CN106632260A - 一种小分子激酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种小分子激酶抑制剂的制备方法,具体地,公开了制备一种治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂的新方法。该方法包括步骤:以化合物(II)为起始原料,通过取代反应、还原反应和氧化反应、成环反应、还原和脱保护反应,从而形成式(I)所示的克里唑替尼。该方法合成路线环境友好,操作简单安全,总收率高,经济效益好,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域,具体涉及一种治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药物3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法。
背景技术
克里唑替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂,英文名为Crizotinib,化学名为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺,商品名XALKORI(中文商品名为赛瑞克),由辉瑞公司开发成功,并于2011年由美国FDA批准上市,随后在日本和欧盟上市,于2013年获得中国SFDA批准上市。克里唑替尼以ALK、肝细胞生长因子受体(c-Met,HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)为作用靶点,通过抑制ALK和c-Met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活,从而达到控制肿瘤生长,甚至缩小的效果。
其具体的结构式为:
目前关于制备克里唑替尼的文献为:
孙学英等人在专利CN103664896中发表了以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料,通过还原,手性拆分,Mitsunobu反应,再还原,Suzuki偶联以及脱保护基Boc反应,最后合成目标产物克里唑替尼,该反应总体收率较低,第二步的手性拆分收率仅有30%,产生大量副产物,不利于环境保护。
洪健等人在专利CN104693184中发表了4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料,通过卤素的化学交换得到较为活跃的中间体,接着进行偶联以及脱保护基的反应。该反应路线较短,但是收率不高,并且偶联一步采用重金属钯作为催化剂,污染环境,或者利用正丁基锂作为反应试剂,增加操作的危险性,最终产品的ee值也不高。
魏哲鹏等人在专利CN103420987中发表了通过简单的Suzuki偶联和脱保护两个步骤,合成最终产物。该合成操作简单,步骤简短,但是起始原料价格较贵,并难以获得,偶联也必须使用污染较严重的重金属钯作催化剂。
目前报道的文献大多采用了重金属钯作反应的催化剂,严重污染环境,总收率也不高。因此,提供一条避免使用重金属作为反应试剂,保护环境,且收率高以及纯度高的克里唑替尼的合成路线是有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种避免使用重金属作为反应试剂,保护环境,且收率高以及纯度高的克里唑替尼的合成新方法。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的克里唑替尼的制备方法,其以化合物(II)为起始原料,通过取代反应、还原反应和氧化反应、成环反应、还原和脱保护反应,从而形成式(I)所示的克里唑替尼;包括步骤:
(1)、化合物(III)的制备:
在惰性溶剂中,在碱催化剂存在下,将化合物(II)和丙二酸二甲酯进行取代反应,从而形成化合物(III);
(2)、化合物(IV)的制备:
(2.1)在惰性溶剂中,将化合物(III)和还原催化剂进行还原反应,从而形成反应混合物A;
(2.2)在惰性溶剂中,将上述步骤得到的反应混合物A和氧化催化剂进行氧化反应,从而形成化合物(IV);
(3)、化合物(VI)的制备:
在无溶剂条件下,在催化剂或没有催化剂的存在下,将化合物(IV)和化合物(V)通过研磨进行成环反应,从而形成化合物(VI);
(4)、化合物(I)的制备:
在惰性溶剂中,在还原催化剂和脱保护催化剂存在下,将化合物(VI)进行还原和脱保护反应,从而形成化合物(I)。
在另一优选例中,步骤(1)中,所述的碱催化剂选自下组:碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,氢氧化钠,氢氧化钾,甲醇钠,乙醇钠,或其组合。
