CN110128298B - 一种沙库巴曲中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沙库巴曲中间体的合成方法，以2‑(N‑叔丁氧基)氨基‑3‑(4‑溴苯基)丙醛和苯硼酸为反应原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到中间体。该方法通过合适的催化剂、碱和溶剂的组合反应，可以高收率得到沙库巴曲中间体，同时反应原料廉价易得，操作简单且反应条件温和易于控制，生产成本低，反应步骤短，工艺可靠，后续处理十分方便，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种沙库巴曲中间体的合成方法。
背景技术
沙库巴曲(Sacubitril)，是由瑞士诺华公司开发的脑啡肽酶抑制剂，它与血管紧张素II受体抑制剂缬沙坦形成的三钠半五水化合物Entresto于2015年7月首次被FDA批准上市，临床用于II-IV级及射血分数降低的慢性心衰的治疗。
沙库巴曲作为Entresto的重要原料，其合成方法及中间体的制备有较多报道，其中中间体(I)是常用的合成中间体之一，其结构式如下：
现有文献中，找到两篇关于该中间体(I)的合成。一是文献J.Med.Chem.1995,38,1689-1700中报道的，以2-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-(4-羟基)苯基丙酸甲酯为原料，经5步反应得到中间体(I)(如下式所示)。该路线反应步骤长，操作繁琐，后处理复杂，而且要经过具有遗传毒杂质三氟甲磺酸酯类化合物。
二是文献CN101516831B中报道的，以联苯羟基化合物直接经Tempo氧化反应得到中间体(I)(如下式所示)。该方法虽然简单，但是其用到的原料联苯羟基化合物不易得，很难实现工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种沙库巴曲中间体的合成方法，与现有技术相比，该方法通过合适的催化剂、碱和溶剂的组合反应，可以高收率得到沙库巴曲中间体，解决了现有的制备方法复杂，原料不易得，很难实现工业化生产的问题。
技术方案：本发明一种沙库巴曲中间体的合成方法，以2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛和苯硼酸为反应原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到中间体(I)，用反应式表示如下：
进一步的，所述苯硼酸与2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为1.1～1.5:1。
进一步的，所述催化剂与2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为0.02～0.05:1。
进一步的，所述催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯。
进一步的，所述碱与2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为1～2:1。
进一步的，所述碱为碱金属碳酸盐。
进一步的，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
进一步的，所述有机溶剂为DMF、DMA或DMSO。
进一步的，所述合成方法在有机溶剂的回流温度下进行。
有益效果：本发明的合成方法提供了一种新的合成沙库巴曲中间体的新思路，通过合适的催化剂、碱和溶剂的组合在回流温度下进行反应，无需经过苛刻的反应条件，可以高收率得到沙库巴曲中间体；同时反应原料无毒廉价易得，操作简单且反应条件温和易于控制，生产成本低，反应步骤短，工艺可靠，后续处理十分方便，适合工业化大规模生产。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
将1mol 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛、0.02mol四(三苯基膦)钯、20mLDMF和40mL碳酸钠水溶液(2mol碳酸钠溶于40mL水中)加入到100mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.1mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体，收率可达89％。
实施例2
将1mol 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛、0.05mol四(三苯基膦)钯、50mLDMA和20mL碳酸钾水溶液(1mol碳酸钾溶于20mL水中)加入到200mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.5mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体，收率可达93％。
实施例3
将1mol 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛、0.03mol醋酸钯、30mLDMSO和40mL碳酸钾水溶液(2mol碳酸钾溶于40mL水中)加入到200mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.3mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体，收率可达90％。
Claims (4)
1.一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：以2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛和苯硼酸为反应原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到中间体(I)，用反应式表示如下：
所述苯硼酸与2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为1.1～1.5:1；
所述催化剂与2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为0.02～0.05:1；
所述催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯；
所述碱与2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛的摩尔比为1～2:1；
所述碱为碱金属碳酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为DMF、DMA或DMSO。
4.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲中间体的合成方法，其特征在于：所述合成方法在有机溶剂的回流温度下进行。
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