CN106692051A - 17-（3-吡啶）雄甾-4,6-二烯-3-酮的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的自乳化制剂及其制备方法。该制剂包括17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮、油相、表面活性剂和助表面活性剂，在胃肠道内或在环境温度(通常为37℃)的轻微搅拌下自发形成乳剂。

Description

17-（3-吡啶）雄甾-4,6-二烯-3-酮的制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的自乳化制剂及其制备方法。

背景技术

17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮(Ⅰ)，简称D4A，是***癌治疗药物阿比特龙的代谢产物，研究发现D4A，不仅可以抑制CYP17A1酶的活性，对酶3βHSD、SRD5A也有抑制作用。

与阿比特龙相比，D4A对酶3βHSD的抑制作用是阿比特龙的10倍，还可以同时抑制人体内3βHSD的2种同工酶，3βHSD1和3βHSD2。此外，D4A对CYP17A1的抑制作用与阿比特龙相似，在1nM D4A和1nM阿比特龙的作用下，孕烯醇酮转化为脱氢异维酮的比例分别是4.2％和2.6％。值得注意的是，10μM的D4A几乎完全抑制了酶SRD5A的活性，然而即使100μM阿比特龙对酶SRD5A也无抑制作用。

除了对雄性激素的合成酶具有抑制作用外，D4A对雄激素受体也表现出较高的亲和力。D4A对变异型(IC50＝5.3nM)和野生型(IC50＝7.9nM)雄激素受体的抑制作用远高于阿比特龙(IC50＝418nM，和>500nM)，稍高于目前最有效的非甾体类雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(IC50＝24nM，和23nM)。

研究者在异种移植肿瘤VCaP和LNCaP细胞系中，测试了D4A的抗肿瘤活性，结果显示，D4A的抗肿瘤活性强于阿比特龙。

综合上述抗癌性质，D4A可以更有效的用于治疗人***癌，以及乳腺癌、卵巢癌等其它泌尿生殖***癌症，或其它与雄激素相关的疾病。

但是，除了化合物的效能外，口服生物利用度也是开发分子治疗剂时需要考虑的重要因素。经发明人初步研究显示，D4A的游离碱具有较差的水溶性(水中的溶解度为2μg/ml)，同时在动物体内，具有较低的生物利用度。

自乳化制剂是由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的液体或固体制剂，在人体胃肠道内或环境温度(通常为体温37℃)下，经过温和搅拌，自发形成水包油乳剂，从而 依靠细小油滴的比表面积的增大而显著改善水不溶性药物在胃肠道中的溶出度，从而大大增加药物的生物利用度，同时形成的乳剂还可减少药物对胃肠道的刺激。

本发明针对现有技术的不足，提供了一种溶出度改善，且不易析晶的自乳化制剂配方，其制备工艺简单，易于工业化生产。

本发明的其它背景见文献“conversion of abiraterone to D4A drives anti-tumour activity in prostate cancer”，“pharmacology of novel steroidal inhibitiors of cytochrome P450_{17 α}(17α-Hydroxylase/C17-20 Lyase)”等。

本文提到的所有文献都通过参考完整地结合于此。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性好，溶出度改善的含有17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的自乳化制剂。

本发明的另一目的是提供一种含有17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的自乳化制剂的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明的自乳化制剂，包括：1)17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮；2)油相；3)表面活性剂；4)助表面活性剂。

在一实施例中，油相选自天然植物油、经过改造的植物油或中长链脂肪酸甘油酯类中的一种或多种；优选自大豆油、花生油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、油酸聚乙二醇甘油酯、中碳链三甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯中的一种或多种；更优选自蓖麻油或油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或两种。

在一实施例中，表面活性剂选自聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇甘油酯、水溶性天然维生素E中的一种或多种；优选自聚氧乙烯蓖麻油、水溶性天然维生素E或辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种。

在一实施例中，助表面活性剂选自中、短链醇、醚中的一种或多种；优选自乙醇或丙二醇中的一种或两种。

在一实施例中，本发明的自乳化制剂，包括17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的质量百分比选自1～10％，油相的质量百分比选自10～60％，表面活性剂的质量百分比选自15～60％，助表面活性剂的质量百分比选自0～20％。

在一优选实施例中，包括17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的质量百分比选自3～6％，油 相的质量百分比选自28～60％，表面活性剂的质量百分比选自15～57％，助表面活性剂的质量百分比选自9～20％。

在一更优选实施例中，本发明的自乳化制剂，包括17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的质量百分比选自3％、4％、5％、6％，油相的质量百分比选自28％、29％、30％、31％、60％，表面活性剂的质量百分比选自15％、55％、57％、58％，助表面活性剂的质量百分比选自9％、10％、20％。

本发明的自乳化制剂可以直接灌装成软胶囊或硬胶囊，也可以加入吸收剂，包括微晶纤维素、乳糖、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅橡胶、明胶、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、微粉硅胶、甘露醇、二氯甲烷及气相二氧化硅中的一种或多种，制成固体自乳化片剂、微丸、散剂、颗粒剂等。所制得的自乳化制剂在胃肠道或在环境温度及轻微搅拌的情况下能自发形成乳剂。

本发明自乳化制剂的制备方法：将处方量的油相，表面活性剂和助表面活性剂混合，室温搅拌均匀，再加入处方量的17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮，搅拌使药物溶解即得。可以进一步将其灌装入软或硬胶囊中，也可以加入吸收剂制成固体自乳化片剂、微丸、散剂、颗粒剂等。

本发明的自乳化制剂，优选的是硬胶囊制剂，主要成分是明胶。

本发明的含有17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的自乳化制剂中活性成分可包括17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的晶体或无定型、盐、无水合物或水合物、溶剂化物、前药、代谢产物，所有形式都可以用于本发明制剂。

附图说明

图1自乳化制剂和非自乳化制剂(胶囊制剂)的溶出曲线

具体实施方式

结合附图和具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。

实施例1自乳化制剂的制备

处方1

表1

成分

D4A

蓖麻油

油酸聚乙二醇甘油酯

水溶性天然维生素E

丙二醇

乙二醇

百分比(w/w)

5％

35％

25％

15％

10％

10％

制备方法：

按处方量称取各辅料成分，混合，室温搅拌1小时，随后加入处方量的D4A，继续搅拌1小时。所得溶液直接灌装入明胶胶囊壳中。

处方2

表2

制备方法：同实施例1.

处方3

表3

制备方法：同实施例1.

处方4

表4

制备方法：同实施例1.

处方5

表5

成分

D4A

油酸聚乙二醇甘

辛酸葵酸聚乙二

聚氧乙烯蓖麻油

乙醇

		油酯	醇甘油酯
						百分比(w/w)	5％	30％	40％	18％	9％

制备方法：同实施例1.

处方6

表6

制备方法：同实施例1.

实施例2非自乳化制剂(胶囊制剂)的制备

处方

表7

成分

D4A

乳糖

微晶纤维素

交联聚维酮

聚维酮

硬脂酸镁

百分比(w/w)

10％

40％

45.5％

3％

1％

0.5％

制备方法：

称取处方量的D4A，乳糖，微晶纤维素，交联聚维酮，混合均匀，向其中加入聚维酮水溶液，制成软材，过筛，干燥，整粒，填入明胶胶囊壳中。

实施例3溶出特性试验

溶出特性试验按中国药典2010版第二法进行溶出试验。溶出介质为900mL磷酸盐缓冲盐(PH6.8)，溶出转速为75rpm，测定样品含量方法的色谱条件见下表。

表8

制备处方6的制剂为受试制剂，实验例2为对比制剂。

结果如图1所示，本发明提供的自乳化制剂具有显著改善的溶出特性。

此外，在2-8℃条件下，取处方3-6的制剂放置3个月，未见晶体析出，制剂仍保持澄清的溶液状态。

最后需要说明的是，以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细说明，对于本技术领域的普通技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中的部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种自乳化制剂，包括：

1)17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮；

2)油相；

3)表面活性剂；

4)助表面活性剂。

2.如权利要求1所述的自乳化制剂，其特征在于，所述油相选自天然植物油、经过改造的植物油或中长链脂肪酸甘油酯类中的一种或多种。

3.如权利要求2所述的自乳化制剂，其特征在于，所述油相选自大豆油、花生油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、油酸聚乙二醇甘油酯、中碳链三甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯中的一种或多种；优选自蓖麻油或油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或两种。

4.如权利要求1所述的自乳化制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇甘油酯、水溶性天然维生素E中的一种或多种；优选自聚氧乙烯蓖麻油、水溶性天然维生素E或辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的自乳化制剂，其特征在于，所述助表面活性剂选自中、短链醇、醚中的一种或多种；优选自乙醇或丙二醇中的一种或两种。

6.如权利要求1所述的自乳化制剂，其特征在于，所述17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的质量百分比选自1～10％，油相的质量百分比选自10～60％，表面活性剂的质量百分比选自15～60％，助表面活性剂的质量百分比选自0～20％。

7.如权利要求6所述的自乳化制剂，其特征在于，所述17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的质量百分比选自3～6％，油相的质量百分比选自28～60％，表面活性剂的质量百分比选自15～57％，助表面活性剂的质量百分比选自9～20％。

8.如权利要求7所述的自乳化制剂，其特征在于，所述17-(3-吡啶)雄甾-4,6-二烯-3-酮的质量百分比选自3％、4％、5％、6％，油相的质量百分比选自28％、29％、30％、31％、60％，表面活性剂的质量百分比选自15％、55％、57％、58％，助表面活性剂的质量百分比选自9％、10％、20％。

9.如权利要求1-8中任意一项所述的自乳化制剂，其特征在于，将所得的自乳化制剂直接灌装成软胶囊或硬胶囊，优选自硬胶囊。

10.如权利要求1-8中任意一项所述的自乳化制剂，其特征在于，将所得的自乳化制剂中加入吸收剂将其制成固体自乳化片剂、微丸、散剂、颗粒剂。

11.如权利要求10所述的自乳化制剂，其特征在于，所述吸收剂选自微晶纤维素、乳糖、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅橡胶、明胶、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、微粉硅胶、甘露醇、二氯甲烷及气相二氧化硅中的一种或多种。