在另一优选例中,步骤(1)中,所述的惰性溶剂选自下组:乙腈,二氯甲烷,1,4-二氧六环,四氢呋喃,甲苯,二甲苯等;优选为1,4-二氧六环。
在另一优选例中,步骤(1)中,所述的碱催化剂为碳酸钾或碳酸钠。
在另一优选例中,步骤(1)中,所述的反应温度为60~120℃,优选为80~110℃。
在另一优选例中,步骤(2)中,所述的还原催化剂选自下组:硼氢化钠/ZnCl2,硼氢化钠/AlCl3,氢化锂铝,氰基硼氢化钠,钯碳,瑞尼镍,二氯化锡,或其组合。
在另一优选例中,步骤(2)中,所述的氧化催化剂选自下组:IBX,PCC,PDC,DIB,DMP,MnO2,或其组合。
在另一优选例中,步骤(2)中,所述的惰性溶剂选自下组:乙腈,二氯甲烷,1,4-二氧六环,四氢呋喃,甲苯,DMSO,甲醇,乙醇等,优选为四氢呋喃或DMSO。
在另一优选例中,步骤(2)中,所述的还原催化剂为硼氢化钠/ZnCl2,硼氢化钠/AlCl3或氢化锂铝。
在另一优选例中,步骤(2)中,所述的氧化催化剂为IBX。
在另一优选例中,步骤(2)中,所述的反应温度为-15~60℃,优选为-10~50℃。
在另一优选例中,步骤(3)中,所述的催化剂选自下组:对甲苯磺酸,苯磺酸,醋酸,酸性Al2O3,或其组合;或者无催化剂。
在另一优选例中,步骤(3)中,所述的催化剂为对甲苯磺酸。
在另一优选例中,步骤(4)中,所述的惰性溶剂选自下组:乙腈,二氯甲烷,乙酸乙酯,1,4-二氧六环,四氢呋喃,甲醇,乙醇,异丙醇,或其组合。
在另一优选例中,步骤(4)中,所述的还原催化剂选自下组:HCl/SnCl2,H2/PtO2,Pd/C。
在另一优选例中,步骤(4)中,所述的脱保护催化剂选自下组:HCl,三氟乙酸,Me3SiI,TBSOTf/2,6-二甲基吡啶,ZnBr2/CH2Cl2,或其组合。
在另一优选例中,步骤(4)中,所述的惰性溶剂为甲醇。
在另一优选例中,步骤(4)中,所述的还原催化剂为HCl/SnCl2。
在另一优选例中,步骤(4)中,所述的脱保护催化剂为盐酸(优选为浓盐酸),三氟乙酸。
在另一优选例中,步骤(4)中,所述的反应温度为-20~100℃,优选-10~80℃。
在另一优选例中,步骤(2.1)中,首先将还原催化剂分散在惰性溶剂中,然后加入化合物(III),进行还原反应,从而形成反应混合物A。
在另一优选例中,步骤(2.1)和(2.2)之间,还包括步骤:将步骤(2.1)得到的反应混合物A经淬灭、浓缩、加水、过滤处理,收集滤液,进一步处理得到反应混合物A。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方案
本发明人经过广泛而深入的研究,意外发现一种制备3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺(即克里唑替尼)的新方法。该方法具有合成路线短,操作简单安全,经济效益好,环境友好,收率高等优点,因此适合工业化生产。在此基础上,发明人完成了本发明。
本发明的方法可以包括下列步骤:
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)和丙二酸二甲酯溶于适当的溶剂中,然后加入适量的碱催化剂,在适当的温度下完成反应,经处理得到化合物(III);
其中:合适的溶剂为乙腈,二氯甲烷,1,4-二氧六环,四氢呋喃,甲苯,二甲苯等,优选1,4-二氧六环;合适的催化剂为碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,氢氧化钠,氢氧化钾,甲醇钠,乙醇钠等,优选碳酸钾,碳酸钠;反应温度为60~120℃,优选80~110℃。
(2)、化合物(IV)的制备
在适当的温度下,将适当的还原催化剂分散在适当的溶剂中,缓慢加入化合物(III),反应完成后经适当的处理和浓缩,将所得浓缩物稀释在适当的溶剂中,在适当的温度下加入氧化催化剂,最后得到化合物(IV);
其中:合适的溶剂为乙腈,二氯甲烷,1,4-二氧六环,四氢呋喃,甲苯,DMSO,甲醇,乙醇等,优选四氢呋喃,DMSO;合适的还原催化剂为硼氢化钠/ZnCl2,硼氢化钠/AlCl3,氢化锂铝,氰基硼氢化钠,钯碳,瑞尼镍,二氯化锡等,优选硼氢化钠/ZnCl2,硼氢化钠/AlCl3,氢化锂铝;合适的氧化催化剂为IBX,PCC,PDC,DIB,DMP,MnO2等,优选IBX;反应温度为-15~60℃,优选-10~50℃。
(3)、化合物(VI)的制备
将化合物(IV)和化合物(V)混合均匀,加入合适的催化剂或者无催化剂,无溶剂条件下通过研磨得到化合物(VI);
其中:合适的催化剂为对甲苯磺酸,苯磺酸,醋酸,酸性Al2O3,优选对甲苯磺酸;或者无催化剂。
(4)、化合物(I)的制备
将化合物(VI)分散在合适的溶液中,加入适量的催化剂,在适当的温度下还原和脱去保护基,经适当的处理,最后得到化合物(I);
其中:合适的溶剂为乙腈,二氯甲烷,乙酸乙酯,1,4-二氧六环,四氢呋喃,甲醇,乙醇,异丙醇等,优选甲醇;合适的还原催化剂为HCl/SnCl2,H2/PtO2,Pd/C等,优选HCl/SnCl2;合适的脱保护基催化剂为HCl,三氟乙酸,Me3SiI,TBSOTf/2,6-二甲基吡啶,ZnBr2/CH2Cl2等,优选HCl,三氟乙酸;优选反应温度为-20~100℃,优选-10~80℃。
本发明的主要优点包括:
本发明提供的克里唑替尼的合成新方法具有合成路线短,操作简单安全,经济效益好,环境友好,收率高等优点,非常适合工业化生产。
下面结合具体实施,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。本发明实施例中所用原料或仪器,若非特别说明,均市售可得。
实施例1.
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)(20g,48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.44g,48.78mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中,然后加入碳酸钾(13.48g,97.56mmol),搅拌条件下加热到100℃,反应6.5h,TLC检测,反应完全。减压旋去溶剂,将残留物倒入200ml水中,用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次,合并有机相,然后通过水,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去溶剂,所得粗品用正庚烷打浆,抽滤,得滤饼,烘干,得浅灰色固体,为化合物(III)19.4g,86%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J=4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制备
将ZnCl2(7.97g,58.54mmol)分散在无水四氢呋喃(500ml)中,并置于冰水浴中,搅拌下,加入分批次加入硼氢化钠(2.21g,58.54mmol),于0~5℃下缓慢加入化合物(III)(18g,39.02mmol),加料完毕于室温下反应4h,TLC检测,反应完成,降至0~5℃温度下缓慢加入氯化铵饱和溶液淬灭,旋去四氢呋喃,补加水(300ml),并加入硅藻土(10g)搅拌30min,抽滤,滤液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次,合并有机相,然后通过水,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去有机溶剂,所得残留物用DMSO(300ml)稀释,然后在加入IBX(11.47g,40.97mmol),室温下搅拌2h,TLC检测,反应完成。将反应体系倒入水中,用1N饱和氢氧化钠溶液调至pH=8-9,再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次,合并有机相,然后通过碳酸氢钠饱和溶液,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去溶剂,得化合物(IV)12.2g,78%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J=4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制备
于室温下,将化合物(IV)(2.0g,3.5mmol)和化合物(V)(0.75g,3.5mmol)置于玛瑙研钵中,充分混匀,研磨10min,取样,TLC检测,反应完成。将产品溶于乙酸乙酯中,依次通过饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干得产品化合物(VI)(1.48g,73%)。
(4)、化合物(I)的制备
于0℃下,将SnCl2·2H2O(7.78g,34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和浓盐酸(16mL)混合液中,搅拌15min,然后加入化合物(VI)(10g,17.23mmol),搅拌下反应3.5h,TLC检测,反应完成。加入水(50mL)稀释,于0℃下,缓慢滴加1N氢氧化钠溶液,直至pH=8~9。旋去甲醇溶剂,残留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次,合并有机相,通过水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,得产品化合物(I)7.21g,93%
实施例2.
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)(20g,48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.77g,51.22mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中,然后加入碳酸钾(13.48g,97.56mmol),搅拌条件下加热到100℃,反应6.5h,TLC检测,反应完全。减压旋去溶剂,将残留物倒入200ml水中,用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取三次,合并有机相,然后通过水,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去溶剂,所得粗品用正庚烷打浆,抽滤,得滤饼,烘干,得浅灰色固体,为化合物(III)20.02g,89%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J=4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制备
将ZnCl2(7.97g,58.54mmol)分散在无水四氢呋喃(500ml)中,并置于冰水浴中,搅拌下,加入分批次加入硼氢化钠(2.21g,58.54mmol),于0~5℃下缓慢加入化合物(III)(18g,39.02mmol),加料完毕于室温下反应4h,TLC检测,反应完成,降至0~5℃温度下缓慢加入氯化铵饱和溶液淬灭,旋去四氢呋喃,补加水(300ml),并加入硅藻土(10g)搅拌30min,抽滤,滤液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次,合并有机相,然后通过水,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去有机溶剂,所得残留物用DMSO(300ml)稀释,然后在加入IBX(11.47g,40.97mmol),室温下搅拌2h,TLC检测,反应完成。将反应体系倒入水中,用1N饱和氢氧化钠溶液调至pH=8-9,再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次,合并有机相,然后通过碳酸氢钠饱和溶液,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去溶剂,得化合物(IV)11.9g,76%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J=4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制备
于室温下,将化合物(IV)(2.0g,3.5mmol)和化合物(V)(0.75g,3.5mmol)置于玛瑙研钵中,充分混匀,再加入对甲苯磺酸(0.03g,0.175mmol),研磨10min,取样,TLC检测,反应完成。将产品溶于乙酸乙酯中,依次通过饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干得产品化合物(VI)(1.91g,94%)。
(4)、化合物(I)的制备
于0℃下,将SnCl2·2H2O(7.78g,34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和浓盐酸(16mL)混合液中,搅拌15min,然后加入化合物(VI)(10g,17.23mmol),搅拌下反应3.5h,TLC检测,反应完成。加入水(50mL)稀释,于0℃下,缓慢滴加1N氢氧化钠溶液,直至pH=8~9。旋去甲醇溶剂,残留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次,合并有机相,通过饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,得产品化合物(I),7.06g,91%。
实施例3.
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)(20g,48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.77g,51.22mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中,然后加入碳酸钾(13.48g,97.56mmol),搅拌条件下加热到100℃,反应6.5h,TLC检测,反应完全。减压旋去溶剂,将残留物倒入200ml水中,用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取三次,合并有机相,然后通过水,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去溶剂,所得粗品用正庚烷打浆,抽滤,得滤饼,烘干,得浅灰色固体,为化合物(III)19.57g,87%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J=4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制备
将ZnCl2(10.64g,78.04mmol)分散在无水四氢呋喃(500ml)中,并置于冰水浴中,搅拌下,加入分批次加入硼氢化钠(2.95g,78.04mmol),于0~5℃下缓慢加入化合物(III)(18g,39.02mmol),加料完毕于室温下反应4h,TLC检测,反应完成,降至0~5℃温度下缓慢加入氯化铵饱和溶液淬灭,旋去四氢呋喃,补加水(300ml),并加入硅藻土(10g)搅拌30min,抽滤,滤液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次,合并有机相,然后通过水,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去有机溶剂,所得残留物用DMSO(300ml)稀释,然后在加入IBX(11.47g,40.97mmol),室温下搅拌2h,TLC检测,反应完成。将反应体系倒入水中,用1N饱和氢氧化钠溶液调至pH=8-9,再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次,合并有机相,然后通过碳酸氢钠饱和溶液,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去溶剂,得化合物(IV)12.53g,80%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J=4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制备
于室温下,将化合物(IV)(2.0g,3.5mmol)和化合物(V)(0.75g,3.5mmol)置于玛瑙研钵中,充分混匀,再加入对甲苯磺酸(0.03g,0.175mmol),研磨10min,取样,TLC检测,反应完成。将产品溶于乙酸乙酯中,依次通过饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干得产品化合物(VI)(1.85g,91%)。
(4)、化合物(I)的制备
于0℃下,将SnCl2·2H2O(7.78g,34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和浓盐酸(16mL)混合液中,搅拌15min,然后加入化合物(VI)(10g,17.23mmol),搅拌下反应3.5h,TLC检测,反应完成。加入水(50mL)稀释,于0℃下,缓慢滴加1N氢氧化钠溶液,直至pH=8~9。旋去甲醇溶剂,残留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次,合并有机相,通过饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,得产品化合物(I),6.98g,90%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的克里唑替尼的制备方法,其特征在于,以化合物(II)为起始原料,通过取代反应、还原反应和氧化反应、成环反应、还原和脱保护反应,从而形成式(I)所示的克里唑替尼;包括步骤:
(1)、化合物(III)的制备:
在惰性溶剂中,在碱催化剂存在下,将化合物(II)和丙二酸二甲酯进行取代反应,从而形成化合物(III);
(2)、化合物(IV)的制备:
(2.1)在惰性溶剂中,将化合物(III)和还原催化剂进行还原反应,从而形成反应混合物A;
(2.2)在惰性溶剂中,将上述步骤得到的反应混合物A和氧化催化剂进行氧化反应,从而形成化合物(IV);
(3)、化合物(VI)的制备:
在无溶剂条件下,在催化剂或没有催化剂的存在下,将化合物(IV)和化合物(V)通过研磨进行成环反应,从而形成化合物(VI);
(4)、化合物(I)的制备:
在惰性溶剂中,在还原催化剂和脱保护催化剂存在下,将化合物(VI)进行还原和脱保护反应,从而形成化合物(I)。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的碱催化剂选自下组:碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,氢氧化钠,氢氧化钾,甲醇钠,乙醇钠,或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的还原催化剂选自下组:硼氢化钠/ZnCl2,硼氢化钠/AlCl3,氢化锂铝,氰基硼氢化钠,钯碳,瑞尼镍,二氯化锡,或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的氧化催化剂选自下组:IBX,PCC,PDC,DIB,DMP,MnO2,或其组合。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述的催化剂选自下组:对甲苯磺酸,苯磺酸,醋酸,酸性Al2O3,或其组合;或者无催化剂。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(4)中,所述的惰性溶剂选自下组:乙腈,二氯甲烷,乙酸乙酯,1,4-二氧六环,四氢呋喃,甲醇,乙醇,异丙醇,或其组合。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(4)中,所述的还原催化剂选自下组:HCl/SnCl2,H2/PtO2,Pd/C。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(4)中,所述的脱保护催化剂选自下组:HCl,三氟乙酸,Me3SiI,TBSOTf/2,6-二甲基吡啶,ZnBr2/CH2Cl2,或其组合。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2.1)中,首先将还原催化剂分散在惰性溶剂中,然后加入化合物(III),进行还原反应,从而形成反应混合物A。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2.1)和(2.2)之间,还包括步骤:将步骤(2.1)得到的反应混合物A经淬灭、浓缩、加水、过滤处理,收集滤液,进一步处理得到反应混合物A。
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Cited By (1)
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CN108373469A (zh) * | 2018-04-12 | 2018-08-07 | 大连理工大学 | 二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的水合物或盐、合成方法及其在抗肿瘤上的应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
CN101018780A (zh) * | 2004-08-26 | 2007-08-15 | 辉瑞大药厂 | 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物 |
CN101918371A (zh) * | 2007-11-01 | 2010-12-15 | 西特里斯药业公司 | 作为瑟土因调节剂的酰胺衍生物 |
CN102099354A (zh) * | 2008-07-14 | 2011-06-15 | 安斯泰来制药株式会社 | 唑类化合物 |
CN103826641A (zh) * | 2011-02-24 | 2014-05-28 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的含磷化合物 |
CN105272966A (zh) * | 2014-06-25 | 2016-01-27 | 南京雷科星生物技术有限公司 | Alk抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054093A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
CN101018780A (zh) * | 2004-08-26 | 2007-08-15 | 辉瑞大药厂 | 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物 |
CN101918371A (zh) * | 2007-11-01 | 2010-12-15 | 西特里斯药业公司 | 作为瑟土因调节剂的酰胺衍生物 |
CN102099354A (zh) * | 2008-07-14 | 2011-06-15 | 安斯泰来制药株式会社 | 唑类化合物 |
CN103826641A (zh) * | 2011-02-24 | 2014-05-28 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的含磷化合物 |
CN105272966A (zh) * | 2014-06-25 | 2016-01-27 | 南京雷科星生物技术有限公司 | Alk抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108373469A (zh) * | 2018-04-12 | 2018-08-07 | 大连理工大学 | 二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的水合物或盐、合成方法及其在抗肿瘤上的应用 |
CN108373469B (zh) * | 2018-04-12 | 2019-09-27 | 大连理工大学 | 一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法 |
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