CN106542973A - 他司美琼中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

他司美琼中间体及其制备方法，本发明以化合物a为原料，与苄溴反应得到化合物I；然后在二水合锇酸钾、碳酸钾、铁***、苄基三乙基氯化铵和甲磺酰胺的组合催化剂或者四氧化锇、碳酸钾、铁***、苄基三乙基氯化铵和甲磺酰胺的组合催化剂的作用下反应得到化合物II；化合物II在高碘酸钠或四乙酸铅的作用下氧化反应，得到中间体化合物III，再进行还原反应，得到化合物IV；将化合物IV还原反应脱苄基保护基得到化合物V，然后与对甲苯磺酰氯反应，进行羟基保护，然后在碳酸钾作用下环合，得到他司美琼中间体化合物Ⅵ。本发明提供了一种他司美琼中间体制备的新工艺，所得的产品纯度好，质量较高，适用于工业化生产。

Description

他司美琼中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种治疗失眠症药物他司美琼中间体及其制备方法。
背景技术
他司美琼(Tasimelteon)是由美国马里兰洲万达制药公司(Vanda Pharma)研发的一种小分子褪黑素受体激动剂，可同时改善突然提前睡眠时间者睡眠潜伏期和睡眠保持情况。该药于2014年1月经美国FDA批准上市，商品名为Hetlioz，用于治疗非24小时障碍(Non-24)的患者。
他司美琼(Tasimelteon)的化学名为：(1R，2R)-N-[[2-(2，3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲基]丙酰胺(I)，其结构式为：
文献《Organic Process Research&Development》第6卷第5期第618-620页(2002)和第7卷第6期第821-827页(2003)则揭示了另一种手性合成他司美琼的方法，通过2，3-二氢-苯并呋喃-4-乙烯在手性催化剂作用下，首先进行不对称环氧化(AE)反应，再进行不对称脱羟基(AD)反应，最终制得他司美琼。
化合物VII(结构式如下所示)作为他司美琼的重要中间体，现有技术中缺乏该中间体的制备方法，如果方便地获得制备他司美琼的关键中间体VII，从而获得高质量的他司美琼原料药，是本领域需要解决的技术问题。
发明内容
本发明提供了一种纯度较高，工艺路线较短的他司美琼中间体的合成新方法。
本发明的目的可以通过如下技术方案实现：
一种他司美琼中间体化合物V的合成新方法，合成路线如下所示：
包括如下步骤：
(1)以化合物a为原料与苄溴在碳酸钾作用下反应得到化合物I；
(2)将化合物I在催化剂的作用下反应，得到中间体化合物II，所述的催化剂为二水合锇酸钾、碳酸钾、铁***、苄基三乙基氯化铵和甲磺酰胺的组合或者四氧化锇、碳酸钾、铁***、苄基三乙基氯化铵和甲磺酰胺的组合；
(3)将中间体化合物II在高碘酸钠或四乙酸铅的作用下氧化反应，得到中间体化合物III；然后在硼氢化钠或硼氢化钾的作用下进行还原反应，得到化合物IV；
(4)将化合物IV在催化剂的作用下还原反应脱苄基保护基得到化合物V。
进一步地，步骤(1)以化合物a为原料在乙腈溶剂中与苄溴在碳酸钾作用下回流反应得到化合物I。
在一种方案中，步骤(1)化合物a与苄溴的投料摩尔比为1：1，反应得到的粗品在乙腈中重结晶得到化合物I。
进一步地，步骤(2)反应的温度为25℃，反应的溶剂为叔丁醇和水的混合。
在一种方案中，步骤(2)化合物I与二水合锇酸钾、碳酸钾、铁***和甲磺酰胺的投料摩尔比为1：0.005：3：3。
在另一种方案中，步骤(2)化合物I与四氧化锇、碳酸钾、铁***和甲磺酰胺的投料摩尔比为1：0.005：3：3，反应的温度为25℃，反应的时间为12h，后处理得到的粗品在乙酸乙酯中重结晶。
进一步地，步骤(3)氧化反应的温度为0～5℃，反应的溶剂为四氢呋喃。
进一步地，步骤(3)中高碘酸钠或四乙酸铅与化合物II的投料摩尔比为2～2.5：1。
进一步地，步骤(3)中还原反应的温度为0～15℃，反应得到的粗品在乙酸乙酯和石油醚混合溶剂中重结晶。
进一步地，步骤(4)中还原反应的催化剂为浓盐酸、三氟乙酸或三氯化硼。
进一步地，步骤(4)中还原反应为加氢还原，催化剂为钯碳/氢、氯化钯/氢或雷尼镍/氢中的任意一种，加氢反应的压力为0.2～0.5MPa，反应的温度为25～40℃。
在一种方案中，步骤(4)中加氢还原反应的催化剂为钯碳、加氢反应的压力为0.3MPa，反应的温度为30℃，经后处理得到的粗品在乙腈中重结晶。
