CN106631944A - 3‑(2‑氨基‑2‑硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑(2‑氨基‑2‑硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：1)、以3‑氰甲基苯甲酸甲酯为原料、水为溶剂、脒类盐酸盐为催化剂，调节pH值至≥9，反应在高压釜内进行，通入H2S从而控制压力为0.3～3Mpa，于50～100℃的反应温度下反应2～6h；所述催化剂为原料质量的1～10％；2)、后处理：步骤1)的反应结束后，将高压釜冷却至室温，高压釜内的H2S气体用浓碱液吸收，高压釜内的反应液用稀盐酸调至pH＝6～7，过滤，滤饼水洗、过滤、干燥，得3‑(2‑氨基‑2‑硫代乙基)苯甲酸甲酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种由3-氰甲基苯甲酸甲酯经硫代反应制备3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的方法。
背景技术
3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯是一种重要精细化工原料和医药中间体，是制备新型磷酸盐运输抑制剂2-[[3-[[4-(2-羟乙基)-2-噻唑基]甲基]苯甲酰基]氨基]-5-(1-哌啶基)-,(2E)-2-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]苯甲酰肼的关键中间体，其结构式如S-1所示。
目前有文献报道的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯合成方法如下：
Lewis,Jason G.等人(WO2012006475)以3-氰甲基苯甲酸甲酯为原料，三乙胺为催化剂(原料和催化剂的质量体积比为1:3)，吡啶为溶液，通H2S反应3h，得到产品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，收率为84％，反应方程式如下：
该方法使用大量有机溶剂(每4g的3-氰甲基苯甲酸甲酯，配用200ml吡啶、12ml三乙胺)，使得生产成本高，且溶剂回收困难，后处理产生的废水含有大量有机溶剂难处理，催化剂用量高且所用的催化剂三乙胺沸点低，易挥发，影响催化效果。
Matsunaga,Nobuyuki等人(WO 2009123316)以3-氰甲基苯甲酸甲酯、二硫代磷酸二乙酯为原料，以盐酸-乙酸乙酯为溶液，搅拌过夜反应，得到产品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，反应方程式如下：
该方法所使用的原料二硫代磷酸二乙酯毒性大、腐蚀性强，废水中含磷含硫，处理费用高，且产品质量不稳定，难以满足大规模工业化生产的需求。
其他由腈类化合物制备硫代酰胺的合成方法如下：
Sugiura,Satoshi(US20120078013)报道了以4-取代苯甲腈、硫氢化钠、氯化铵为原料合成4-取代硫代本甲酰胺衍生物的工艺，反应方程式如下：
其中R为H、C1-C6的脂肪族烃基；
该工艺使用了大量的有机溶剂，使得生成成本高，且溶剂难以回收，后处理会产生大量氨气，存在闪爆现象，具有安全隐患。
王利明等(CN103360292)报道了以对羟基苯甲腈、硫脲为原料合成对羟基硫代苯甲酰胺的工艺，产品的收率达89.17％；张磊等(CN103304512)报道了以对羟基苯甲腈、硫代乙酰胺为原料合成对羟基硫代苯甲酰胺的工艺，产品的收率达95.8％；郑庚修(CN104130170)报道了对羟基苯甲酸甲酯为原料，先与浓氨水混合，高温反应生成对羟基苯甲酰胺；后者再与五硫化二磷在溶剂中回流制得对羟基硫代苯甲酰胺，产品的收率最高达95.5％；前两种工艺所使用的原料硫脲和硫代乙酰胺价格较高，生产成本高，而采用五硫化二磷的工艺则会产生大量的废水，且产品不易提纯，因此三者都不适合工业化生成。
Robbins,Timothy A.(WO2005012273)报道了在有机溶剂(或水)中，腈类化合物在碱的催化下与硫化氢气体反应生成硫代酰胺的工艺，反应方程式如下：
其中R1为苯基或一到四取代苯基，碱为能接受质子的试剂，包括碳酸盐、卤化物、磷酸盐、氢氧化物、三烷基胺、杂环胺、双环胺、氢化物，有机溶剂(或水)包括C2-C5的烷基胺、C1-C4醇、C3-C10酮、C5-C7的碳氢化合物、带取代基的芳香烃(如甲苯)、醚、酯、水；
该工艺使用大量的催化剂，且催化剂无法回收利用，废水量大，导致生产成本高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种反应速率快、催化剂用量少且可以回收利用、收率高、后处理简单、产品质量高、废水量小的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的新工艺制法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
1)、以3-氰甲基苯甲酸甲酯为原料、水为溶剂、脒类盐酸盐为催化剂，调节pH值至≥9(即，使之处于碱性状态)，反应在高压釜内进行，通入H2S从而控制压力为0.3～3Mpa，于50～100℃的反应温度下反应2～6h；所述催化剂为原料质量的1～10％；
2)、后处理：
步骤1)的反应结束后，将高压釜冷却至室温，高压釜内的H2S气体用浓碱液吸收，高压釜内的反应液用稀盐酸调至pH＝6～7，过滤(滤液循环套用)，滤饼水洗、过滤、干燥，得3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。
备注说明：此步骤中，碱液吸收除去过量的H2S，避免H2S气体直接排放对环境造成污染。
作为本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法的改进：
过滤所得滤液循环套用；
所述滤液循环套用为：以滤液同时替代步骤1)中的水和脒类盐酸盐；重复进行上述步骤1)和步骤2)。
作为本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法的进一步改进：所述步骤1)中，催化剂为乙脒盐酸盐、丙脒盐酸盐，丁脒盐酸盐、戊脒盐酸盐。
作为本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法的进一步改进：所述步骤1)中，溶剂的加入量为200～300ml(溶剂)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。
作为本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法的进一步改进：所述步骤1)中，利用NaSH或NaOH调节pH值。
作为本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法的进一步改进：所述步骤2)中，滤饼水洗所用的水量为500～800ml(水)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。
在本发明中，步骤2)所述的稀盐酸是指质量浓度为5±1％的盐酸溶液。步骤2)所述的浓碱液是指质量浓度为50％的NaOH溶液。后处理过程中，釜液调酸过滤后得到的滤液的主要成分是脒类盐酸盐和少量反应生成的NaCl(还包括水)，可进行循环套用，达到使催化剂回收再利用、减少废水排放量的目的。
采用本发明的方法，产品的收率最高达98.6％，纯度达99.7％。
由腈碱性水解制备酰胺的反应机理，推导出腈在有机胺催化下硫代制备硫代酰胺的反应机理，如下所示：
式中，R1，R2，R3为H或烷基，但不同时为H，R为烷基。
伯胺、仲胺、叔胺等有机胺只有一个催化活性中心氮原子，反应速率较慢，而含脒类化合物具有两个催化活性中心氮原子，能加快反应的速率，减少通H2S反应的时间，催化机理如下所示：
式中：R为烷基。
本发明的用脒类盐酸盐催化3-氰甲基苯甲酸甲酯硫代制备3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的反应方程式如下：
综上所述，本发明以水为溶剂，并采用脒类盐酸盐为催化剂，反应速度快，克服了专利WO 2009123316使用大量有机溶剂，使得生产成本高，且溶剂回收困难，后处理产生的废水含有大量有机溶剂难处理的问题；也克服了专利WO2005012273使用大量的催化剂，且催化剂无法回收利用，废水量大的问题。本发明中滤液的循环套用，使得催化剂得以回收再利用，废水量减少，生产成本降低。即，采用该方法生产3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯具有反应速率快、催化剂用量少且可以回收利用、收率高、后处理简单、产品质量高、废水量小的特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、在带有搅拌和控温的500ml高压釜内加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水130ml、乙脒盐酸盐4.4g(占原料的5wt％)，还加入70％(质量％)NaSH约3.7g，从而调节pH值至10左右；通入H2S气体至反应压力为0.5MPa，搅拌升温至70℃左右，保温反应4h后停止反应(此时体系压力不变)；
2)、停止反应后，冷却至室温，将釜内H2S气体用浓碱液(质量浓度为50％的NaOH溶液)吸收，釜液滴加5wt％的稀盐酸调溶液至pH＝6-7，过滤、滤液循环套用，滤饼水洗(1×200ml)、过滤、50℃干燥，得到淡黄色固体103.5g，纯度为99.7％，收率为98.6％。
实施例2、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、在带有搅拌和控温的500ml高压釜内加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水150ml、乙脒盐酸盐2.6g(占原料的3wt％)，还加入70％NaSH约2.2g，从而调节pH值至9左右；通入H2S气体至反应压力为0.5MPa，搅拌升温至75℃左右，保温反应4.5h后停止反应(此时体系压力不变)；
2)、停止反应后，冷却至室温，将釜内H2S气体用浓碱液吸收，釜液滴加5wt％的稀盐酸调溶液至pH＝6-7，过滤、滤液循环套用，滤饼水洗(1×200ml)、过滤、50℃干燥，得到淡黄色固体103.1g，纯度为99.7％，收率为98.2％。
