JP2004067635A - Dgat阻害剤 - Google Patents
Dgat阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004067635A JP2004067635A JP2002232619A JP2002232619A JP2004067635A JP 2004067635 A JP2004067635 A JP 2004067635A JP 2002232619 A JP2002232619 A JP 2002232619A JP 2002232619 A JP2002232619 A JP 2002232619A JP 2004067635 A JP2004067635 A JP 2004067635A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- dgat
- present
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 101150042222 DGAT1 gene Proteins 0.000 title 1
- -1 phosphonic acid diester Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 102100036869 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 108050004099 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L benzyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N oleoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QKHHCXOSPQAQQI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QKHHCXOSPQAQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- KPOAMSWZRRKBHN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C KPOAMSWZRRKBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLYINCHGVXGNX-UHFFFAOYSA-N 4-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]benzoyl chloride Chemical compound C(C)(C)OP(=O)(OC(C)C)CC1=CC=C(C(=O)Cl)C=C1 SCLYINCHGVXGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123324 Acyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- FPQWVXMEZDPZIB-UHFFFAOYSA-N N#[C-].CCOP(O)(=O)OCC Chemical compound N#[C-].CCOP(O)(=O)OCC FPQWVXMEZDPZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100499144 Rattus norvegicus Dgat1 gene Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N phenyl propionaldehyde Natural products CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホスホン酸ジエステル誘導体を含有するDGAT阻害剤(ジアシルグリセリドアシルトランスフェラーゼ(diacylglycerol acyltransferase)阻害剤)に関する。
【0002】
【従来の技術】
DGATは、トリグリセリド合成の最終段階であるジアシルグリセリドからトリグリセリドへの反応を触媒する酵素(EG 2.3.1.20)であり、生体の各種組織に存在するグリセロリン酸経路および小腸に認められるモノグリセリド経路において、食餌由来の脂肪酸からトリグリセリドを再構成する役割を果たしている。
【0003】
最近、DGATノックアウトマウス(DGAT欠損マウス)を利用した実験において、該マウスは高脂肪食によっても、通常食と殆ど変わらない体重変化を示すこと、即ち肥満に対する抵抗性を示すことが明らかにされた。
【0004】
このことから、DGATの機能を調節(抑制乃至阻害)できれば、肥満、糖尿病などの病態の改善が可能であると考えられるが、現在、このようなDGATの機能に着目した薬剤の研究、開発は皆無であり、DGAT阻害活性を有する薬物の研究も報告された例はない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記DGAT活性を阻害する作用を奏する物質およびこれを有効成分とするDGAT阻害剤を提供することを目的とする。
【0006】
本出願人は、医薬品分野で利用できる有効成分化合物につき鋭意研究、開発を続ける過程において、先に、脂質低下作用、白内障予防および治療作用、血糖降下作用などを有する新規な一連のホスホン酸ジエステル誘導体を開発した(特許2787407)。
【0007】
引き続く研究の結果、本出願人は上記ホスホン酸ジエステル誘導体中に、目的に合致するDGAT阻害活性を有する化合物が存在することを見出すと共に、新たにDGAT阻害活性を有する誘導体の合成に成功し、ここに本発明を完成するに至った。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式(1)で表されるホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分として含有することを特徴とするDGAT阻害剤を提供する。
一般式(1):
【0009】
【化2】
【0010】
〔式中、R1はフェニル基またはハロゲン置換フェニル基を示し、R2は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、低級アルキルカルバモイル基、N,N−ジ低級アルキルカルバモイル基またはピロリジノカルボニル基を示し、R3は低級アルキル基を示す。〕
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明DGAT阻害剤の有効成分であるホスホン酸ジエステル誘導体を表す前記一般式(1)およびその他の本明細書中に用いられている各基は、具体的にはそれぞれ次の通りである。本明細書において炭素を含む各基につき用いられる「低級」なる語は、「炭素数1−6の」なる意味で用いられるものとする。
【0012】
ハロゲン置換フェニル基としては、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−ヨードフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4,6−トリクロロフェニルなどを例示することができる。
【0013】
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。
【0014】
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基などの炭素数1−6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を例示することができる。