本发明还提供了由化合物V制备得到化合物VII的方法，但不仅限于此方案：将化合物Ⅴ与对甲苯磺酰氯反应，进行羟基保护，然后在碳酸钾作用下环合，得到中间体化合物Ⅵ，其反应式如下所示。
本发明的目的还在于提供一种用于制备他司美琼的新中间体化合物IV，其结构式如下所示：
在一种方案中，将中间体化合物II在四氢呋喃溶剂中加入高碘酸钠催化剂，0～5℃进行氧化反应，得到中间体化合物III；然后在硼氢化钠作用下0～15℃进行还原反应，得到化合物IV粗品，在乙酸乙酯和石油醚混合溶剂中重结晶得到化合物IV。
本发明以化合物a为原料，与苄溴反应得到化合物I；然后在二水合锇酸钾、碳酸钾、铁***、苄基三乙基氯化铵和甲磺酰胺的组合催化剂或者四氧化锇、碳酸钾、铁***、苄基三乙基氯化铵和甲磺酰胺的组合催化剂的作用下反应得到化合物II；化合物II在高碘酸钠或四乙酸铅的作用下氧化反应，得到中间体化合物III，再进行还原反应，得到化合物IV；将化合物IV还原反应脱苄基保护基得到化合物V，然后与对甲苯磺酰氯反应，进行羟基保护，然后在碳酸钾作用下环合，得到他司美琼中间体化合物Ⅵ。本发明提供了一种他司美琼中间体制备的新工艺，所得的产品纯度好，质量较高，适用于工业化生产。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实施例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明范围内对本发明做出各种修正。
实施例1：中间体I的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
5,8-二氢萘酚(a) 146 2.5kg 17.1 1
乙腈 40 17L
碳酸钾 138 2.36kg 17.1 1
苄溴 171 2.93kg 17.1 1
乙酸乙酯 1L
于20L反应釜中加入2.5kg原料a和15L乙腈，搅拌溶解后，加入2.36kg碳酸钾，氮气保护下加入2.93kg苄溴，升温至回流反应12h。冷却至室温后，抽滤，滤饼用1L乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，得棕色油状物。向浓缩物中加入2L乙腈，升温至回流搅拌2h。冷却至室温，进一步降温至0℃，继续搅拌2h，抽滤，滤饼用200mL冷乙腈洗涤，于35℃下鼓风干燥24h，得2.1kg棕色固体，即化合物I，收率50％。
HPLC纯度为99.5％，MS(ESI+,m/z):237.2(M+1)。
实施例2：中间体II的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
I 236 2kg 8.5 1
二水合锇酸钾 368 14g 0.038 0.5％
碳酸钾 138 3.48kg 25.2 3
铁*** 329 8.44kg 25.6 3
叔丁醇 20L
水 120L
苄基三乙基氯化铵 100g
甲磺酰胺 95 814g 8.5 1
乙酸乙酯 18L
于100L釜中加入8.44kg铁***和20L水，搅拌均匀后，加入3.48kg碳酸钾、14g二水合锇酸钾、20L叔丁醇、100g苄基三乙基氯化铵以及814g甲磺酰胺，搅拌均匀后，加入中间体I，在25℃下反应16h。加入40L水，搅拌2h，抽滤，滤饼用70L水洗涤至滤出液无色，于60℃下鼓风干燥，得灰色固体。
向20L反应釜中加入上述固体，加入18L乙酸乙酯，升温回流搅拌2h，自然冷却至室温后，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，60℃下鼓风干燥，得1.8kg灰白色固体，即化合物II，收率79％。
HPLC纯度为99.6％，MS(ESI+,m/z):271.2(M+1)。
实施例3：中间体II的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
I 236 2kg 8.5 1
四氧化锇 254.2 10.8g 0.038 0.5％
碳酸钾 138 3.48kg 25.2 3
铁*** 329 8.44kg 25.6 3
叔丁醇 20L
水 120L
苄基三乙基氯化铵 100g
甲磺酰胺 95 814g 8.5 1
乙酸乙酯 18L
