TWI688566B

TWI688566B - ６,７-二氫吡唑並[１,５-α]吡-４(５Ｈ)-酮化合物及其作為ＭＧＬＵＲ２受體的負性別構調節物之用途

Info

Publication number: TWI688566B
Application number: TW104124698A
Authority: TW
Inventors: 塞吉奧阿爾瓦阿隆索地亞哥; 麥克范高; 瑪麗亞馬丁馬汀; 蘇珊娜寇迪塞德; 荷西安德烈斯吉爾; 奧斯卡德爾加多岡薩雷斯; 蓋瑞特雷薩德恩; 安德烈斯特瑞巴克蘇亞雷斯
Original assignee: 比利時商健生藥品公司
Priority date: 2014-08-01
Filing date: 2015-07-30
Publication date: 2020-03-21
Also published as: PH12017500170A1; CL2017000249A1; HRP20182114T1; EA201692544A1; IL250303A0; RS58215B1; US10519162B2; MX2017001454A; EP3174883B1; BR112017001861A2; CA2954094A1; JOP20150177B1; PH12017500170B1; KR102531680B1; SG11201700637WA; MX370182B; ES2705425T3; HUE041777T2; JP2017526659A; NZ728025A

Abstract

本發明涉及作為代謝型穀胺酸受體亞型2(“mGluR2”)的負性別構調節物(NAM)之新穎6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

Description

6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮化合物及其作為MGLUR2受體的負性別構調節物之用途

-4(5H)-酮衍生物。本發明還針對包括此類化合物之藥物組成物，針對用於製備此類化合物和組成物之方法，並且針對此類化合物和組成物用於預防或治療其中涉及代謝型受體的mGluR2亞型的障礙之用途。

CNS中的穀胺酸能系統係在若干大腦功能中發揮關鍵作用的神經遞質系統之一。代謝型穀胺酸受體(mGluR)屬於G-蛋白偶聯家族，並且迄今已鑒定出八種分佈於不同大腦區域中的不同的亞型(Ferraguti(菲拉古迪)& Shigemoto(茂源)，Cell & Tissue Research(細胞與組織研究)，326：483-504,2006)。mGluR藉由結合穀胺酸在CNS中參與突觸傳遞和神經元興奮性的調節。這啟動該受體以吸引細胞內信號傳遞伴侶，從而導致細胞事件(Niswender(尼斯文德爾)& Conn(康恩)，Annual Review of Pharmacology & Toxicology(藥理學與毒理學年評)50：295-322,2010)。

基於mGluR的藥理學特性和結構特性，進一步將其劃分為三個亞組：組I(mGluR1和mGluR5)、組II(mGluR2和mGluR3)以及組III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。正構(orthosteric)和別構調節的組II配位基被認為在不同神經障礙的治療中是潛在有用的，該等神經障礙包括精神病、情感疾患、阿茲海默症以及認知或記憶缺陷。這與它們在大腦區域中的原始定位是一致的，例如皮質、海馬迴和紋狀體(菲拉古迪&茂源，細胞與組織研究，326：483-504,2006)。特別地，報導拮抗劑和負性別構調節物具有用於治療情感疾患和認知或記憶機能障礙之潛力。這係基於在經受一系列被認為與該等臨床綜合症有關的實驗條件的實驗動物中用組II受體拮抗劑和負性別構調節物的發現的(Goeldner(戈爾德納)等人，Neuropharmacology(神經藥理學)64：337-346,2013)。例如，在患有對於進行的抗抑鬱治療具有不充分回應的重度憂鬱症的患者的輔助性治療中用mGluR2/3拮抗劑RO4995819(F.霍夫曼羅氏有限公司(F.Hoffmann-La Roche Ltd.))進行臨床試驗(檢索於2014年2月19日的臨床試驗政府識別符(ClinicalTrials.gov Identifier)NCT01457677)。WO 2013066736(默沙東公司(Merck Sharp & Dohme Corp.))描述了作為mGluR2 NAM的喹啉羧醯胺和喹啉腈化合物。WO 2013174822(多曼治療公司(Domain Therapeutics))描述了4H-吡唑並[1,5-a]喹唑啉-5-酮和4H-吡咯並[1,2-a]-喹唑啉-5-酮及其體外mGluR2 NAM活性。WO 2014064028(F.霍夫曼羅氏股份公司(F.Hoffman-La Roche AG))揭露了mGlu2/3負性別構調節物之選擇及其在自閉症譜系障礙(ASD)的治療中的潛在用途。

組II受體主要位於突觸前神經末端，在其中它們對一負反饋回路施加影響以將穀胺酸釋放進突觸中(Kelmendi(開爾門蒂)等人，Primary Psychiatry(初級精神病學)13：80-86,2006)。所以，拮抗劑或負性別構調節物對該等受體的功能的抑制移除了穀胺酸釋放的障礙，從而導致增強的穀胺酸能信號傳遞。相信這一效應成為了在用組II受體的抑制劑的臨床前種類中觀察到的抗抑鬱樣效應和促認知(procognitive)效應的基礎。另外，用組II正構拮抗劑治療小鼠已經顯示出藉由生長因子(例如腦源性神經營養因子(BDNF))增強信號傳遞(Koike(科伊克)等人，Behavioural Brain Research(行為大腦研究)238：48-52,2013)。由於已經證明BDNF以及其他生長因子關鍵性地涉及介導突觸可塑性，因此這一機制似乎有助於該等化合物之抗抑鬱特性和促認知特性。所以認為組II受體家族的mGluR的抑制代表一種用於神經障礙(包括抑鬱以及認知或記憶機能障礙)之潛在治療機制。

本發明針對具有式(I)之6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-4(5H)-酮衍生物

及其立體異構形式，其中R¹係各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基或2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基和多鹵-C_1-4烷硫基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基； Het²；以及被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基、芳基、Het¹以及Het²；其中芳基係可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；Het¹選自由以下各項組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡

基和嗒

基，其中的每一個可隨意地被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；或(b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、

唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其中的每個可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；R’和R”各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C_1-4烷基以及-C_2-4烷基-OH；並且 R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由以下各項組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

本發明還涉及包括一治療有效量的具有式(I)之化合物以及一藥學上可接受之載體或賦形劑之藥物組成物。

額外地，本發明涉及用於作為藥物而使用的具有式(I)之化合物，並且涉及用於在選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病的治療中或預防中使用的具有式(I)之化合物：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或***首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神***症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙(hypersomnic sleep disorder)。

本發明還涉及與另外的藥物試劑組合的具有式(I)之化合物用於在治療或預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中使用之用途：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或***首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神***症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。

此外，本發明涉及用於製備根據本發明的藥物組成物之方法，其特徵在於將一藥學上可接受之載體與一治療有效量的具有式(I)之化合物充分混合。

本發明還涉及治療或預防選自以下各項的中樞神經系統障礙之方法：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或***首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神***症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙，該方法包括向一對其有需要的受試者給予一治療有效量的具有式(I)之化合物或一治療有效量的根據本發明之藥物組成物。

本發明還涉及作為在治療或預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中同時、分開或順序使用的組合製劑之產品：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或***首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神***症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙，該產品包括一具有式(I)之化合物以及一另外的藥物試劑。

本發明還涉及被設計為不可逆地結合至mGluR2受體的6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-4(5H)-酮衍生物。

本發明具體涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物，其中R¹係各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基或2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基和多鹵-C_1-4烷硫基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基；Het²；以及被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基、芳基、Het¹以及Het²；其中芳基係可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基； Het¹選自由以下各項組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡

基和嗒

唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其中的每個可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；R’和R”各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由以下各項組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

本發明具體涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基或2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基和多鹵-C_1-4烷硫基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基；Het²；以及被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基、芳基、Het¹以及Het²；其中芳基係可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-SO₂-NR’R”以及-SO₂-C_1-4烷基；Het¹選自由以下各項組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡

基以及嗒

基，其中的每個可以可隨意地被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；或(b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、

唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其中的每個可以可隨意地被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由以下各項組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基或2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基和多鹵-C_1-4烷硫基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基；Het²；以及被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基、芳基、Het¹以及Het²；其中芳基係可隨意地被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基以及-SO₂-C_1-4烷基；Het¹選自由以下各項組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡

基以及嗒

基，其中的每個可以可隨意地被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；或(b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、

唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其中的每個可以可隨意地被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、 -CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由以下各項組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，各自可隨意地被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基以及-SF₅；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；芳基；Het²；以及被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基以及芳基；其中芳基係可隨意地被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH以及-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡

基以及嗒

基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；或(b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、

唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基以及NR’R”；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³係氫；R⁴係氫、C_1-4烷基或-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，各自可隨意地被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基以及單鹵-C_1-4烷氧基和多鹵-C_1-4烷氧基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；芳基；Het²；以及被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基以及芳基；其中芳基係可隨意地被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH以及-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡

基以及嗒

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，各自可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基以及單鹵-C_1-4烷氧基和多鹵-C_1-4烷氧基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；芳基；Het²；以及被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基以及芳基；其中芳基係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH以及-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡

基以及嗒

基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；或 (b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基以及單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基；或R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基以及-O-C_1-4烷基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；芳基；Het²；以及被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基以及芳基；其中芳基係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH以及-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡

基以及嗒

基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、 -CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；或(b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、

唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基以及NR’R”；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³係氫；R⁴係C_1-4烷基或-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基以及單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基；或R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之2-吡啶基，該組由以下各項組成：多鹵-C_1-4烷基和-O-C_1-4烷基；R²選自由以下各項組成之群組：芳基和Het²；其中芳基係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH以及-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基和吡

基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；或(b)選自噻唑基的5員芳香族雜環基； R’和R”係氫；並且R³係氫；R⁴係C_1-4烷基或-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基以及多鹵-C_1-4烷基；R²係吡啶基或吡

基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基以及NH₂；R³係氫；R⁴係C_1-4烷基或-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基，具體是-CH₃或-CH₂OCH₃，更具體是-CH₃；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素和多鹵-C_1-4烷基；R²係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之3-吡啶基基，該組由以下各項組成：C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基以及NH₂；R³係氫；R⁴係C_1-4烷基或-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基，具體是-CH₃或-CH₂OCH₃，更具體是-CH₃；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基以及單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基；或R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基以及-O-C_1-4烷基；R²係被-NH-C_2-4烷基-OH取代的吡啶基；R³係氫；R⁴係C_1-4烷基或-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及如在此所定義的具有式(I)之化合物，其中R³係氫並且R⁴係不同於氫的取代基，該化合物具有如在下面的式(I’)中所描繪的組態，其中6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-4(5H)-酮核心、R¹和R²處於圖形的平面中並且R⁴突出在該圖形平面的上方(用粗體楔形示出鍵)，並且其餘的變數係如在此的式(I)中所定義的

在一仍另外的實施方式中，本發明涉及如在此所定義的具有式(I)之化合物，其中R⁴係氫並且R³係例如不同於氫的取代基(例如C1-4烷基取代基)，該化合物具有如在下面的式(I”)中所描繪的組態，其中6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-4(5H)-酮核心、R¹和R²處於圖形的平面中並且R³突出在該圖形平面的上方(用粗體楔形示出鍵)，並且其餘的變數係如在此的式(I)中所定義的

根據本發明之特定化合物包括：6-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；3-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]異

唑-5-甲醯胺；1-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡唑-4-甲醯胺；6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；2-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；4-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；3-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]

唑-4-甲醯胺；2-環丙基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]乙醯胺；2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]嘧啶-5-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-1H-咪唑-4-甲醯胺；3-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並 [1,5-a]吡

-3-基]咪唑-4-甲醯胺；3-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；4-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；3-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]異

唑-5-甲醯胺；3-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]異

唑-3-甲醯胺；4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；5-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺；6-羥基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]嗒

-3-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2-苯基-乙醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；5-氯-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；5-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；5-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺；5-氰基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；N2-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2,5-二甲醯胺；6-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並 [1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；3-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；5-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；6-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；3-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]嘧啶-5-甲醯胺；5-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(7S)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並 [1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；3-甲氧基-N-[(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；4-甲氧基-N-[(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(二氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-甲氧基-N-[(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]嗒

-3-基]

唑-2-甲醯胺；3-(甲氧基甲基)-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]噻唑-2-甲醯胺；3-氟-4-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；4-氟-2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；5-氟-2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；2-氟-6-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；2-氟-4-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；4-氟-3-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；2-氟-5-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；3-氟-5-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；3-氟-2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；5-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-1H-咪唑-2-甲醯胺；4-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；2-氟-3-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；5-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[7-(甲氧基甲基)-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺；2-(甲氧基甲基)-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]噻唑-5-甲醯胺；2-氟-N-[7-(甲氧基甲基)-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a] 吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]嘧啶-2-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-苯基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；(7*R)-6-胺基-N-[7-(甲氧基甲基)-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；(7*S)-6-胺基-N-[7-(甲氧基甲基)-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-1H-咪唑-4-甲醯胺；2,6-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；(7*R)-2-氟-N-[7-(甲氧基甲基)-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；(7*S)-2-氟-N-[7-(甲氧基甲基)-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；3-羥基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a] 吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-氟-吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺；N-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2,6-二甲基-吡啶-4-甲醯胺；5-氟-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-氟-吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a] 吡

-3-基]-2,6-二甲基-吡啶-4-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；2,6-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；5-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；5-甲氧基-N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；5-氟-N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺；4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-4-甲基-吡啶-3-甲醯胺；2,3-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-甲醯胺；5-甲氧基-4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺；2,5-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2,5-二甲基-吡啶-4-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a] 吡

-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲醯胺；5-氟-N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2,3-二甲基-吡啶-4-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2,6-二甲基-吡啶-4-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；6-乙醯胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]乙醯胺；N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7- 二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；4,5-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；2-氯-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-6-甲基-吡啶-4-甲醯胺；2-胺基-6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；6-胺基-4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-(三級丁基胺基)-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2,6-二甲基-吡啶-4-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-6-甲基-吡啶-4-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-4,5-二甲基-吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-(三級丁基胺基)-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a] 吡

-3-基]-5-氟-4-甲基-吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-4-甲基-吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；5-氟-4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲醯胺；5-(甲氧基甲基)-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-甲醯胺；(7S)-6-胺基-N-[5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；(7R)-6-胺基-N-[5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-氯-6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-甲醯胺；2-溴-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a] 吡

-3-基]噻唑-5-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(五氟-77⁶-硫烷基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]四氫哌喃-4-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-3-胺磺醯基-苯甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-甲醯胺；6-胺基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7R)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-6-甲基-吡啶-4-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基硫烷基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]嘧啶-4-甲醯胺；N-[4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶 -3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-6-甲基-嘧啶-4-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；6-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺；2-胺基-4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；4-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺；2-胺基-4-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-(甲基胺基)-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；3-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺；N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫吡唑並 [1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(五氟-77⁶-硫烷基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(五氟-77⁶-硫烷基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基硫烷基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-(氟甲基)-6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-5-(3-氯-4-甲基-苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並 [1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-(2-羥基乙基胺基)-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2-(2-羥基乙基胺基)吡啶-3-甲醯胺；6-氯-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[(7S)-5-[3-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺；3-[[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]胺基甲醯基]苯磺醯氟；4-[[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]胺基甲醯基]苯磺醯氟；6-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-3-基]-6-氟-吡

-2-甲醯胺；6-氯-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺；6-氯-N-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺；以及此類化合物的藥學上可接受之鹽和溶劑合物。根據本發明之另外的具體化合物包括：N-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺或其鹽酸鹽；2,3-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺或其鹽酸鹽；2-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺或其三氟乙酸鹽；6-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺或其三氟乙酸鹽；本發明進一步涉及被設計為不可逆地結合至mGluR2受體之衍生物，具體涉及其別構口袋。

在一實施方式中，該等化合物具有式(I-a)

及其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基、多鹵-C_1-4烷硫基；R²係被-S(O)₂F取代的苯基；R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由以下各項組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4 烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

本發明化合物之名稱係根據由國際理論和應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC))認同的命名法法則產生，並由Accelrys Direct，修訂8.0 SP1(微軟視窗64-位元Oracle11)(8.0.100.4)，OpenEye：1.2.0產生。在互變異構形式的情況下，產生該結構的描繪的互變異構形式的名稱。然而，應該明確的是其他未描繪的互變異構形式也包括在本發明之範圍內。

定義

除非另行說明，如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“C_1-4烷基”定義了具有從1個至4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基以及類似基團。如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“-C_1-4烷基-OH”係指在任何碳原子可獲得處被一個OH基團取代的如在以前所定義的C_1-4烷基。如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“鹵素(halogen或halo)”係指氟、氯、溴或碘，其中較佳的是氟或氯。如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基”係指被1個、2個、3個或在可能的情況下如在以前所定義的被更多個鹵素原子取代的如在以前所定義的C_1-4烷基。如在此用的符號“C_3-7環烷基”係指具有從3到7個碳原子的飽和環狀烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。具體的C_3-7環烷基係環丙基。

根據式(I)之化合物的N-氧化物形式意指包括其中一個或若干個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的那些具有式(I)之化合物，特別是其中在吡啶基基團中的氮原子被氧化的那些N-氧化物。可以遵循熟練人員已知的程序形成N-氧化物。通常可以藉由使具有式(I)的起始材料與一種適當的有機過氧化物或無機過氧化物反應以進行N-氧化反應。適當的無機過氧化物包括例如，過氧化氫，鹼金屬(alkali metal)或鹼性金屬(alkaline metal)過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀/適當的有機過氧化物可以包括過氧酸，例如像，過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，如3-氯過氧苯甲酸(3-chloroperoxybenzoic acid或3-chloroperbenzoic acid)，過氧鏈烷酸，如過氧乙酸，烷基氫過氧化物，如三級丁基氫過氧化物。合適的溶劑係例如水、低級烷醇(如乙醇和類似物)、烴類(如甲苯)、酮類(如2-丁酮)、鹵代烴(如二氯甲烷)以及此類溶劑的混合物。

每當術語“取代的”用於本發明時，除非另外指明或上下文中是明確的，它意為指明在使用“取代的”表述中指示的原子或基團上的一個或多個氫(較佳的是從1至3個氫、更佳的是從1至2個氫、更佳的是1個氫)被來自所指示組的選擇項替代，其條件係未超過正常的化合價，並且該取代導致化學穩定的化合物(即足夠強健以承受從反應混合物分離至有用程度的純度的、並且足夠強健以承受被配製到治療劑中的化合物)。

如在此使用的術語“受試者”係指動物，較佳的是哺乳動物，最佳的是人類，該受試者係或已經成為治療、觀察或實驗的對象。

如在此使用的術語“治療有效量”表示研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的在組織系統、動物或人類中引出生物學或醫學反應的活性化合物或藥物試劑的量，該反應包括正在被治療的疾病或失調的症狀的減輕。

如在此使用，術語“組成物”旨在涵蓋包括處於特定量的特定成分的產品，連同直接或間接源於處於特定量的特定成分的組合的任何產品。

將理解的是一些具有式(I)之化合物及其藥學上可接受之加成鹽和溶劑合物可以包含一個或多個手性中心並且作為立體異構形式存在。如在此所用，術語“本發明之化合物”意指包括具有式(I)之化合物及其鹽和溶劑合物。如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線並且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊組態(例如R,S)的化學式，考慮每個可能的立體異構物，或者兩個或更多個立體異構物的混合物。在上下文中，術語“具有式(I)之化合物”意為包括其立體異構物和其互變異構形式。術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學異構形式”在上文或下文中可互換地使用。本發明包括本發明的化合物呈純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物的混合物形式的所有立體異構物。鏡像異構物係作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構物。鏡像異構物對的1：1混合物係消旋物或消旋混合物。非鏡象異構物(Diastereomer)(或非鏡像異構物(diastereoisomer))為非鏡象異構物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果化合物包含雙鍵，那麼該等取代基可以處於E或Z組態。在二價環(部分)飽和基團上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)組態，例如，如果化合物包含雙取代的環烷基，那麼取代基可以處於順式或反式組態。因此，本發明包括鏡象異構物、非鏡象異構物、消旋物、E異構物、Z異構物、順異構物、反異構物及其混合物，只要是化學上可能的。所有那些術語的含義，即，鏡象異構物、非鏡象異構物、消旋物、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物對於熟習該項技術者是已知的。絕對組態根據坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系統來指定。不對稱原子處的組態由R或S規定。絕對組態未知的經過拆分的立體異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對組態未知的、已拆分的鏡像異構物可以被指定為(+)或(-)，取決於它們使平面偏振光旋轉的方向。當一特定立體異構物得到鑒定時，這意味著所述立體異構物基本上無其他異構物，即與其他異構物的關聯小於50%，較佳的是小於20%，更佳的是小於10%，甚至更佳的是小於5%，特別是小於2%並且最佳的是小於1%。因此，例如當具有式(I)之化合物例如被指定為(R)時，這意味著該化合物基本上上無(S)異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為E時，這意味著該化合物基本上無Z異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為順式時，這意味著該化合物基本上無反式異構物。一些根據式(I)之化合物還能以它們的互變異構形式存在。這樣的形式就它們可能存在而言，儘管在以上式中未明確指示，但旨在被包括在本發明範圍內。由此斷定單一化合物能以立體異構和互變異構形式存在。

為了治療用途，具有式(I)之化合物的鹽係其中相對離子係藥學上可接受那些。然而，藥學上不可接受之酸和鹼的鹽還可以發現例如在藥學上可接受化合物的製備或純化中之用途。所有的鹽，不論是藥學上可接受之還是不可接受的，均被包括在本發明範圍內。

如在上下文提及的藥學上可接受之酸加成鹽和鹼加成鹽意為包括具有式(I)之化合物能夠形成的、治療有活性的無毒的酸加成鹽和鹼加成鹽形式。可以方便地藉由用此類適當的酸來處理鹼形式而獲得藥學上可接受之酸加成鹽類。適當的酸包括例如無機酸，諸如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機酸，諸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸以及類似酸。相反地，可以藉由用適當的鹼處理將所述鹽形式轉化為游離鹼形式。

還可以藉由用適當的有機和無機鹼處理將包含酸性質子的具有式(I)之化合物轉化為它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當的鹼鹽形式包括，例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似物，以下有機鹼的鹽類：例如一級、二級及三級脂肪族與芳香族胺類例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、哌啶、

啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、

啶、吡啶、喹啉及異喹啉；苄星青黴素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺鹽(hydrabamine salt)、及以下胺基酸的鹽類：例如像精胺酸、賴胺酸等。相反地，該鹽形式可以藉由用酸處理而轉化成游離酸形式。

術語溶劑合物包括式(I)化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。該等溶劑加成形式的實例係例如水合物、醇化物等。

在本申請案的框架中，元素(尤其當關於根據式(I)之化合物提及時)包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，係天然存在的或合成地產生的，具有天然豐度或呈同位素富集的形式，例如²H。具有式(I)之放射性標記化合物可以包括選自以下組的放射性同位素，該組由以下各項組成：³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br以及⁸²Br。較佳的是，放射性同位素選自由以下各項組成之群組：³H、¹¹C以及¹⁸F。

製備

根據本發明的該等化合物通常可以藉由一系列步驟進行製備，每個該等步驟係技術人員已知的。特別地，該等化合物可以根據以下合成方法進行製備。

式(I)化合物可以按鏡像異構物的可以按照領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。外消旋式(I)化合物可以藉由與適合的手性酸反應而轉化為相對應的非鏡像異構鹽形式。所述非鏡像異構鹽形式接著例如藉由選擇性或分步結晶而分離，並且鏡像異構物藉由鹼由其釋放。分離具有式(I)之化合物的鏡像異構形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相層析法或手性超臨界流體層析法(SFC)。所述純立體化學異構形式還可以衍生自適當起始物質的相對應的純立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地進行。

藉由由超臨界流體層析法(SFC)分析外消旋混合物，隨後SFC比較藉由不對稱合成而獲得的一種或多種分離的鏡像異構物，隨後振動圓二色光譜(VCD)分析一種或多種具體的鏡像異構物來確定在此報導的本發明化合物之絕對組態。

A.最終化合物之製備實驗程序1

可以根據熟練人員已知的條件，藉由具有式(III)之化合物與具有式(IIa-1)之化合物的偶合反應製備根據式(I)之最終化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應條件下，如在適當的溫度下，典型地是室溫(room temperature/rt)，在適合的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或二氯甲烷(DCM))中，在適合的鹼(如N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(Et₃N))的存在下，適合的偶合劑(如2-(7-氮雜-1H-苯並***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)或苯並***-1-基-氧基-三(吡咯啶)六氟磷酸鏻(PyBOP®))，持續一段時間以保證反應完成。可以商業地獲得具有式(IIa-1)之化合物或根據本領域已知的程序製備。在反應方案1中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程序2

可替代地，可以根據熟練人員已知的條件藉由具有式(III)之化合物與具有式(IIa-2)之酯(其中R^y係C_1-4烷基)之間的反應製備根據式(I)之最終化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應條件下(如在適當的溫度下，典型地在0℃與60℃之間變化)，在適合的溶劑(如四氫呋喃(THF))中，使用適合的鹼(如雙(三甲基矽基)胺基鋰或異丙基氯化鎂)，持續一段時間以保證反應完成。可以商業地獲得具有式(IIa-2)之化合物或根據本領域已知的程序製備。在反應方案2中，R^y係C_1-4烷基並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程序3

可替代地，可以根據熟練人員已知的條件，藉由具有式(III)之化合物與具有式(IIa-3)的醯基氯之間的反應製備根據式(I)之最終化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應條件下(如在適當的溫度下，典型地在0℃與30℃之間變化)，在適合的溶劑(如二氯甲烷(DCM))中，使用適合的鹼(如DIPEA)，持續一段時間以保證反應完成。可以商業地獲得具有式(IIa-3)之化合物或根據本領域已知的程序製備。在反應方案3中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程序4

可替代地，可以根據熟練人員已知的條件，藉由具有式(IV)之化合物與具有式(II-b)的適當的醯胺的戈德堡(Goldberg)偶合反應製備根據式(I)之最終化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應條件下(如在適當的溫度下，典型地在80℃與120℃之間變化，特別是100℃)，在適合的溶劑(如1,4-二

)或溶劑混合物(如甲苯和DMF的混合物)中，在配位基(如(+/-)-反式-1,2-環己二胺或N,N'-二甲基乙二胺)的存在下，在適合的鹼(如磷酸鉀(K₃PO₄)或碳酸鉀(K₂CO₃))的存在下，使用適合的銅催化劑(如碘化銅(I))，持續一段時間以保證反應完成。可以商業地獲得具有式(II-b)之化合物或根據本領域已知的程序製備。在反應方案4中，鹵素被定義為碘或溴並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。

反應方案4

實驗程序5

可替代地，可以根據熟練人員已知的條件藉由具有式(I-a)之化合物的脫保護或裂解反應製備根據式(I)之最終化合物。可以藉由以下獲得具有式(I)之化合物：去除保護基，如例如(1)具有式(I-a)之化合物中的Boc基團(三級丁氧基羰基)，在酸性介質(如鹽酸)的存在下，在惰性溶劑(如1,4-二

)中，在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在60℃與80℃之間變化，特別是70℃)，持續一段時間以保證反應完成，或(2)三級丁基，在酸性介質(如三氟乙酸)的存在下，在惰性溶劑(如1,2-二氯乙烷)中，在適合的反應條件下，如在微波輻射下加熱，在適當的溫度下，特別是在120℃下，持續一段時間以保證反應完成；或藉由在(3)至(5)中裂解以下基團：(3)藉由水合肼介導的裂解裂解咪唑並嘧基團，或(4)具有式(I-a)之化合物中的乙醯基，在酸性介質(如1,4-二

中的鹽酸和水中的鹽酸的混合物)的存在下，在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在70℃與90℃之間變化，特別是80℃)，持續一段時間以保證反應完成或(5)具有式(I-a)之化合物中的二苯亞胺基團，在酸性介質(如1M鹽酸水溶液)的存在下，在惰性溶劑(如1,4-二

)中，在適合的反應條件下，如在適當的溫度下，典型地在室溫下，持續一段時間以保證反應完成。在反應方案5中，所有變數係如在式(I)中所定義的並且R^2’包括如R²的範圍所指示的殘基及其在上文討論的受保護形式或被取代形式。

實驗程序6

可替代地，可以藉由具有式(I-b)之化合物(其中R¹係被C_1-4烷基-OH取代的苯基或2-吡啶基)的氟化反應而製備根據式(I)之最終化合物。可以在適合的溶劑(如例如DCM)中，在氟化劑(如例如(二乙基胺基)三氟化硫)的存在下處理具有式(I-b)之化合物並且在室溫下攪拌反應混合物。在反應方案6中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程序7

可替代地，可以藉由具有式(I-c)之化合物(其中R^2”表示包含硝基的R²先質)的還原反應製備根據式(I)之最終化合物。可以例如藉由在適當的催化劑(如鈀炭)的存在下，在氫氣氛下，在惰性溶劑(如EtOH)中，在適當的溫度下(典型地在室溫至40℃之間變化)進行催化氫化，持續一段時間以保證反應完成而獲得具有式(I)之化合物。在反應方案7中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程序8

可替代地，可以藉由具有式(I-d)之化合物(其中R^2'''表示包含腈基的R²先質)的水解反應，如例如藉由具有式(I-d)之化合物的鹼水解而製備根據式(I)之最終化合物。可以例如藉由在適合的鹼(如碳酸鉀(K₂CO₃))的存在下，在適合的溶劑(如EtOH)中，在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(特別是室溫)攪拌具有式(I-d)的腈溶液，持續一段時間以保證反應完成而進行該反應。在反應方案8中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程序9

可替代地，可以根據熟練人員已知的反應條件，藉由具有式(I-e)之化合物(其中R^2a係鹵素基團)的斯陶丁格(Staudinger)反應而製備根據式(I)之最終化合物(其中R²係被NH₂取代的芳香族雜環基)。這樣的反應條件包括在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(特別是在120℃下)，在適合的溶劑(如二甲亞碸)中，在膦(如三苯基膦)的存在下，使用疊氮化鈉，持續一段時間以保證反應完成。在反應方案9中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程序10

可替代地，可以遵循熟練人員已知的程序，藉由具有式(I-f)之化合物(其中R^2b係具有一個或若干個氮原子的可以被氧化為所謂的N-氧化物的芳香族雜環基)的氧化反應而將根據式(I-f)之最終化合物轉化為具有式(I)之最終化合物(其中R²係含氮的芳香族雜環基的N-氧化物)。通常可以藉由如在適當的溫度下(特別是在室溫下)，在適合的溶劑(如DCM)中，在催化劑(如甲基三側氧錸(methyltrioxorhenium)(VII))的存在下，具有式(I-f)的起始物質與適當的有機或無機過氧化物(如例如過氧化氫)發生反應，持續一段時間以保證反應完成而進行這樣的反應條件。在反應方案10中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程序11

可替代地，可以根據熟練人員已知的反應條件，藉由與具有式(II-c)之化合物(其中R”係C_1-4烷基)發生偶合反應以將具有式(I-g)之最終化合物轉化為具有式(I)之最終化合物而製備根據式(I)之最終化合物(其中R²係被NHR”取代的芳香族雜環基，其中R”係C_1-4烷基)。可以藉由具有式(I-g)之最終化合物(其中R^2c係含氮的芳香族雜環基的N-氧化物)的鏻偶合反應而獲得具有式(I)之化合物。這樣的反應條件包括在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(特別是在室溫下)，在適合的溶劑(如DCM)中，在適合的鹼(如DIPEA)的存在下，使用適合的鏻鹽(如溴三吡咯啶六氟磷酸鏻(PyBroP®))，持續一段時間以保證反應完成。可以商業地獲得具有式(II-c)之化合物或根據本領域已知的程序製備。在反應方案11中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

B.中間化合物之製備實驗程序12

可以根據熟練人員已知的條件，藉由具有式(V-a)之化合物或具有式(V-b)之化合物的脫保護反應製備根據式(III)之中間化合物。可以藉由在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地是室溫)，在惰性溶劑(如1,4-二

)中，在酸性介質(如1M鹽酸水溶液)的存在下，去除具有式(V-a)之化合物中的保護基(如例如亞苄基胺基，如例如二苯基亞胺基)，持續一段時間以保證反應完成而獲得具有式(III)之化合物。

可替代地，可以藉由在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在60℃與80℃之間變化，特別是70℃)，在惰性溶劑(如1,4-二

)中，在酸性介質(如鹽酸)的存在下，去除具有式(V-b)之化合物中的保護基(如例如Boc基團(三級丁氧基羰基))，持續一段時間以保證反應完成而獲得具有式(III)之化合物。

可替代地，可以藉由用疊氮化鈉作為胺基來源銅催化直接胺基化具有式(IV)之化合物而製備具有式(III)之化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在30℃與50℃之間變化，特別是40℃)，在適合的溶劑(如二甲亞碸(DMSO))中，在配位基(如N,N'-二甲基乙二胺)的存在下，在適合的鹼(如碳酸鈉(Na₂CO₃))的存在下，使用疊氮化鈉和適合的銅催化劑(如碘化銅(I))，持續一段時間以保證反應完成。

在反應方案12中，鹵素被定義為溴或碘並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程序13

可以藉由具有式(IV)之中間化合物與二苯甲酮亞胺之間的布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)胺基化反應而製備根據式(V-a)之中間化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在80℃與100℃之間變化，特別是90℃)，在適合的溶劑(如甲苯)中，在配位基(如2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP))的存在下，在適合的鹼(如三級丁醇鈉)的存在下，使用適合的鈀催化劑系統(如三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))，持續一段時間以保證反應完成。

可以根據熟練人員已知的條件，藉由具有式(IV)之化合物與胺基甲酸三級丁酯的戈德堡偶合反應製備根據式(V-b)之中間化合物。此類條件例如包括使用的適合的銅催化劑例如碘化銅(I)，在配位基(例如，(+/-)-反式-1,2-環己二胺)存在下，在適合的鹼(例如，K₃PO₄)的存在下，在適合的溶劑(例如，1,4-二

)中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型的是在80℃和120℃之間變化，特別是100℃)下，持續一段時間以保證反應完成。

在反應方案13中，鹵素被定義為Br或I並且所有其他變數如在式(I)中所定義的。

實驗程序14

可以根據熟練人員已知的條件，藉由具有式(VI)之化合物與具有式(VII)之適當的苯基/2-吡啶基鹵化物(其中X係鹵素，特別是溴或碘) 的戈德堡偶合反應製備根據式(IV)之中間化合物。這樣的條件包括例如在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在60℃與140℃之間或在100℃與140℃之間或在60℃與90℃之間變化，特別是110℃或75℃)，在適合的溶劑(如甲苯或甲苯和DMF的混合物)中，在配位基(如N,N'-二甲基乙二胺)的存在下，在鹼(如無機碳酸鹽，例如碳酸鈉(Na₂CO₃)或碳酸鉀(K₂CO₃))的存在下，使用適合的銅(I)催化劑(如碘化銅(I))，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程序製備具有式(VII)之化合物。

可替代地，可以在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地是70℃)，在硝酸鈰(IV)銨的存在下並且在惰性溶劑(如乙腈)中，經由具有式(VIII)的中間體與鹵化劑(如碘)的鹵化反應，持續一段時間以保證反應完成而製備根據式(IV)之中間化合物。

在反應方案14中，鹵素被定義為Br或I並且所有其他變數如在式(I)中所定義的。

實驗程序15

可以根據熟練人員已知的條件，藉由具有式(IX-a)之化合物與具有式(VII)之適當的苯基/2-吡啶基鹵化物(其中X係鹵素，特別是溴或碘)的戈德堡偶合反應製備根據式(VIII)之中間化合物。這樣的條件包括例如在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在100℃與140℃之間變化，特別是110℃)，在適合的溶劑(如甲苯或甲苯和DMF的混合物)中，在配位基(如N,N'-二甲基乙二胺)的存在下，在鹼(如無機碳酸鹽，例如Na₂CO₃或K₂CO₃)的存在下，使用適合的銅(I)催化劑(如碘化銅(I))，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程序製備具有式(VII)之化合物。

可替代地，可以根據熟練人員已知的條件，藉由具有式(IX-a)之化合物與具有式(VII)的適當的苯基/2-吡啶基鹵化物(其中X係鹵素，特別是氯)之鈴木(Suzuki)偶合反應製備根據式(VIII)之中間化合物。這樣的條件包括例如在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在100℃與140℃之間變化，特別是100℃)，在適合的溶劑(如1,4-二

)中，在配位基(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos))的存在下，在鹼(碳酸銫)的存在下，使用適合的鈀催化劑(如四(三苯基膦)鈀(0))，持續一段時間以保證反應完成。

可以藉由在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(如從15℃至80℃，典型地是80℃或從15℃至30℃)(取決於溶劑系統)，在惰性溶劑(如1,4-二

或乙腈或乙酸乙酯(EtOAc))中，例如在酸性介質(如鹽酸)的存在下，去除具有式(X-a)的中間體中的保護基(例如Boc基團)，持續一段時間以保證反應完成，隨後在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在0℃與40℃之間，特別是從15℃至30℃)，用鹼(如Na₂CO₃、K₂CO₃或NaHCO₃)處理，持續一段時間以保證反應完成而製備根據式(IX-a)之中間化合物。

可以藉由在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在0℃與室溫之間變化，特別是20℃)，在適合的惰性溶劑(如THF)中，在適合的三芳基膦(如三苯基膦)或適合的三烷基膦和適合的偶氮二甲酸二烷基酯試劑(如偶氮二甲酸二三級丁酯或偶氮二甲酸二乙酯)的存在下，具有式(XII-a)之中間化合物與具有式(XI)的適當的醇之間的光延型反應，持續一段時間以保證反應完成而製備根據式(X-a)之中間化合物(其中R^x係C_1-4烷基並且PG係保護基，例如Boc基團)。可以商業獲得或根據文獻程序合成具有式(XI)之中間化合物和具有式(XII-a)之中間化合物。

在反應方案15中，R^x係C_1-4烷基，PG係保護基例如Boc並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程序16

可以藉由在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(如從15℃至80℃，典型地是80℃或從15-30℃，或室溫)(取決於溶劑系統)，在惰性溶劑(如1,4-二

或乙腈或乙酸乙酯(EtOAc))中，例如在酸性介質(如鹽酸)的存在下，去除具有式(X-b)之中間體中的保護基(例如Boc基團)，持續一段時間以保證反應完成，隨後在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地在0℃與40℃之間，特別是從15℃至30℃，或室溫)，用鹼(如Na₂CO₃、K₂CO₃或NaHCO₃)處理，持續一段時間以保證反應完成而製備根據式(VI)之中間化合物(其中鹵素被定義為Br或I)。

可以藉由在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地從0℃變化至室溫，例如20℃)，在適合的惰性溶劑(如THF)中，在適合的三芳基膦(如三苯基膦)或適合的三烷基膦和適合的偶氮二甲酸二烷基酯試劑(如偶氮二甲酸二三級丁酯或偶氮二甲酸二乙酯)的存在下，具有式(XII-b)之中間化合物與具有式(XI)之適當的醇之間的光延型反應，持續一段時間以保證反應完成而製備根據式(X-b)之中間化合物(其中鹵素被定義為Br或I，R^x係C_1-4烷基並且PG係一個保護基，例如Boc)。可以商業獲得或根據文獻程序合成具有式(XI)之中間化合物。

可以在適合的反應條件下，如在適當的溫度下(典型地是室溫)，在一種惰性溶劑(如DCM)中，藉由具有式(XII-a)的中間體與鹵化劑(如N-碘代琥珀醯亞胺)的鹵化反應，持續一段時間以保證反應完成而製備根據式(XII-b)之中間化合物(其中R^x係C_1-4烷基)。可以商業獲得具有式(XII-b)之中間化合物(其中R^x係甲基並且鹵素係溴)並且該中間化合物係用於在根據在此描述的通用程序合成(包括大規模)多種具有式(I)之最終化合物中使用的特別佳的物質。可以商業獲得或根據文獻程序合成具有式(XII-a)之中間化合物。

在反應方案16中，鹵素係溴或碘，R^x係C_1-4烷基，PG係保護基(如例如Boc)，並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。

反應方案16

為了獲得該等化合物之HCl鹽形式，可以使用熟習該項技術者已知的若干程序。在一典型的程序中，例如可以將游離鹼溶解於DIPE或Et₂O中並且隨後，滴加在2-丙醇中的6N HCl溶液、或在Et₂O中的1N HCl溶液。將該混合物典型地攪拌10分鐘，然後可以將該產物濾出。通常將HCl鹽在真空中乾燥。

熟習該項技術者將領會的是在上面描述的過程中，可能需要藉由保護基阻斷中間化合物的官能團。在中間化合物的官能團被保護基阻斷的情況下，在一反應步驟後可以將其脫保護。

藥理學

在本發明中提供的該等化合物係代謝型穀胺酸受體的負性別構調節物(NAM)，具體地它們係mGluR2的負性別構調節物。本發明的該等化合物似乎不結合至該受體的七個跨膜區內的穀胺酸識別位點、正構配位基位點，而是相反結合至別構位點。在穀胺酸的存在下，本發明該等化合物減少mGluR2應答。預期在本發明中提供的該等化合物憑藉其減少此類受體對穀胺酸的應答的能力作用於mGluR2，從而減弱該受體的應答。

如在此所用，術語“治療”旨在是指其中可能存在疾病的進展的減緩、中斷、遏制或阻止或症狀的緩解的所有過程，但未必指示所有症狀的全部消除。

因此，本發明涉及用於作為藥物而使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明還涉及根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或根據本發明之藥物組成物用於生產藥物之用途。

本發明還涉及用於在治療或預防(特別是治療)哺乳動物(包括人類)的病症(藉由mGluR2的別構調節物(特別是其負性別構調節物)的神經調節作用影響或協助其治療或預防)中使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或根據本發明的藥物組成物。

本發明還涉及根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或根據本發明之藥物組成物用於生產治療或預防(特別是治療)哺乳動物(包括人類)的病症(藉由mGluR2的別構調節物(特別是其負性別構調節物)的神經調節作用影響或協助其治療或預防)的藥物之用途。

本發明還涉及用於在治療、預防、改善、控制哺乳動物(包括人類)與穀胺酸機能障礙有關的其治療或預防藉由mGluR2的負性別構調節物的神經調節作用影響或協助的各種神經障礙和精神障礙或減少其風險中使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或根據本發明之藥物組成物。

而且，本發明涉及根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或根據本發明之藥物組成物用於生產治療、預防、改善、控制哺乳動物(包括人類)與穀胺酸機能障礙有關的其治療或預防藉由mGluR2的負性別構調節物的神經調節作用影響或協助的各種神經障礙和精神障礙或減少其風險的藥物的用途。

具體地說，與穀胺酸機能障礙有關的神經障礙和精神障礙包括一種或多種以下中樞神經系統病症或疾病：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或***首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神***症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。

具體地說，該中樞神經系統障礙係選自以下各項的組的精神障礙：精神***症(特別是在抗精神病穩定的患者中)、精神***症樣障礙、***情感障礙、妄想性障礙、短時精神障礙、以及物質誘導的精神障礙。

具體地說，該中樞神經系統障礙係選自以下各項的組的物質關聯疾患：酒精依賴、酒精濫用、***依賴、***濫用、咖啡因依賴、咖啡因濫用、***依賴、***濫用、古柯鹼依賴、古柯鹼濫用、迷幻劑依賴、迷幻劑濫用、尼古丁依賴、尼古丁濫用、類鴉片依賴、類鴉片濫用、苯環己哌啶依賴、以及苯環己哌啶濫用。

具體地說，該中樞神經系統障礙係選自以下各項的組的情感疾患：重度憂鬱症、抑鬱、難治性抑鬱症、心境惡劣障礙、迴圈性情感疾患、以及物質誘導的情感疾患。

具體地說，該中樞神經系統障礙係選自以下各項的通常在嬰兒期、兒童期或***首次診斷的障礙：智力遲鈍、學習障礙、運動技能障礙、溝通障礙、注意力缺失以及破壞性行為障礙(例如注意力缺失/過動疾患(ADHD))。通常在嬰兒期、兒童期或***首次診斷的另外的障礙係孤獨性障礙。

具體地說，該中樞神經系統障礙係選自失智的組的認知疾患，特別是阿爾茨海默型的失智、血管性失智、歸因於HIV病的失智、歸因於頭部創傷的失智、歸因於帕金森病的失智、歸因於杭丁頓病的失智、歸因於匹克症的失智、歸因於克-亞二氏症的失智、以及物質誘導的持續性失智。

具體地說，該中樞神經系統障礙係遺忘障礙，例如物質誘導的持續性遺忘障礙。

如在上文已經提及的，術語“治療”未必指示所有症狀的全部消除，但是還可以指代在上面提及的任何障礙中的對症治療。具體地說，可以治療的症狀包括但不限於記憶損傷(特別是在失智中或在重度憂鬱症中)、年齡相關的認知減退、輕度認知損傷、以及抑鬱症狀。

在上面提及的障礙中，治療失智、重度憂鬱症、抑鬱、難治性抑鬱症、注意力缺失/過動疾患以及精神***症(特別是在抗精神病穩定的患者中)是特別重要的。

第四版的美國精神病學協會的Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders(精神障礙的診斷與統計學手冊)(DSM-IV)為在此描述的障礙的鑒別提供了診斷工具。熟習該項技術者將意識到對於在此描述的神經障礙和精神障礙的可替代的術語表、疾病分類學，以及分類系統係存在的，並且該等隨著醫學和科學的進步而發展。

技術人員將熟悉在此提及的疾病或病症的替代性術語表、疾病分類學、以及分類系統。例如，“美國精神病學協會：精神障礙的診斷與統計學手冊，第五版，阿靈頓，維吉尼亞州，美國精神病學協會，2013”(DSM-5^TM)利用以下術語，例如憂鬱症，特別是重度憂鬱症、持續性憂鬱症(心境惡劣)、物質-藥物-誘導的憂鬱症；神經認知疾患(NCD)(重度和中度兩者)，特別是歸因於阿茲海默症的神經認知疾患、血管性NCD(例如表現為多發性梗死的血管性NCD)、歸因於HIV感染的NCD、歸因於創傷性腦損傷(TBI)的NCD、歸因於帕金森病的NCD、歸因於杭丁頓病的NCD、額顳性NCD、歸因於朊病毒病的NCD、以及物質/藥物誘導的NCD；神經發展疾患，特別是智力殘疾、特定的學習障礙、神經發育性運動障礙、溝通障礙、以及注意力缺失/過動疾患(ADHD)；物質關聯疾患和成癮疾患，特別是酒精使用障礙、安非他明使用障礙、***使用障礙、古柯鹼使用障礙、其他迷幻劑使用障礙、煙草使用障礙、類鴉片使用障礙、以及苯環己哌啶使用障礙；精神***症譜系以及其他精神障礙，特別是精神***症、精神***症樣障礙、***情感障礙、妄想性障礙、短時精神障礙、物質/藥物誘導的精神障礙；軀體症狀障礙；嗜睡障礙；以及迴圈性情感疾患(該障礙在DSM-5^TM下落在雙極和相關障礙分類下)。技術人員可以使用此類術語作為用於一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。另外的神經發展疾患包括自閉症譜系障礙(ASD)，根據DSM-5^TM這種障礙涵蓋先前藉由術語早期幼兒自閉症、兒童期自閉症、卡納自閉症(Kanner’s autism)、高功能自閉症、非典型自閉症、未以另外的方式指明的廣泛性發展疾患、兒童期崩解性障礙(childhood disintegrative disorder)、以及亞斯伯格障礙(Asperger’s disorder)而已知的障礙。具體地說，該障礙係自閉症。與ASD相關的指示語包括個體具有遺傳性障礙，例如雷特綜合症(Rett syndrome)或脆性X綜合症的那些。

所以，本發明還涉及一種用於在上文提及的任何一種疾病的治療中使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明還涉及用於在治療上文提及的任何一種疾病中使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明還涉及用於治療或預防(特別是治療)在上文提及的任何一種疾病的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於生產治療或預防在上文提及的任何一種疾病病症的藥物之用途。

可以將本發明之化合物給予哺乳動物、較佳的是人類以便治療或預防上文中提及的疾病中任一者。

鑒於具有式(I)之化合物的效用，提供了治療患有在上文中提及的任何一種疾病的溫血動物(包括人類)之方法，以及預防溫血動物(包括人類)免於在上文中提及的任何一種疾病之方法。

所述方法包括向溫血動物(包括人類)給予(即全身性給予或局部給予，較佳的是口服給予)治療有效量的具有式(I)之化合物、其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

所以，本發明還涉及用於預防和/或治療在上文中提及的任何一種疾病之方法，該方法包括向一對其有需要的受試者給予一治療有效量的根據本發明的化合物。

熟習該項技術者將意識到本發明的NAM的治療有效量係足以調節mGluR2的活性之量，並且意識到這個量除了別的因素外取決於疾病的類型、處於治療配方中的化合物的濃度、以及患者的病情而變化。通常，有待作為用於治療在其中mGluR2的調節係有益的疾病(例如在此描述的該等障礙)的治療劑而給予的NAM的量將就事論事地由主治醫師決定。

通常，適合的劑量係導致在治療部位處的NAM的濃度處於0.5nM至200μM並且更常見在5nM至50μM的範圍內的劑量。為了獲得該等治療濃度，對治療有需要的患者似乎將每天被給予以下的有效治療量：約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，較佳的是從約0.01mg/kg至約25mg/kg體重，更佳的是從約0.01mg/kg至約10mg/kg體重，更佳的是從約0.01mg/kg至約2.5mg/kg體重，甚至更佳的是從約0.05mg/kg至約1mg/kg體重，更佳的是從約0.1至約0.5mg/kg體重。實現治療作用所需要的根據本發明的化合物(在此還被稱為活性成分)的量將(當然在-就事論事-的基礎上變化)隨著具體化合物、給予途徑、接受者的年齡和病症、以及正被治療的具體障礙或疾病而變化。治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來給予活性成分。在該等治療方法中，較佳的是在進入之前配製根據本發明之化合物。如下文中所述，適合的藥物配製品藉由已知程序使用熟知並且容易可用的成分來製備。

本發明之化合物可以與一種或多種其他藥物在治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險中組合利用，其中與任一藥物單獨使用相比，該等藥物組合在一起更安全或更有效。此類組合的實例包括本發明之化合物與一種或多種抗精神病藥物、NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)、NR2B拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈派齊、加蘭他敏(galantamine)、毒扁豆鹼以及利凡斯的明(rivastigmine))和/或抗抑鬱神經遞質再攝取抑制劑的此類組合。具體的組合包括本發明之化合物與抗精神病藥組合，或本發明之化合物與美金剛和/或NR2B拮抗劑組合。

藥物組成物

本發明還提供了用於預防或治療在其中mGluR2受體的調節係有益的疾病(例如在此描述的障礙)的組成物。雖然活性成分有可能單獨進行給予，但較佳的是將其以藥物組成物形式呈現。相應地，本發明還涉及藥物組成物，該藥物組成物包括一藥學上可接受之載體或稀釋劑以及作為活性成分的一治療有效量的根據本發明之化合物，特別是根據式(I)之化合物、其N-氧化物、藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其立體化學異構形式，更特別是根據式(I)之化合物、其藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其立體化學異構形式。載體或稀釋劑必須在與組成物的其他成分相容的意義上是“可接受的”並且對其接受者是無害的。

可以將根據本發明之化合物配製成用於給予目的的多種藥物形式，特別是根據式(I)之化合物、其N-氧化物、其藥學上可接受之鹽、其溶劑合物以及立體化學異構形式，更特別是根據式(I)之化合物、其藥學上可接受之鹽、其溶劑合物以及立體化學異構形式、或其任何亞組或組合。作為適當的組成物，可以提及通常用於全身性給予藥物的所有組成物。

本發明之藥物組成物可以藉由藥學領域中熟知的任何方法來製備，例如使用如真納羅(Gennaro)等人，雷明頓藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)(第18版，馬克出版公司(Mack Publishing Company)，1990，尤其參看部分8：藥物製劑及其生產(Pharmaceutical preparations and their Manufacture))中所述的那些方法。為了製備本發明之藥物組成物，將一治療有效量的具體化合物(可隨意地處於鹽形式)作為活性成分與藥學上可接受之載體或稀釋劑充分混合而組合，該載體或稀釋劑取決於給藥所希望的製劑形式可以採用多種形式。令人希望的是該等藥物組成物處於特別適合用於口服給予、局部給予、直腸給予、或經皮給予，藉由腸胃外注射或藉由吸入的單一劑型。例如，在製備處於口服劑型的該等組成物中，可以採用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(例如像懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像，水、乙二醇、油、醇以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體，例如像澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑以及類似物。因為給予容易，所以口服給予是較佳的，並且片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在該等情況下明顯採用了固體藥物載體。對於腸胃外組成物來說，該載體通常將包括至少占大部分的無菌水，但也可以包括其他成分，例如用以輔助溶解性的表面活性劑。可以製備例如可注射溶液，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。還可以製備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當液體載體、懸浮劑等。還包括固體形式製劑，該等固體形式製劑旨在使用之前不久被轉化為液體形式製劑。在適合用於經皮給予的組成物中，該載體可隨意地包括一滲透增強劑和/或適合的潤濕劑，可隨意地與小比例的具有任何性質的適合的添加劑組合，該等添加劑並不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進對皮膚的給予和/或可以有助於製備所希望的組成物。該等組成物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴劑(spot-on)、作為軟膏劑給予。

為了便於給藥和劑量的均一性，將上述藥物組成物配製成單位劑型係特別有利的。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位含有預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮劑以及類似劑型，茶匙劑(teaspoonful)、湯匙劑(tablespoonful)及其分離多倍劑。

既然根據本發明之化合物係可口服給予的化合物，那麼包括用於口服給予的輔助化合物的藥物組成物係尤其有利的。

為了增強具有式(I)之化合物在藥物組成物中的可溶性和/或穩定性，有利的是採用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環糊精，例如2-羥丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。輔助溶劑(諸如醇類)也可以改進在藥物組成物中根據本發明的化合物的可溶性和/或穩定性。

如熟習該項技術者所熟知的，精確的劑量以及給予的頻率取決於具體使用的具有式(I)之化合物、進行治療的具體病症、進行治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效每天量可以取決於所治療的受試者的應答和/或取決於開處本發明的化合物的醫生的評估而減少或增加。

取決於給予模式，該藥物組成物將包括按重量計從0.05%至99%，較佳的是按重量計從0.1%至70%，更佳的是按重量計從0.1%至50%的活性成分，以及按重量計從1%至99.95%，較佳的是按重量計從30%至99.9%，更佳的是按重量計從50%至99.9%的一藥學上可接受之載體，所有的百分數都基於該組成物之總重量。

可以與載體物質組合以生產單一劑型的具有式(I)之化合物的量將取決於治療的疾病、哺乳動物種類、以及具體給予模式而變化。然而，作為一般指導，適合本發明的該等化合物的單位劑量可以，例如，較佳的是含有0.1mg至約1000mg之間的活性化合物。較佳的單位劑量在1mg至約500mg之間。更佳的單位劑量在1mg至約300mg之間。甚至更佳的單位劑量在1mg至約100mg之間。此類單位劑量可以一天給予超過一次，例如一天2、3、4、5或6次，但是較佳的是每天1或2次，使得對於70kg成人而言，每次給予的總劑量範圍在每kg受試者體重0.001至約15mg。較佳的劑量係每次給予每kg受試者體重0.01至約1.5mg，並且此類療法可以持續多個星期或月份，並且在一些情況中，持續多年。然而，如熟習該項技術者充分理解的，將理解的是，針對任何具體患者的特定劑量水平取決於多種因素，包括所採用的特定化合物的活性；正在被治療的個體的年齡、體重、總體身體健康狀況、性別以及飲食；給予時間及途徑；***率；先前已經給予的其他藥物；以及經歷治療的具體疾病的嚴重性。

典型劑量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至約100mg片劑或1mg至約300mg，或者一天服用一次的、並且包含在比例上含量較高的活性成分的一粒延時釋放(time-release)的膠囊或片劑。延時釋放(time-release)效應可以藉由在不同的pH值下溶解的膠囊材料、藉由經滲透壓造成的緩慢釋放的膠囊、或者藉由控制釋放的任何其他已知手段來獲得。

如熟習該項技術者將理解的，在一些情況下可能有必要使用該等範圍外的劑量。此外，應當注意臨床醫生或治療醫生結合個體患者反應將知道如何以及何時開始、中斷、調節、或終止治療。

如已經提及的，本發明還涉及藥物組成物，該藥物組成物包括根據本發明之化合物以及一種或多種用於作為藥物而使用或用於在治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險中使用的其他藥物。還想到了這樣的一種組成物用於生產藥物之用途以及這樣的一種組成物用於生產治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險的藥物之用途。本發明還涉及根據本發明之化合物和一選自以下各項的組的另外的藥物之組合：抗精神病藥；NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)；NR2B拮抗劑；乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈派齊、加蘭他敏、毒扁豆鹼以及利凡斯的明)和/或抗抑鬱神經遞質再攝取抑制劑。具體地說，本發明還涉及根據本發明之化合物和一種或多種抗精神病藥之組合，或涉及根據本發明之化合物和美金剛和/或一NR2B拮抗劑之組合。本發明還涉及用於作為藥物而使用的這樣的一種組合。本發明還涉及一種產品，該產品包括(a)根據本發明之化合物、其N-氧化物、其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，特別是其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，以及(b)選自以下各項的另外的組分：抗精神病藥、NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)、NR2B拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑和/或一種或多種抗抑鬱神經遞質再攝取抑制劑，作為用於在治療或預防哺乳動物(包括人)的其治療或預防藉由mGluR2別構調節物(特別是負性mGluR2別構調節物)的神經調節作用影響或協助的病症中同時、分開或順序使用的組合製劑。更具體地說，該另外的組分(b)選自一種或多種抗精神病藥或美金剛和/或一NR2B拮抗劑。這樣的一種組合或產品的不同藥物可以與藥學上可接受之載體或稀釋劑一起組合在單個製劑中，或它們可以與藥學上可接受之載體或稀釋劑一起各自存在於單獨的製劑中。

圖1示出化合物編號8(mg/kg口服地，在測試前4h)對不在或在PCP(0(=運載體)或0.75mg/kg皮下地，在測試前0.5h)存在下大鼠在V型迷宮中對新臂對比熟悉臂的探索時間之影響。將數據報道為平均數±SEM，n=12/組；用事後LSD(LSD-post hoc)進行方差分析(ANOVA)，p對比熟悉臂：*** p<0.001，*<0.05。在圖1中，veh意指運載體並且CPD意指化合物編號8。

以下實例旨在說明但並非限制本發明之範圍。

化學

用於製備本發明的化合物的一些方法展示於以下實例中。除非另外指出，否則所有起始物質都從商業供應商獲得並且不經進一步純化即使用。

在下文中，“aq.”意指水性；“BEH”意指橋接乙基矽氧烷/二氧化矽雜化物；“Boc”或“BOC”意指三級丁氧基羰基；“BINAP”意指(1,1’-聯萘-2,2’-二基)雙(二苯基膦)；“CI”意指化學電離；“CSH”意指表面帶電雜化物；“conc.”意指濃縮(的)；“DAD”意指二極體陣列檢測器；“DAST”意指三氟化二乙胺基硫；“DIPEA”意指二異丙基乙胺；“dil.”意指稀釋(的)； “THF”意指四氫呋喃；“Et₃N”意指三乙胺；“DIPE”意指二異丙醚；“DMF”意指N,N-二甲基甲醯胺；“Et₂O”意指二***；“EtOAc”意指乙酸乙酯；“DCM”意指二氯甲烷；“DMSO”意指二甲亞碸；“HSS”意指高強度二氧化矽；“L”意指升；“LRMS”意指低分辨質譜/光譜；“Pd₂(dba)₃”意指三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；“Pd(PPh₃)₄”意指四(三苯基膦)鈀(0)；“Pd(OAc)₂”意指乙酸鈀(II)；“PyBOP®”意指苯並***-1-基-氧基-三(吡咯啶)六氟磷酸鏻並且是默克公司(Merck KGaA)的註冊商標；“Xantphos”意指4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃；“PyBrop®”意指溴三吡咯啶六氟磷酸鏻並且是默克公司的註冊商標；“HATU”意指2-(7-氮雜-1H-苯並***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯；“HPLC”意指高效液相層析；“HRMS”意指高分辨質譜/光譜；“mL”或“ml”意指毫升；“NH₄Ac”意指乙酸銨；“EtOH”意指乙醇；“ES”意指電灑；“iPrOH”意指異丙醇；“iPrNH₂”意指異丙胺；“MeOH”意指甲醇；“MeCN”意指乙腈；“MSD”意指質量選擇檢測器；“eq”意指當量；“RP”意指反向；“rt”或“RT”意指室溫；“M.p.”意指熔點；“min”意指分鐘；“h”意指小時；“s”意指秒；“TOF”意指飛行時間；“TEA”意指三乙胺；“QTOF”意指四極杆飛行時間；“quant.”意指定量的；“sat.”意指飽和的；“SFC”意指超臨界流體層析；“SM”意指起始物質；“sol.”意指溶液；“SQD”意指單四極杆檢測器；“UPLC”意指超高效液相層析。

微波輔助的反應係在單模式反應器Initiator^TMSixty EXP微波反應器(拜泰齊公司(Biotage AB))中或在多模式反應器MicroSYNTH Labstation(邁爾斯通公司(Milestone)))中進行的。

在來自ThalesNano奈米技術公司(ThalesNano Nanotechnology Inc.)的連續流氫化器H-CUBE®中進行氫化反應。

使用試劑級溶劑，在矽膠60 F254板(默克公司(Merck))上進行薄層層析(TLC)。使用標準技術，在矽膠上進行開口柱層析，粒度60Å，篩目=230-400(默克公司)。使用來自不同銷售商的易連接柱，在不規則凝膠(正向一次性使用的快速柱)上，在不同的快速系統上，進行自動快速柱層析法。

核磁共振(NMR)：對於許多化合物來說，將¹H NMR光譜用標準脈衝序列在Bruker Avance III、在Bruker DPX-400或在Bruker AV-500光譜儀上進行記錄，分別在400MHz和500MHz處進行操作。化學位移(δ)以來自用作內標的四甲基矽烷(TMS)的低場的百萬分率(ppm)報導。

在配備有VCD型號PMA 37的FTIR Equinox光譜儀(布魯克公司(Bruker)，德國)上以4cm^-1解析度記錄IR和VCD光譜。使用低通濾波器(<1830cm^-1)、BaF₂偏光器、以50Hz的頻率振盪的ZnSe光彈調製器(希德儀器(Hinds instruments)PEM-90)以及1mV的Lock-In放大器(SRS-SR830 DSP)。將樣品溶解於CD₂Cl₂中並放置在具有0.09mm特氟龍墊片的可拆卸KBr池中(1h收集時間)。使用OPUS軟體(布魯克公司，德國)進行光譜處理。

使用巨集模型在分子力學水平上進行徹底的構象檢索，從而以OPLS-2005力場進行混合扭轉/低模取樣。用模擬二氯甲烷溶劑的泊松-波爾茲曼(Poisson-Boltzmann)連續溶劑化模型使用捷豹(Jaguar)在B3LYP/6-31G**水平上優化定位的最小值。使用10kJ/mol區間內的所有構象模擬VCD和IR光譜。使用捷豹在相同的B3LYP/6-31G**水平下計算偶極和旋轉強度。

中間化合物之製備

中間體1(I-1)

向在EtOH(20mL)中的1-H-吡唑-3-甲酸(1.93g，17.22mmol)的溶液中添加硫酸(10mL，187.6mmol)。將該混合物在90℃攪拌15h，然後允許將其冷卻至室溫並且在真空中蒸發溶劑。將該殘餘物傾倒進水中並且用K₂CO₃鹼化該溶液並且用EtOAc進行萃取。將該有機層分離、乾燥(MgSO₄)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-1(2.28g，93%純度，94%)，將其用於下面的步驟而無需進一步純化。

中間體2(I-2)

將中間體I-1(100g，0.68mol)和N-碘代琥珀醯亞胺(213.5g，0.95mol)溶解於DCM(2L)中。將該混合物在室溫下攪拌24h。用Na₂S₂O₃的飽和溶液和Na₂CO₃的飽和溶液處理該混合物並用DCM進行萃取。將該有機層分離、乾燥(MgSO₄)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-2(160g，85%)。

中間體3(I-3)

在0℃下，在氮下，向在DCM(50mL)中的(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇的攪拌溶液中添加在DCM(50mL)中的二碳酸二三級丁酯(58.1g，266.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2h。將該混合物用冷水稀釋並且用DCM進行萃取。將該有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈無色油狀物的中間體I-3(47g，定量的)。將該產物不進行進一步純化而用於下一步驟中。

中間體4(I-4)

在氮下，向在THF(56mL)中的中間體I-2(3g，11.28mmol)、中間體I-3(4.44g，22.55mmol)以及三苯基膦(5.32g，20.3mmol)的攪拌溶液中添加二三級丁基偶氮二羧酸酯(4.67g，20.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌5h。在真空中蒸發該溶劑並且與DIPE研磨該粗產物。將該固體過濾並且在真空中蒸發濾液。藉由快速柱層析(二氧化矽；在EtOAc在庚烷中，0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以給出呈無色油狀物的中間化合物I-4(4.9g，91%純度，93%)。

中間體5(I-5)

遵循針對中間體I-4描述的類似途徑合成中間化合物I-5。起始於中間體I-1(25.82g，184.25mmol)和中間體I-3(47.16g，239.5mmol)，獲得呈黃色油狀物的中間化合物I-5(123g，定量的)，將其用於下面的步驟而無需進一步純化。

中間體6(I-6)

向在乙腈(20mL)中的中間體I-4(4.2g，9.63mmol)溶液中添加在1,4-二

(10mL，40mmol)中的4M HCl溶液。將該混合物在80℃下攪拌2h。在真空中蒸發該溶劑以產生中間化合物I-6(3.5g，97%)。

中間體7(I-7)

遵循針對中間體I-6描述的類似途徑合成中間化合物I-7。起始於中間體I-5(54.79g，184.25mmol)和在1,4-二

(415mL，1.66mol)中的4M HCl溶液，獲得呈白色固體的中間化合物I-7(32.5g，82%純度，75%)，將其用於下面的步驟而無需進一步純化。

中間體8(I-8)

將作為HCl鹽的中間體I-6(180g，350.4mmol)溶解於NaHCO₃的飽和溶液(2L)中。將該混合物在室溫下攪拌12h。將該混合物用水稀釋並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。然後用三級丁基甲基醚洗滌該殘餘物，以產生中間化合物I-8(92g，90%)。

中間體9(I-9)

遵循針對中間體I-8描述的類似途徑合成中間化合物I-9。起始於中間體I-7(32.5g，139.1mmol)，獲得呈固體的中間化合物I-9(14.8g，70%)。

中間體10(I-10)

遵循針對I-3描述的類似途徑合成中間化合物I-10。從1-胺基-3-甲氧基-2-丙醇(2.3g，21.876mmol)起始，並且引入一純化步驟(快速柱層析(二氧化矽；MeOH在DCM中0/100至5/95))，獲得I-10(3.1g，69%)。

中間體11(I-11)

在氮氣下，在0℃下，向在THF(80mL)中的I-1(1.78g，12.671mmol)、中間體I-10(3.12g，15.21mmol)以及三苯基膦(8.31g，31.68mmol)的攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二三級丁酯(7.30g，31.68mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。蒸發該溶劑並且用DIPE處理剩餘物，過濾該固體並且在真空中蒸發濾液。藉由快速柱層析(二氧化矽；在EtOAc在庚烷中，0/100至50/50)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以給出中間化合物I-11(4g，96%)。

中間體12(I-12)

向在MeCN(55.3mL)中的I-11(4g，12.22mmol)的溶液中添加HCl(4M，在二

中，15.3mL，61.1mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。在真空中蒸發混合物，以給出中間化合物I-12(2.77g)，將其用於下一步驟而無需任何進一步純化。

中間體13(I-13)

向在MeOH(14.20mL)中的中間體I-12(2.77g，12.19mmol)的溶液中添加NaHCO₃(飽和水性溶液，40mL)。將該混合物在室溫下攪拌16h。將該混合物用水稀釋並用DCM、EtOAc以及THF/EtOAc 1：1進行萃取。將有機層分離，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並且在真空中蒸發溶劑，以給出中間化合物I-13(1.92g)，將其用於下一步驟而無需任何進一步純化。

還藉由在1,4二

(0.5L)和水(0.2L)的混合物中的中間體I-12(48g，52.44mmol，25%純度)和Na₂CO₃(53g，0.5mol)的反應製備中間體I-13。將該混合物在室溫下攪拌16h。用水稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由柱層析(二氧化矽；EtOAc在石油醚中，1/10至10/0)純化粗產物。收集希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以產生中間化合物I-13(6.22g，64%)。

中間體14(I-14)

將在甲苯(150mL)中的中間體I-9(5g，33.01mmol)、碘化銅(I)(3.78g，19.85mmol)以及K₂CO₃(9.14g，66.15mmol)的混合物氮沖洗幾分鐘。然後，添加4-溴苯並三氟化物(9.3mL，66.1mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(2.1mL，19.8mmol)。在氮下，將該混合物在室溫下攪拌10min並且然後在100℃下攪拌16h。然後，添加DMF(20mL)並且將該混合物在100℃下攪拌8h。然後，添加水、氨的濃縮溶液和DCM。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至50/50)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈淡黃色油狀物的中間化合物I-14(9.6g，98%)。

以類似於針對I-14描述的程序合成以下中間體：

(*)還使用亞硝酸三級丁酯作為試劑，從I-16，根據以下描述的程序製備中間體I-25。

(**)還使用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶作為試劑，根據以下針對I-35描述的程序製備中間體I-28。

(*)中間體25(I-25)

在60℃下，向在MeCN(10mL)中的CuCl₂(625mg，4.646mmol)和LiCl(492mg，11.616mmol)的懸浮液中添加亞硝酸三級丁酯(4.5mL，37.52mmol)並且將混合物在60℃下攪拌10min。然後，緩慢添加MeCN(20mL)中的中間體I-16(1.43g，3.872mmol)。將反應在60℃下攪拌16h。然後，將它冷卻至0℃並用稀釋的HCl溶液淬滅，並且用DCM萃取(2x)。將合併的有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至20/80)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中濃縮溶劑，以產生呈黃色固體的中間體I-25(783mg，69%)。

中間體32(I-32)

向在1,4-二

(30mL)中的3-胺基-2,6-二氯吡啶(3g，18.4mmol)的攪拌溶液中添加甲醇鈉(25wt.%在MeOH中，3.7mL，64.8mmol)。在微波輻射下，將該混合物在140℃下攪拌20min。將該混合物用NH₄Cl飽和溶液和水進行處理並且攪拌30min。然後將該混合物用Et₂O萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並且在真空中濃縮溶劑，以產生呈棕色固體的中間化合物I-32(3.09g，定量)，將其用於下面的步驟而無需進一步純化。

中間體33(I-33)

在0℃下，向在MeCN(600mL)中的碘化銅(I)(7.86g，41.3mmol)和亞硝酸三級丁酯(48mL，41.3mmol)的懸浮液中，緩慢添加在MeCN(600mL)中的中間體I-32持續5min。將該混合物在0℃下攪拌1h。然後，將它在65℃下攪拌1h。將粗品用矽藻土過濾。用水稀釋該混合物並且用Et₂O進行萃取。將該有機相分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並且在真空中濃縮溶劑，以產生呈棕色油狀物的中間化合物I-33(7.96g，71%)，將其用於接下來的步驟而無需任何進一步純化。

中間體34(I-34)

向在DMF(60mL)中的中間體I-33(7.96g，29.53mmol)和氟磺醯基二氟乙酸甲酯(8.6mL，67.9mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(I)(8.44g，44.3mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。將粗品通過矽藻土過濾。將該混合物用Et₂O進行稀釋並且用NH₄Cl的飽和溶液進行洗滌。將該有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並小心地在真空中蒸發溶劑(無需加熱)，以產出中間化合物I-34(8.92mg，55%純，78%)。

中間體35(I-35)

在密封試管中並且在氮氣下，向在1,4-二

(140mL)中的中間體I-9(5.74g，37.98mmol)、中間體I-34(14.88g，37.98mmol)、Xantphos(4.40g，7.60mmol)、Cs₂CO₃(24.75g，75.958mmol)的攪拌懸浮液中添加Pd(PPh₃)₄(4.39g，3.798mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。在真空中蒸發有機層。藉由快速柱層析(二氧化矽，EtOAc在DCM中，0/100至50/50)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中濃縮。然後，再次藉由快速柱層析(二氧化矽，EtOAc在DCM中，0/100至20/80)純化產物。將所希望的級分進行收集並且在真空中進行濃縮，以產生呈棕色油狀物的中間化合物I-35(5.52g，44%)，該化合物當在室溫下靜置時固化。

以類似於針對I-35描述的程序合成以下中間體：

中間體36(I-36)

在0℃下，在氮氣下，向在DCM(30mL)中的中間體I-17(1.71g，5.26mmol)的攪拌溶液中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基-三氟化硫(4.85mL，26.33mmol)。允許將混合物加溫至室溫並在室溫下攪拌17h。然後將其用NaHCO₃飽和溶液在0℃下處理並用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中進行濃縮，以產生呈無色油狀物的中間化合物I-36(1.1mg，64%)，該化合物當在室溫下靜置時固化。

中間體37(I-37)

向在MeCN(350mL)中的中間體I-14(19.2g，65.0mmol)和硝酸鈰(IV)銨(24.95g，45.5mmol)的溶液中添加碘(11.55g，45.5mmol)。將該混合物在70℃下攪拌1h。然後，用EtOAc稀釋該混合物並且用Na₂S₂O₃的飽和溶液和鹽水進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。用DIPE沈澱該殘餘物並且然後藉由短開放柱層析(二氧化矽，DCM)、然後藉由快速柱層析(二氧化矽；在庚烷中的DCM，50/50至100/0)進行純化。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈固體的中間化合物I-37(24.8g，90%)。

以類似於針對中間體I-37描述的程序合成以下中間體：

中間體56(I-56)

在密封管中並且在氮下，向在脫氣甲苯(10mL)中的中間體I-37(500mg，1.187mmol)、Pd₂(dba)₃(109mg，0.119mmol)、BINAP(221mg，0.356mmol)以及三級丁醇鈉(205mg，2.137mmol)的攪拌懸浮液中添加二苯甲酮亞胺(0.398mL，2.374mmol)。將該混合物在90℃下攪拌7h。將混合物用EtOAc稀釋並通過矽藻土襯墊過濾。在真空中蒸發該濾液。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至100/0和MeOH中的7M氨溶液在DCM中0/100至3/97)純化粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，0/100至70/30)再次純化殘餘物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生呈黃色蠟狀物的中間化合物I-56(370mg，65%)。

以類似於針對中間體I-56描述的程序合成以下中間體：

中間體70(I-70)

在密封管中，在氮下，向在1,4-二

(80mL)中的中間體I-53(4g，8.865mmol)、胺基甲酸三級丁酯(1.25g，10.64mmol)、(+/-)-反式-1,2-環己二胺(0.11mL，0.886mmol)以及K₃PO₄(3.76g，17.73mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(I)(170mg，0.886mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。添加另外的胺基甲酸三級丁酯(0.52g，4.43mmol)、碘化銅(I)(68mg，0.354mmol)、(+/-)-反式-1,2-環己二胺(43μL，0.354mmol)以及K₃PO₄(1.51g，7.092mmol)並且將混合物在120℃下攪拌20h。將混合物通過矽藻土襯墊過濾，用EtOAc洗滌並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，50/50至100/0)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生呈米色固體的中間化合物I-70(2.15g，55%)。

以類似於針對中間體I-70描述的程序合成以下中間體：

中間體73(I-73)

將HCl(1M水溶液，6.6mL，6.6mmol)添加至1,4-二

(6mL)中的中間體I-56(370mg，0.780mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌3h。將混合物用EtOAc稀釋並用Na₂CO₃飽和溶液鹼化。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽，EtOAc在DCM中，0/100至80/20)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生呈黃色油狀物的中間化合物I-73(226mg，93%純的，89%)。

遵循類似於針對中間體I-73描述的程序，還合成以下化合物：

中間體87(I-87)

將HCl(4M，在1,4-二

中，12.2mL，48.817mmol)添加至1,4-二

(25mL)中的中間體I-70(2.15g，4.88mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在70℃下攪拌1h。在真空下蒸發溶劑。將殘餘物用Na₂CO₃飽和溶液鹼化並用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽，EtOAc在DCM中，0/100至80/20)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生呈米色固體的中間化合物I-87(1.5g，90%)。

遵循類似於針對中間體I-87描述的程序，還合成以下化合物：

中間體90(I-90)

向中間體I-54(150mg，0.331mmol)、疊氮化鈉(64mg，0.993mmol)、碘化銅(I)(31mg，0.165mmol)以及碳酸鈉(70mg，0.662mmol)的混合物中添加DMSO(1.9mL)。將混合物用氮沖洗幾分鐘。添加N,N'-二甲基乙二胺(35μL，0.331mmol)並且將混合物在40℃下攪拌20h。將混合物傾倒進稀釋的NH₄OH溶液中並用EtOAc萃取(x2)。將合併的有機層乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中濃縮溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至40/60)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生呈黃色泡沫的中間化合物I-90(40mg，85%純的，29%)。

遵循類似於針對中間體I-90描述的程序，還合成以下化合物：

中間體93(I-93)

在0℃下，向在THF(50mL)中的6-胺基-4-甲基煙酸甲酯(650mg，3.911mmol)和4-(二甲基胺基)吡啶(33mg，0.274mmol)的攪拌溶液中添加二碳酸二三級丁酯(1.02g,4.693mmol)。允許將該混合物加溫至室溫並且攪拌16h。在室溫下添加另外的二碳酸二三級丁酯(0.68g，0.683mmol)並且將混合物在室溫下再攪拌24h。在真空中蒸發溶劑並且將殘餘物溶解於DCM中並用HCl 0.5N、水和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至5/95)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-93(0.8g，85%純的，62%)。

中間體94(I-94)

在密封管中並且在氮下，向在脫氣的1,4-二

(10mL)中的2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(500mg，2.694mmol)、Pd(OAc)₂(121mg，0.538mmol)、BINAP(503mg，0.808mmol)以及Cs₂CO₃(1.75g，5.387mmol)的攪拌懸浮液中添加二苯甲酮亞胺(0.904mL，5.387mmol)。將該混合物在80℃下攪拌4h。將混合物用EtOAc/MeOH稀釋並通過矽藻土過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽，EtOAc在DCM中，0/100至20/80，然後是二氧化矽，EtOAc在庚烷中，0/100至20/80)純化粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生呈黃色油狀物的中間化合物I-94(790mg)。

中間體95(I-95)

在0℃下並且在氮下，向在無水THF(3mL)中的中間體I-73(90mg，0.29mmol)和2-(三級丁氧基羰基胺基)噻唑-4-甲酸乙酯(90mg，0.33mmol)的攪拌溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1M，在THF中，1mL，1.015mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min並在室溫下攪拌3h。藉由添加NH₄Cl飽和溶液將反應淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中， 0/100至70/30)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-95(70mg，45%)。

遵循類似於針對中間體I-95描述的程序，還合成以下化合物：

中間體102(I-102)

將DMF(4mL)中的中間體I-73(160mg，0.515mmol)、5-硝基-3-吡唑甲酸(97mg，0.619mmol)、HATU(333mg，0.876mmol)以及DIPEA(135μL，0.773mmol)的混合物在室溫下攪拌20h。將混合物稀釋於DCM中並用NH₄Cl飽和溶液洗滌。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；MeOH中的7N氨溶液在DCM中，0/100至10/90)純化粗產物。收集希望的級分，在真空中蒸發溶劑，以產生呈黃色固體的中間化合物I-102(136mg，86%純的，50%)。

遵循類似於針對中間體I-102描述的程序，還合成以下化合物：

中間體104(I-104)

將MeCN(5mL)中的3-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶(173999-17-2，591mg，2.926mmol)、氰化鋅(687mg，5.852mmol)和Pd(PPh₃)₄(220mg，0.190mmol)添加至密封管中。在微波輻射下，將該混合物在150℃攪拌30min。將粗產物通過矽藻土襯墊過濾並在真空中濃縮溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至50/50)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-104(440mg，96%)。

中間體105(I-105)

將NaOH(10%，在水中，5.4mL)添加至密封管中的EtOH(7.2mL)中的中間體I-104(430mg，2.902mmol)的攪拌懸浮液中。將混合物在115℃下攪拌3h並在真空中蒸發溶劑。將殘餘物用DCM稀釋並且用水洗滌。將水層用HCl 3N酸化直到pH 2.0並且然後用EtOAc和丁醇萃取。將有機層合併，乾燥(MgSO₄)，過濾並在真空中濃縮溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-105(227mg，41%)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。

中間體106(I-106)

將LiOH(34mg，1.417mmol))溶解於蒸餾水(0.013mL，0.709mmol)中並在室溫下，添加至THF(1mL)中的

唑-2-甲酸乙酯(100mg，0.709mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌4h。在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-106(84mg，定量的)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。

中間體107(I-107)

在80℃，0.1mL/min(各自)，Rt=5min下，將THF(18mL)中的2,5-二氯異煙酸甲酯(623585-74-0，894mg，4.34mmol)和甲苯(12.7mL)中的二甲基鋅(2M，在甲苯中，5.3mL，10.6mmol)兩種溶液使用注射泵泵送通過包含SyliCat® DPP-Pd(800mg，0.26mmol/g)的柱。將出口溶液收集在水上並在真空中蒸發溶劑。將粗品用水稀釋並用DCM萃取並用水洗滌(3x)。將有機層分離，乾燥(MgSO₄)，過濾並在真空中蒸發溶劑，以產生呈無色油狀物/固體的中間化合物I-107(481mg，67%)。

中間體117(I-117)

將硫酸(0.37mL)中的6-胺基-5-甲基-吡啶-3-甲腈(31mg，0.23mmol)的溶液在室溫下攪拌3天。將混合物傾倒在冰上並且然後將它謹慎地用NH₄OH鹼化。將該混合物用EtOAc進行萃取。將有機層分離，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中蒸發溶劑，以產生呈米色固體的中間化合物I-117(50mg，100%)。

遵循類似於針對中間體I-117描述的程序，還合成以下化合物：

中間體118(I-118)

遵循針對中間體I-3描述的類似途徑合成中間化合物I-118。起始於(S)-(+)-1-胺基-2-丙醇(13.24g，176.31mmol)，獲得呈無色油狀物的中間化合物I-118(32.4g，定量的)，將其用於以下步驟而無需進一步純化。

中間體119(I-119)

遵循針對中間體I-4描述的類似途徑合成中間化合物I-119。起始於中間體I-1(10g，71.36mmol)和中間體I-118(15.79g，85.63mmol)，獲得呈黃色油狀物的中間化合物I-119(42.86g，49%純度，定量的)，將其用於以下步驟而無需進一步純化。

中間體120(I-120)

將HCl(4M，在二

中，76mL，303.67mmol)添加至MeCN(154.6mL)中的I-119(42.86g，70.62mmol，49%純度)的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌18h。在真空中蒸發混合物。將殘餘物溶解於1,4-二

(50mL)中並添加另外的HCl(4M，在二

中，57mL，229.52mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h並且然後在真空中蒸發。將粗產物溶解於NaHCO₃(飽和水溶液，203mL)中並在室溫下攪拌20h。將混合物用DCM萃取並將有機層分離，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中蒸發溶劑。將殘餘物用Et₂O研磨，以產生呈白色固體的中間化合物I-120(7.41g，69%)，將其用於下一步驟而無需任何進一步純化。

中間體123(I-123)

遵循針對中間體I-4描述的類似途徑合成中間化合物I-123。起始於中間體I-2(2g，7.52mmol)和N-(三級丁氧基羰基)乙醇胺(1.28mL，8.27mmol)，獲得中間化合物I-123(3.5g，79%純度，定量的)，將其用於以下步驟而無需進一步純化。

中間體124(I-124)

將HCl(4M，在二

中，32.07mL，128.29mmo)添加至1,4-二

(25mL)中的I-123(3.5g，8.55mmol，79%純度)的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌5h。在真空中部分地蒸發混合物並且將殘餘物用NaHCO₃(10%水溶液，40mL)稀釋並在室溫下攪拌2h。用水稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。將殘餘物用Et₂O研磨，以產生呈白色固體的中間化合物I-124(0.6g，27%)，將其用於下一步驟而無需任何進一步純化。

中間體125(I-125)

將甲苯(8.6mL)和DMF(1.15mL)的混合物中的中間體I-124(500mg，1.9mmol)、碘化銅(I)(110mg，0.57mmol)和K₂CO₃(530mg，3.8mmol)的混合物氮沖洗幾分鐘。然後，添加4-碘苯並三氟化物(1.03g，3.8mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.061mL，0.57mmol)。將混合物在氮下在75℃下攪拌16h。通過矽藻土過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。在真空中蒸發濾液並藉由快速柱層析(二氧化矽；MeOH在DCM中，0/100至5/95)純化粗產物。收集希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以產生中間化合物I-125(200g，26%)。

中間體132(I-132)和133(I-133)

藉由手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：94.5% CO₂，5.5% MeOH)純化中間化合物I-13(4.7g，25.94mmol)，以產生中間化合物I-132(2.16g，46%)和中間化合物I-133(2.11g，45%)。

中間體138(I-138)

在-35℃下，將DAST(1.0M，在DCM中，75μL，0.61mmol)添加至DCM(1mL)中的2-(羥基甲基)-6-甲基-吡啶-4-甲腈(70mg，0.47mmol)的攪拌溶液中。將混合物在-35℃下攪拌30min。然後，添加另外的DAST(1.0M，在DCM中，40.5μL，0.33mmol)並在-35℃下再攪拌1h。在-35℃下，將混合物用NaHCO₃飽和溶液處理並用DCM萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，5/95至60/40)純化該粗產物。收集希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以產生中間化合物I-138(12mg，17%)。

最終化合物之製備

實例1(E-1)6-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物編號1)

製備自中間體I-81：經2h，向在DMF(5mL)中的中間體I-81(310mg，0.899mmol)、PyBOP®(1169mg，2.248mmol)和Et₃N(0.436mL，3.147mmol)的溶液中分部分地添加6-胺基煙酸(310mg，2.248mmol)。將反應在室溫下攪拌6h並且然後在80℃下攪拌9h。用水稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中濃縮溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至100/0)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生不純的產物，將其藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge® 30 x 100mm 5μm；流動相：梯度從水中的60% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9)溶液，40% MeCN至水中的43% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9)溶液，57% MeCN)進一步純化，從而產生呈白色固體的最終化合物化合物編號1(161mg，38%)。

製備自中間體I-96：將HCl(1M，在水中，39.6mL，39.6mmol)添加至1,4-二

(120mL)中的中間體I-96(2.8g，4.95mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在70℃下攪拌2.5h。在真空中蒸發溶劑並將殘餘物用Na₂CO₃飽和溶液鹼化並用DCM萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽，EtOAc在DCM中，0/100至100/0)純化該粗產物。收集希望的級分，在真空中蒸發溶劑並在50℃將殘餘物用DIPE研磨，然後用MeOH研磨。藉由快速柱層析(二氧化矽，EtOAc在DCM中，0/100至100/0)純化不純的級分。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑並用DIPE/MeOH研磨殘餘物，以產生呈白色固體的最終化合物化合 物編號1(1.49g，64%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.72(d,J=6.7Hz,3 H)4.01(dd,J=12.5,8.3Hz,1 H)4.20(dd,J=12.5,4.2Hz,1 H)4.66-4.76(m,1 H)5.00(br.s.,2 H)6.52(dd,J=8.8,0.5Hz,1 H)7.39-7.44(m,1 H)7.59(d,J=1.8Hz,1 H)7.79(d,J=8.6Hz,1 H)7.95(dd,J=8.7,2.4Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.70(d,J=2.1Hz,1 H)9.56(br.s,1 H)。

實例2(E-2)N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺(化合物編號101)

向DMF(6mL)中的中間體I-81(150mg，0.435mmol)、5-甲基煙酸(71mg，0.522mmol)和HATU(281mg，0.739mmol)的攪拌溶液中添加DIPEA(0.114mL，0.652mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16h。在真空中蒸發溶劑並將混合物用DCM稀釋並用NH₄Cl飽和溶液洗滌。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；在EtOAc在庚烷中，0/100至100/0)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生殘餘物，將其藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge® 30 x 100mm 5μm)，流動相：梯度從水中的60% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9)溶液，40% MeCN至水中的43% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9)溶液，57% MeCN)再次純化並且然後用Et₂O研磨，以產生呈白色固體的最終化合物化合物編號101(95mg，47%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.74(d,J=6.4Hz,3 H)2.46(s,3 H)4.03(dd,J=12.6, 8.2Hz,1 H)4.22(dd,J=12.6,4.2Hz,1 H)4.69-4.78(m,1 H)7.43(dd,J=8.5,1.6Hz,1 H)7.60(d,J=2.0Hz,1 H)7.80(d,J=8.7Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.47(s,1 H)8.63(br.s.,1 H)9.00(br.s.,1 H)9.74(br.s,1 H)。

還可遵循與針對E-2所描述的程序類似的程序，合成以下化合物：

(*)還根據程序E-14，藉由化合物化合物編號165的反應製備此化合物；(**)藉由6-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-5-甲基-3-吡啶甲酸甲酯與THF/水中的LiOH的反應製備； (***)還根據程序E-7，藉由中間體I-135和6-胺基煙醯胺的反應製備此化合物。

實例3(E-3) N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]

唑-2-甲醯胺(化合物編號63)

將DMF(4mL)中的中間體I-73(146mg，0.472mmol)、中間體I-106(84mg，0.709mmol)和HATU(305mg，0.803mmol)的混合物在室溫下攪拌20h。將混合物用DCM稀釋並用NH₄Cl飽和溶液洗滌。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，30/70至70/30)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的最終化合物化合物編號63(62mg，32%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.73(d,J=6.5Hz,3 H)4.03(dd,J=12.6,8.0Hz,1 H)4.23(dd,J=12.7,4.2Hz,1 H)4.68-4.78(m,1 H)7.28(d,J=0.7Hz,1 H)7.54(br.d,J=8.3Hz,2 H)7.72(br.d,J=8.6Hz,2 H)7.83(d,J=0.7Hz,1 H)8.43(s,1 H)10.37(br.s,1 H)。

實例4(E-4)6-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物編號8)

從中間體I-101：將HCl(1M，在二

中，14mL，56mmol)添加至1,4-二

(50mL)中的中間體I-101(3.158g，5.596mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在70℃下攪拌4h。在真空中蒸發溶劑並將殘餘物用Na₂CO₃飽和溶液鹼化並用DCM萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至100/0)純化該粗產物。收集希望的級分，在真空中蒸發溶劑並用Et₂O和幾滴DCM研磨殘餘物。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至90/10)純化不純的級分。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑並將殘餘物從EtOAc/MeOH的混合物中研磨出並從熱MeOH中結晶出，以產生呈白色棉狀物的最終化合物化合物編號8(1.098g，45%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.72(d,J=6.6Hz,3 H)4.02(dd,J=12.6,7.9Hz,1 H)4.21(dd,J=12.4,4.0Hz,1 H)4.67-4.75(m,1 H)4.89(br.s,2 H)6.48(d,J=8.7Hz,1 H)7.52(br.d,J=8.1Hz,2 H)7.74(br.d,J=8.4Hz,2 H)7.92(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.71(d,J=2.0Hz,1 H)9.59(br.s,1 H)。

從化合物化合物編號159：將化合物化合物編號159(1g，2.117mmol)溶解於中HCl(4M，在二

中，20mL，80mmol)和HCl(1M，在水中，20mL，20mmol)的混合物中。將該混合物在80℃下攪拌1h。然後，在真空中蒸發溶劑並將所得固體溶解於10% Na₂CO₃水溶液中並用DCM萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽，MeOH中的7N氨溶液在DCM中，0/100至100/0)純化粗產物。收集希望的級分並在真空中濃縮溶劑，以產生呈淡黃色固體的最終化合物化合物編號8(600mg，66%)。可以將固體用MeCN研磨並從MeOH中結晶處，以產生呈白色針狀物的化合物編號8。

還根據程序E-5，藉由中間體I-73的反應製備此化合物。

實例5(E-5)6-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基) 苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物編號8)；6-乙醯胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物編號159)；以及N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]乙醯胺(化合物編號160)

在0℃下並且在氮下，向在無水THF(50mL)中的中間體I-73(2g，6.446mmol)和6-胺基吡啶-3-甲酸甲酯(980mg，6.446mmol)的攪拌溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1M，在THF中，19.3mL，19.3mmol)。允許混合物達到室溫並攪拌3天。然後，將反應用NH₄Cl飽和溶液和EtOAc淬滅。將有機層分離，合併，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，20/80至80/20)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生最終化合物化合物編號8(1.2g，43%)，在用Et₂O研磨後的呈白色固體的化合物編號159(1.2g， 39%)，和化合物編號160(120mg，5%)。化合物編號159：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.73(d,J=6.4Hz,3 H)2.24(s,3 H)4.03(dd,J=12.4,8.1Hz,1 H)4.23(dd,J=12.6,4.2Hz,1 H)4.68-4.77(m,1 H)7.53(d,J=8.4Hz,2 H)7.75(d,J=8.4Hz,2 H)8.21(dd,J=8.7,2.6Hz,2 H)8.29(d,J=8.7Hz,1 H)8.46(s,1 H)8.85(d,J=1.7Hz,1 H)9.73(s,1 H)。化合物編號160：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.69(d,J=6.4Hz,3 H)2.16(s,3 H)3.98(dd,J=12.6,7.9Hz,1 H)4.19(dd,J=12.6,4.2Hz,1 H)4.63-4.72(m,1 H)7.50(d,J=8.4Hz,2 H)7.73(d,J=8.4Hz,2 H)8.33(s,1 H)8.81(br.s.,1 H)。

還可遵循與針對E-5所描述的程序類似的程序，合成以下化合物：

(*)還根據程序E-1，藉由中間體I-81和煙酸的反應製備此化合物。

實例6(E-6)5-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2-甲醯胺(化合物編號68)

將DMSO(1.35mL)中的化合物化合物編號46(88mg，0.196mmol)、NaN₃(25mg，0.391mmol)和PPh₃(103mg，0.391mmol)的混合物在120℃下攪拌24h。然後，將HCl(1M，在H₂O中，0.27mL，0.27mmol)添加至混合物中並在120℃下再繼續攪拌一小時。將混合物冷卻至室溫並用HCl(1M，在H₂O中，0.27mL，0.27mmol)稀釋。將所得混合物傾倒進蒸餾水中並將水層用EtOAc洗滌，以除去三苯基膦氧化物和大部分DMSO，從而允許在處理結束時容易地除去溶劑。將水層緩慢地用飽和水性NaHCO₃中和。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC(固定相：C18 Sunfire 30 x 100mm 5μm，流動相：梯度從80%水，20% MeOH至40%水，60% MeOH)進行純化，以產生呈白色固體的最終化合物化合物編號68(35mg，42%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.71(d,J=6.5Hz,3 H)4.01(dd,J=12.5,7.9Hz,1 H)4.06(br.s,2 H)4.21(dd,J=12.5,4.2Hz,1 H)4.66-4.76(m,1 H)7.03(dd, J=8.6,2.8Hz,1 H)7.54(br.d,J=8.3Hz,2 H)7.72(br.d,J=8.3Hz,2 H)8.01(d,J=2.3Hz,1 H)8.03(d,J=8.6Hz,1 H)8.53(s,1 H)10.98(br.s,1 H)。

實例7(E-7) N-[(7S)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]苯甲醯胺(化合物編號76)

在氮下並且在密封管中，向在甲苯(1mL)和DMF(0.5mL)中的中間體I-46(125mg，0.299mmol)、苯甲醯胺(54mg，0.448mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(19μL，0.179mmol)以及K₂CO₃(103mg，0.746mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(I)(34mg，0.179mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。然後，將混合物通過矽藻土襯墊過濾並用DCM洗滌。在真空中蒸發有機層。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至20/80)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。用MeOH將粗產物研磨兩次，以產生呈白色固體的最終化合物化合物編號76(27mg，22%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.70(d,J=6.4Hz,3 H)4.03(s,3 H)4.25(dd,J=13.6,8.1Hz,1 H)4.60(dd,J=13.3,4.0Hz,1 H)4.63-4.71(m,1 H)7.46-7.53(m,2 H)7.54-7.59(m,1 H)7.62(d,J=8.1Hz,1 H)7.72(d,J=8.4Hz,1 H)7.94-7.99(m,2 H)8.49(s,1 H)9.84(br.s,1 H)。

還可遵循與針對E-7所描述的程序類似的程序，合成以下化合物：

實例8(E-8)2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-4-甲醯胺(化合物編號29)

在0℃下，向DCM(3mL)和DMF(1mL)中的2-甲基異煙醯氯(117 mg，0.754mmol)的攪拌溶液中添加中間體I-73(130mg，0.419mmol),隨後添加DIPEA(0.217mL，1.257mmol)。將該混合物在室溫下攪拌18h。將混合物用NH₄Cl飽和溶液稀釋並用DCM萃取。將有機層分離、用鹽水洗滌、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽，EtOAc在DCM中，0/100至80/20)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑。用混合物DIPE/庚烷研磨殘餘物，以產生呈白色泡沫的最終化合物化合物編號29(161mg，89%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.73(d,J=6.4Hz,3 H)2.64(s,3 H)4.04(dd,J=12.4,8.1Hz,1 H)4.23(dd,J=12.4,4.0Hz,1 H)4.70-4.78(m,1 H)7.50-7.56(m,3 H)7.61(s,1 H)7.76(d,J=8.4Hz,2 H)8.47(s,1 H)8.64(d,J=5.2Hz,1 H)9.81(br.s,1 H)。

實例9(E-9)2-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]噻唑-5-甲醯胺(化合物編號74)

將HCl(1M，在水中，3.4mL，3.459mmol)添加至二

(15mL)中的中間體I-95(116mg，0.216mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在70℃下攪拌16h。在真空中蒸發溶劑並將殘餘物用Na₂CO₃飽和溶液鹼化並用DCM萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。用Et₂O研磨粗產物，以產生呈白色固體的最終化合物化合物編號74(79mg，84%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.54(d,J=6.4Hz,3 H)4.11(dd,J=12.7,8.1Hz,1 H)4.33(dd,J=12.7,4.0Hz,1 H)4.67-4.78(m,1 H)7.63(s,1 H)7.69(d,J=8.4Hz,2 H)7.78(br.s,2 H)7.84(d,J=8.7Hz,2 H)8.05(s,1 H)9.35(br.s,1 H)。

遵循類似於針對E-9描述的程序，還合成以下化合物：

實例10(E-10)6-胺基-4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物編號163)

將HCl(4M，在1,4-二

中，1.3mL，5.209mmol)添加至1,4-二

(2mL)中的中間體I-99(183mg，0.336mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在70℃下攪拌3h。在真空中蒸發溶劑並將殘餘物用Na₂CO₃飽和溶液鹼化並用DCM萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至100/0)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑並用Et₂O研磨殘餘物，以產生呈白色固體的最終化合物化合物編號163(130mg，87%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.71(d,J=6.5Hz,3 H)2.50(d,J=0.5Hz,3 H)4.00(dd,J=12.6,8.0Hz,1 H)4.21(dd,J=12.5,4.2Hz,1 H)4.66-4.75(m,1 H)4.89(br.s.,2 H)6.36(s,1 H)7.50(br.d,J=8.3Hz,2 H)7.72(br.d,J=8.3Hz,2 H)8.33(s,1 H)8.44(s,1 H)9.30(br.s,1 H)。

遵循類似於針對E-10描述的程序，還合成以下化合物：

實例11(E-11) N2-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-2,5-二甲醯胺(化合物編號82)

將K₂CO₃(7.532mg，0.0545mmol)添加至EtOH(6.7mL)中的化合物化合物編號85(80mg，0.182mmol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌36h。將反應用水淬滅並用DCM萃取。將有機層分離，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中蒸發溶劑，以產生一級分，將其藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge® 30 x 100mm 5um；流動相：梯度從水中的67% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9)溶液，33% MeCN至水中的50% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9)溶液，50% MeCN)純化，以產生呈白色固體的最終化合物化合物編號82(40mg，48%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.57(d,J=6.5Hz,3 H)4.15(dd,J=12.7,8.6Hz,1 H)4.36(dd,J=12.7,4.2Hz,1 H)4.73-4.84(m,1 H)7.73(br.d,J=8.6Hz,2 H)7.82(s,1 H)7.86(br.d,J=8.8Hz,2 H)8.25(dd,J=8.1,0.5Hz,1 H)8.33(br.s.,1 H)8.34(s,1 H)8.46(dd,J=8.1,2.1Hz,1 H)9.07(d,J=1.4Hz,1 H)11.09(s,1 H)。

實例12(E-12)5-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(化合物編號84)

在H-Cube®反應器(1.0ml/min，Pd/C 10%柱，滿H₂模式，20℃，1個循環)中氫化在EtOH(3.529mL)中的中間體I-102(80mg，0.178mmol)的0.05M溶液。然後，在真空中蒸發溶劑並且藉由快速柱層析(二氧化矽；90% DCM和10% NH₄OH/MeOH在庚烷中，0/100至100/0)純化粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑。用Et₂O研磨殘餘物，以產生呈白色固體的最終化合物化合物編號84(28mg，38%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.55(d,J=6.5Hz,3 H)4.11(dd,J=12.7,8.3Hz,1 H)4.32(dd,J=12.7,4.2Hz,1 H)4.67-4.78(m,1 H)5.28(br.s,2 H)5.70(d,J=1.8Hz,1 H)7.70(br.d,J=8.6Hz,2 H)7.83(br.d,J=8.6Hz,2 H)8.20(s,1 H)10.05(br.s,1 H)12.09(d,J=1.6Hz,1 H)。

實例13(E-13)2-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-1H-咪唑-4-甲醯胺(化合物編號94)

向在EtOH(5mL)中的中間體I-103(177mg，0.388mmol)的攪拌溶液中添加一水合肼(23μL，0.465mmol)。將混合物在密封管中於75℃下攪拌5h。然後，在真空中蒸發溶劑並用Et₂O研磨殘餘物，以產生淡黃色固體，然後藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge® 30 x 100mm 5μm；流動相：梯度從水中的67% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9)溶液，33% MeCN至水中的50% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9)溶液，50% MeCN)將其純化，以產生呈白色固體的最終化合物化合物編號94(87mg，54%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.54(d,J=6.5Hz,3 H)4.10(dd,J=12.6,8.4Hz,1 H)4.31(dd,J=12.7,4.2Hz,1 H)4.66-4.77(m,1 H)5.55(br.s,2 H)7.21(s,1 H) 7.69(br.d,J=8.3Hz,2 H)7.83(br.d,J=8.6Hz,2 H)8.22(s,1 H)9.96(br.s,1 H)10.88(br.s.,1 H)。

實例14(E-14)6-胺基-N-[(7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物編號5)

在0℃下並且在氮下，向DCM(2mL)中的化合物化合物編號165(100mg，0.217mmol)的攪拌溶液中滴加三氟化二乙胺基硫(80μL，0.651mmol)。允許將混合物加溫至室溫並攪拌30min。將混合物用NaHCO₃飽和溶液處理並用DCM萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；MeOH在DCM中，0/100至3/97)純化粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑並且然後藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge® 30 x 100mm 5μm，流動相：梯度從水中的67% 10mM NH₄CO₃H(pH 9)溶液，33% MeCN至水中的50% 10mM NH₄CO₃H(pH 9)溶液，50% MeCN)純化。用Et₂O研磨此殘餘物，以產生呈白色固體的最終化合物化合物編號5(17mg，17%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.73(d,J=6.4Hz,3 H)4.04(dd,J=12.4,8.1Hz,1 H)4.23(dd,J=12.6,4.2Hz,1 H)4.68-4.76(m,1 H)5.26(br.s.,2 H)5.66(d,J=46.8Hz,2 H)6.56(d,J=8.7Hz,1 H)7.50(d,J=8.1Hz,1 H)7.68(br.s,1 H)7.78(d,J=8.7Hz,1 H)7.98(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H)8.44(s,1 H)8.67(br.s.,1 H)9.60(s,1 H)。

實例15(E-15) N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-甲醯胺(化合物編號166)

在氮下，向H₂O₂(30%溶液，0.5mL)和DCM(1.5mL)中的化合物化合物編號101(100mg，0.215mmol)的溶液中添加甲基三側氧錸(VII)(1mg，0.005mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3h。然後，將混合物用飽和NaHCO₃洗滌。將有機層分離，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中蒸發溶劑，以產生呈黃色固體的最終化合物化合物編號166(103g，定量的)。

遵循類似於針對E-15描述的程序，還合成以下化合物：

實例16(E-16)2-(三級丁基胺基)-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺和6-(三級丁基胺基)-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺(化合物編號167和化合物編號168)

向DCM(2mL)中的化合物化合物編號166(103mg，0.215mmol)、三級丁胺(28μL，0.269mmol)和DIPEA(139μL，0.808mmol)的攪拌溶液中添加PyBroP®(130mg，0.280mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16h。然後，添加另外的三級丁胺(28μL，269mmol)、DIPEA(139μL，0.808mmol)和PyBroP®(130mg，0.280mmol)並且將混合物在室溫下攪拌48h。然後，將混合物傾倒進飽和NaHCO₃中並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(EtOAc在DCM中，0/100至20/80)純化粗產物。收集希望的級分並在真空中濃縮溶劑，以產生呈黃色固體的最終化合物化合物編號167(15mg，13%)和呈無色油狀物的最終化合物化合物編號168(38mg，33%)。化合物編號167：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.50(s,9 H)1.72(d,J=6.7Hz,3 H)2.18(s,3 H)4.00(dd,J=12.5,7.9Hz,1 H)4.20(dd,J=12.5,4.2Hz,1 H)4.66-4.75(m,1 H)7.42(dd,J=8.4,1.5Hz,1 H)7.49(d,J=2.1Hz,1 H)7.59(d,J=1.8Hz,1 H)7.79(d,J=8.6Hz,1 H)8.09(d,J=1.8Hz,1 H)8.21(br.s,1 H)8.43(s,1 H)9.54(br.s,1 H)。化合物編號168：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.50(s,9 H)1.71(d,J=6.6Hz,3 H)2.08(s,3 H)4.00(dd,J=12.4,8.1Hz,1 H)4.19(dd,J=12.4,4.0Hz,1 H)4.43(br.s.,1 H)4.64-4.74(m,1 H)7.42(dd,J=8.4,1.2Hz,1 H)7.59(d,J=1.4Hz,1 H)7.71(d,J=1.4Hz,1 H)7.78(d, J=8.4Hz,1 H)8.46(s,1 H)8.61(d,J=2.0Hz,1 H)9.53(br.s,1 H)。

(*)還根據程序E-2，藉由中間體I-81與6-(三級丁基胺基)-5-甲基-吡啶-3-甲酸的反應製備化合物編號168。

實例17(E-17)6-胺基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲醯胺(化合物編號169)

在微波輻射下，將三氟乙酸(1mL)和1,2-二氯乙烷(1mL)中的化合物化合物編號168(38mg，0.071mmol)在120℃下攪拌兩次，持續10min。在真空中蒸發溶劑。用Et₂O研磨殘餘物。將固體過濾並在真空中乾燥，以產生呈灰白色固體的最終化合物化合物編號169(10mg，24%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.56(d,J=6.6Hz,3 H)2.18(s,3 H)3.73(br.s.,1 H)4.14(dd,J=12.7,8.1Hz,1 H)4.38(dd,J=12.7,4.0Hz,1 H)4.72-4.80(m,1 H)7.67(br.s,2 H)7.66(dd,J=8.5,1.6Hz,1 H)7.90(d,J=1.7Hz,1 H)7.94-7.99(m,2 H)8.15(s,1 H)8.38(d,J=2.0Hz,1 H)9.74(br.s,1 H)。

遵循類似於針對E-17描述的程序，還合成以下化合物：

實例18(E-18) N-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(化合物編號173)

在0℃下，向DMF(3mL)中的5-甲基煙酸(66mg，0.482mmol)和DIPEA(0.183mL，1.060mmol)的溶液中緩慢添加五氟苯基三氟乙酸酯(0.126mL，0.723mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min。然後，添加DMF(2mL)中的中間體I-74(150mg，0.482mmol)的溶液並且將混合物在室溫下攪拌10天。在真空下蒸發溶劑。將混合物用EtOAc稀釋並首先用NH₄Cl飽和溶液洗滌並且然後用10% Na₂CO₃溶液洗滌。將有機層分離，合併，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；在EtOAc在庚烷中，0/100至80/20)純化該粗產物。收集希望的級分並在真空中蒸發溶劑，以產生一不純的級分，將其藉由RP HPLC(固定相：C18 XSelect 19 x 100mm 5μm，流動相：梯度從水中的60% 10mM NH₄CO₃H(pH 9)溶液，40% MeCN至水中的0% 10mM NH₄CO₃H(pH 9)溶液，100% MeCN)純化，以產生最終化合物化合物編號173(22mg，11%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.71(d,J=6.4Hz,3 H)3.96(dd,J=12.7,8.1Hz,1 H)4.17(dd,J=12.7,4.3Hz,1 H)4.67-4.75(m,1 H)7.24(dd,J=8.5,2.5Hz,1 H)7.49(d,J=2.3Hz,1 H)7.54(d,J=8.7Hz,1 H)8.30(s,1 H)9.68(br.s.,1 H)。

實例19(E-19)3-胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺(化合物編號206)

向THF(2mL)中的中間體I-73(150mg，0.48mmol)和3-胺基吡

-2-甲酸甲酯(74mg，0.48mmol)的溶液中緩慢添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合溶液(1.3M，0.446mL，0.58mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h並在60℃下攪拌18h。將混合物用NH₄Cl飽和溶液稀釋並用DCM萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；MeOH在DCM中，0/100至3/97)純化粗產物。將該等希望的級分進行收集並且在真空中蒸發溶劑並且然後將殘餘物藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中0/100至80/20)進行純化。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge® 30 x 100mm 5μm，流動相：梯度從水中的60% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9)溶液，40% MeCN至水中的43% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9)溶液，57% MeCN)純化不純的產物，以產生最終化合物化合物編號206(46mg，22%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.59(d,J=6.5Hz,3 H)4.16(dd,J=13.2,8.8Hz,1 H)4.37(dd,J=12.7,4.2Hz,1 H)4.74-4.87(m,1 H)7.68(br.s.,2 H)7.72(d,J=8.3Hz,2 H)7.85(d,J=8.6Hz,2 H)8.05(d,J=2.3Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.37(d,J=2.1Hz,1 H)8.48(d,J=2.3Hz,1 H)8.75(d,J=2.3Hz,1 H)11.22(s,1 H)13.14(s,1 H)。

實例20(E-20)6-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

-3-基]吡

-2-甲醯胺(化合物編號219)

向DMSO(8mL)中的化合物編號221(根據E-7製備)(81.2mg；0.18mmol)的攪拌溶液中添加氟化鉀(31.393mg；0.54mmol)。在微波輻射下，將混合物在150℃下攪拌15分鐘。將混合物用水處理，並且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並在真空中蒸發。藉由快速柱層析(二氧化矽；乙酸乙酯於DCM中，0/100至30/70)純化該殘餘物。收集所希望的級分並且在真空中進行蒸發。用二異丙醚研磨產物，以產生呈白色固體的化合物編號219(47.9mg；61%)。

遵循類似於針對E-20描述的程序，還合成以下化合物：

下表1列出了具有式(I)的另外的化合物。

表1.以下化合物的製備遵循示例於實驗部分(實驗編號)的方法。對於一些化合物，儘管該化合物本身已經作為單一的立體異構物被分離並且是鏡像異構物純的，但是當絕對立體化學未確定時，已經將立體化學構型指定為^*R或^*S。

如在此提供的化合物中的鹽化學計量或酸含量的值是以實驗方式獲得的那些並且當使用不同分析方法時可能不同。藉由¹H NMR綜合分析和/或元素分析確定在此報導的鹽酸含量。

分析部分熔點

值是峰值，並且獲得的值具有與這個分析方法通常相關的實驗不確定性。

DSC823e(A)：對於多種化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))儀器來確定熔點(m.p.)。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度是300℃。記錄峰值。

梅特勒(Mettler)FP 81HT/FP90儀(B)：對於多種化合物，在梅特勒FP 81HT/FP90儀上在開管毛細管中確定熔點。用1℃/分鐘、3℃/分鐘、5℃/分鐘或10℃/分鐘的溫度梯度對熔點進行測量。最高溫度是300℃。從數字顯示器讀取熔點。

LCMS 通用程序

使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下的方法表格)。

將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子和/或精確質量單-同位素分子量的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據獲取。

藉由實驗保留時間(R_t)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]⁺(質子化的分子)和/或[M-H]^-(去質子的分子)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl等) 來說，報告的值是針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有與使用的方法通常相關的實驗不確定性。

(*)S7*方法之間的不同的MS調諧參數

n.d.表示未確定

(*)檢測多種晶型。報告的M.p.對應兩種晶型或對應於主要/最高峰

(**)報告的分子離子對應於[M-H]^-(去質子的分子)。

旋光度

在具有鈉燈的帕金-埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上測量旋光度並且記錄如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。

[α]_λ ^T=(100α)/(l x c)：其中l是以dm計的路徑長度並且c是針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果使用的光波長是589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。

SFC-MS 通用程序

使用來自伯格儀器公司(Berger instrument)的分析系統進行SFC測量，該系統包括用於遞送二氧化碳(CO₂)和改性劑的FCM-1200二元泵流體控制模組、CTC分析自動液體取樣器、用於將柱從室溫加熱至80℃的TCM-20000熱控制模組。使用配備有經得起400巴的高壓流通池的安捷倫1100 UV光電二極體陣列檢測器。來自該柱的流被分流到MS光譜儀。該MS檢測器配置有大氣壓電離源。用於沃特斯ZQ質譜分光光度計的以下電離參數是：電暈：9μa，源溫度：140℃，錐孔：30V，探頭溫度450℃，萃取器3V，脫溶劑氣體400L/hr，錐孔氣體70L/hr。使用氮氣作為霧化器氣體。用沃特斯-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據獲取。

藥理學實例

在本發明中提供的該等化合物是mGluR2的負性別構調節物。該等化合物似乎藉由結合至別構位點而非穀胺酸結合位點來抑制穀胺酸應答。當具有式(I)之化合物存在時，mGluR2對一定濃度的穀胺酸的應答降低。憑藉其降低受體功能的能力，預期具有式(I)之化合物對mGluR2具有實質作用。在表7中示出了使用下面描述的並且適於鑒定此類化合物並且更具體地說是根據式(I)之化合物的[³⁵S]GTPγS結合測定方法測試的負性別構調節物對mGluR2的作用。

1)[ ³⁵ S]GTPγS結合測定

[³⁵S]GTPγS結合測定是用於研究G-蛋白偶聯受體(GPCR)功能的基於-功能膜的測定，從而測量GTP的不-可水解形式[³⁵S]GTPγS(用γ-發射³⁵S標記的鳥苷5’-三磷酸)的摻入。G-蛋白α亞基催化鳥苷5’-二磷酸(GDP)被鳥苷三磷酸(GTP)交換並且當藉由激動劑啟動GPCR時，[³⁵S]GTPγS被摻入並且不能被裂解以繼續交換循環(哈珀(Harper)(1998)藥理學實驗指南(Current Protocols in Pharmacology)2.6.1-10，約翰威利父子公司(John Wiley & Sons,Inc.))。放射性[³⁵S]GTPγS摻入的量是G-蛋白活性的直接度量，因此拮抗劑的活性可被確定。mGlu2受體顯示優先偶聯至Gαi-蛋白(用於這一方法的優先偶聯)，並且因此被廣泛地用來研究在重組細胞系和在組織中的mGlu2受體的受體啟動。在此，我們描述了[³⁵S]GTPγS結合測定用來檢測本發明該等化合物的負別構調節物(NAM)特性之用途，該測定使用來自用人類mGlu2受體轉染並且改適自斯卡夫霍瑟(Schaffhauser)等(《分子藥理學》(Molecular Pharmacology)，2003，4：798-810)的細胞的膜。

膜製備

將CHO-細胞培養至預-融合並且用5mM丁酸鹽刺激24h。然後藉由在PBS中進行刮削來收集細胞並且將細胞懸液離心(在臺式離心機中，在4000RPM下，10min)。丟棄上清液並且藉由用Ultra Turrax勻漿器混合將球粒輕輕地重懸於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中。將該懸浮液在12,400RPM(Sorvall F14S-6x250Y)下離心10分鐘並且丟棄上清液。使用Ultra Turrax勻漿器將球粒均化於5mM Tris-HCl(pH 7.4)中並且再次離心(13,000RPM，20min，4℃)。將最終的沈澱重懸於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中並且在使用之前將其以適當的等分部分存儲在-80℃下。藉由Bradford方法(伯樂公司(Bio-Rad)，美國)確定蛋白濃度，將牛血清白蛋白用作標準品。

[ ³⁵ S]GTPγS結合測定

如下測量測試化合物的mGluR2負性別構調節活性。將測試化合物和穀胺酸稀釋於包含10mM HEPES酸、10mM HEPES鹽(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl₂以及10μM GDP的測定緩衝液中。將包含人類mGlu2受體的膜在冰上解凍並且將其稀釋於補充有18μg/ml皂苷的測定緩衝液中。用化合物連同預確定(~EC₈₀)濃度的穀胺酸(60μM)一起在30℃下，將膜預孵育30min。在添加[³⁵S]GTPγS(最終濃度0.1nM)後，將測定混合物短暫振盪並且進一步孵育以在啟動時允許摻入[³⁵S]GTPγ(30分鐘，30℃)。在10mM HEPES酸、10mM HEPES鹽(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl₂、10μM GDP以及10μg/ml皂苷中的最終測定混合物包含7μg的膜蛋白。總反應體積是200μl。使用96孔filtermate通用收集器，經由Unifilter-96 GF/B板(珀金埃爾默(Perkin Elmer)，麻塞諸塞州，美國)藉由快濾終止反應。用冰冷的10mM NaH₂PO₄/10mM Na₂HPO₄(pH 7.4)將過濾器洗滌6次。然後將過濾器風-乾，並且向每個孔中添加30μl的液體閃爍混合物(微申特公司(Microscint-O))。在Topcount中計數膜合放射活性。

數據分析

使用Lexis軟體介面(在J & J研發)生成本發明代表性化合物的濃度-應答曲線。將數據計算為%的對照穀胺酸應答，將該反應定義為在添加EC₈₀-當量濃度的穀胺酸時產生的應答。使用非線性回歸分析分析該等百分數對比測試化合物的log濃度標繪的S形濃度-應答曲線。將產生半數最大抑制的濃度計算為IC₅₀。

當IC₅₀以M表達時，pIC₅₀值計算為-log IC₅₀。E_最大定義為相對最大效果(即相對於對照穀胺酸應答的最大%抑制)。

B)體內藥理學 1)在阿朴嗎啡激發的大鼠中的LY-404039-誘導的眼瞼開口的減少的逆轉。

將雄性維岡威斯塔(Wiga Wistar)大鼠(Crl：WI；查理斯河德國；220±40g)在標準實驗室條件下(21℃±2℃；50%-65%相對濕度；設置為12h的光暗循環；在6.00h光照)飼養並且在開始實驗之前禁食過夜(自來水保持隨意可獲得)。在測試期間過程中，將它們飼養於單獨的籠中。在阿朴嗎啡注射之前1h用LY-404039(2.5mg/kg，皮下給予)預處理或未預處理的動物中，在注射阿朴嗎啡(1.0mg/kg，靜脈注射)後的第一個小時內，每5min為眼瞼開口評分。在阿朴嗎啡激發之前，以預確定的間隔用測試化合物或溶劑也對動物進行預處理。評分系統為：(5)眼球突出，(4)大睜的，(3)睜開四分之三，(2)半睜，(1)睜開四分之一，(0)閉合。經60-min的觀察期累積眼瞼開口的評分。將>26的累積的眼瞼開口評分選擇為LY-404039誘導的眼瞼開口的減少的藥物誘導的逆轉(出現在3.2%的用LY-404039預處理的對照動物(n=154)中對比出現在99.5%的未用LY-404039預處理的對照大鼠(n=6335)中)。

表8示出了在單獨接受阿朴嗎啡的對照動物中和在接受阿朴嗎啡和LY-404039的動物中的眼瞼開口評分。在單獨接受阿朴嗎啡的動物中，眼瞼開口中位數是43，而在接受阿朴嗎啡和LY-404039的動物中，眼瞼開口中位數是17。在單獨用阿朴嗎啡處理的動物中，眼瞼開口評分幾乎總是(在95.5%的大鼠中)大於34，而在用組合(阿朴嗎啡+LY-404039)處理的動物中，僅3.2%的動物顯示出大於26的眼瞼開口。

2)mGluR2 PAM JNJ-42153605-誘導的對莨菪鹼誘導的興奮性運動的抑制作用的逆轉 裝置

在基於微處理器的運動活性濾紙(arena)(高度為39cm並且直徑為31cm的封閉的灰色PVC筒)中測量運動活性。將每個場所放置在紅外LED(8 x 8 LED)燈箱(白色的PVC方箱；40 x 40cm²；高度12.5cm)上。在觀察室上方的頂棚上安裝紅外感光管相機和白光源以追蹤該動物。記錄走過的總距離(cm)並且使用Noldus Ethovision XT視頻跟蹤系統(Noldus Ethovision XT Video Tracking System)(版本7.0.418；諾達思公司(Noldus)，瓦格寧根，荷蘭)進行分析。在活動籠內的光的強度(在地板水平的中心中測量的)在4 LUX與8 LUX之間變化。

通用程序

在開始記錄活動之前60min時用測試化合物或運載體對大鼠進行預處理並且將其放置在單獨的籠中。在開始記錄活動之前30min用JNJ-42153605(3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]***並[4,3-a]吡啶；WO 2010/130424；Cid(奇德)等人J.Med.Chem.(藥物化學雜誌)2012,55,8770-8789)(20mg/kg，靜脈注射)激發大鼠並且剛好在開始測量活動之前與莨菪鹼(0.16mg/kg，靜脈注射)組合激發。在注射莨菪鹼之後，立即將大鼠放置於活動監測器中並且測量在第一個30min內走過的總距離。

溶劑預處理的對照大鼠。

在下麵的表9中給出了以時間序列計的溶劑預處理的對照大鼠中獲得的頻率分佈。接受JNJ-42153605和莨菪鹼的組合的動物(n=433)幾乎總是走過少於1500cm的距離(<1500cm)(僅有2.5%的對照大鼠走過多於1500cm的距離(>1500cm))。在另一方面中，單獨用莨菪鹼激發的動物(n=215)總是走過多於1500cm的總距離(>1500cm)並且幾乎總是(在95.8%的大鼠中)多於4400cm的距離(>4400cm)。未接受任何激發的大鼠幾乎總是走過多於1500cm(>1500cm)(在93.3%的大鼠中)並且少於4400cm(<4400cm)(在98.9%的大鼠中)的距離。用於JNJ-42153605對莨菪鹼誘導的興奮性運動的抑制作用的逆轉，採用以下全或無的標準：(1)逆轉：總距離>1500cm。

3)誘導散瞳

用顯微鏡測微計測量威戈(Wiga)大鼠的瞳孔直徑(1單位=1/24mm)。藥物誘導的效應的標準：在給予測試化合物後1、2或3h，散瞳的瞳孔直徑>25個單位(在對照中：1.9%)(其中報導了在整個3h期間的最大瞳孔直徑)。

下表10提供了在上述測試1)-3)中所獲得的數據。

4)V型迷宮測試

V型迷宮測試是基於在2臂迷宮中的新臂和熟悉臂的自發性探索的雙試短期視覺空間工作記憶任務(Embrechts(埃姆布萊科特)等人(2013)“Longitudinal characterization of the TauPS2APP mouse model of Alzheimer’s disease in a two trial discrimination task of visuo-spatial recognition memory(在視空間識別記憶的雙試辨別任務中的阿茲海默症的TauPS2APP小鼠模型的縱向表徵)”，第45次歐洲大腦與行為學會會議(European Brain and Behaviour Society Meeting)2013年9月6-9日，慕尼克，摘要P202)。在這一任務中可以藉由低劑量的PCP擾亂行為表現，這樣使得該等動物不再辨別新臂與熟悉臂。

方法

將雄性龍埃文斯(Long Evans)大鼠(詹維爾公司(Janvier)，法國，體重280g至295g)群養於(group house)富有單獨通風的籠中並且針對環境條件馴化5天。在馴化後，將動物單養(single house)4天，直到測試。在這期間，將動物每天處理2min並且在測試之前每天接受一次假給藥、持續3天。V型迷宮由兩個彼此成90°角的臂(L x W x H：70×10×30cm)組成，以形成通過閘刀門(guillotine door)連接至中心區域的V型迷宮。每個臂的壁具有不同的背景，在一個臂中展示出水平黑白條紋，而另一個臂中展示出均勻的黑色壁。經由迷宮的底部提供背景紅外線照明並且將在平臺上方的頂視圖攝像機用於視頻記錄該等實驗。使用Ethovision XT 7.0(諾達思公司，荷蘭)自動量化該動物對每個臂的探索。在開始測試之前4h，口服給予地用化合物編號8或其運載體(10%環糊精+1當量HCl+NaCl)處理動物。在測試之前30min，給予PCP(0.75mg/kg，皮下給予)或其運載體(0.9% NaCl溶液)。該測試由2個時間段組成，每個5min：在第一個時間段(探索)中，將該動物放置於中心區域中並且使其進入兩個臂之一 (=熟悉的)。5min後，將該動物拿出迷宮，另一個臂(新的)的門仍是開著的，並且將該動物放回在中心區域中，用於第二個時間段(選擇)。將在選擇時間段過程中在熟悉臂和新臂中花費的時間分別記錄，持續5min。

結果

在一系列評估從0.16mg/kg至10mg/kg的劑量的劑量-應答研究中，在大鼠中評估化合物編號8。雖然對照動物(用測試化合物的運載體和PCP的運載體處理的)在第二個時間段中對新臂比熟悉臂的探索展示出強烈的偏好，但是PCP處理的大鼠在該等研究中的每個中不再辨別兩個臂。用處於0.16mg/kg和0.31mg/kg的劑量的化合物編號8預處理的PCP激發的大鼠再次顯示出對新臂的清晰的偏好(圖1)並且顯著地逆轉PCP缺陷。

預示組合物實例

如在通篇的該等實例中使用的“活性成分”涉及具有式(I)的最終化合物，其藥學上可接受之鹽，其溶劑化物及其立體化學異構形式和互變異構物。

用於本發明的配製物的配方的典型實例如下：

1.片劑

活性成分 5至50mg

磷酸二鈣- 20mg

乳糖 30mg

滑石粉 10mg

硬脂酸鎂 5mg

馬鈴薯澱粉加到200mg

在這個實例中，活性成分可以由相同量的根據本發明化合物中任一者、尤其是由相同量的所示例的化合物中任一者置換。

2.懸浮液

製備水性懸浮液用於口服給予，使得每1毫升包含1至5mg的該等活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補足到1ml)。

3.可注射劑

藉由攪拌在按體積計在水中的10%丙二醇中的按重量計1.5%的本發明之活性成分來製備腸胃外組合物。

4.軟膏

活性成分 5至1000mg

硬脂醇 3g

羊毛脂 5g

白凡士林 15g

水加到100g

在這個實例中，活性成分可以由相同量的根據本發明的化合物中任一者、尤其是由相同量的所示例的化合物中任一者置換。

合理的變化不應被認為偏離本發明範圍。將顯而易見的是在此描述的發明可以由熟習該項技術者以許多方式改變。

Claims

一種具有式(I)之化合物，
或其立體異構形式，其中R¹係各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基或2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基和多鹵-C_1-4烷硫基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基；Het²；以及被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基、芳基、Het¹以及Het²；其中芳基係可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；Het¹選自由以下各項組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡
基和嗒
基，其各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；或(b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、
唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；R’和R”各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C_1-4烷基以及-C_2-4烷基-OH；並且R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由以下各項組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；或其N-氧化物、或藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R¹係各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基或2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基以及多鹵-C_1-4烷硫基； R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基；Het²；以及被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基、芳基、Het¹以及Het²；其中芳基係可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；Het¹選自由以下各項組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡
基和嗒
基，其各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；或(b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、
唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基； R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由以下各項組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；或其N-氧化物、或藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，或其立體異構形式，其中R¹係各自可隨意地被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基或2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基以及多鹵-C_1-4烷氧基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；芳基；Het²；以及被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基以及芳基；其中芳基係可隨意地被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH以及-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡
基以及嗒
基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；或(b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、
唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基以及NR’R”；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³係氫；R⁴係氫、C_1-4烷基或-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；或其N-氧化物、或藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，或其立體異構形式，其中R¹係各自可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基或2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基和多鹵-C_1-4烷氧基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；芳基；Het²；以及被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基以及芳基；其中芳基係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH以及-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡
基以及嗒
基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；或(b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、
唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基以及NR’R”； R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³係氫；R⁴係氫、C_1-4烷基或-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；或其N-氧化物、或藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，或其立體異構形式，其中R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基以及多鹵-C_1-4烷氧基；或R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之2-吡啶基，該組由以下各項組成：鹵素、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基以及-O-C_1-4烷基；R²選自由以下各項組成之群組：C_1-4烷基；芳基；Het²；以及被一個、兩個或三個各自獨立地選自下組的取代基取代之C_1-4烷基，該組由以下各項組成：鹵素、C_3-7環烷基以及芳基；其中芳基係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH以及-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡
基以及嗒
基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；或(b)選自下組之5員芳香族雜環基，該組由以下各項組成：噻唑基、
唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基以及NR’R”；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³係氫；R⁴係C_1-4烷基或-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；或其N-氧化物、或藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，或其立體異構形式，其中R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基以及多鹵-C_1-4烷氧基；或R¹係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之2-吡啶基，該組由以下各項組成：多鹵-C_1-4烷基和-O-C_1-4烷基；R²選自由以下各項組成之群組：芳基和Het²；其中芳基係可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH以及-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基和吡
基，其各自可以可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NHC(O)C_1-4烷基以及-NR’R”；或(b)選自噻唑基的5員芳香族雜環基；R’和R”係氫；並且R³係氫； R⁴係C_1-4烷基或-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；或其N-氧化物、或藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R³係氫並且R⁴係不同於氫的取代基，該化合物具有如式(I’)中描繪的組態
其中該6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡
-4(5H)-酮核心、R¹和R²處於該圖形的平面中並且R⁴突出在該圖形的平面的上方(以粗體楔形示出鍵)；並且其餘變數係如在申請專利範圍第1或2項中所定義的。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中該化合物為
或其藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中該化合物為
或其藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中該化合物為
或其藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中該化合物為
或其藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中該化合物為
或其藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，用於用作一藥物。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，用於在治療或在預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中使用：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或***首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神***症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。
如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中該等中樞神經系統病症或疾病選自以下各項：失智或神經認知疾患、重度憂鬱症、抑鬱、難治性抑鬱症、注意力缺失/過動疾患以及精神***症。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，用於在治療或預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中使用：憂鬱症；神經認知疾患；神經發展疾患；物質關聯疾患和成癮疾患；精神***症譜系以及其他精神障礙；軀體症狀障礙以及相關疾患；以及嗜睡障礙。
如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中該等中樞神經系統病症或疾病選自以下各項：失智或神經認知疾患、重度憂鬱症、抑鬱、難治性抑鬱症、注意力缺失/過動疾患以及精神***症。
一種藥物組成物，包含治療有效量的如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物以及一藥學上可接受之載體或賦形劑。
如申請專利範圍第18項所述之藥物組成物，用於用作一藥物。
如申請專利範圍第18項所述之藥物組成物，用於在治療或在預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中使用：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或***首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神***症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。
如申請專利範圍第20項所述之藥物組成物，其中該等中樞神經系統病症或疾病選自以下各項：失智或神經認知疾患、重度憂鬱症、抑鬱、難治性抑鬱症、注意力缺失/過動疾患以及精神***症。
如申請專利範圍第18項所述之藥物組成物，用於在治療或預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中使用：憂鬱症；神經認知疾患；神經發展疾患；物質關聯疾患和成癮疾患；精神***症譜系以及其他精神障礙；軀體症狀障礙以及相關疾患；以及嗜睡障礙。
如申請專利範圍第22項所述之藥物組成物，其中該等中樞神經系統病症或疾病選自以下各項：失智或神經認知疾患、重度憂鬱症、抑鬱、難治性抑鬱症、注意力缺失/過動疾患以及精神***症。
一種用於製備如申請專利範圍第18項所述之藥物組成物之方法，其特徵在於將一藥學上可接受之載體與治療有效量的如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物充分混合。
一種如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第18項所述之藥物組成物之用途，其係用於製造治療或預防選自以下各項的中樞神經系統障礙或病症之藥物：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或***首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神***症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。
一種如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第18項所述之藥物組成物之用途，其係用於製造治療或預防選自以下各項的中樞神經系統障礙或病症之藥物：憂鬱症；神經認知疾患；神經發展疾患；物質關聯疾患和成癮疾患；精神***症譜系以及其他精神障礙；軀體症狀障礙以及相關疾患；以及嗜睡障礙。
一種產品，該產品包括如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物以及一另外的藥物試劑，作為一組合製劑在治療或預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中同時、分開或順序使用：憂鬱症；神經認知疾患；神經發展疾患；物質關聯疾患和成癮疾患；精神***症譜系以及其他精神障礙；軀體症狀障礙以及相關疾患；以及嗜睡障礙。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，用於在治療或在預防重度憂鬱症、抑鬱或難治性抑鬱症，其中該化合物為

，或其藥學上可接受之鹽。