CN105566270B - 3‑芳基香豆素衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑芳基香豆素衍生物 (I) 和 (II) 及其制备方法，属有机化学领域。该方法以取代香豆素衍生物和取代芳基硼酸为原料，在Mn(OAc)3催化下，醋酸为溶剂，合成3‑芳基香豆素衍生物。该合成方法具有原料廉价易得、反应条件温和、产率高、操作方便等特点，有利于工业化生产。该类衍生物在材料、化工、医药等领域具有潜在的应用，本发明为3‑芳基香豆素衍生物的合成提供了一条新的途径。

Description

3-芳基香豆素衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一类3-芳基香豆素衍生物及其制备方法和用途，属有机化学领域。
背景技术
香豆素是一类重要的天然产物，其衍生物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗炎、抗氧化、抗凝血和抗白血病等。3位含有芳基的香豆素衍生物通常可用来作为抗氧化、抗癌等药物使用，近来的研究表明，3-芳基香豆素衍生物具有明显的抑制HIV-I复制、抗老年痴呆和抗癌等作用，结构式a是一种治疗老年痴呆症的先导化合物；结构式b对HIV-I复制具有抑制作用。此外，3-芳基香豆素衍生物是一类重要的荧光团，在一些复杂的生物体系中作为荧光标记物使用。可见，对香豆素的3位进行芳基化，能进一步提高香豆素类化合物的开发和应用。因此，开展此类香豆素衍生物的合成是极具研究价值的。
3-芳基香豆素衍生物
3-芳基香豆素衍生物作为香豆素衍生物中重要一类，近年来，其合成方法与生物活性研究受到重视。目前，3-芳甲酰基香豆素衍生物的合成主要通过三种方法：
1、在金属Pd催化下，通过香豆素的脱羧偶联反应合成3-芳基香豆素衍生物
Jafarpour F等以取代的香豆素-3-甲酸与碘苯(或溴苯)为原料，在PdCl2催化下，Ag2CO3作为碱，DMSO为溶剂，在120℃的条件下反应5h，得到了目标产物(Jafarpor F,ZareiS,Amiri Olia M B,et al.Palladium-catalyzed decarboxylative cross-couplingreactions:a route for regioselective functionalization of coumarins[J].J OrgChem,2013,78,2957-2964.)；Messaoudi S等以取代的香豆素-3-甲酸与碘苯(或溴苯)为原料，在PdBr2催化下，Ag2CO3作为碱，在甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，在150℃微波辅助的条件下反应1h，获得到目标产物(Messaoudi S,Brion J D,Alami M.Palladium-catalyzed decarboxylative coupling of quinolinone-3-carboxylic acids andquinolinone-3-carboxylic acids and related heterocyclic carboxylic acids with(hetero)aryl halides[J].Org Lett,2012,14,1496-1499.)。这种合成方法反应原料香豆素-3-甲酸不易得到，同时需要较昂贵的金属钯为催化剂，且需要较高的反应温度。
2、在金属Pd催化下，通过香豆素的脱氢偶联反应合成3-芳基香豆素衍生物
You J S等以取代香豆素与取代苯为原料，Pd(OAc)2为催化剂，三氟乙酸(TFA)为溶剂，(NH4)2S2O8为氧化剂，室温下反应24h得到目标产物(She ZJ,Shi Y,Huang Y M,etal.Versatile palladium-catalyzed C-H olefination of(hetero)arenes at roomtemperature[J].Chem Commun,2014,50,13914-13916.)；Jafarpour F等以取代香豆素与取代苯为原料，Pd(OAc)2为催化剂，三氟乙酸酐(TFAA)为溶剂，在120℃温度下反应16h得到目标产物(Jafarpour F,Hazrati H,Mohasselyazdi N,et al.Palladium catalyzeddehydrogenative arylation of coumarins:an unexpected switch inregioselectivity[J].Chem Commun,2013,49,10935-10937.)。此种合成方法使用较为昂贵的金属Pd为催化剂，且反应时间长，需要强酸TFA或酸酐TFAA为溶剂。
3、在无金属催化剂下，通过自由基反应合成3-芳基香豆素衍生物
