridin-2-yl)acrylamide derivatives as cdk7 inhibitors for the treatment of cancer | |
| EP4277893A1 (en) | Indole derivatives as kinase inhibitors |