【0015】
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基などの炭素数1−6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を有するカルボニル基を例示することができる。
【0016】
低級アルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル基などの炭素数1−6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を有するカルバモイル基を例示することができる。
【0017】
N,N−ジ低級アルキルカルバモイル基としては、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N,N−ジプロピルカルバモイル、N,N−ジブチルカルバモイル、N,N−ジペンチルカルバモイル、N,N−ジヘキシルカルバモイル基などの炭素数1−6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基の2個を有するカルバモイル基を例示することができる。
【0018】
本発明DGAT阻害剤有効成分化合物として特に好適な一般式(1)で表される誘導体としては、以下の各群に属する化合物を挙げることができる。
(a):一般式(1)中、R1がp−ハロゲン置換フェニル基で且つR2が低級アルキル基である化合物
(b):一般式(1)中、R1がp−ハロゲン置換フェニル基で且つR2が水素原子である化合物
(c):一般式(1)中、R1がp−ハロゲン置換フェニル基で且つR2が低級アルコキシカルボニル基である化合物
尚、上記p−ハロゲン置換フェニル基とは、4−位にハロゲン原子を置換基として有するフェニル基をいう。
【0019】
一般式(1)で表される本発明有効成分化合物(以下、本発明化合物ということがある)は、新規化合物および公知化合物の両者を包含する。これらの内の一群は、例えば本出願人の先の特許(特許第2787407)に記載の方法に従い、適当なアミン類とカルボン酸ハライド誘導体とを反応させることにより製造することができる。この方法の詳細を反応工程式−1を挙げて以下に説明する。また、他の群に属する本発明化合物は、後記反応工程式−2および−3に示す反応を利用して製造することができる。
【0020】
【化3】
【0021】
〔各式中、R1およびR3は一般式(1)に同じ。R2’は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基またはシアノ基を示し、Xはハロゲン原子を示す。〕
反応工程式−1に示す方法によれば、一部新規化合物を含むアミン類(2)と公知のカルボン酸ハロゲン化物誘導体(3)とを反応させることにより、本発明化合物(1a)を得ることができる。尚、アミン類(2)中に含まれる一部の新規な化合物は、類似の公知化合物の製造法と同様にして製造することができる。その詳細は、後記参考例に詳述する。
【0022】
反応工程式−1に示すアミン類(2)とカルボン酸ハロゲン化物誘導体(3)との反応は、一般に脱酸剤の存在下に、適当な溶媒中で実施される。ここで脱酸剤としては、反応に悪影響を与えない公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体例としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの第三級アミン類を好ましく例示できる。これらは1種単独でまたは2種以上を組み合わせて使用することができる。また溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテルなどの芳香族ないし脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサンなどの鎖状ないし環状エーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノンなどのケトン類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類など;及びこれらの組合せを例示できる。上記反応におけるカルボン酸ハロゲン化物誘導体(2)とアミン類(3)との使用割合は、特に限定されないが、通常後者に対して前者を等モル量−過剰量用いるのがよい。また、脱酸剤は、通常カルボン酸ハロゲン化物誘導体(2)に対して等モル−過剰量用いられるのが好適である。反応は、冷却下、室温下および加熱下のいずれでも進行するが、通常室温付近−溶媒の還流温度範囲の温度条件を採用して行われるのがよく、一般に約0.5−24時間程度で終了する。
【0023】
【化4】
【0024】
〔各式中、R1およびR3は一般式(1)に同じ。R4は低級アルキル基を示す。〕
反応工程式−2に示す方法によれば、前記反応工程式−1で得られる、R2’が低級アルコキシカルボニル基であるホスホン酸ジエステル誘導体(1a’)をアルカリ加水分解することにより、対応する基としてカルボキシル基を有する本発明化合物(1b)を得ることができる。
【0025】
上記反応は、一般に塩基の存在下に、適当な溶媒中で実施される。ここで塩基としては、好ましくは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を1種単独でまたは2種以上組み合わせて使用できる。溶媒としては、水、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサンなどの鎖状ないし環状エーテル類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類;これらの組合せなどを例示できる。上記反応におけるエステル誘導体(1a’)と塩基との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後者を等モル−3倍モル量用いるのがよい。反応は、冷却下、室温下および加熱下のいずれでも進行するが、通常氷冷下−室温付近の温度条件を採用して行われるのがよく、一般に約12−24時間程度で終了する。
【0026】
【化5】
【0027】
〔各式中、R1およびR3は一般式(1)に同じ。R5およびR6は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示すかあるいは両者が結合して基−CH2CH2CH2CH2−を示す。〕
反応工程式−3に示す方法によれば、本発明化合物(1b)と公知のアミン類(4)とを縮合させることにより、本発明化合物(1c)を得ることができる。上記縮合反応は、一般に縮合剤の存在下に、適当な溶媒中で実施される。縮合剤としては、従来公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体例としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジドなどを例示できる。これらは一種単独で用いることもでき、2種以上を併用することもできる。特に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドと1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの併用が有利である。溶媒としては、公知の非プロトン性溶媒をいずれも用い得る。特に好ましい溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を例示できる。上記反応における本発明化合物(1b)とアミン類(4)との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後者を等モル−3倍モル量用いるのがよい。縮合剤は本発明化合物(1b)に対して等モル量−過剰量、好ましくは少過剰量用いるのが望ましい。反応温度としては、氷冷下−室温付近の温度条件を採用でき、通常約12−24時間程度で反応は終了する。