Rondestvedt S等以取代香豆素与过氧苯甲酰为原料，丙酮为溶剂，回流反应5天，得到目标产物(Vogl O,Rondestvedt C S.Arylation of unsaturated systems by freeradicals.III.The action of radical generators upon coumarin[J].J Am Chem Soc,1955,77,3067-3069)。此种合成方法反应时间长，且有副产物生成。
3-芳基香豆素衍生物虽然具有重要的应用价值，但是现有的制备方法存在成本高、底物适用范围窄、反应条件要求较为苛刻等缺点，缺乏经济性和实用性。因此，急需探讨一种步骤简单，条件温和，收率高，成本低且符合绿色化学要求的合成方法制备3-芳基香豆素衍生物。
发明内容
基于上述研究背景，本发明的目的在于提供一种原料廉价、条件温和、收率高，通过一步反应得到3-芳基香豆素衍生物的合成新方法。
本发明的另一目的在于提供对癌细胞具有明显的细胞增殖抑制作用的上述3-芳基香豆素衍生物。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
所述一类3-芳基香豆素衍生物，其结构用下述式(I)或(II)表示：
式中，R代表氢基或如下基团的单取代或双取代或多取代：C1-3的烷基、甲氧基、乙酰氨基、乙酰氧基、氟基、氯基或溴基；R1代表如下基团：氢基、甲基、乙基、甲氧基或苯基；R2代表氢基或如下基团的单取代或双取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基、羟基、乙酰氨基、乙酰氧基或卤基；X代表如下原子或基团：氧原子、硫原子或NCH3。
优选：R代表氢基或如下基团的单取代、双取代或多取代：甲氧基、氟基、氯基或溴基；R1代表如下基团：氢基、甲基或乙基；R2代表氢基或如下基团的单取代或双取代：甲氧基、羟基；X代表如下原子或基团：氧原子或硫原子。
优选：
上述3-芳基香豆素衍生物的制备方法，包括下述步骤：
首先使KMnO4与过量的醋酸在加热条件下反应生成Mn(OAc)3；然后以取代香豆素衍生物A与取代芳基硼酸B1或B2为原料，Mn(OAc)3为催化剂，在有机溶剂中，20-80℃温度下反应；然后分离提纯，得到结构式(I)或(II)的3-芳基香豆素衍生物。
所述的取代香豆素和芳香硼酸的摩尔比选1:1.5～2.0，优选1:2。
所述的取代香豆素与高锰酸钾的摩尔比为1:1.5～2.5，优选1:2。
所述的有机溶剂为醋酸、丙酸、醋酸酐、乙腈中的一种或多种，优选醋酸为反应溶剂。反应温度优选80℃。
所述的反应时间为0.5-4.0小时，优选0.5小时为最佳的反应时间。
本发明的合成路线如下：
式中R、R1、R2和X表述同上。
所述的分离提纯是：(1)将反应液过滤除去不溶物，再向滤液中加入饱和的NaHCO3溶液中和至中性。用乙酸乙酯萃取三次，萃取液用饱和的食盐水洗涤二次。萃取液经过干燥、浓缩后通过柱色谱分离提纯，产率为85-90％；(2)反应物倒入冰水中搅拌，析出固体，然后静置抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，将滤饼晾干后再用有机溶剂重结晶，产率为75-85％。
本发明所用试剂均市售可得。
本发明所述3-芳基香豆素衍生物在抗肿瘤药物、抗血管异常增生药物以及药物的荧光标记等方面具有较好的应用前景。
本发明原理在于：首先KMnO4与HOAc在加热条件下反应生成Mn(OAc)3；芳香硼酸在Mn(OAc)3作用下产生芳基自由基；芳基自由基选择性地进攻香豆素的3位碳原子，形成3-芳基3，4-二氢香豆素4位碳自由基；在Mn(III)作用下生成3-芳基3，4-二氢香豆素4位碳正离子，脱去3位质子后得到目标产物3-芳基香豆素衍生物。该反应的原理是在Mn3+催化下的自由基取代反应。
本发明有益效果在于：本发明3-芳基香豆素衍生物的合成方法原料廉价易得，通过一步反应得到目标物，反应条件温和、操作简便、产率高，达75％以上。有利于工业化生产，为制备具有潜在抗肿瘤等活性的3-芳基香豆素衍生物提供了一条新的途径。制得的化合物对癌细胞具有明显的细胞增殖抑制作用，尤其对Hela细胞、HepG2人肝癌细胞、SW480人结肠癌、HL-60人急性早幼粒白血病细胞，在制备抗肿瘤、抗血管异常增生等方面具有较好的用途，具有开发抗癌药物应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但并不意味着本发明的内容局限于实施例。
实施例1.R＝-H，R1＝R2＝-H时，3-苯基香豆素衍生物的制备
在50mL反应瓶中加入KMnO4(1.0mmol，158mg)和10mL冰醋酸，在120℃下回流20min；待溶液恢复到室温后，向溶液中加入香豆素(0.5mmol,73mg)和苯硼酸(1.0mmol,122mg)，在80℃油浴中搅拌反应0.5h；反应结束后，过滤除去不溶物，向滤液中加入饱和的NaHCO3溶液中和至中性，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的食盐水洗涤二次；萃取液用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离提纯，得到无色粉末状固体0.094g，产率85.0％。
熔点：140-141℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.53(t,JH-H＝8.0Hz,2H),7.47-7.40(m,3H),7.36(d,JH-H＝8.0Hz,3H),7.29(td,JH-H＝7.5Hz,JH-H＝1.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.6,153.5,139.9(CH),134.7,131.4(CH),128.8(CH),128.6(CH),128.5(CH),128.3,127.9(CH),124.5(CH),119.7,116.4(CH).HR MS(ESI)m/z:223.0756[M+H]+(calcd for C15H11O2 +223.0754).
实施例2.R＝-OCH3，R1＝R2＝-H时，3-(3,4,5-三甲氧基)苯基香豆素衍生物的制备
在50mL反应瓶中加入KMnO4(1.0mmol，158mg)和10mL醋酸酐，在120℃下回流20min；待溶液恢复到室温后，向溶液中加入香豆素(0.5mmol,73mg)和3,4,5-三甲基苯硼酸(1.0mmol,212mg)，在80℃油浴中搅拌反应2h；反应结束后，将反应液倒入20g的冰水混合物中，搅拌析出固体，然后静置抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，将滤饼晾干后再用乙酸乙酯和石油醚进行重结晶，得到无色粉末状固体0.129g，产率83.0％。
熔点：137-138℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.33(d,JH-H＝8.2Hz,1H),7.29(td,JH-H＝7.4Hz,JH-H＝1.0Hz,1H),6.94(s,2H),3.91(s,6H),3.89(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.5,153.3,153.0,139.5(CH),138.7,131.4(CH),130.1,128.0,127.9(CH),124.5(CH),119.5,116.3(CH),106.0(CH),60.8(CH3),56.2(CH3).HR MS(ESI)m/z:313.1073[M+H]+(calcd for C18H17O5 +313.1071).
实施例3.R＝-F，R1＝R2＝-H时，3-(3-氟苯基)香豆素衍生物的制备
在50mL反应瓶中加入KMnO4(1.0mmol，158mg)和10mL丙酸，在120℃下回流20min；待溶液恢复到室温后，向溶液中加入香豆素(0.5mmol,73mg)和间氟苯硼酸(1.0mmol,140mg)，在60℃油浴中搅拌反应0.5h；反应结束后，过滤除去不溶物，向滤液中加入饱和的NaHCO3溶液中和至中性，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的食盐水洗涤二次；萃取液用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)分离提纯，得到无色粉末状固体0.108g，产率90.0％。
熔点：173-174℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(s,1H),7.54(t,JH-H＝7.4Hz,2H),7.47(t,JH-H＝7.5Hz,2H),7.43-7.39(m,1H),7.36(d,JH-H＝8.6Hz,1H),7.30(d,JH-H＝7.9Hz,1H),7.09(td,JH-H＝8.6Hz,JH-H＝1.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.6(d,JF-C＝244.4Hz),160.2,153.5,140.4(CH),136.6(d,JF-C＝8.2Hz),131.8(CH),130.0(d,JF-C＝8.2Hz,CH),128.1(CH),127.0(d,JF-C＝2.2Hz,CH),124.6(CH),124.1(d,JF-C＝2.9Hz,CH),119.4,116.5(CH),115.8(d,JF-C＝8.8Hz,CH),115.6(d,JF-C＝10.7Hz,CH).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-112.6.HR MS(ESI)m/z:241.0655[M+H]+(calcd for C15H10FO2 +241.0659).
实施例4.X＝O，R1＝R2＝-H时，3-(2-呋喃基)香豆素衍生物的制备
在50mL反应瓶中加入KMnO4(1.0mmol，158mg)和5mL冰醋酸和5mL乙腈，再向溶液中加入香豆素(0.5mmol,73mg)和呋喃-2-硼酸(1.0mmol,112mg)，在80℃油浴中搅拌反应0.5h；反应结束后，过滤除去不溶物，向滤液中加入饱和的NaHCO3溶液中和至中性，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的食盐水洗涤二次；萃取液用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分离提纯，得到无色粉末状固体0.079g，产率75.0％。
熔点：158-159℃.1H NMR(CDCl3)δ:8.12(s,1H),7.64(t,JH-H＝7.5Hz,2H),7.60(d,JH-H＝7.8Hz,1H),7.39(d,JH-H＝8.3Hz,1H),7.33(t,JH-H＝7.6Hz,1H),7.25(d,JH-H＝3.5Hz,1H),6.24(d,JH-H＝3.4Hz,1H).13C NMR(CDCl3)δ:159.7(C＝O),158.2,154.6,150.5,145.0(CH),133.6(CH),129.2(CH),126.5,124.9(CH),123.3(CH),118.2,116.8(CH),109.7(CH).HR MS m/z:213.0548[M+H]+(calcd for C13H9O3 +m/z:213.0546).
实施例5.R＝-H，R1＝-H，R2＝-OCH3时，7-甲氧基-3-苯基香豆素衍生物的制备
在50mL反应瓶中加入KMnO4(1.0mmol，158mg)和5mL冰醋酸，在120℃下回流20min；待溶液恢复到室温后，向溶液中加入5mL的乙腈，然后将7-甲氧基香豆素(0.5mmol,88mg)和苯硼酸(1.0mmol,122mg)，在80℃油浴中搅拌反应0.5h；反应结束后，将反应液倒入20g的冰水混合物中，搅拌析出固体，然后静置抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，将滤饼晾干后再用乙酸乙酯和石油醚进行重结晶，得到无色粉末状固体0.107g，产率85.0％。
熔点：119-120℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(s,1H),7.68(d,JH-H＝8.4Hz,2H),7.45-7.41(m,3H),7.39-7.35(m,1H),6.87-6.84(m,2H),3.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.6,160.8,155.3,139.9(CH),135.0,128.8(CH),128.4(CH),124.8,113.3,112.7(CH),100.4(CH),55.7(CH3).HR MS(ESI)m/z:253.0863[M+H]+(calcd for C16H13O3 +253.0859).
实施例6.R＝-H，R1＝-CH3，R2＝-OH时，4-甲基-7-羟基-3-苯基香豆素衍生物的制备
在50mL反应瓶中加入KMnO4(0.75mmol，118.5mg)和10mL冰醋酸，在120℃下回流20min；待溶液恢复到室温后，向溶液中加入4-甲基-7-羟基香豆素(0.5mmol,88mg)和苯硼酸0.75mmol,91.5mg)，在40℃油浴中搅拌反应0.5h；反应结束后，将反应液倒入20g的冰水混合物中，搅拌析出固体，然后静置抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，将滤饼晾干后再用乙酸乙酯和石油醚进行重结晶，得到无色粉末状固体0.101g，产率80.0％。
熔点231-232℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.5(s,-OH),7.61(d,JH-H＝8.8Hz,1H),7.43(t,JH-H＝7.5Hz,2H),7.36(t,JH-H＝7.2Hz,1H),7.28(d,JH-H＝6.9Hz,2H),6.83(dd,JH-H＝8.8Hz,JH-H＝2.2Hz,1H),6.74(d,JH-H＝2.2Hz,1H),2.17(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ:161.3,160.7,154.3,148.7,135.3,130.7(CH),128.4(CH),128.0(CH),127.5(CH),122.7,113.4(CH),112.8,102.3(CH),16.7(CH3).HR MS(ESI)m/z:253.0857[M+H]+(calcd forC16H13O3 +253.0859).
实施例7.体外抗肿瘤活性测试
利用噻唑蓝法(MTT)进行体外抗肿瘤细胞增殖活性实验
收集对数期的Hela细胞、HepG2人肝癌细胞、SW480人结肠癌、HL-60人急性早幼粒白血病细胞。分别制备为细胞悬液，细胞浓度约2～3×104/mL，加入96孔板中，每孔加入细胞悬液200μL，使每孔细胞数约4000～6000个。培养箱内培养36小时，吸出培养液，将4-甲基-7-羟基-3-苯基香豆素和3-(3,4,5-三甲氧基)苯基香豆素的浓度按比例稀释后加入各组中，每个浓度接种4孔作为重复实验。
培养箱内继续培养到第3天，每孔加入20μL的5mg/mL的MTT溶液，再培养4小时，终止培养；快速翻转培养板，弃去培养液上层清液部分，每孔加入150μL DMSO，振荡20min，使结晶物完全溶解；用酶标仪在600nm波长下测定每孔OD值。数值运用下式计算，求出细胞增殖抑制率(IR)IR＝1–ODr/ODc(ODc:对照组OD值；ODr：用药组OD值)，再计算IC50，结果如表1所示。
表1部分3-芳基香豆素衍生物体外细胞增殖抑制活性
MTT法体外肿瘤细胞增殖抑制实验表明：本发明所涉及的部分化合物具有明显的细胞增殖抑制作用。

Claims (5)

1.制备式 (I) 和（II）所示3-芳基香豆素衍生物的方法，其特征在于，通过如下步骤合成：
首先将KMnO4溶于过量的醋酸中，加热回流，停止加热后，缓慢将溶液冷却至室温；然后加入取代香豆素衍生物A和取代芳基硼酸B1或B2，在有机溶剂中， 20-80℃温度下反应；反应结束后，冷却至室温，进行分离提纯后，得到通式 (I) 或 (II) 3-芳基香豆素衍生物；
式中，R代表氢基或如下基团的单取代、双取代或多取代：C1-3的烷基、甲氧基、乙酰氨基、乙酰氧基、氟基、氯基或溴基；R1代表如下基团：氢基、甲基、乙基、甲氧基或苯基；R2代表氢基或如下基团的单取代或双取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基、羟基、乙酰氨基、乙酰氧基或卤基；X代表如下原子或基团：氧原子、硫原子或NCH3；
所述有机溶剂为醋酸、丙酸、醋酸酐、乙腈中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的 3-芳基香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，R代表氢基或如下基团的单取代、双取代或多取代：甲氧基、氟基、氯基或溴基；R1代表如下基团：氢基、甲基或乙基；R2代表氢基或如下基团的单取代或双取代：甲氧基、羟基；X代表如下原子或基团：氧原子或硫原子。
3.如权利要求1所述的3-芳基香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，选如下化合物：
4.根据权利要求1所述的3-芳基香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述的取代香豆素与取代芳基硼酸的摩尔比为1 : 1.5~ 2.0；取代香豆素与高锰酸钾的摩尔比为1 :1.5~ 2.5。
5.根据权利要求1所述的3-芳基香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度选80℃，反应时间选0.5小时，有机溶剂选醋酸。
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