CN106883166A - 4－（3－哌啶基）苯胺及其酒石酸盐的制备方法 - Google Patents

4－（3－哌啶基）苯胺及其酒石酸盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106883166A
CN106883166A CN201710085287.6A CN201710085287A CN106883166A CN 106883166 A CN106883166 A CN 106883166A CN 201710085287 A CN201710085287 A CN 201710085287A CN 106883166 A CN106883166 A CN 106883166A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aniline
preparation
piperidyls
product
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710085287.6A
Other languages
English (en)
Inventor
薛晓文
班浩
罗国虎
贺宇辰
李嘉宾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201710085287.6A priority Critical patent/CN106883166A/zh
Publication of CN106883166A publication Critical patent/CN106883166A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Abstract

本专利属于有机合成领域，具体涉及一种医药中间体4‑(3‑哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的制备方法。其特征是：以对硝基苯乙酸为原料，经酯化、Michael加成、还原成环以及内酰胺还原等4步反应，得到4‑(3‑哌啶基)苯胺游离胺，此游离胺与酒石酸反应得到4‑(3‑哌啶基)苯胺酒石酸盐。本发明方法具有原料简便易得、成本低、反应条件温和、操作简单等优点。

Description

4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种制备4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的方法
技术背景：
尼拉帕尼(Niraparib，化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-引唑-7-甲酰胺)是美国Tesaro公司研发的一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶向抑制剂，临床上主要应用于针对BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌，目前已经通过了针对晚期卵巢癌的三期临床，其临床数据可以将患者的无进展生存期中位数延长280％，达到22个月。因此，该药物在治疗卵巢癌领域上有着巨大的应用前景。文献(Organic Process Research&Development，2011，15(4)：831-840)报道了尼拉帕尼的首个公斤级的合成方法，其中用到了一个非常重要的中间体4-(3-哌啶基)苯胺(1)，其结构式如下：
目前国内外对4-(3-哌啶基)苯胺的合成方法报道极少，就我们知道而言，只有以下一种：
文献(Organic Process Research&Development，2011，15(4)：831-840)报道了一种通过Suzuki交叉偶联反应合成4-(3-哌啶基)苯胺的方法。该方法以3-吡啶硼酸为原料，先与4-硝基溴苯反应，然后高压氢化还原制得4-(3-哌啶基)苯胺。该方法的的优点在于其路线较短，但是缺点也十分明显：起始原料3-吡啶硼酸、以及催化剂[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和氧化铂等试剂价格昂贵，且反应需要高压氢化，对于设备要求很高。该合成路线如下：
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得，试剂成本低廉，收率较为理想，操作简便的4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的制备方法。
本发明的制备方法包括以下步骤：
步骤(1)：以对硝基苯乙酸(2)为起始原料，溶于甲醇，加入浓硫酸后回流，得到对硝基苯乙酸甲酯(3)；
步骤(2)：步骤(1)中的产物溶于有机溶剂中，在碱的作用下与丙烯腈进行Michael加成，得到产物4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯(4)；
步骤(3)：步骤(2)中的产物溶于甲醇中，在无水氯化钴和硼氢化钠的作用下同时还原氰基和硝基成氨基，形成的脂肪族氨基继续与酯基进行分子内酰化，得到内酰胺产物3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮(5)；
步骤(4)：步骤(3)的产物在还原剂的作用下，还原内酰胺，得到4-(3-哌啶基)苯胺(1)；
步骤(5)：步骤(4)的产物在酒石酸的作用下成盐，得到4-(3-哌啶基)苯胺酒石酸盐(6)。