【0028】
前記各反応工程式に示す反応により得られる目的化合物は、通常の分離、精製手段、例えば、吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出などにより容易に単離、精製できる。
【0029】
本発明DGAT阻害剤は、一般式(1)で表される化合物とともに、製剤学的に許容される担体を用いて、一般的な医薬組成物の形態に調製されて実用される。
【0030】
本発明医薬組成物に利用される製剤学的に許容される担体としては、製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈剤または賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などを例示できる。これらは調整される医薬製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【0031】
医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて適宜選択できる。その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤など)、軟膏剤などが挙げられる。
【0032】
錠剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウムなどの賦形剤;水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤;カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ナミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤;白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤;グリセリン、デンプンなどの保湿剤;デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤;精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とすることができる。
【0033】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤;アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤;ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。
【0034】
坐剤の形態に形成するに際しては、製剤学的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを使用できる。
【0035】
カプセル剤は、常法に従い、通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセルなどの充填して調製される。
【0036】
液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましい。これらの形態にするに際しては、希釈剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用できる。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。
【0037】
ペースト、クリーム、ゲルなどの軟膏剤の形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベンナイトなどを使用できる。
【0038】
更に、本発明医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させることもできる。
【0039】
本発明医薬組成物中に配合される本発明化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択される。通常医薬組成物中に、約0.5−90重量%、好ましくは約1−85重量%程度配合されるのがよい。
【0040】
本発明医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与される。
【0041】
本発明医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択される。通常有効成分である本発明化合物の量が1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5−20mg程度、好ましくは1−10mg程度とするのがよい。該製剤は1日に1回または2−4回に分けて投与することができる。
【0042】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物につき行われた薬理試験例および本発明化合物を有効成分とする医薬の製剤例を挙げる。
【0043】
【参考例1】ジイソプロピル 4−[(4−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチアゾール−2−イル)カルバモイル]ベンジルホスホナートの製造
(1) 2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチアゾールの製造
4−フルオロプロピオフェノン179gと塩化アルミニウム(III)1gとをクロロホルム1000mLに溶解させ、氷冷撹拌下にこの混合物中に臭素197gをゆっくりと滴下した。氷冷下で1時間撹拌後、反応混合物を氷水500mL中に注ぎ込んだ。クロロホルム層を分液し、飽和重曹水500mLおよび飽和食塩水500mLで順次洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去して、4’−フルオロ−2−ブロモプロピオフェノンを得た。このものを精製することなく、エタノール600mLとチオ尿素86gを加え、70℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた反応混合物中に酢酸エチル1000mLと2N水酸化ナトリウム水溶液800mLを加えて分液した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下に溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル−n−ヘキサンより再結晶して、表1に示す化合物番号1の化合物の製造のための原料である標記化合物172gを得た。
【0044】
同様にして、表1に示す化合物番号2−11の各化合物の製造原料であるアミン類を製造した。
(2) ジイソプロピル 4−[(4−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチアゾール−2−イル)カルバモイル]ベンジルホスホナートの製造