实施例3、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、在带有搅拌和控温的500ml高压釜内加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水150ml、丙脒盐酸盐3.5g(占原料的4wt％)还加入70％NaSH约2.6g，从而调节pH值至9左右；通入H2S气体至反应压力为0.7MPa，搅拌升温至85℃左右，保温反应3h后停止反应(此时体系压力不变)；
2)、停止反应后，冷却至室温，将釜内H2S气体用浓碱液吸收，釜液滴加5wt％的稀盐酸调溶液至pH＝6-7，过滤、滤液循环套用，滤饼水洗(1×200ml)、过滤、50℃干燥，得到淡黄色固体102.8g，纯度为99.6％，收率为97.9％。
实施例4、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、在带有搅拌和控温的500ml高压釜内加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水150ml、丙脒盐酸盐5.3g(占原料的6wt％)，还加入70％NaSH约3.9g，从而调节pH值至10左右；通入H2S气体至反应压力为0.7MPa，搅拌升温至75℃左右，保温反应3h后停止反应(此时体系压力不变)；
2)、停止反应后，冷却至室温，将釜内H2S气体用浓碱液吸收，釜液滴加5wt％的稀盐酸调溶液至pH＝6-7，过滤、滤液循环套用，滤饼水洗(1×200ml)、过滤、50℃干燥，得到淡黄色固体103.5g，纯度为99.5％，收率为98.4％。
实施例5、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、在带有搅拌和控温的500ml高压釜内加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水140ml、丁脒盐酸盐7.1g(占原料的8wt％)，还加入NaOH约2.3g，从而调节pH值至11左右；通入H2S气体至反应压力为1.0MPa，搅拌升温至65℃左右，保温反应5h后停止反应(此时体系压力不变)；
2)、停止反应后，冷却至室温，将釜内H2S气体用浓碱液吸收，釜液滴加5wt％的稀盐酸调溶液至pH＝6-7，过滤、滤液循环套用，滤饼水洗(1×200ml)、过滤、50℃干燥，得到淡黄色固体103.1g，纯度为99.5％，收率为98.0％。
实施例6、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、在带有搅拌和控温的500ml高压釜内加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水140ml、丁脒盐酸盐6.2g(占原料的7wt％)，还加入NaOH约2.0g，从而调节pH值至11左右；通入H2S气体至反应压力为1.0MPa，搅拌升温至60℃左右，保温反应6h后停止反应(此时体系压力不变)；
2)、停止反应后，冷却至室温，将釜内H2S气体用浓碱液吸收，釜液滴加5wt％的稀盐酸调溶液至pH＝6-7，过滤、滤液循环套用，滤饼水洗(1×200ml)、过滤、50℃干燥，得到淡黄色固体103.3g，纯度为99.3％，收率为98.0％。
实施例7、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、在带有搅拌和控温的500ml高压釜内加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水150ml、戊脒盐酸盐7.9g(占原料的9wt％)，还加入NaOH约2.3g，从而调节pH值至11左右；通入H2S气体至反应压力为0.8MPa，搅拌升温至60℃左右，保温反应5h后停止反应(此时体系压力不变)；
2)、停止反应后，冷却至室温，将釜内H2S气体用浓碱液吸收，釜液滴加5wt％的稀盐酸调溶液至pH＝6-7，过滤、滤液循环套用，滤饼水洗(1×200ml)、过滤、50℃干燥，得到淡黄色固体102.7g，纯度为99.6％，收率为97.8％。
实施例8、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、在带有搅拌和控温的500ml高压釜内加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、水130ml、戊脒盐酸盐4.4g(占原料的5wt％)，还加入NaOH 1.3g，从而调节pH值至10左右；通入H2S气体至反应压力为0.8MPa，搅拌升温至75℃左右，保温反应3.5h后停止反应(此时体系压力不变)；
2)、停止反应后，冷却至室温，将釜内H2S气体用浓碱液吸收，釜液滴加5wt％的稀盐酸调溶液至pH＝6-7，过滤、滤液循环套用，滤饼水洗(1×200ml)、过滤、50℃干燥，得到淡黄色固体103.7g，纯度为99.4％，收率为98.5％。
各实施例的具体反应条件及反应结果分别汇总于表1和表2。
表1、实施例1～8反应条件汇总
表2、实施例1～8反应结果汇总
| 实施例 | 产品收率(％) | 产品纯度 |
| 1 | 98.6 | 99.7 |
| 2 | 98.2 | 99.7 |
| 3 | 97.9 | 99.6 |
| 4 | 98.4 | 99.5 |
| 5 | 98.0 | 99.5 |
| 6 | 98.0 | 99.3 |
| 7 | 97.8 | 99.6 |
| 8 | 98.5 | 99.4 |
实施例9-1、第一次循环：
将实施例1的后处理调酸过滤得到滤液进行循环利用，即，以此滤液同时替代实施例1步骤1)中的水和脒类盐酸盐；重复进行实施例1的步骤1)和步骤2)。
即，在带有搅拌和控温的500ml高压釜内加入3-氰甲基苯甲酸甲酯88.3g(99.2wt％，0.5mol)、实施例1所得滤液，还加入70％(质量％)NaSH约3.7g，从而调节pH值至10左右；通入H2S气体至反应压力为0.5MPa，搅拌升温至70℃左右，保温反应4h后停止反应，此时体系压力不变；
停止反应后，冷却至室温，将釜内H2S气体用浓碱液(质量浓度为50％的NaOH溶液)吸收，釜液滴加5wt％的稀盐酸调溶液至pH＝6-7，过滤、滤液循环套用，滤饼水洗(1×200ml)、过滤、50℃干燥，得到淡黄色固体，即3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。
实施例9-2、第二次循环：，
将实施例9-1的后处理调酸过滤所得到滤液如同上述实施例9-1进行。
以此类推，从而获得实施例9-3～实施例9-5所对应的第3次循环～第5次循环。最终所得实验结果如表3所示：
表3、滤液循环的反应结果
由表3的结果可知，将后处理调酸过滤所得的滤液在不补加催化剂的条件下进行5次循环利用，原料的转化率和产品的收率、纯度基本稳定。
对上述实施例的产品进行MS、1H NMR和13C NMR验证，结构正确；MS(EI)m/z，209(M+)；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.03–7.93(m,2H),7.75(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.13(s,2H),3.92(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝206.62,166.68,135.64,133.84,131.02,130.32,129.32,129.08,52.34,51.74.
对比例1、取消实施例1中乙脒盐酸盐的使用，即，乙脒盐酸盐的量由4.4g改成0g，其余等同于实施例1。
所得的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯收率为82.4％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (6)
1.3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)、以3-氰甲基苯甲酸甲酯为原料、水为溶剂、脒类盐酸盐为催化剂，调节pH值至≥9，反应在高压釜内进行，通入H2S从而控制压力为0.3～3Mpa，于50～100℃的反应温度下反应2～6h；所述催化剂为原料质量的1～10％；
2)、后处理：
步骤1)的反应结束后，将高压釜冷却至室温，高压釜内的H2S气体用浓碱液吸收，高压釜内的反应液用稀盐酸调至pH＝6～7，过滤，滤饼水洗、过滤、干燥，得3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：
过滤所得滤液循环套用；
所述滤液循环套用为：以滤液同时替代步骤1)中的水和脒类盐酸盐；重复进行上述步骤1)和步骤2)。
3.根据权利要求1或2所述的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：
所述步骤1)中，催化剂为乙脒盐酸盐、丙脒盐酸盐，丁脒盐酸盐、戊脒盐酸盐。
4.根据权利要求3所述的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：
所述步骤1)中，溶剂的加入量为200～300ml(溶剂)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。
5.根据权利要求3所述的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：
所述步骤1)中，利用NaSH或NaOH调节pH值。
6.根据权利要求3所述的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：
所述步骤2)中，滤饼水洗所用的水量为500～800ml(水)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。
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Legal Events
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Granted publication date: 20180907 Termination date: 20191130 |
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