CN115671209A - 一种组合物在制备治疗糖尿病足药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了组合物在制备治疗糖尿病足药物中的应用,所述的组合物包括以下原料:麝香、冰片、朱砂、雄黄、千金子霜、红大戟、五倍子和山慈姑,涉及医药技术领域。本发明通过对组合物影响糖尿病足小鼠的实验发现,组合物能明显促进糖尿病足组小鼠溃疡创面的愈合,促进溃疡创面组织处毛细血管新生,并可能通过上调溃疡创面组织中VEGF、TGF‑β1蛋白的表达,促进创面肉芽组织的血管新生,说明组合物可缓解糖尿病足症状,在调控糖尿病足病理中具有关键的作用,为今后的糖尿病足治疗提供一种新的药物选择,具有广阔的开发应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种组合物在制备治疗糖尿病足药物中的应用。
背景技术
糖尿病足是指糖尿病患者由于合并神经病变及不同程度末梢血管病变而导致足部感染,通常与缺血、神经病变及细菌入侵感染等有关。糖尿病足是糖尿病常见的并发症之一,随着糖尿病患病率的逐年升高,糖尿病足的患病人群也逐年增长,糖尿病足的患者在糖尿病患者中占比可达到60%-80%,且糖尿病足患者的致残率和致死率均较高,对患者的健康和生命安全造成了极大的危害。糖尿病足的病理生理机制包括神经病变、血管病变和免疫力下降等原因使得糖尿病患者容易发生足部感染。糖尿病足根据溃疡病因分为神经性溃疡、缺血性溃疡、神经-缺血性溃疡,根据患者坏疽的情况分为糖尿病足湿性坏疽、糖尿病足干性坏疽和糖尿病混合型坏疽。
目前,糖尿病足的治疗方法,包括清创法、负压伤口治疗、高压氧疗、表皮生长因子、光动力疗法等。治疗糖尿病足的方法较为复杂,且存在着治疗周期长、治疗费用高、起效慢、安全性差等情况。
化合物治疗糖尿病足本身的副作用明显,会造成其他不良影响,因此寻找不良反应较少的组合物和方便操作的治疗方法是治疗糖尿病足亟待解决的问题。
中国专利CN114404590A“TGF-β抑制剂在制备治疗糖尿病足药物中的用途”公开了通过将筛选得到的TGF-β抑制剂加入培养基,对内皮细胞进行驯化培养,得到功能增强型内皮细胞,将其制备成细胞制剂用于治疗糖尿病足。对于促进糖尿病足患者旁路血管新生,改善患肢血循环,有显著的治疗效果。但其制备方式较为复杂。
中国专利CN103271930A公开了“一种治疗糖尿病引起的糖尿病足及肢端皮肤病变的药物组合物及其制备方法”。该专利的药物组合物为***素E1与单唾液酸四己糖神经节苷脂经适当比例混合加入适当比例的辅料制备的软膏剂。***素能够改善微循环,扩张血管。单唾液酸四己糖神经节苷脂能促进神经细胞分化、突触形成,对神经***具有神经营养和保护作用。两种活性成分制成的药物组合物对治疗糖尿病足具有协同增效作用。但长期使用可能会对身体产生一些副作用。
因此为了更好的治疗糖尿病足,开发并研制一种天然中药制备的毒副作用小、安全性好、疗效显著的中药组合药物对糖尿病足的治疗极为重要。本发明公开了一种组合物在制备治疗糖尿病足药物中的应用。本发明制作过程简单、操作方便、成本低、安全性强,对于治疗糖尿病足有较好的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种组合物在制备治疗糖尿病足药物中的应用。为实现上述发明目的,本发明的技术方案如下:
一方面,本发明提供了一种组合物在制备治疗糖尿病足药物中的应用,所述的组合物包括以下原料:麝香、冰片、朱砂、雄黄、千金子霜、红大戟、五倍子和山慈姑。
优选地,所述的组合物按照重量份包括以下原料:麝香20-40份、冰片10-20份、朱砂50-70份、雄黄80-100份、千金子霜80-100份、红大戟120-150份、五倍子160-200份和山慈姑160-200份。
进一步优选地,所述的组合物按照重量份包括以下原料:麝香25-35份、冰片12-18份、朱砂55-65份、雄黄85-95份、千金子霜85-95份、红大戟130-140份、五倍子170-190份和山慈姑170-190份。
最优选地,所述的组合物按照重量份包括以下原料:麝香30份、冰片15份、朱砂60份、雄黄90份、千金子霜90份、红大戟135份、五倍子180份和山慈姑180份;
最优选地,所述的组合物为玉枢散。
优选地,所述的糖尿病足的症状包括足部神经病变、足部血管病变、深层组织破坏、组织修复能力弱、足部软组织畸形、骨关节***破坏、足底高压、关节病变、血液供应不良、足部溃疡、缺血、感染、坏疽、组织炎症中的一种或多种。
进一步优选地,所述的糖尿病足的症状包括血液供应不良、足部溃疡中的一种或多种。
优选地,所述组合物是通过促进糖尿病足溃疡创面的愈合,促进溃疡创面组织处毛细血管新生,上调溃疡创面组织中血管生成指标的蛋白表达中的一种或多种方式来缓解糖尿病足症状。
进一步优选地,所述组合物是通过上调溃疡创面组织中血管生成指标VEGF、TGF-β1的蛋白表达来缓解糖尿病足症状。
优选地,所述组合物与医学上可接受的辅料组合使用,所述辅料选自凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油、十二烷基硫酸钠、松香、液体石蜡、蜂蜡、羊毛脂、十八醇中的一种或多种;所述组合物与辅料的质量比为1:(1-5);
进一步优选地,所述辅料为凡士林;所述组合物与辅料的质量比为1:(1.5-4)。
优选地,所述的组合物的药物剂型为冷敷贴或膏药。
优选地,所述的组合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将朱砂、雄黄粉碎至100-300目,红大戟、五倍子、山慈菇粉碎至10-100目,麝香、冰片、千金子霜粉碎至10-100目;
(2)将上述粉末配研,过筛,混匀,得组合物粉末。
本发明的有益效果为:
(1)本发明中公开的组合物可以有效促进糖尿病足的溃疡创面的愈合。
(2)本发明中公开的组合物能够显著促进糖尿病小鼠足部溃疡创面肉芽组织中血管新生。
(3)本发明中公开的组合物通过上调溃疡创面组织中VEGF、TGF-β1蛋白的表达,促进创面肉芽组织的血管新生,降低创面血管新生障碍来缓解糖尿病足症状。
(4)本发明中公开的组合物可为糖尿病足的治疗提供新的候选药物。
附图说明
图1为实施例4中玉枢散对糖尿病小鼠足部溃疡创面处VEGF、TGF-β1蛋白表达影响示意图,图中,与空白组比较,*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05;玉枢散高剂量组与麝香冰片散高剂量组比较,△p<0.05。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施例,进一步阐明本发明,但下述实施例仅为本发明的优选实施例,并非全部。基于实施方式中的实施例,本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例,都属于本发明的保护范围。下述实施例中,若无特殊说明,所用的操作方法均为常规操作方法,所用设备均为常规设备,各个实施例所用设备材料均相同。
在本发明的一些实施例中,所用组合物为玉枢散,所述玉枢散由麝香30g、冰片15g、朱砂60g、雄黄90g、千金子霜90g、红大戟135g、五倍子180g和山慈姑180g组成。
实施例1药物配制及动物模型建立
1.材料
1.1实验动物
SPF级昆明种小鼠100只,雄性,7-8周龄,体重18-22g。饲养于SPF级动物房,室温维持在20-22℃之间,湿度维持在45-55%之间,日光照时间为12小时。除造模、检测空腹血糖需要提前禁食外,其余时间实验小鼠自由饮食饮水,每日更换垫料。
1.2实验试剂
链脲佐菌素(STZ)购自上海翊羽生物科技有限公司(批号:60243Q60,规格:100mg/支);玉枢散(雷允上药业集团有限公司,国药准字Z32020488,批号:TA19001);解毒生肌膏(广西壮族自治区花红药业股份有限公司,国药准字Z45020400,批号:20210710);麝香;冰片;凡士林。
1.3药物配制
20%玉枢散制剂的配制:
取0.6g玉枢散粉末加入2.4g凡士林混合均匀,配制成20%的玉枢散制剂。
40%玉枢散制剂的配制:
称取1.2g玉枢散粉末加入1.8g凡士林混合均匀,配制成40%的玉枢散制剂。
配制完成后置于4℃冰箱保存,3天配一次。
1.154%麝香冰片散的配制:
称取0.1g麝香冰片散粉末加入8.56g凡士林混合均匀,分别配制成1.154%的麝香冰片散。
2.31%麝香冰片散的配制:
称取0.2g麝香冰片散粉末加入8.46g凡士林混合均匀,分别配制成2.31%的麝香冰片散。
2.造模及方法
100只SPF级昆明种小鼠,适应性喂养一周后,按体重随机分为两组,空白组8只,造模组92只。造模前禁食不禁水12h以上,造模小鼠单次腹腔注射链脲佐菌素STZ(80mg/kg),72h后检测空腹血糖,空腹血糖>16.7mmol/L可认为糖尿病模型造模成功,分别于造模完成后7d、14d继续检测空腹血糖,剔除空腹血糖不达标的小鼠,在血糖合格的造模组小鼠中挑选48只按血糖和体重随机分为6组:模型组、解毒生肌膏组、20%玉枢散组、40%玉枢散组、1.154%麝香冰片散组以及2.31%麝香冰片散组,每组8只。
空白组小鼠及糖尿病模型小鼠均进行足部溃疡造模:禁食不禁水12h后,腹腔注射10%水合氯醛进行麻醉,注射体积为0.33ml/10g,用直径为5mm的一次性皮肤活检打孔器在小鼠下肢后足背部打孔,辅以外科手术剪刀制作单轮全厚度皮肤伤口(直径为5mm左右)。并在开创后的24h内分三次用蘸满50%冰醋酸的棉球刺激创口。观察受冰醋酸刺激后的创口出现坏死,形成严重感染、难愈性溃疡,符合糖尿病皮肤溃疡特征时,则可判断糖尿病皮肤溃疡小鼠造模复刻成功。造模成功后,各组外用涂抹相应的药物,覆盖创面厚度约0.3mm,对照组和模型组给予等体积凡士林涂抹于创面,每天换药1次,换药前以生理药水清创,连续给药14天,每天观察创面愈合情况,一周拍照2次,采用Image-Pro Plus 6.0图像分析软件测定溃疡创面面积,并计算创面愈合率。具体分组及给药详情见表1。
表1动物分组给药表
实施例2玉枢散对糖尿病小鼠足部溃疡创面愈合率的影响
1、试验方法
给药后第7、14天,先用生理盐水清除残留药物后,在同一距离下对每组小鼠足部溃疡进行拍照,并采用Image-Pro Plus 6.0图像分析软件测定溃疡创面面积,并计算创面愈合率。
创面愈合率=[(原始创面面积-未愈合创面面积)/原始创面面积]×100%
2、结果
结果如表2所示,造模后,各组小鼠溃疡面积比较无显著性差异(p>0.05)。给药7天后,模型组小鼠溃疡创面面积显著高于空白组(p<0.01);与模型组比较,各给药小鼠创面面积均降低,其中解毒生肌足、玉枢散低剂量、玉枢散高剂量组小鼠溃疡创面面积降低有显著性差异(p<0.01)。给药14天后,模型组小鼠溃疡创面面积仍高于空白组,且溃疡创面愈合率低于空白组,差异具有统计学意义(p<0.01);与模型组小鼠创面面积比较,各给药组小鼠溃疡创面面积均降低,其中解毒生肌膏组、玉枢散低剂量及玉枢散高剂量组降低有显著性差异(p<0.05-0.01);与模型组小鼠溃疡愈合率比较,各给药小鼠溃疡愈合率均升高,其中解毒生肌膏组、玉枢散低剂量及玉枢散高剂量组升高有显著性差异(p<0.05-0.01)。
此外,玉枢散高剂量组小鼠给药7天后的溃疡创面面积显著小于麝香冰片散高剂量组(p<0.05);而给药14天后,玉枢散组小鼠的创面面积均显著小于等剂量的麝香冰片散组(p<0.05),同时玉枢散组小鼠的创面愈合率显著高于等剂量的麝香冰片散组(p<0.05-0.01)。
结果表明,阳性药解毒生肌膏及20%、40%的玉枢散均能明显促进糖尿病小鼠足部溃疡的愈合,且40%玉枢散促进创面愈合效果同阳性药解毒生肌膏。此外,实验室自制的麝香冰片散也能一定程度促进糖尿病溃疡创面愈合,但效果并不显著,而玉枢散促进创面愈合效果显著好于等剂量的麝香冰片散。
注:与空白组比较,*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01;玉枢散低剂量组与麝香冰片散低剂量组比较,@p<0.05;玉枢散高剂量组与麝香冰片散高剂量组比较,△p<0.05,△△p<0.01。
实施例3玉枢散对糖尿病小鼠足部溃疡组织新生血管的影响
1、实验方法
每组挑选3只小鼠采集溃疡创面肉芽组织浸泡于10%的中性***中固定,石蜡包埋、切片,进行PCNA免疫组织化学染色观察新生毛细血管数量,每个组织切片随机观察创面边缘的3个视野取平均值。
2、结果
通过对溃疡创面组织进行免疫组织化学染色PCNA蛋白观察创面新生血管情况。结果显示,给药14天后,模型组小鼠足部溃疡创面肉芽组织中新生毛细血管数密度明显低于空白组(p<0.01);与模型组比较,各给药组小鼠溃疡创面肉芽组织中新生血管密度均升高,其中解毒生肌膏组、玉枢散低剂量及玉枢散高剂量组升高有显著性差异(p<0.05-0.01)。此外,玉枢散组小鼠溃疡创面组织中血管新生密度显著高于等剂量的麝香冰片组(p<0.05)。表明阳性药解毒生肌膏及20%、40%的玉枢散均能显著促进糖尿病小鼠足部溃疡创面肉芽组织中血管新生,且40%的玉枢散效果同阳性药解毒生肌膏。实验室自制麝香冰片散也能一定程度上促进糖尿病小鼠足部溃疡创面肉芽组织中血管新生,但效果不显著,且玉枢散促进小鼠溃疡创面血管新生的作用显著高于同剂量的麝香冰片组。结果见表3。
表3各组小鼠溃疡创面新生毛细血管密度(n=3,x±SD)
注:与空白组比较,*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01;玉枢散低剂量组与麝香冰片散低剂量组比较,@p<0.05;玉枢散高剂量组与麝香冰片散高剂量组比较,△p<0.05。
实施例4糖尿病小鼠足部溃疡组织中血管生成指标VEGF、TGF-β1蛋白表达水平
血管内皮生长因子(VEGF)是内皮细胞的有丝***刺激因子和趋化因子,具有促进血运重建、增加血管通透性和保护神经元的作用。在伤口修复过程中,VEGF可以通过刺激内皮细胞生长促进伤口血管形成,同时也可以通过分泌多种血管生成因子如VEGF-R、碱性成纤维细胞生长因子、血管生成素-2和血管生成素-1等参与血管生成。因此VEGF是溃疡创面肉芽组织新生血管形成的主要效应分子,其在创面的表达水平与新生血管形成及创面愈合密切相关。转化生长因子β1(TGF-β1)是多效能生长因子,可通过刺激细胞外基质的分泌调节细胞的生长分化,促进血管形成,在创伤修复中起促进作用。
1、试验方法
空白组、模型组、解毒生肌膏组、玉枢散高剂量组以及麝香冰片散高剂量组分别随机取3只小鼠创面经液氮速冻后研磨成分,加入适量PBS制成组织匀浆,采用免疫蛋白印迹方法检测溃疡组织匀浆中VEGF、TGF-β1的蛋白表达情况。
2、结果
采用免疫蛋白印迹法检测小鼠足部溃疡创面组织中VEGF、TGF-β1蛋白的表达水平,结果显示,与空白组比较,模型组小鼠溃疡创面肉芽组织中VEGF、TGF-β1表达水平明显降低(p<0.05);与模型组比较,解毒生肌膏组、玉枢散高剂量组、麝香冰片散高剂量组小鼠创面肉芽组织中VEGF、TGF-β1蛋白表达水平均上升,其中解毒生肌膏的VEGF表达以及玉枢散高剂量组中的VEGF、TGF-β1表达上调均有显著性差异(p<0.05);此外,玉枢散高剂量上调VEGF和TGF-β1蛋白表达的作用强于麝香冰片高剂量组,其中玉枢散高剂量组的TGF-β1蛋白水平显著高于麝香冰片高剂量组(p<0.05)。解毒生肌膏和高剂量的玉枢散均能促进溃疡创面组织中VEGF、TGF-β1的表达,且高剂量的玉枢散上调TGF-β1作用强于阳性药解毒生肌膏。而高剂量的麝香冰片散能轻微上调溃疡创面中VEGF的表达,但对TGF-β1并无明显调节作用。结果见图1。图1中A为空白组,B为模型组,C为解毒生肌膏组,D为玉枢散高剂量组,E为麝香冰片散高剂量组。
本发明人的上述实验结果表明,以凡士林配制的浓度为20%和40%的玉枢散外用制剂均能明显促进糖尿组小鼠溃疡创面的愈合,减轻溃疡创面的炎症,促进溃疡创面组织处毛细血管新生,并可能通过上调溃疡创面组织中VEGF、TGF-β1蛋白的表达,促进创面肉芽组织的血管新生,降低创面血管新生障碍,改善创面组织血液循环,促进糖尿病溃疡创面的愈合,而实验室自制的等浓度的麝香冰片散也能轻微促进糖尿病小鼠足部溃疡创面的愈合和血管新生,但作用并不显著,且对血管生成相关蛋白表达并无明显调节作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种组合物在制备治疗糖尿病足药物中的应用,其特征在于,所述的组合物包括以下原料:麝香、冰片、朱砂、雄黄、千金子霜、红大戟、五倍子和山慈姑。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的组合物按照重量份包括以下原料:麝香20-40份、冰片10-20份、朱砂50-70份、雄黄80-100份、千金子霜80-100份、红大戟120-150份、五倍子160-200份和山慈姑160-200份。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述的组合物按照重量份包括以下原料:麝香25-35份、冰片12-18份、朱砂55-65份、雄黄85-95份、千金子霜85-95份、红大戟130-140份、五倍子170-190份和山慈姑170-190份。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的组合物按照重量份包括以下原料:麝香30份、冰片15份、朱砂60份、雄黄90份、千金子霜90份、红大戟135份、五倍子180份和山慈姑180份。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的组合物为玉枢散。
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的糖尿病足的症状包括足部神经病变、足部血管病变、深层组织破坏、组织修复能力弱、足部软组织畸形、骨关节***破坏、足底高压、关节病变、血液供应不良、足部溃疡、缺血、感染、坏疽、组织炎症中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述组合物是通过促进糖尿病足溃疡创面的愈合,促进溃疡创面组织处毛细血管新生,上调溃疡创面组织中血管生成指标的蛋白表达中的一种或多种方式来缓解糖尿病足症状。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,所述组合物是通过上调溃疡创面组织中血管生成指标VEGF、TGF-β1的蛋白表达来缓解糖尿病足症状。
9.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述组合物与医学上可接受的辅料组合使用,组合物与辅料的质量比为1:(1-5);
优选地,组合物与辅料的质量比为1:(1.5-4)。
10.根据权利要求1-9任一项所述的应用,其特征在于,所述组合物的药物剂型为冷敷贴或膏药。
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