4−[(ジイソプロポキシホスホリル)メチル]ベンゾイル クロリド111.6gの塩化メチレン350mL溶液を氷冷撹拌し、このものに、上記(1)で得た2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−5−メチルチアゾール72.9gのピリジン溶液400mLをゆっくりと滴下した。混合物を室温で12時間撹拌後、これに水500mLを加え、減圧下に塩化メチレンを留去した。得られた粗結晶をエタノール−水より再結晶して、標記化合物の無色結晶146gを得た。得られた化合物の構造および物性を表1に「化合物番号1」として示す。
【0045】
【参考例2−11】
参考例1の(1)と同様にして得た原料アミン類を用いて、参考例1の(2)と同様にして、表1−2に化合物番号2−11として示す各化合物を製造した。得られた化合物の構造および物性を表1−2に並記する。
【0046】
【参考例12】ジイソプロピル 4−[(5−カルボキシ−4−フェニルチアゾール−2−イル)カルバモイル]ベンジルホスホナートの製造
参考例10で製造したエステル(化合物番号10)3.2gをエタノール25mLに溶解させ、氷冷撹拌下、このものに2N水酸化ナトリウム水溶液6mLをゆっくりと滴下した。混合物を室温で12時間撹拌後、これに10%塩酸水溶液を加えてpHを2とし、析出した結晶を濾取して、標記化合物の無色結晶2.0gを得た。得られた化合物の構造および物性を表2に「化合物番号12」として示す。
【0047】
【参考例13】ジイソプロピル 4−[(5−ブチルカルバモイル−4−フェニルチアゾール−2−イル)カルバモイル]ベンジルホスホナートの製造
参考例12で製造したカルボン酸(化合物番号12)2.0g、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの塩酸塩1.3gおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.54gをDMF 10mLに懸濁させ、室温で1時間撹拌した。続いて、ブチルアミン0.59gを加えて更に室温で20時間撹拌した。
【0048】
反応混合物に水を加えて析出した結晶を濾取し、得られた粗結晶を酢酸エチル−n−ヘキサン再結晶して、標記化合物の無色結晶1.0gを得た。得られた化合物の構造および物性を表2に「化合物番号13」として示す。
【0049】
【参考例14−18】
参考例13と同様にして、表2に化合物番号14−18として示す各化合物を得た。得られた化合物の構造および物性を表2に併記する。
【0050】
尚、表中、略号による基の表示は次のことを示す。
Me:メチル基、Et:エチル基、i−Pr:イソプロピル基
【0051】
【表1】
【0052】
【表2】
【0053】
尚、表中、参考例12の物性におけるNMR(1)は、次の通りである。
NMR(1):(δ:ppm, DMSO−d6, 内部標準=TMS)
1.14(d, J=6.2Hz, 6H), 1.22(d, J=6.2Hz, 6H), 3.30(d, J=22.0Hz, 2H), 4.48−4.56(m, 2H), 7.45(m, 5H), 7.75(m, 2H), 8.08(d, J=7.9Hz, 2H), 13.02(brs, 1H)
以下、上記参考例1−18で得た各化合物(表1および2参照、参考例に対応させて化合物番号1−18という)および下記表3に記載の各化合物を被験物質として、それらのDGAT阻害活性を試験した例を挙げる。
【0054】
【表3】
【0055】
【薬理試験例1】ラットDGAT阻害作用試験
(1) 試薬
DGAT酵素活性の測定には、以下の試薬を用いた。
・ホモゲナイゼーションバッファー:10mM HEPES(pH7.4), 250mMシュークロースおよび1mM EDTAを含む
・アッセイバッファー:150mM リン酸カリウム緩衝液(pH7.0), 6mg/mL BSA (FFA
不含)および2mM DTTを含む
・DGAT基質液:0.1mM [1−14C]オレオイル補酵素A ([1−14C]Oleoyl−coenzyme A, 比活性:4.0Ci/mol)を含むアッセイバッファー
(2) DGAT酵素液の調製
SD系雄性ラット(60頭)より副腎を摘出し、摘出した副腎(ca.4g)にホモゲナイゼーションバッファー20mLを加え、ガラステフロン(登録商標)ホモジナイザーでホモジナイズした。得られたホモジネートを800×gで10分間、4℃下に遠心し、上清を採取した。これを次に10,000×gで10分間、4℃下に遠心し、ペレットを除去した。上清をさらに、105,000×gで60分間、4℃下で遠心し、ペレット(microsomal fraction)を得た。これを20mLのホモゲナイゼーションバッファーで洗浄後、10mLの10mM HEPES(pH7.4)、250mMシュークロースおよび2mM DDTに懸濁させた。この懸濁液の蛋白量を定量した後、−80℃で保存した。使用直前に1 Assay( 200μL)あたり75μg蛋白の濃度になるようにアッセイバッファーを用いて調製して、この調製液をDGAT酵素液とした。
(3) DGAT阻害活性の測定
被験物質は、1×10−2mol/Lの濃度となるようDMSOで溶解した。
【0056】
10mLネジ口試験管に被験物質溶液2.5μLをとり、これにDGAT酵素液200μLおよびDGAT酵素基質液50μLを加え、37℃で10分間インキュベーションした。n−ヘキサン4.0mLおよびエタノール1.0mLを加えて反応を停止させた。5分間振盪後、遠心(3000rpm、10分間)し、上層のヘキサン層2mLをガラス試験管に移した。窒素ガス気流下でn−ヘキサンを除去し、得られた脂質抽出物をクロロホルム/メタノール(2:1)100μLで再溶解し、TLCプレートへスポットした。TLCプレートを、n−ヘキサン/ジエチルエーテル/酢酸(73:25:2)で展開し、オートラジオグラフィーによりトリグリセリド画分の14Cを定量した。
【0057】
被験物質無添加のコントロールの場合に比べて、被験物質添加時に減少するトリグリセライド量を、パーセント表示したものを、DGAT阻害率として求めた。
(4) 結果
得られた結果を表4に示す。
【0058】
【表4】
【0059】
(5) 考察
表4に示される結果より、本発明において有効成分とする一般式(1)に属する各化合物は、いずれもDGAT阻害活性を有することが明らかである。
【0060】
【薬理試験例2】ヒト白色脂肪細胞DGAT阻害作用試験
(1)試験方法
ヒト皮下脂肪組織由来白色脂肪培養細胞(24ウエルプレート、Zen−Bio社)を17日間分化させた。18日目に、[1−14C]oleate−BSA complexおよび終濃度1×10−5mol/Lの被験物質を加えた培地に交換し、更に18時間CO2インキュベーター内(5%CO2、37℃)で培養した。培養後、培地を抜き、細胞をPBS(−)で3回洗浄後、これにn−ヘキサン/イソプロパノール(3:2)混液0.6mlを加えて、室温で30分間放置して抽出を行った。その後、抽出液をガラス試験管へ回収し、n−ヘキサン/イソプロパノール(3:2)混液0.4mlを加え、更に室温で30分間抽出し、抽出液を再度同じガラス試験管に回収した。窒素ガス気流下で溶媒を除去し、得られた脂質抽出物をクロロホルム/メタノール(2:1)100μLで再溶解し、TLCプレートへスポットした。TLCプレートを、n−ヘキサン/ジエチルエーテル/酢酸(73:25:2)で展開し、オートラジオグラフィーによりトリグリセリド画分の14Cを定量した。
【0061】
被験物質無添加のコントロールの場合に比べて、被験物質添加時に減少するトリグリセライド量を、パーセント表示したものを、DGAT阻害率として求めた。
(2) 結果
得られた結果を、表5に示す。
【0062】
【表5】
【0063】
(3) 考察
表5に示される結果より、本発明において有効成分とする一般式(1)に属する各化合物は、いずれもDGAT阻害活性を有することが明らかである。
【0064】
【製剤例1】
有効成分として、参考例1で得た本発明化合物を用いて、1錠当りその300mgを含有する錠剤(2000錠)を、次の処方により調製した。
参考例1で得た本発明化合物 600g
乳糖(日本薬局方品) 67g
コーンスターチ(日本薬局方品) 33g
カルボキシメチルセルロースカルシウム(日本薬局方品) 25g
メチルセルロース(日本薬局方品) 12g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 3g
即ち、上記処方に従い、参考例1で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
【0065】
【製剤例2】
有効成分として、参考例1で得た本発明化合物を用いて、1カプセル当りその200mgを含有する硬質ゼラチンカプセル剤(2000カプセル)を、次の処方により調製した。
参考例1で得た本発明化合物 400g
結晶セルロース(日本薬局方品) 60g
コーンスターチ(日本薬局方品) 34g
タルク(日本薬局方品) 4g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 2g
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002232619A JP4164645B2 (ja) | 2002-08-09 | 2002-08-09 | Dgat阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002232619A JP4164645B2 (ja) | 2002-08-09 | 2002-08-09 | Dgat阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004067635A true JP2004067635A (ja) | 2004-03-04 |
JP4164645B2 JP4164645B2 (ja) | 2008-10-15 |
Family
ID=32017962
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002232619A Expired - Fee Related JP4164645B2 (ja) | 2002-08-09 | 2002-08-09 | Dgat阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4164645B2 (ja) |
Cited By (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006019020A1 (ja) * | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Sankyo Company, Limited | 置換されたウレア化合物 |
WO2006082010A1 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase (dgat) |
WO2006120125A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
US7244727B2 (en) | 2002-11-22 | 2007-07-17 | Japan Tobacco Inc. | Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles |
EP1845081A1 (en) * | 2005-02-01 | 2007-10-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compound |
WO2007126957A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Novartis Ag | New compounds |
US7300932B2 (en) | 2003-08-07 | 2007-11-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives |
WO2007141517A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Astrazeneca Ab | Benzimidazoles and their use for the treatemnt of diabetes |
JP2008516978A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 肥満症の処置のためのビフェニル−4−イル−カルボニルアミノ酸誘導体の製造および使用 |
JP2009517428A (ja) * | 2005-11-28 | 2009-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(dgat)のインヒビター |
US7749997B2 (en) | 2005-12-22 | 2010-07-06 | Astrazeneca Ab | Pyrimido [4,5-B] -Oxazines for use as DGAT inhibitors |
US7795283B2 (en) | 2004-12-14 | 2010-09-14 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivative as DGAT inhibitors |
WO2010107768A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
WO2011031628A1 (en) | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Schering Corporation | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
WO2011055289A2 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Piramal Life Sciences Limited | Heteroaryl compounds as dgat-1 inhibitors |
US7994179B2 (en) | 2007-12-20 | 2011-08-09 | Astrazeneca Ab | Carbamoyl compounds as DGAT1 inhibitors 190 |
US8003676B2 (en) | 2006-05-30 | 2011-08-23 | Astrazeneca Ab | 1,3,4-oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors |
WO2011123401A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Novartis Ag | Uses of dgat1 inhibitors |
JP2011528016A (ja) * | 2008-07-15 | 2011-11-10 | ノバルティス アーゲー | Dgat1阻害剤としてのヘテロアリール誘導体 |
US8084478B2 (en) | 2006-05-30 | 2011-12-27 | Asstrazeneca Ab | Substituted 5- phenylamino- 1, 3, 4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme A diacylglycerol acyltransferase |
US8188092B2 (en) | 2009-06-19 | 2012-05-29 | Astrazeneca Ab | Substituted pyrazines as DGAT-1 inhibitors |
WO2013015535A2 (ko) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | 한국보건산업진흥원 | 신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 |
WO2019178492A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating severe constipation |
WO2023085931A1 (en) | 2021-11-11 | 2023-05-19 | Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen | Hepatic organoids |
-
2002
- 2002-08-09 JP JP2002232619A patent/JP4164645B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7244727B2 (en) | 2002-11-22 | 2007-07-17 | Japan Tobacco Inc. | Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles |
US7300932B2 (en) | 2003-08-07 | 2007-11-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives |
WO2006019020A1 (ja) * | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Sankyo Company, Limited | 置換されたウレア化合物 |
JP2008516978A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 肥満症の処置のためのビフェニル−4−イル−カルボニルアミノ酸誘導体の製造および使用 |
US7795283B2 (en) | 2004-12-14 | 2010-09-14 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivative as DGAT inhibitors |
EP1845081A1 (en) * | 2005-02-01 | 2007-10-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compound |
EP1845081A4 (en) * | 2005-02-01 | 2009-03-25 | Takeda Pharmaceutical | amide |
WO2006082010A1 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase (dgat) |
US7317125B2 (en) | 2005-02-07 | 2008-01-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
AU2006245812B2 (en) * | 2005-05-10 | 2010-12-02 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
WO2006120125A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
US7485752B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-02-03 | Hoffman-La Roche Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
JP2009517428A (ja) * | 2005-11-28 | 2009-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(dgat)のインヒビター |
US7714126B2 (en) | 2005-11-28 | 2010-05-11 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
US7749997B2 (en) | 2005-12-22 | 2010-07-06 | Astrazeneca Ab | Pyrimido [4,5-B] -Oxazines for use as DGAT inhibitors |
US8017603B2 (en) | 2005-12-22 | 2011-09-13 | Astrazeneca Ab | Pyrimido [4,5-B]-oxazines for use as DGAT inhibitors |
EP2402320A1 (en) | 2006-03-31 | 2012-01-04 | Novartis AG | Anorectic agents |
WO2007126957A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Novartis Ag | New compounds |
EP2404905A1 (en) | 2006-03-31 | 2012-01-11 | Novartis AG | New compounds |
EP2402319A1 (en) | 2006-03-31 | 2012-01-04 | Novartis AG | DGAT Inhibitors |
EP2301923A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-03-30 | Novartis AG | New compounds |
EP2402317A1 (en) | 2006-03-31 | 2012-01-04 | Novartis AG | DGAT inhibitor |
EP2402318A1 (en) | 2006-03-31 | 2012-01-04 | Novartis AG | DGAT inhibitors |
US8084478B2 (en) | 2006-05-30 | 2011-12-27 | Asstrazeneca Ab | Substituted 5- phenylamino- 1, 3, 4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme A diacylglycerol acyltransferase |
US8003676B2 (en) | 2006-05-30 | 2011-08-23 | Astrazeneca Ab | 1,3,4-oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors |
WO2007141517A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Astrazeneca Ab | Benzimidazoles and their use for the treatemnt of diabetes |
US7994179B2 (en) | 2007-12-20 | 2011-08-09 | Astrazeneca Ab | Carbamoyl compounds as DGAT1 inhibitors 190 |
US8703761B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-04-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2011528016A (ja) * | 2008-07-15 | 2011-11-10 | ノバルティス アーゲー | Dgat1阻害剤としてのヘテロアリール誘導体 |
WO2010107768A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
WO2010107765A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
US8637507B2 (en) | 2009-03-18 | 2014-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
US8188092B2 (en) | 2009-06-19 | 2012-05-29 | Astrazeneca Ab | Substituted pyrazines as DGAT-1 inhibitors |
WO2011031628A1 (en) | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Schering Corporation | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
WO2011055289A2 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Piramal Life Sciences Limited | Heteroaryl compounds as dgat-1 inhibitors |
WO2011123401A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Novartis Ag | Uses of dgat1 inhibitors |
WO2013015535A2 (ko) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | 한국보건산업진흥원 | 신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 |
WO2019178492A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating severe constipation |
WO2023085931A1 (en) | 2021-11-11 | 2023-05-19 | Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen | Hepatic organoids |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4164645B2 (ja) | 2008-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4164645B2 (ja) | Dgat阻害剤 | |
EP2927217B1 (en) | Amide compound and pharmaceutical application therefor | |
EP1302461B1 (en) | Tnf-alpha production inhibitors | |
TW438806B (en) | Phosphonic diester derivatives | |
CN103124727B (zh) | 取代的3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物 | |
EA015805B1 (ru) | Пиперидиновые агонисты gpcr | |
JPWO2007020888A1 (ja) | 脳・神経細胞保護剤および睡眠障害治療薬 | |
IE59998B1 (en) | Fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyltransferase | |
WO2004106325A1 (en) | Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine | |
CN101268060A (zh) | 噻唑啉酮和噁唑啉酮类化合物及其作为ptp1b抑制剂的应用 | |
EP1525193B1 (fr) | Derives d'acylaminothiazole et leur utilisation comme inhibiteurs de beta-amyloide | |
JP2010513395A (ja) | カンナビノイド−cb1拮抗作用とアセチルコリンエステラーゼ阻害の組み合わせを示す化合物 | |
CN101296903A (zh) | 新颖含吲哚的β-激动剂、其制备方法及其作为药物的用途 | |
JP2004018489A (ja) | Acat−1阻害剤 | |
JP6843845B2 (ja) | 1,4−ジ−(4−メチルチオフェニル)−3−フタロイルアゼチジン−2−オンおよびその誘導体 | |
JP4038661B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
JPWO2006082820A1 (ja) | 性器ヘルペス治療剤 | |
JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
JP2003335680A (ja) | Acat−1阻害剤 | |
US6727268B2 (en) | 2-thioxothiazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
EP0293146A1 (en) | Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds | |
JPH09241241A (ja) | N−(1−置換−4−ピペリジル)ベンズアミド誘導体 | |
KR20090103932A (ko) | 카나비노이드-cb1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물 | |
JP4395647B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
JPS6323848A (ja) | Ω−(置換フエニルオキシ)−アルカン酸のアリ−ル−およびアラルキルアミド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040709 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080416 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080526 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080625 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080715 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110808 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |