CN115215797B - 一种苹果酸卡博替尼新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种L‑苹果酸卡博替尼新晶型及其制备方法，属于药物晶型领域。针对现有技术中溶解度很低，稳定性较差等问题，本申请开发了一种L‑苹果酸卡博替尼新晶型FormA。该新晶型为L‑苹果酸卡博替尼无水晶型，该晶型相比于现有技术具有在水中溶解度大，稳定性更好等优点，其制备方法简单，环保，重复性好，适合工业放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及到一种苹果酸卡博替尼新晶型及其制备方法。
背景技术
苹果酸卡博替尼(cabozantinib malate)，化学名为：N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺(S)-苹果酸盐，结构如(I)所示：
苹果酸为L-苹果酸，具有以下结构：
苹果酸卡博替尼胶囊于2012年11月29日在美国获得批准上市，卡博替尼是美国Exelixis开发的一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，在甲状腺髓样癌、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中有较好的治疗效果。
药物晶型是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态，同一种药物的不同晶型具有不同的熔点，晶体形貌，溶解度，流动性，吸湿性和稳定性等性质。
专利CN105503717A中公开了一种新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物及其制备方法。该新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物，其X-射线粉末衍射在下列晶面间距处具有衍射峰：13.30、11.44、10.22、9.42、8.11、7.57、6.62、5.83。对本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物按照《中国药典》开展了稳定性影响因素试验，结果显示在高温(40℃)、高湿、光照条件下，本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物具有良好的稳定性，最高单杂、总杂的含量无明显变化。同时在高温、高湿、光照条件下，本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物吸附的水分少量增加，为略具引湿性，符合药用要求。
专利CN102388024A中公开了苹果酸卡博替尼公开了N-1晶型，N-2晶型和无定型。其N-1晶型粉末X-射线粉末衍射图包含4个或更多个选自12.8±0.2°、13.5±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°、21.5±0.2°、22.8±0.2°、25.1±0.2°、27.6±0.2°的2θ值。其N-2晶型粉末x-射线衍射图案包含在20.9±0.2°和21.9±0.2°的2θ值和2个或更多个选自6.4±0.2°、9.1±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2、13.7±0.2、17.1±0.2、22.6±0.2、23.7±0.2的2θ值。
发明内容
本发明涉及一种L-苹果酸卡博替尼新晶型Form A，该新晶型为L-苹果酸卡博替尼无水晶型。
本发明提供的L-苹果酸卡博替尼新晶型Form A相比于现有技术具有在水中溶解度大，稳定性好等优点，其制备方法简单，环保，重复性好，适合工业放大生产。
本发明提供L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其X射线粉末衍射图中特征峰的2θ角为：13.680±0.2°，14.339±0.2°，15.000±0.2°，16.758±0.2°，20.098±0.2°，21.240±0.2°，22.161±0.2°，22.959±0.2°，25.640±0.2°。
优选地，所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其X射线粉末衍射图中特征峰的2θ角为：10.276±0.2°，11.140±0.2°，12.661±0.2°，13.680±0.2°，14.339±0.2°，15.000±0.2°，16.758±0.2°，18.241±0.2°，20.098±0.2°，20.540±0.2°，21.240±0.2°，22.161±0.2°，22.959±0.2°，24.436±0.2°，25.640±0.2°，28.121±0.2°，30.443±0.2°，34.459±0.2°。
优选地，所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其X射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其差式扫描量热图谱在159.86℃和173.69℃有吸热峰。
优选地，所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其差式扫描量热图谱如图2所示。
优选地，所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其热重图谱显示失重约0.81％，如图3所示。
优选地，所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其核磁图谱如图4所示。
本发明还提供了L-苹果酸卡博替尼晶型Form A的制备方法，该新晶型的制备方法为将一定量的L-苹果酸卡博替尼溶解于一定温度下的溶剂中搅拌一段时间，降温至一定温度，过滤干燥得到类白色固体。
本发明所述L-苹果酸卡博替尼晶型Form A的制备方法，具体包括以下步骤：将L-苹果酸卡博替尼在20℃～60℃条件下加入溶剂中，所述溶剂体积为L-苹果酸卡博替尼投料质量的10倍～50倍，搅拌；降温至0℃～30℃，继续搅拌；过滤，在55℃～65℃下进行鼓风干燥24h，即得。
优选地，所述溶剂为水，乙醇，甲醇，丙酮，丁酮和2-戊酮中一种或多种。
更优选地，所述溶剂为丙酮和水。
优选地，所述溶剂体积为L-苹果酸卡博替尼投料质量的30倍。
优选地，所述L-苹果酸卡博替尼在溶剂中的混悬温度为50℃
优选地，所述降温为15℃。
优选地，所述烘干温度为65℃，烘干时间为24h。
附图说明
图1为L-苹果酸卡博替尼晶型Form A的X-射线粉末衍射图。
图2为L-苹果酸卡博替尼晶型Form A的差式扫描量热图谱。
图3为L-苹果酸卡博替尼晶型Form A的热重图谱。
图4为L-苹果酸卡博替尼晶型Form A的核磁图谱。
图5为L-苹果酸卡博替尼晶型Form A影响因素试验的XRD图谱。
图6为L-苹果酸卡博替尼晶型Form A加速稳定性试验的XRD图谱。
图7为L-苹果酸卡博替尼无定型影响因素试验的XRD图谱。
图8为L-苹果酸卡博替尼Form A、Form N-2和Form N-1的平均药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：丹东浩元DX-2700B粉末衍射仪；测试条件：Cu K仪射线，40kV，40mA，3-40°。
差示扫描量热仪(DSC)：梅特勒-托利多DSC1；测试条件：25-250℃，10℃/min；N2(50mL/min)。
热重分析仪(TGA)：梅特勒-托利多TGA2；测试条件：30-300℃，10℃/min；N2(50mL/min)。
核磁共振仪:Bruker；测试条件：400MHz，溶剂为氘代DMSO，氢谱。
实施例1
称取50mg L-苹果酸卡博替尼50℃下加入0.5ml丙酮和1ml水中，搅拌一段时间，降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，在65℃下鼓风干燥24h后得到41.5mg类白色固体，XRD图谱与图1一致。
实施例2
称取200mg L-苹果酸卡博替尼50℃下加入2ml丙酮和4ml水中，搅拌一段时间，降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，在65℃下鼓风干燥24h后得到171.5mg类白色固体，XRD图谱与图1一致。
实施例3
称取1.0g L-苹果酸卡博替尼50℃下加入10ml丙酮和20ml水中，搅拌一段时间，降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，在65℃下鼓风干燥24h后得到0.83g类白色固体，XRD图谱与图1一致，收率为83.0％。
实施例4
称取1.0g L-苹果酸卡博替尼50℃下加入10ml丁酮和20ml水中，搅拌一段时间，降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，在65℃下鼓风干燥24h后得到0.74g类白色固体，XRD图谱与图1一致，收率为74.0％。
实施例5
称取1.0g L-苹果酸卡博替尼20℃下加入10ml丙酮和20ml水中，搅拌一段时间，降温至15℃，在15℃下继续搅拌48h，过滤，在65℃下鼓风干燥24h后得到0.82g类白色固体，XRD图谱与图1一致，收率为82.0％。
实施例6
称取1.0g L-苹果酸卡博替尼50℃下加入10ml丙酮和20ml水中，搅拌一段时间，降温至30℃，在30℃下继续搅拌4h，过滤，在65℃下鼓风干燥24h后得到0.71g类白色固体，XRD图谱与图1一致，收率为71.0％。
实施例7
称取10.0g L-苹果酸卡博替尼50℃下加入100ml丙酮和200ml水中，搅拌一段时间，降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，在65℃下鼓风干燥24h后得到8.56g类白色固体，XRD图谱与图1一致。
实施例8
称取0.5kg L-苹果酸卡博替尼50℃下加入5.0L丙酮和10.0L水中，搅拌一段时间，降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，在65℃下鼓风干燥24h后得到0.42kg类白色固体，XRD图谱与图1一致。
实施例9
测试了L-苹果酸卡博替尼Form A、Form N-2和Form N-1分别在水中25℃和50℃下的溶解度，结果如下表：
结果显示L-苹果酸卡博替尼Form A相比于Form N-2和Form N-1在25℃和50℃水中均具有更高的溶解度。
实施例10
将L-苹果酸卡博替尼Form A放置在60℃和光照条件下15天，实验结果显示L-苹果酸卡博替尼Form A晶型没有发生转变，实验结果如图5。
实施例11
将L-苹果酸卡博替尼Form A放置在25℃/RH60％和40℃/RH75％条件下6个月，实验结果显示L-苹果酸卡博替尼Form A晶型没有发生转变，实验结果如图6。
实施例12
将L-苹果酸卡博替尼无定型放置在60℃和光照条件下15天，实验结果显示L-苹果酸卡博替尼无定型发生转晶，在该条件下晶型不稳定，实验结果如图7。
试验例大鼠体内药代动力学试验
1、试验目的
考察相同给药剂量下，大鼠单次口服给予L-苹果酸卡博替尼Form A、Form N-1和Form N-2后，血浆中卡博替尼浓度水平及其药代动力学特征。
2、材料和方法
2.1受试药物
L-苹果酸卡博替尼Form N-1，由成都苑东生物制药股份有限公司晶型研究部提供，类白色固体，批号B-20130-47-01，纯度：99.35％
L-苹果酸卡博替尼Form N-2，由上海厚博生物科技有限公司提供，类白色固体，批号20191015，纯度：99.76％；
L-苹果酸卡博替尼Form A，由成都苑东生物制药股份有限公司晶型研究部提供，类白色固体，批号B-20130-43-01，纯度：99.81％。
2.2试验动物
SD大鼠9只，雌性，体重220-240g，由成都恩斯维尔生物科技有限公司代购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCXK(湘)2019-0004。
2.3试验方法
受试药物用玉米油配制成1.25mg/kg均匀的混悬液后，立即按4mL/kg的体积口服给予大鼠，并在给药前及给药后15min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、24h、32h、48h颈静脉取血0.1mL，置于EDTA-K2管中，3000r/min，离心10min，分离血浆，-80℃冰箱冷冻保存。
2.4LC/MS/MS生物样品分析：
取50μL血浆与5μL工作液或空白稀释液混匀，加入150μL含内标乙腈沉淀剂，旋涡震荡2min，12000r/min离心10min，取上清2μL与200μL纯水：乙腈(1:1)混匀后，以3μL体积进样分析。
2.5试验结果：
分别将L-苹果酸卡博替尼Form A、Form N-1和Form N-2进行动物实验，即对雌性大鼠单次口服给药后测试不同时间血浆中API的平均浓度(ng·mL-1)，结果如图8所示为雌性大鼠单次口服后血浆中的平均药物浓度-时间曲线，主要药物动力学参数如下表：
| 参数 | Form N-1 | Form N-2 | Form A |
| T1/2(h) | 74.88±53.78 | 15.25±1.65 | 17.95±10.29 |
| Tmax(h) | 4.00±1.00 | 18.67±9.27 | 7.33±1.15 |
| Cmax(ng·mL-1) | 3007±543 | 2703±856 | 3913±1218 |
| AUClast(h·ng·mL-1) | 72030±12157 | 77621±28495 | 105046±19633 |
| Cl_F_obs(mL/hr/kg) | 37.18±20.36 | 58.74±22.23 | 40.83±10.56 |
| MRT(h) | 17.65±2.21 | 21.22±2.48 | 19.41±1.30 |
实验结果显示L-苹果酸卡博替尼Form A的AUClast大于Form N-1和Form N-2的AUClast，因此Form A的生物利用度比Form N-1和Form N-2更高，更具有优势。
Claims (6)
1.式（I）所示的的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其特征在于，其X射线粉末衍射图如图1所示，
。
2.如权利要求1所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其特征在于，其差式扫描量热图谱在159.86℃和173.69℃有吸热峰。
3.如权利要求1所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其特征在于，其差式扫描量热图谱如图2所示。
4.如权利要求1所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其特征在于，其热重图谱如图3所示。
5.如权利要求1所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A，其特征在于，其核磁图谱如图4所示。
6.一种如权利要求1所述的L-苹果酸卡博替尼晶型Form A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将L-苹果酸卡博替尼在50℃条件下加入溶剂中，所述溶剂体积为L-苹果酸卡博替尼投料质量的30倍，搅拌；降温至15℃，继续搅拌24h；过滤，在65℃烘干24h，即得；所述溶剂为丙酮和水。
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