所述步骤(2)中，对硝基苯乙酸甲酯与丙烯腈以及碱的摩尔比为1∶1～2∶0.1～0.8，优选1∶1.3∶0.2。反应时间为1～12小时。反应温度为0～10℃，优选控制在2℃。反应中的碱为苄基三甲基氢氧化铵、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种，优选氢氧化钠。有机溶剂可使用四氢呋喃、三氯甲烷或乙腈中的一种或几种，优选三氯甲烷为溶剂。更优选的反应条件为两相溶剂转移催化体系，溶剂为三氯甲烷与水(体积比1.5∶1)，相转移催化剂为四丁基溴化铵，碱为氢氧化钠。
所述步骤(3)中，4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯与硼氢化钠、无水氯化钴的摩尔比例为1∶20～50∶1～3，优选1∶25∶2。反应时间为4～20小时，优选16小时。
所述步骤(4)中，所述还原剂可以是四氢铝锂或硼烷-四氢呋喃络合物，优选硼烷-四氢呋喃络合物。3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮与还原剂的摩尔比例为1∶1～10，优选为1∶4。反应时间为14～24小时，优选16小时。
所述步骤(5)中，与4-(3-哌啶基)苯胺成盐的酒石酸为(L)-酒石酸。
本发明突出的实质性优点和显著的改进主要体现在：
(1)选取的初始原料简单易得、成本低廉，且各步骤反应使用的试剂也具有价格低廉的优势，大大降低整体反应成本。
(2)本发明与现有的技术相比较，优势主要有：
与现有技术以3-吡啶硼酸为原料相比，此路线以对硝基苯乙酸为初始原料价格更加低廉；不需要使用昂贵的金属配体、金属试剂等，进一步降低反应成本；同时也无需使用加压氢化设备，与现有技术相比更加安全环保。本发明提供了一种切实可行的4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的合成方法。
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明作进一步的说明，但是实施例并不限制本发明的保护范围。
1.对硝基苯乙酸甲酯(3)的制备
将20g(0.11mol)对硝基苯甲酸溶于300ml甲醇中，加入2ml浓硫酸，加毕升温至回流，反应2小时。减压蒸馏除去部分溶剂，残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-8，加入200ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到21.2g淡黄色针状晶体。粗品不经过纯化，直接用于下一步。
2. 4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯(4)的制备
将上一步的粗品溶于300ml三氯甲烷中，置于2℃下搅拌，将0.88g(0.022mol)NaOH配置成200ml水溶液加入反应体系。在剧烈搅拌下，分批加入10.63g(0.033mol)四丁基溴化铵，继续剧烈搅拌20分钟后，缓慢滴加7.58g(0.143mol)丙烯腈，加毕，维持2℃下反应1.5小时。反应结束后，加入2mol/L的稀盐酸调节pH至3-4，然后向反应液中加水100ml，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。萃取液减压浓缩，柱层析得到浅黄色油状物19.66g，两步收率为71％。
3. 3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮(5)的制备
将上一步产物4溶于400ml甲醇中，分批向反应液中加入20.57g(0.158mol)无水氯化钴，接着在1小时内将74.14g(1.98mol)硼氢化钠加入反应体系中，室温搅拌16小时后，浓缩反应液，往残余物中加入2mol/L的稀盐酸，以溶解其中的固体，搅拌15分钟后加入2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至11-12，过滤，滤饼用二氯甲烷(100ml×5)洗涤后丢弃，滤液用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体7.5g，收率50％。
4. 4-(3-哌啶基)苯胺(1)的制备
将上一步所得化合物5溶于150ml干燥的四氢呋喃中，室温下缓慢加入158.4ml(1mol/L，0.158mol)硼烷-四氢呋喃络合物，加毕，缓慢升温至回流，反应16小时。然后，反应液用冰浴冷却，缓慢加入10ml浓盐酸，接着升温继续回流2小时。反应结束后冷却，反应液用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至13-14，乙酸乙酯(150ml×5)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体4.88g，收率72％。
5. 4-(3-哌啶基)苯胺酒石酸盐(6)的制备
将上一步的游离胺产品1溶于300ml无水乙醇中，5分钟内加入1M的(L)-酒石酸乙醇溶液(28ml，0.028mol)，加毕，反应液回流2小时，然后缓慢降温，冷冻析晶，待结晶完全后过滤，滤饼用无水乙醇(100ml×2)洗涤，干燥，得浅黄色固体5.9g，收率60％。Mp：132-134℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：6.91(2H，d，J＝8.1Hz)，6.51(2H，d，J＝8.1Hz)，5.51-4.02(7H，m)，4.03(2H，s)，3.28-3.17(2H，m)，2.87-2.70(3H，m)，1.81-1.56(4H，m).HRMS(ESI)m/z calcd for C11H16N2[M+H]+177.1386，found 177.1383。

Claims (5)

1.一种4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：以对硝基苯乙酸(2)为起始原料，溶于甲醇，加入浓硫酸后回流，得到对硝基苯乙酸甲酯(3)；
步骤(2)：步骤(1)中的产物溶于有机溶剂中，在碱的作用下与丙烯腈进行Michael加成，得到产物4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯(4)；
所述步骤(2)中所述有机溶剂为四氢呋喃、三氯甲烷或乙腈中的一种或几种；所述碱为苄基三甲基氢氧化铵、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种；
步骤(3)：步骤(2)中的产物溶于甲醇中，在无水氯化钴和硼氢化钠的作用下同时还原氰基和硝基成氨基，形成的脂肪族氨基继续与酯基进行分子内酰化，得到内酰胺产物3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮(5)；
步骤(4)：步骤(3)的产物在还原剂的作用下，还原内酰胺，得到4-(3-哌啶基)苯胺(1)；
所述步骤(4)中所述还原剂为四氢铝锂或硼烷-四氢呋喃络合物；
步骤(5)：步骤(4)的产物在酒石酸的作用下成盐，得到4-(3-哌啶基)苯胺酒石酸盐(6)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，对硝基苯乙酸甲酯与丙烯腈、碱的摩尔比为1∶1～2∶0.1～0.8，反应时间为1～12小时，反应温度为0～10℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯与硼氢化钠、无水氯化钴的摩尔比例为1∶15～50∶1～3，反应时间为4～20小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，化合物3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮与还原剂的摩尔比例为1∶1～10，反应时间为14～24小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，与4-(3-哌啶基)苯胺成盐的酒石酸为(L)-酒石酸。
CN201710085287.6A 2017-02-13 2017-02-13 4－（3－哌啶基）苯胺及其酒石酸盐的制备方法 Pending CN106883166A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710085287.6A CN106883166A (zh) 2017-02-13 2017-02-13 4－（3－哌啶基）苯胺及其酒石酸盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710085287.6A CN106883166A (zh) 2017-02-13 2017-02-13 4－（3－哌啶基）苯胺及其酒石酸盐的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106883166A true CN106883166A (zh) 2017-06-23

Family

ID=59179963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710085287.6A Pending CN106883166A (zh) 2017-02-13 2017-02-13 4－（3－哌啶基）苯胺及其酒石酸盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106883166A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019072237A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE FOR THE SYNTHESIS OF ANTI-NIRAPARIB AND INTERMEDIATE ANTI-TUMOR DRUG FOR THE SYNTHESIS THEREOF

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130710A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 南开大学 抗肠病毒71(ev71)己内酰胺醛类化合物及其制备方法和用途
US20140221473A1 (en) * 2011-06-30 2014-08-07 Jahanshah Amin Compositions, Methods of Use, and Methods of Treatment

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140221473A1 (en) * 2011-06-30 2014-08-07 Jahanshah Amin Compositions, Methods of Use, and Methods of Treatment
CN103130710A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 南开大学 抗肠病毒71(ev71)己内酰胺醛类化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEBRA J. WALLACE等: "Development of a Fit-for-Purpose Large-Scale Synthesis of an Oral PARP Inhibitor", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019072237A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE FOR THE SYNTHESIS OF ANTI-NIRAPARIB AND INTERMEDIATE ANTI-TUMOR DRUG FOR THE SYNTHESIS THEREOF
EP3694836A4 (en) * 2017-10-13 2020-09-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. METHOD FOR MANUFACTURING AN INTERMEDIATE OF THE ANTITUMOR DRUG NIRAPARIB AND AN INTERMEDIATE THEREOF
US10927077B2 (en) 2017-10-13 2021-02-23 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Process for preparing intermediate of anti-tumor drug niraparib and intermediate thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447515B (zh) 制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法
JP7097467B2 (ja) ブリバラセタム中間体、その製造方法及びブリバラセタムの製造方法
CN101891649A (zh) 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的新生产方法
CN109369545B (zh) 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺
CN106243105B (zh) 亚甲基桥连1,8-萘啶配体及铜(ⅰ)配合物、制备方法和应用
CN106366022A (zh) 一种用于制备azd9291的中间体及其制备方法和应用
CN103319414A (zh) 替米沙坦制备工艺的改进
CN102367260A (zh) 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法
CN103601645B (zh) 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法
CN103880762B (zh) 一种1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法
CN103204801A (zh) N-Boc-3-哌啶酮的合成方法
CN104860872A (zh) 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法
CN106946880B (zh) 一种制备瑞博西尼中间体的方法
CN106883166A (zh) 4－（3－哌啶基）苯胺及其酒石酸盐的制备方法
CN104557877B (zh) 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
CN103130700B (zh) 一种阿折地平中间体的制备方法
CN104649966A (zh) 一种有机中间体5-氰基-3甲基吡啶甲酸的合成方法
KR20160027536A (ko) 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법
CN110128298B (zh) 一种沙库巴曲中间体的合成方法
CN102702196B (zh) 3-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法
CN113004248A (zh) 一种钴催化碳氢胺化反应合成咔唑类化合物的方法
CN108409648B (zh) 一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法
CN104592222A (zh) 抗血小板药物azd6482的制备方法
CN106542973A (zh) 他司美琼中间体及其制备方法
CN108250140B (zh) 一种马来酸茚达特罗的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170623

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication