CN106924321A

CN106924321A - 牡蒿在制备治疗乙型病毒性肝炎的药物中的应用

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Publication number: CN106924321A
Application number: CN201511007783.7A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-12-30
Filing date: 2015-12-30
Publication date: 2017-07-07

Abstract

本发明公开了牡蒿在制备治疗乙型病毒性肝炎的药物中的应用。所述的牡蒿以水、乙醇或二氧化碳为溶媒提取制成牡蒿提取物。将牡蒿或牡蒿提取物按照常规工艺将其制备成药剂学领域的片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂等任一剂型。应用于制备治疗乙型病毒性肝炎的药物，是以牡蒿为原料，制备成适用于临床上使用的药物。所述的牡蒿能显著降低乙型肝炎模型鸭血清中DHBV-DNA滴度、HBsAg水平以及AST、ALT活性，且在停药后第7天，未见反跳现象;还能减少肝细胞的变性与坏死及炎症细胞浸润。提示该组合物具有显著的抗鸭乙型肝炎病毒的作用,因此提示该制剂具有临床应用的价值。该药物用于治疗乙型病毒性肝炎的药制剂科学合理。

Description

牡蒿在制备治疗乙型病毒性肝炎的药物中的应用

技术领域

本发明涉及牡蒿在制备治疗乙型病毒性肝炎的药物中的临床新用途，属于制药技术领域。

背景技术

乙型肝炎病毒(HePatitis B virus，HBV)自上个世纪六十年代发现以来，一直在全球范围内困扰着人类，虽然许多国家己经广泛推行免疫计划，但据世界卫生组织(WHO)报告，在全球60亿人口中，1/2的人生活在HBV高流行区，约20亿人被证明有HBV感染，3~4亿人为HBV慢性感染，其中25%~40%最终将死于肝硬化和肝癌。在全球前10位疾病死因中，乙型病毒性肝炎占第7位，每年因乙型病毒性肝炎死亡者约为75万例(http://www.who.lnt/csr/disease/hepatitis/)。与世界上的其他国家相比，我国是乙型肝炎的高发区，有60%的人群感染过乙型病毒性肝炎病毒，其中乙型病毒性肝炎病毒携带者已超过1.2亿，约占总人口的10%，慢性乙型病毒性肝炎病人约3000万例，每年有30万人死于乙型病毒性肝炎病毒引起的肝病或相关疾病，而每年乙型病毒性肝炎新发病人数约有50万，每四个传染病人中就有一位乙型病毒性肝炎病人(张绪清&顾长海，2001)，因此开展对病毒性乙型肝炎的基础及应用研究已成为重中之重。

慢性乙型肝炎属祖国医学黄疽、胁痛、呕吐、痞证等证的范畴。其病变部位多在肝胆脾胃，多为感受时邪疫毒，郁阻中焦，脾胃运化失常；或饮食不节，嗜酒过度，损伤脾胃，湿热郁阻肝胆；或情志所伤，恼怒伤肝等引发。虽然慢性乙型肝炎的病因病理变化多样，但气虚血疲证是其常见、多发的临床发病类型。脾胃乃后天之本，气血生化之源，病久或失治则脾胃受损，中气虚弱，脾之运化功能失职，中焦气机斡旋失常，脉络郁滞；脾气虚，无力运化水谷精微濡润四肢则肢倦乏力；脾胃虚，腐熟水谷无权则食欲不振，胃气上逆则恶心呕吐。气为血帅，气行血行，肝藏血、主疏泄，胆为中正之官，储存和疏泄胆汁，肝胆相互协调。若脾气虚不能统血、肝气虚调节血行无力则血行不畅，血疲肝胆，胆汁不循常道而外溢，导致皮肤、巩膜黄染。此为本虚标实之证，治当补益中气，使脾胃健运，气血生化有源，正气充足，血运有力，血脉畅通；活血以化疲助行血之力，凉血以散其郁热，肝胆血疲消除则胆汁可循常道而黄自去。因此，治疗宜以益气升清，活血化疲为主。

西医认为，慢性乙型病毒性肝炎的发病机制主要是由于急性病毒性肝炎患者体内的病毒长期未能被清除和机体自身免疫功能障碍。研究证实，慢性乙型病毒性肝炎的发病机理与肝细胞膜成分的自身免疫反应有关(Guldottiet al.,1999)，自身免疫是T细胞调节下的体液免疫失常，主要表现为抗肝细胞膜成分抗体的出现，这些抗体可直接损伤肝细胞亦可介导抗体依赖性淋巴细胞毒导致肝细胞损伤，并加重病变肝脏的损伤，慢性乙型活动性肝炎的肝细胞损害和炎症反应是由于免疫细胞对肝组织反应的结果，其中以细胞毒性T细胞破坏有病毒肝细胞最为重要。细胞毒性T细胞在清除肝细胞内的HBV时发挥重要作用，它能识别表面有病毒抗的肝细胞，在巨嗜细胞的协同作用下攻击肝细胞并使其破坏，同时杀灭细胞内HBV(Webster et al.,2000)。

但目前临床上尚无能确切有效地完全清除乙型病毒性肝炎病毒的特效药物。我国中草药资源丰富，在防治乙型肝炎方面积累了大量的经验，也显现出了中药资源优势。

发明内容

1.本发明的目的在于提供一种治疗乙型病毒性肝炎的药物制剂及其制备方法。

2.本发明的治疗乙型病毒性肝炎的中药材，主要由中药原料牡蒿制成。

3.上述本发明的中药材,还进一步包括加入药用辅料制成制剂形式,所述制剂选自为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、口服液、糖浆剂、分散片等任一药剂学范畴上合理剂型；所用的辅料选自常规的溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、增稠剂、增溶剂。

4.本发明中将中药材用于治疗乙型病毒性肝炎，是以水、乙醇或二氧化碳为溶媒提取的中药材提取物，制备成适用于临床上使用的药物。

5.优选的，以水为溶媒提取中药材提取物包括以下步骤：将中药材切制成0.02～2cm段，称取60～110g，用6～10倍量水将药材浸润30～120min，煎煮1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为65～75℃、真空度为0.08～0.1Mpa的条件下减压干燥，即得。

6.更优选的，以水为溶媒提取中药材提取物包括以下步骤：将中药材切制成1cm段，称取80g，用8倍量水将药材浸润30min，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为70℃、真空度为0.1Mpa的条件下减压干燥，即得。

7.制剂中，采取辩证与辨病相结合，根据中医整体观念及辩证论治的特点，针对急、慢性肝炎，病毒性肝炎的中医学病机—黄疸、肋痛、肝瘟、积聚进行选药组方而成，方中牡蒿有清热解毒，保肝利胆之功效。

8.为了确保本发明的效果，发明人进行了一系列的实验来选择本发明提供的中药材提取物的提取工艺，保证科学、合理、可行；同时为了验证中药材在治疗乙型病毒性肝炎及其并发症方面的作用效果，申请人进行了一系列试验研究，具体如下：

实验例1 提取溶媒的选择及提取方法的粗选

取中药材的粗粉80克，按下表1中的方案进行试验，试验结果如表2所示：

表1 不同提取方案

方案一	煎煮提取2次，每次2 小时，加水量每次为10倍药材量
		方案二	回流提取2次，每次2 小时，加5%乙醇量为10倍药材量
方案三	回流提取2次，每次2 小时，加40%乙醇量为10倍药材量
		方案四	回流提取2次，每次2 小时，加80%乙醇量为10倍药材量
方案五	回流提取2次，每次2 小时，加95%乙醇量为10倍药材量
		方案六	超临界CO₂结合质量比为5%的乙醇作夹带剂，压力30MPa、萃取温度50℃、静态浸泡时间3h，动态萃取3h；
方案七	超临界CO₂结合质量比为40%的乙醇作夹带剂，压力30MPa、萃取温度50℃、静态浸泡时间3h，动态萃取3h；
		方案八	超临界CO₂结合质量比为75%的乙醇作夹带剂，压力30MPa、萃取温度50℃、静态浸泡时间3h，动态萃取3h；
方案九	超临界CO₂结合质量比为95%的乙醇作夹带剂，压力30MPa、萃取温度50℃、静态浸泡时间3h，动态萃取3h；

表2 不同提取溶剂对出膏率的影响

由表2可知：中药材以水和二氧化碳为溶媒进行提取，提取物的出膏率最高，从节约成本考虑，选择水作为最佳提取溶媒，提取方式选择煎煮提取。

实验例2 中药材水提工艺考察

一、药材的炮制长度对出膏率的影响

称取中药材80g，用10倍量水将药材浸润30分钟，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，进行出膏率测定，结果见表3：

表3 药材炮制长度对出膏率的影响

由上表3可知：药材粗粉的出膏率最高，但是由于药材粗粉提取后药液难于滤过，实验时虽然可用机械的方法榨干药渣，但并不适用于大工业生产；而且切制成1.0cm段的药材的出膏率与药材粗粉的出膏率相近，故以切制成1.0cm段进行提取为佳。

二、浸泡时间对出膏率的影响

药材吸水率测定：将中药材炮制成1.0cm段，称取80g，加水至浸泡药材完全，过夜，测定其吸水率，结果见表4：

表4 浸泡过夜药材吸水率测定

称取80g炮制成1.0cm段的中药材，用10倍量水将药材浸润不同时间，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，测定出膏率，结果见表5：

表5 药材不同浸泡时间

由上表5可知：不同的浸泡时间，对药材的出膏率影响不大，从节约时间和成本考虑，以浸润30分钟为佳。

三、不同加水量、煎煮时间和提取次数对出膏率的影响

在药材炮制长度和浸泡时间确定之后，根据预实验，选定对影响出膏率的主要因素：煎煮时间、提取次数和加水量，采用正交实验的方法，以三因素的三个不同水平来进行考察各环节对出膏率的影响，从而选取最佳工艺。其中因素水平如表6所示：

表6 综合评价实验水平

采用L₉(3⁴) 正交表进行试验，称取80炮制成1.0cm段的中药材，按表6中的因素和水平条件进行，药材浸泡时间均为30分钟，提取后，提取液滤过，滤液浓缩，进行出膏率测定，结果如表7所示：

表7 正交表实验结果

由表7可知：各因素影响的顺序为A > B >牡蒿，最佳提取工艺为A₂B₂C₂，即：炮制成1.0cm段的中药材提取2次，第一次加8倍量水浸泡30分钟，煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时。

实验例3 提取方案验证

根据优选出的试验条件，称取10000g炮制成1.0cm段的中药材，提取2次，第一次加8倍量水浸泡30分钟，煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，提取后，提取液滤过，滤液浓缩，减压干燥（温度为65～75℃，真空度为0.08～0.1Mpa）进行出膏率测定，结果如表8所示：

表8 提取方案验证

由上表8可见，优选出的试验条件用来提取中药材是合理、可行的。

上述实验例中所述出膏率测定的具体方法为：取浓缩至相对密度1.20～1.30（测定温度60℃）的清膏，转移至1000ml的容量瓶中并定容，摇匀，精密量取20ml分别置于已恒重的蒸发皿中，水浴挥干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算；超临界二氧化碳萃取的提取物水浴挥干，置于105℃下干燥至恒重，称重，计算。

【具体实施方式】药效学试验及本发明中药制剂提取物的制备

本发明不受下述实施例的限制,可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。

【具体实施方式】本发明中药制剂的提取物药效学试验

1 材料

1.1实验动物

广州麻鸭，购自广州石井潮阳孵化场。实验时体质量为 90 ～ 105。

药物及试剂

本发明中药材（批号：20150103）; 拉米夫定:葛兰素史克制药( 苏州) 有限公司生产;地高辛 DNA标记与检测试剂盒，Roche 公司产品; HBsAg ELISA检测试剂盒，购自上海荣盛生物药业有限公司; ALT、AST 试剂盒，购自南京建成生物工程研究所。

方法

2.1 造模与给药

取健康 1 日龄广州麻鸭，经腹腔接种 0.2 mL DHBV-DNA 阳性病毒血清，接种 1 w后，分别于颈外静脉取血，用地高辛标记的 DHBV-DNA 探针经斑点杂交检测筛选出感染阳性鸭，饲养

至 3 周龄作为模型动物。将 DHBV 感染阳性的广州麻鸭随机分为 5 组，即模型对照组、拉米夫定组及本发明提取物低、中及高剂量组，每组 12 只。模型组灌服生理盐水，拉米夫定组按剂量 50 mg /kg 灌服拉米夫定，本发明提取物低、中、高剂量组分别按剂

量 6.5、13.0、26.0 mg /kg 灌服本发明提取物。1次/d，连续28 d。

指标检测

于给药前、给药后 7、14、28 d、停药后 7 d，分别自颈外静脉取血，分离血清，采用斑点杂交法，用地高辛标记的DHBV-DNA 探针将给药前后的血清进行检测，以与探针同源的质粒DNA 倍比稀释后点样于硝酸纤维薄膜上杂交显示的斑点颜色深浅为标准，用扫描仪进行膜片扫描并进行斑点定量分析，并按公式 volume = intensity × mm²计算斑点值 volume，以反映血清 DHBV-DNA 滴度水平; 采用 ELISA 法通过酶标仪读取光密度 D(λ) 值检测血清HBsAg水平; 对给药28 d 与停药后7 d的血清，同时按照试剂盒进行ALT和AST 活性的检测。此外，于停药后第 7 天分别处死各组动物，取肝组织置于 10% 甲醛溶液中固定，石蜡切片后用 HE 染色，进行病理检查。

统计学处理

实验数据以x ± s表示，采用的统计软件为 SPSS 16. 0，组间比较采用 One-WayANOVA 统计处理。

结果

3.1 本发明中药材提取物对鸭血清中 DHBV-DNA 滴度的影响

结果如表 1 所示，于给药后第7天开始，拉米夫定组动物血清中 DHBV-DNA 滴度与模型对照组比较，显著降低( P＜0.05或P＜0. 01) ，但在停药后第7天，血清中DHBV-DNA滴度的水平有所升高。给药后第28d及停药后第7天，本发明中药材提取物低剂量组动物血清中DHBV-DNA滴度与模型组比较均差异显著( P＜0. 05 或 P＜0.01) ; 于给药后第 7天开始，本发明中药材提取物中、高剂量组动物血清DH-BV-DNA滴度与模型组比较均差异显著(P＜0. 05或 P＜0. 01)，且在停药后第7天，血清中DHBV-DNA滴度的水平未见升高。

表1 本发明中药材提取物对鸭血清中DHBV-DNA滴度的影响(x±s，n=12)

注: 与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01

3. 2 本发明提取物对鸭血清中HBsAg的影响

结果如表2 所示，于给药后第 7 天开始，拉米夫定组动物血清HBsAg的D( λ)值与模型组比较差异显著( P＜0.05 或 P＜0.01)，但在停药后第 7 天，血清中HBsAg的D( λ)值有所升高。给药后第 28 天，本发明提取物低剂量组动物血清中HBsAg的D(λ)值与模型组比较差异显著( P＜0. 05) ; 于给药后第1天开始，本发明提取物中、高剂量组动物血清中HBsAg的D(λ)值与模型组比较差异显著( P＜0.05 或 P＜0.01)，且在停药后第 7 天，血清中HBsAg的D( λ) 值无明显升高。

表2 本发明提取物对鸭血清中HBsAg的影响(x±s，n =12)

注: 与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01

3. 3 本发明提取物对鸭血清 AST和ALT的影响

结果如表 3 所示，给药后第28天及停药后第7天，拉米夫定组动物血清AST和ALT的活性较模型组显著升高(P＜0. 01)，但在停药后第7天，血清AST和ALT的活性与给药后第28天相比，略有上升。在给药后第28天及停药后第7天，本发明提取物低、中、高剂量组动物血清AST和ALT的活性均较模型组显著降低( P＜0.05 或 P＜ 0. 01) ，且在停药后第7天，血清AST和ALT的活性未见明显升高。

表3 本发明提取物对鸭血清AST、ALT的影响(x ±s，n=12)

注: 与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01

3.4 本发明提取物对肝组织病理变化的影响

肝组织 HE 染色结果显示:模型组肝小叶结构不完整，肝索紊乱，肝细胞浑浊肿大、变性，部分组织汇管区小叶间隔有明显炎症细胞浸润及肝细胞点状或灶状坏死现象; 拉米夫定组肝组织结构基本正常，肝细胞形态未见明显异常，未见明显炎症细胞浸润及肝细胞坏死现象; 本发明提取物高剂量组肝组织结构基本正常，肝血窦清晰，细胞无浑浊肿大，未见明显炎症细胞浸润及肝细胞坏死现象;本发明提取中剂量物组少量肝细胞轻度浑浊肿大，可见散在分布的少量点、灶状坏死; 本发明提取物低剂量组肝组织结构有少部分不正常，并有少量的炎症细胞浸润及肝细胞点状或灶状坏死现象。

讨论

鸭乙型肝炎病毒与人乙型肝炎病毒同属嗜肝病毒科，在病毒复制及致病性等方面十分相似，故以DHBV感染的鸭作为研究DHBV致病机理和抗乙型肝炎病毒药物评价的实验动物模型已被国内外学者

公认。本研究采用鸭乙型肝炎模型，考察本发明提取物在体内抗鸭乙型肝炎病毒的作用，结果表明: 本发明提取物能显著降低乙型肝炎模型鸭血清中DHBV-DNA滴度、HBsAg水平以及AST、ALT活性，且在停药后第 7 天，未见反跳现象;停药后第 7 天时肝组织 HE 染色结果亦显示: 本发明提取物能减少肝细胞的变性与坏死及炎症细胞浸润。提示本发明提取物具有显著的抗鸭乙型肝炎病毒的作用。

【具体实施方式】本发明中药制剂提取物的制备

本发明的实施例1：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成1cm段，称取80g，用8倍量水将药材浸润30min，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为70℃、真空度为0.1Mpa的条件下减压干燥，即得。

实施例2：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成0.5cm段，称取90g，用7倍量水将药材浸润60min，煎煮2次，每次2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为68℃、真空度为0.09Mpa的条件下减压干燥，即得。

实施例3：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成2cm段，称取110g，用10倍量水将药材浸润120min，煎煮3次，每次3小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为75℃、真空度为0.1Mpa的条件下减压干燥，即得。

实施例4：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成0.02cm段，称取80g，用6倍量水将药材浸润30min，煎煮1小时，滤过，浓缩，于温度为65℃、真空度为0.08Mpa的条件下减压干燥，即得。

实施例5：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成1cm段，称取100g，加10倍药材量的5%乙醇回流提取2次，每次2 小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为72℃、真空度为0.09Mpa的条件下减压干燥，即得。

实施例6：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成1cm段，称取100g，加10倍药材量的40%乙醇回流提取2次，每次2 小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为72℃、真空度为0.09Mpa的条件下减压干燥，即得。

实施例7：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成1cm段，称取100g，加10倍药材量的80%乙醇回流提取2次，每次2 小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为72℃、真空度为0.09Mpa的条件下减压干燥，即得。

实施例8：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成1cm段，称取100g，加10倍药材量的95%乙醇回流提取2次，每次2 小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为72℃、真空度为0.09Mpa的条件下减压干燥，即得。

实施例9：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成1cm段，称取100g，CO2超临界提取，其中，以质量比为5%的乙醇作夹带剂，萃取压力为30Mpa，萃取温度为50℃，静态浸泡时间为3h，动态萃取3h，减压干燥，即得。

实施例10：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成1cm段，称取100g，CO2超临界提取，其中，以质量比为40%的乙醇作夹带剂，萃取压力为30Mpa，萃取温度为50℃，静态浸泡时间为3h，动态萃取3h，减压干燥，即得。

实施例11：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成1cm段，称取100g，二氧化碳超临界提取，其中，以质量比为75%的乙醇作夹带剂，萃取压力为30Mpa，萃取温度为50℃，静态浸泡时间为3h，动态萃取3h，减压干燥，即得。

实施例12：本发明中药材提取物的制备：将本发明中药材切制成1cm段，称取100g，CO2超临界提取，其中，以质量比为95%的乙醇作夹带剂，萃取压力为30Mpa，萃取温度为50℃，静态浸泡时间为3h，动态萃取3h，减压干燥，即得。

实施例13：取实施例1~4任一所得的本发明中药材提取物，加入适量的常规辅料，混匀，烘干，灭菌，装入硬胶囊，包装，制成胶囊剂。。

实施例14：取实施例5~8任一所得的本发明中药材提取物，加适量的增溶剂，研磨，加入少量水稀释，混匀，加入矫味剂和防腐剂，混匀，加水至规定量，过滤，混匀，分装，灭菌，制成口服液。

实施例15：取实施例9~12任一所得的本发明中药材提取物，加适量的常规辅料，混匀，制成颗粒，干燥，压片，制成片剂。

实施例16：取实施例1~4任一所得的本发明中药材提取物，加入适量常用辅料，成丸，干燥，制成丸剂。

Claims

1.牡蒿在制备治疗乙型病毒性肝炎的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的中药材的应用，制备一种治疗乙型病毒性肝炎的中药，主要由中药材牡蒿制成。

3.根据权利要求1所述的中药材的应用, 制备一种治疗乙型病毒性肝炎的药物，主要由牡蒿提取物制成，其特征在于：将牡蒿以水、乙醇或二氧化碳为溶媒提取制成牡蒿提取物。

4.根据权利要求1~3任一项所述的应用，其特征在于：所述的将牡蒿应用于制备治疗乙型病毒性肝炎的药物，是以牡蒿为原料，制备成适用于临床上使用的药物。

5.根据权利要求1~4任一项所述的应用，其特征在于：所述的将牡蒿应用于制备治疗乙型病毒性肝炎的药物，是将牡蒿与治疗乙型病毒性肝炎的药物组合制成的复方药物。

6.根据权利要求1~5所述的中药材的应用，其特征在于，所述的药物为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、口服液、糖浆剂、分散片等任一药剂学范畴上合理剂型；所用的辅料选自常规的溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、增稠剂、增溶剂。

7.根据权利要求1~6所述的中药材的应用，其特征在于，将中药材用于治疗乙型病毒性肝炎，是以水、乙醇或二氧化碳为溶媒提取的中药材提取物，制备成适用于临床上使用的药物。

8.根据权利要求1~7所述的中药材的应用，其特征在于，以水为溶媒提取中药材提取物包括以下步骤：将中药材切制成0.02～1cm段，称取60～110g，用8～11倍量水将药材浸润35～125min，煎煮2～3次，每次2～3小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为60～70℃、真空度为0.08～0.1Mpa的条件下减压干燥，即得。

9.根据权利要求1~8所述的中药材的应用，其特征在于，以水为溶媒提取中药材提取物包括以下步骤：将中药材切制成1cm段，称取80g，用8倍量水将药材浸润30min，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，于温度为70℃、真空度为0.1MPa的条件下减压干燥，即得。