于100L釜中加入8.44kg铁***和20L水，搅拌均匀后，加入3.48kg碳酸钾、10.8g四氧化锇、20L叔丁醇、100g苄基三乙基氯化铵以及814g甲磺酰胺，搅拌均匀后，加入中间体I，在25℃下反应12h。加入40L水，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用70L水洗涤至滤液无色，于60℃下鼓风干燥，得灰色固体。
向20L反应釜中加入上述固体，加入18L乙酸乙酯，升温回流搅拌2h，冷却至室温后，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，60℃下鼓风干燥，得1.73kg灰白色固体，收率75％。HPLC纯度为99.1％。
实施例4：中间体III的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
II 270 3.8kg 14 1
THF 30L
H2O 9+64L
NaIO4 214 7.6kg 35.5 2.5
EA 64L
饱和氯化钠 36L
无水硫酸钠 10kg
于50L釜中加入3.8kg中间体II、30L四氢呋喃以及9L水，氮气保护下降温至0℃，加入7.6kg高碘酸钠，加毕保温反应2.5h。TLC显示原料基本反应完全后，抽滤，滤饼用20L乙酸乙酯淋洗，滤液转入100L反应釜中，加入20L乙酸乙酯，30L水，搅拌分液，水相再用30L乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，再用20L饱和氯化钠溶液洗涤一次，加入5kg无水硫酸钠干燥1h。抽滤，滤液于40℃下避光浓缩，得棕色油状物立即投下一步反应。
实施例5：中间体III的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
II 270 3.8kg 14.07 1
二氯甲烷 70L
四乙酸铅 443.38 6.24kg 14.07 1
于100L釜中加6.24kg四乙酸铅和40L二氯甲烷，搅拌下向其中缓慢加入3.8kg化合物II和30L二氯甲烷配成的溶液，加完后于室温下反应2h，缓慢加入10L水，搅拌1h后抽滤，滤液分相，有机相用30L饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液于35℃下避光浓缩，得棕色油状物，立即投入下一步反应。
实施例6：中间体IV的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
III 270 -
MeOH 38L
NaBH4 1.8kg
水 60L
向实施例4所得浓缩液中加入38L甲醇，降温至0-10℃，分批加入硼氢化钠，控制温度不超过15℃，加完后于0℃反应6h。向反应液中滴加60L水，并控温不超过20℃，滴完后继续搅拌0.5h，抽滤，滤饼用40L水洗涤，50℃下鼓风干燥24h，得到银灰色固体2.7kg。
于20L反应釜中加入上述固体，加入5L乙酸乙酯搅拌升温至回流，滴加5L石油醚，滴完后保温搅拌1h，冷却至室温后继续搅拌2h，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯/正己烷(1/2，v/v)混合溶剂淋洗，45℃下鼓风干燥24h，得2.4kg灰色固体，即化合物IV，收率88％，HPLC纯度为99.2％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.34-7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.72-4.69(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)；13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ156.98，139.61，138.04，128.92，128.10，127.64，126.99，126.10，122.77，110.21，69.70，62.64，61.13，36.67，30.30；MS(ESI+,m/z)：273.0(M+1)。
实施例7：中间体V的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
IV 272 2.4kg 8.8 1
钯碳 220g 9.1％
甲醇 15L
于20L反应釜中加入2.4kg中间体IV，15L甲醇，220g钯碳，用H2置换一次釜内空气后，在0.2MPa H2压力下于30-35℃下反应24h。TLC监控，反应结束后，抽滤，滤液于50℃浓缩，静置冷却得灰色固体，于40℃下鼓风干燥，得1.5kg灰色固体，收率94％。
MS(ESI+,m/z):183.3(M+1)。
实施例7：中间体V的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
IV 272 2.4kg 8.8 1
钯碳 220g 9.1％
甲醇 15L
于20L反应釜中加入2.4kg中间体IV，15L甲醇，220g钯碳，用H2置换一次釜内空气后，在0.2MPa H2压力下于30-35℃下反应24h。TLC监控，反应结束后，抽滤，滤液于50℃浓缩，静置冷却得灰色固体，于40℃下鼓风干燥，得1.5kg灰色固体，收率94％，MS(ESI+,m/z):183.3(M+1)。
实施例8：中间体V的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
IV 272 2.4kg 8.8 1
钯碳 220g 9.1％
甲醇 15L
于20L反应釜中加入2.4kg中间体IV，15L甲醇，220g钯碳，用H2置换一次釜内空气后，在0.3MPa H2压力下于室温30℃下反应20h。TLC监控，反应结束后，抽滤，滤液于50℃浓缩，静置冷却得灰色固体，于40℃下鼓风干燥，得1.46kg灰色固体。
MS(ESI+,m/z):183.3(M+1)。HPLC检测纯度97.9％。
实施例9：中间体V的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
IV 272 2.4kg 8.8 1
浓盐酸 4.8kg
甲醇 10L
于20L反应釜中加入2.4kg中间体IV，10L甲醇，4.8kg浓盐酸，升温至回流，搅拌反应24h。浓缩蒸去大部分甲醇，室温下加入10L二氯甲烷，搅拌30min后，分液，水相用2.5L二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，10L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得1.25kg灰色固体，即化合物V。MS(ESI+,m/z):183.3(M+1)。HPLC检测纯度94.9％。
实施例10：中间体V的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
IV 272 2.4kg 8.8 1
三氟乙酸 4.8kg
甲醇 15L
于20L反应釜中加入2.4kg中间体IV，10L四氢呋喃，5.0kg三氟乙酸，升温至回流，搅拌反应24h。浓缩蒸去溶剂，室温下加入10L二氯甲烷，搅拌下加入5L碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，分液，有机相再用10L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得1.31kg灰色固体，即化合物V。MS(ESI+,m/z):183.3(M+1)。
实施例11：中间体V的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
IV 272 2.4kg 8.8 1
三氯化硼 117.19 1.55kg 13.2 1.5
二氯甲烷
四丁基碘化铵 322.37 1.4kg 4.4 0.5
氮气保护下于50L反应釜中加入2.4kg中间体IV、10L二氯甲烷以及1.4kg四丁基碘化铵，搅拌降温至-40℃，滴加三氯化硼二氯甲烷溶液(1M，13.2L)，滴完后保温搅拌0.5h，再升温至0℃反应2h。反应结束后，加入5L冰水淬灭反应，再加入5L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，分液，有机相再用10L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得1.15kg灰色固体，即化合物V。
MS(ESI+,m/z):183.3(M+1)。
实施例12：中间体VI的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
V 182 1.5kg 8.2 1
吡啶 3.52L
TsCl 190.6 3.24kg 17 2.07
DCM 20.4L
盐酸(2mol/L) 12L
饱和氯化钠溶液 12L
甲醇 15L
乙酸乙酯 18L
碳酸钾 138 1.29kg 9.3
无水硫酸钠 2.5kg
将3.24kg对甲苯磺酰氯溶于4.5L二氯甲烷和0.75L吡啶混合液中，于-40℃下滴加至装有1.5kg中间体V、3.9L二氯甲烷和2.77L吡啶澄清溶液的10L反应釜中，滴加过程中控制体系温度不高于-38℃。滴毕，于-40℃下反应4h，TLC监控。反应结束后，加入5L二氯甲烷和6L盐酸(2mol/L)，搅拌1h。抽滤，5L二氯甲烷淋洗滤饼，滤液分液，有机相再依次用6L盐酸(2mol/L)和6L饱和氯化钠溶液洗涤，有机相加入1.5kg无水硫酸钠干燥1h，抽滤，2L二氯甲烷淋洗滤饼，滤液50℃减压浓缩，得棕色油状物。
向上述油状物中加入15L甲醇，搅拌降温至0℃。加入1290g碳酸钾，搅拌反应1h。升温至25℃，继续搅拌反应2h，TLC检测原料基本反应完全。抽滤，滤饼用10L水和10L乙酸乙酯搅拌溶解后分液，取有机相。另外，将滤液浓缩，加入6L水和6L乙酸乙酯萃取分液。合并有机相，用6L饱和氯化钠溶液洗涤，1kg无水硫酸钠干燥，过滤，2L乙酸乙酯淋洗滤饼，滤液浓缩得棕色油状物2.45kg，即化合物VI，收率93.5％。
HPLC纯度为99.7％，MS(ESI+,m/z):319.5(M+1)。
实施例13：中间体VII的合成
分子量 投料量 摩尔数/mol 当量
VI 318 2.45kg 1
叔丁醇钾 112 950g 8.4
THF 36.5L
饱和氯化钠溶液 15L
乙酸乙酯 22L
无水硫酸钠 2kg
于100L反应釜中加入化合物VI和36.5L四氢呋喃，搅拌降温至0℃，控温0-5℃加入950g叔丁醇钾。加毕，于0℃下搅拌反应2h，TLC检测原料基本反应完全，向反应液加入9L水和16L乙酸乙酯，搅拌分液，水层用4L乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用15L氯化钠饱和溶液洗涤，2kg无水硫酸钠干燥1h，抽滤，2L乙酸乙酯淋洗，滤液于40℃下避光减压浓缩，得棕色油状物。
MS(ESI+,m/z):147.1(M+1)。

Claims (8)

1.一种他司美琼中间体化合物V的合成方法，其特征在于合成路线如下所示：
包括如下步骤：
(1)以化合物a为原料与苄溴在碳酸钾作用下反应得到化合物I；
(2)将化合物I在催化剂的作用下反应，得到中间体化合物II所述的催化剂为二水合锇酸钾、碳酸钾、铁***、苄基三乙基氯化铵和甲磺酰胺的组合或者四氧化锇、碳酸钾、铁***、苄基三乙基氯化铵和甲磺酰胺的组合；
(3)将中间体化合物II在高碘酸钠或四乙酸铅的作用下氧化反应，得到中间体化合物III；然后在硼氢化钠或硼氢化钾的作用下进行还原反应，得到化合物IV；
(4)将化合物IV在催化剂的作用下还原反应脱苄基保护基得到化合物V。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)以化合物a为原料在乙腈溶剂中与苄溴在碳酸钾作用下回流反应得到化合物I。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)反应的温度为25℃，反应的溶剂为叔丁醇和水的混合。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤步骤(3)中高碘酸钠或四乙酸铅与化合物II的投料摩尔比为2～2.5：1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中还原反应的催化剂为浓盐酸、三氟乙酸或三氯化硼。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中还原反应为加氢还原，催化剂为钯碳/氢、氯化钯/氢或雷尼镍/氢中的任意一种，加氢反应的压力为0.2～0.5MPa，反应的温度为25～40℃。
7.一种用于制备他司美琼的中间体化合物IV，特征在于结构式如下所示：
8.利要求7所述的中间体化合物IV的合成方法，其特征在于将权利要求1所述的中间体化合物II在四氢呋喃溶剂中加入高碘酸钠催化剂，0～5℃进行氧化反应，得到中间体化合物III；然后在硼氢化钠作用下0～15℃进行还原反应，得到化合物IV粗品，在乙酸乙酯和石油醚混合溶剂中重结晶。
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