CN107007617A - 去纤维蛋白多核苷酸用于预防和/或治疗移植物抗宿主病(gvhd) - Google Patents

去纤维蛋白多核苷酸用于预防和/或治疗移植物抗宿主病(gvhd) Download PDF

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Abstract

公开了去纤维蛋白多核苷酸在人类中，优选在造血干细胞移植(HSCT)，更优选同种异体造血干细胞移植中用于预防和/或治疗移植物抗宿主病(GVHD)中。本发明的移植物抗宿主病(GVHD)可以是急性aGVHD和/或慢性cGVHD，优选急性aGVHD。

Description

去纤维蛋白多核苷酸用于预防和/或治疗移植物抗宿主病 (GVHD)
本申请是申请日为2010年11月12日、发明名称为“去纤维蛋白多核苷酸用于预防和/或治疗移植物抗宿主病(GVHD)”的中国专利申请201080069987.2的分案申请。
本发明涉及去纤维蛋白多核苷酸在人中，优选在造血干细胞移植(HSCT)，更优选在同种异体造血干细胞移植中在预防和/或治疗移植物抗宿主病(GVHD)中的用途。本发明的移植物抗宿主病(GVHD)可以是急性aGVHD和/或慢性cGVHD，优选急性aGVHD。
技术水平
移植物抗宿主病(GVHD)是同种异体造血干细胞移植(HSCT)后最常见的并发症。尽管有强力的免疫抑制预防，甚至当供体是完全匹配的(HLA相同的)兄弟姐妹时，也可以发生GVHD。这是受体的抗原呈递细胞和供体的成熟细胞之间相互作用的结果。
传统上认为GvHD是上皮细胞疾病。急性GvHD主要涉及的三种器官是皮肤、胃肠道和肝。它们全部共有为宿主的“环境”呈现屏障的共同特征。慢性GvHD相似地攻击屏障组织。在眼、口、肠或生殖器粘膜区室的慢性干燥综合症，以及闭塞性细支气管炎中涉及粘膜的上皮屏障。此外，经常认为GvHD是单一疾病，其分为两个时期：HSCT后早期发生的GvHD的急性期和其中在移植过程稍后出现GvHD的慢性期。
最后，在传统观点上，GvHD是细胞因子引发的。移植和感染前使用的调节预处理方案诱导的损伤引起多种细胞因子的释放，所述细胞因子负责炎症过程，增强GvHD反应。
去纤维蛋白多核苷酸是一种单链寡核苷酸的多分散混合物，对有活性的内皮细胞有保护效应。临床前研究显示，去纤维蛋白多核苷酸保护这些细胞免于化学治疗诱导的细胞死亡和激活，并且下调内皮细胞触发样类肝素酶的基因表达、蛋白质水平和活性。去纤维蛋白多核苷酸降低前凝血剂活性并增强受刺激的内皮细胞的溶解纤维蛋白的性质，而不加剧全身出血。对在HSCT之后患有严重肝静脉梗阻症(VOD)的患者中的去纤维蛋白多核苷酸的临床研究已经报道了在36％至50％的患者中完全消退，并且在35％至42％的患者中幸存100天以上。去纤维蛋白多核苷酸的预防作用还未预期地进行研究，但看起来是有希望的。我们评估了去纤维蛋白多核苷酸在高风险儿科HSCT群体中针对标准实践(没有VOD预防)预防VOD的功效和安全性。
定义：
术语去纤维蛋白多核苷酸表明多脱氧核糖核苷酸，其通过从动物和/或植物组织中提取获得，但也可以通过合成产生；多脱氧核糖核苷酸通常以碱金属盐的形式，一般是钠盐的形式使用，并且一般具有13到30kDa的分子量(CAS登记号:83712-60-1)。优选地，去纤维蛋白多核苷酸根据US4985552和US5223609获得和/或呈现在相同的US4985552和US5223609中描述的物理/化学特征，此处引入所述US4985552和US5223609作为参考。更具体地，去纤维蛋白多核苷酸是具有随机序列通式的多脱氧核糖核苷酸的混合物：
P1-5,(dAP)12-24,(dGp)10-20,(dPp)13-26,(dCp)10-20
其中
P＝磷基团，
dAp＝脱氧腺苷单体，
dGp＝脱氧鸟苷单体，
dTp＝脱氧胸苷单体，
dCp＝脱氧胞苷(deoxycytidynic)单体。
和/或显示以下化学/物理特征：
电泳＝均一的阳极迁移率，和/或消光系数，260±1nm nm处的E1cm 1％＝220±10，和/或E230/E260＝0.45±0.04，和/或摩尔消光系数(指磷的)ε(P)＝7.750±500，和/或旋光力[α]D 20°＝53°±6；和/或可逆的增色性，在天然DNA中以％表示和/或h＝15±5。
术语人将任何受试者鉴定为成人受试者和儿科群体，其中术语儿科群体意指从出生到十八(18)岁的群体部分。
术语aGVHD表明急性移植物抗宿主病；
术语cGVHD表明慢性移植物抗宿主病；并且
术语同种异体(指造血干细胞移植(HSCT))表明从健康受试者到(患者)受体的移植。
发明描述
本发明涉及去纤维蛋白多核苷酸，其用于在人中，优选在造血干细胞移植(HSCT)中预防和/或治疗移植物抗宿主病(GVHD)。本发明的移植物抗宿主病(GVHD)可以是急性aGVHD和/或慢性cGVHD，优选急性aGVHD。
根据本发明，可以将去纤维蛋白多核苷酸在造血干细胞移植(HSCT)之前和/或之后对人施用。
我们近期已经进行了国际随机受控的开放性试验，其中我们比较了在处于发生VOD的高风险的儿科HSCT患者中去纤维蛋白多核苷酸(Gentium S.p.A.)的预防与无预防。主要端点是由盲审的独立评审委员会判定的HSCT后的Day+30VOD的发病率。次要端点包括移植物抗宿主病(GVHD)、VOD相关的器官衰竭和死亡率。
总计356位患者满足选择标准并征得同意被随机分配至静脉内注射去纤维蛋白多核苷酸组(n＝180)或对照组(n＝176)。据报道，在去纤维蛋白多核苷酸组中22位患者(12％)患有VOD，在对照组中35位患者(20％)患有VOD(竞争风险，P＝0.05；卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)，P＝0.05)。同种异体受体中急性GVHD的发病率和严重性明显降低(分别是P＝0.005和P＝0.003)。VOD相关的器官衰竭在去纤维蛋白多核苷酸组中较低，其中肾衰竭的发病率明显降低(1％相比于6％,P＝0.02)。在患有VOD的患者中观察到明显更高的Day+100死亡率(25％相比于6％；P<0.001)。尽管VOD诊断后的死亡率在去纤维蛋白多核苷酸组中较低(4相比于10位患者，P＝0.1)，但两组中总体死亡率相似。组之间不利事件的发生率没有差别(87％相比于88％)。
去纤维蛋白多核苷酸使VOD发病率降低了40％，以及急性GVHD的发病率和严重性，并且具有良好的安全谱。(ClinicalTrials.gov号,NCT00272948.)
方法
研究设计
该研究是第三期，多中心随机试验，受Gentium S.p.A支持。研究方案和患者知情同意书由参与中心的研究伦理委员会批准，并在研究开始前从患者和/或他们的法定代理人获得了书面知情同意书。
中心数据管理员利用访问随机化序列的计算机算法产生了分配疗法。随机化是1：1，由中心和骨硬化症的诊断分层。三位血液病学专家和一位统计学家组成的独立数据和安全监测委员会(DSMB以预定间隔评估安全性和死亡率数据。三位血液病学专家组成的盲审的独立评审委员会(IRC)检查了所有可疑的和确证的VOD病例并确定了对其的诊断。独立的统计学家进行了数据分析。
合适的患者年龄小于18岁，用骨髓根除调节以用于同种异体或自体的HSCT，并且所述患者具有患VOD的至少一个风险因素：预先存在的肝病、第二次骨髓根除的HSCT、二次复发以外的白血病的同种异体HSCT、用白消安和美法仓进行调节、利用GO的前期治疗，和遗传MAS、肾上腺脑白质营养不良或骨硬化症的诊断。
治疗
对于随机化至开放标签去纤维蛋白多核苷酸组的患者，每天以每千克体重25mg四次分开的静脉内输注每日施用研究药物。在移植前调节方案的同一天开始去纤维蛋白多核苷酸预防，并持续至Day+30，或者如果在Day+30前出院，持续最少14天。对照组的患者不接受针对VOD的预防。
不允许利用全身t-PA、治疗剂量肝素或其它抗血栓药的治疗。允许熊去氧胆酸。
患VOD的任一组内的患者接受每天每千克25mg的去纤维蛋白多核苷酸治疗，直至所有症状完全消退或死亡。
结果测量
主要端点是Day+30时的VOD发病率。研究者根据修订的Seattle标准评估VOD，所述修订的Seattle标准定义为存在两个或多个标准：胆红素>每分升2mg(每升>34μmol)、肝肿大、腹水和/或不明原因的体重增加高于基线>5％(从原始Seattle标准2中>2％体重增加修改而来)。
在基线(调节前)和移植后至少每周一次测量实验室参数，包括胆红素。当在临床上怀疑患有VOD时，所有患者在基线和移植后进行腹部超声波扫描，以确认肝肿大和腹水的存在。将盲法超声报告和临床数据送至IRC用于判断可疑的和诊断的VOD病例。在主要功效分析中使用IRC评估。
次要和探索性功效参数包括：
(a)Day+100和Day+180时GVHD(国际骨髓移植登记处索引)的发病率和严重性。
(b)Day+100时的MOF和死亡率；尽管该研究没有强制评估MOF或死亡率，但却使用了用于评估VOD严重性的综合评分***一起分析了这些端点。该***为患有VOD的患者的各器官衰竭指定了一分：呼吸衰竭(需氧量和/或呼吸机依赖性)、肾衰竭(基线肌酸酐水平的倍增和/或透析依赖性)，和脑病；为死亡(不管死亡的原因)指定了五分。没有患VOD的患者指定为零。也单独分析了各综合评分元件。
(c)Day+180时的移植相关微血管病(TAM)31的发病率。
记录不利事件直至Day+180并使用MedDRA术语进行编码。
统计分析
如在方案和统计分析计划中详细说明的进行分析。基于主要端点(Day+30时的VOD发病率)评估样本大小。VOD率在对照组中估计为30％，在去纤维蛋白多核苷酸组中为15％。假定单侧的显著性水平为0.025，功效为80％，中途退出率为10％，那么每组需要135位患者。因为在设计研究时并不清楚儿童中VOD的发病率，所以在Denne算法后，方案整合了计划性的适应性中间分析，当每组120位患者达到Day+30的主要端点时，独立DSMB可以对其进行检查。DSMB建议增大样本大小至共计360位随机患者。
在意向治疗(ITT)群体上进行所有的数据分析，所述群体包括具有知情同意书的被随机分配到研究中的所有患者。使用Tai等人中讨论的Kalbfleisch和Prentice的累积竞争风险方法对去纤维蛋白多核苷酸组进行主要功效分析的比较，其中认为不因VOD引起的死亡、因不利事件而中止研究和因移植失败引起的接受第二次移植是竞争风险。也使用时序检验以VOD率的卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)评估进行支持性分析，其中在Day+30，最后一次已知的追踪观察或在竞争风险时的任何一个较早时间检查未经历VOD的患者。也计划了二次符合方案(PP)分析，其不包括过早退出ITT的患者和严重违反协议的ITT患者。
分别使用用于均衡的Z检验(Z-test for proportions)和两样本Wilcoxon秩和检验分析了GVHD发病率和严重性的次要疗效分析。未患GVHD的患者的严重性值指定为0。
使用精确的Wilcoxon’s检验，以双侧5％的显著性水平进行了VOD综合评分的分析。
使用卡方检验分析各综合评分元件。使用时序检验比较各研究组在Day+100时时间与死亡的卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)分布，其中在Day+100或最后一次已知的追踪观察中的任何一个较早时间检查存活的患者。
去纤维蛋白多核苷酸组的安全群体定义为至少一份剂量的研究药物的所有受体，对照组的安全群体定义为所有指定患者。使用用于严重和不严重不利事件(AEs)的频率表、实验室试验和长达Day+180的存活评估安全性参数，其中存活定义为HSCT和由任何原因引起的死亡之间天数时间。
结果：
患者特征
在2006年1月至2009年1月之间，在欧洲11个国家28个中心将360位患者随机分配到研究中。在去纤维蛋白多核苷酸组中，随机分配了181位患者，一位出现错误(未同意)，导致ITT群体中180位患者。在对照组中，随机分配了179位患者，三位出现错误(未同意)，导致ITT群体中有176位患者。
研究群体的平均年龄是6.6岁。在研究组中患者根据年龄和性别均匀分配(表1)。组之间的原发病、供体类型、移植类型和VOD的风险因素的发生率相似。随机化至去纤维蛋白多核苷酸组的患者接受32.4(中位数，35.0)天的平均持续时间的研究药物。当去纤维蛋白多核苷酸用于治疗VOD时，去纤维蛋白多核苷酸组的治疗平均持续时间是28.7(中位数，23.0)天，而对照组的治疗平均持续时间是21.7(中位数，18.5)天。组之间使用伴随熊去氧胆酸的患者数量相似。
VOD发病率：
与对照组相比，去纤维蛋白多核苷酸组中VOD的发病率降低了40％。ITT群体的分析显示去纤维蛋白多核苷酸组相比于对照组在Day+30时VOD的发病率明显更低(根据修订的Seattle标准，累积发病率分别为12％相比于20％；竞争风险，P＝0.05；卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)，P＝0.05；表2)。PP群体的分析也显示了统计学上显著的结果(竞争风险，P＝0.02；卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)，P＝0.02)。
为了探索不同标准下结果的一致性，应用Baltimore标准进行了额外亚组的分析，其中VOD的诊断需要每分升胆红素>2mg(每升>34μmol)与其它三个标准肝肿大、腹水或体重增加>5％中的两个。我们利用Baltimore标准鉴定了较少的VOD病例(在去纤维蛋白多核苷酸组中7％，在对照组中13％；P＝0.09；表2)。尽管不显著，但这些数据与利用修订的Seattle标准观察到的VOD中40％的降低一致。
去纤维蛋白多核苷酸对GVHD的影响
接受去纤维蛋白多核苷酸预防的患者到Day+100时经历明显更低的aGVHD发病率和严重性。在来自ITT群体的同种异体HSCT受体中，去纤维蛋白多核苷酸组中aGVHD的发病率和严重性(等级1至4)明显低于对照组(分别为P＝0.005和P＝0.003)，即使当不包括等级1的aGVHD时(表3)，也是如此。到Day+180时在研究组之间慢性GVHD(cGVHD)的发病率没有差别。
尽管去纤维蛋白多核苷酸对aGVHD具有保护效应，但去纤维蛋白多核苷酸不干扰所希望的移植物抗白血病效应。急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、其它白血病和骨髓增生异常综合征的组合Day+100复发率在去纤维蛋白多核苷酸组中为6％，相比于在对照组中为8％，并且组合Day+180复发率分别为7％和10％。
VOD相关的MOF和死亡：
为了评估去纤维蛋白多核苷酸对VOD严重性的影响，使用预先说明的综合评分***来定量Day+100时的VOD相关的MOF和死亡。总体上，去纤维蛋白多核苷酸组具有较少的VOD相关的器官衰竭和死亡，导致ITT群体中评分在统计学上显著降低(Wilcoxon检验，P＝0.03)(表4)。尤其是，去纤维蛋白多核苷酸组相比于对照组显示了统计学上显著更低的肾衰竭发病率(1％vs.6％；P＝0.02)。Day+100时严重的VOD相关MOF在满足Baltimore标准的患者中明显更高(60％vs.32％；卡方检验，P＝0.04)。
Day+100时去纤维蛋白多核苷酸组中的VOD相关的死亡率比对照组中低(分别为2％和6％)，但这些结果在统计学上不显著(表4)。
当在Day+100和Day+180评估时，两组中的总体死亡率相似。在Day+100时患有VOD的患者中死亡率比没有患VOD的那些患者中的死亡率明显更高(分别为25％vs.6％；P<0.0001)。
总体上，大多数致死AEs属于“肿瘤，恶性的和未指定”类别(在去纤维蛋白多核苷酸组和对照组中分别为7％和8％)，和“感染和侵袭”类别(分别为3％和6％)。
TAM
Day+180时TAM的发病率没有差别(在去纤维蛋白多核苷酸和对照组中分别为3％和4％)。
安全性
安全群体包括去纤维蛋白多核苷酸组的177位患者和对照组的所有176位患者。AEs(表5)和严重不利事件(SAEs)以及导致研究中止的事件的发生率在组之间相似。报道了在分配到去纤维蛋白多核苷酸组中的108位患者中共有207例SAEs，103位对照患者中有231例。尽管研究者认为与去纤维蛋白多核苷酸可能、很可能或确定相关的最常见AE是出血，但出血的发生率在组之间却相似。
讨论：
尽管HSCT为许多疾病提供了唯一有效的治疗，但该方法仍然受方案相关毒性，包括GVD和肝VOD的限制。确实，我们的结果显示相比于未患VOD的患者，患有VOD的患者中死亡率高接近4倍，并验证了前期的观察结果。
在该研究中，预防性去纤维蛋白多核苷酸降低了aGVHD的发病率和严重性。调节方案对皮肤、胃肠道和肝的内皮细胞的损伤促使aGVHD的发作。去纤维蛋白多核苷酸对内皮细胞的抗炎性和保护效应以及类肝素酶基因表达的下调可以解释这些结果，其看起来与推测的去纤维蛋白多核苷酸作用机制高度一致。
总体上，去纤维蛋白多核苷酸是非常耐受的。在两个研究组中出血以相似的频率发生，强烈地提示相比于去纤维蛋白多核苷酸的施用，这些事件更可能与SCT和VOD相关。
因此本发明的目标是在人中，优选在造血干细胞移植(HSCT)，更优选在同种异体造血干细胞移植中在预防和/或治疗移植物抗宿主病(GVHD)中使用去纤维蛋白多核苷酸。本发明的移植物抗宿主病(GVHD)可以是急性aGVHD和/或慢性cGVHD，优选急性aGVHD。
根据本发明的去纤维蛋白多核苷酸可以在造血干细胞移植(HSCT)之前和/或之后，优选在同种异体造血干细胞移植之前和/或之后施用。
以每天10至60mg/kg，优选每天20至40mg/kg范围的剂量，更优选以每天约25mg/kg的剂量施用根据本发明的去纤维蛋白多核苷酸；kg指患者的体重。根据本发明，以每天单次剂量或重复剂量，优选每天4次剂量施用去纤维蛋白多核苷酸。
根据本发明，优选经静脉内地施用去纤维蛋白多核苷酸，更优选以水溶液形式配制所述去纤维蛋白多核苷酸。
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表1.研究参与者的基本人口统计数据
ATG表示抗胸腺细胞球蛋白、HSCT造血干细胞移植、MAS巨噬细胞活化综合征。
*骨硬化症是分层因子。
*去纤维蛋白多核苷酸组中的5位患者(3％)和对照组中的4位患者(2％)没有移植数据(不进行骨髓根除移植或在移植前终止调节)。
其他免疫抑制剂：麦考酚酸吗乙酯、他克莫司、西罗莫司、抗淋巴细胞球蛋白、***/类固醇/m-PDN和利妥昔单抗。
§其他调节剂：噻替派、阿仑单抗、放射免疫抗体、卡铂、利妥昔单抗、ATG、氯法拉滨、安道生、***、安吖啶、aracytabine、muromonab C和BCNU。
表2.造血干细胞移植(HSCT)后Day+30时静脉闭塞性病(VOD)的发病率
*意向治疗(ITT)群体，N＝180去纤维蛋白多核苷酸组和N＝176对照组。
转化中的置信区间(CI)。
时序检验的P值(来自卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)评估值)。
§符合方案(PP)群体，N＝159去纤维蛋白多核苷酸组和N＝166对照组。
N表示患有骨硬化症的患者数量；N＝7去纤维蛋白多核苷酸组和N＝6对照组。
表3.同种异体造血干细胞移植(HSCT)患者中急性和慢性移植物抗宿主病(GVHD)的发病率。*
*在所有患者(同种异体和自体HSCT患者)的ITT群体中，在去纤维蛋白多核苷酸组中32％(57/180)的患者出现了急性GVHD，而在对照组中43％(76/176)的患者出现了急性GVHD；P＝0.03。
来自Day+100时GVHD发病率的卡方检验的P值。
来自用于分级Day+100时GVHD的Wilcoxon的P值。
§来自Day+180时GVHD发病率的卡方检验的P值。
在等级2至4急性GVHD的亚组(除等级1的轻病例外)中，两组
表3.同种异体造血干细胞移植(HSCT)患者中急性和慢性移植物抗宿主病(GVHD)的发病率。*
之间的发病率为P＝0.01，严重性为P＝0.02。
表4.Day+100时静脉闭塞性病(VOD)相关的多器官衰竭和死亡。*
*患有VOD的患者中的综合评分：各器官衰竭为1分；死亡为5分。在Day+100在所有患者中VOD相关多器官衰竭和死亡的Wilcoxon检验：去纤维蛋白多核苷酸组相比于对照组，P＝0.03。
在Day+30在所有患者中VOD相关多器官衰竭和死亡的Wilcoxon检验：去纤维蛋白多核苷酸组相比于对照组，P＝0.2。
表5.根据***器官类别和优选期限的治疗组具有药物相关不利事件的患者。*
*相关不利事件是研究者划分为可能、很可能或确定与研究药物相关的那些事件。
静脉闭塞性病(VOD)的诊断后报道的不利事件；接受去纤维蛋白多核苷酸用于治疗VOD。

Claims (15)

1.去纤维蛋白多核苷酸在生产用于预防或减轻具有患移植物抗宿主病(GVHD)风险的患者中GVHD或用于减少GVHD患者中GVHD的发生或严重性中的用途。
2.权利要求1的用途，其中鉴定所述具有患GVHD风险的患者并对所述患者施用足以减少GVHD的发生或严重性的量的去纤维蛋白多核苷酸。
3.根据权利要求1的用途，其中所述GVHD是急性的或慢性的。
4.根据权利要求3的用途，其中所述GVHD是急性的。
5.根据权利要求1的用途，其中，其中去纤维蛋白多核苷酸在造血干细胞移植(HSCT)之后施用。
6.根据权利要求5的用途，其中所述造血干细胞移植(HSCT)是同种异体造血干细胞移植。
7.根据权利要求1的用途，其中去纤维蛋白多核苷酸以每天10至60mg/kg范围的剂量施用。
8.根据权利要求7的用途，其中去纤维蛋白多核苷酸以每天20至40mg/kg范围的剂量施用。
9.根据权利要求8的用途，其中去纤维蛋白多核苷酸以每天约25mg/kg的剂量施用。
10.根据权利要求1的用途，其中去纤维蛋白多核苷酸以每天单次剂量或重复剂量施用。
11.根据权利要求10的用途，其中去纤维蛋白多核苷酸以每天4次剂量施用。
12.根据权利要求1的用途，其中去纤维蛋白多核苷酸静脉内施用。
13.根据权利要求1的用途，其中去纤维蛋白多核苷酸以含水形式施用。
14.根据权利要求1的用途，其中所述去纤维蛋白多核苷酸通过从动物和/或植物组织中提取获得。
15.根据权利要求14的用途，其中所述去纤维蛋白多核苷酸通过从哺乳动物器官中提取获得。
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