CN106589424B - 一种注射用交联透明质酸凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及交联透明质酸技术领域,特别涉及一种注射用交联透明质酸凝胶及其制备方法：第一部分透明质酸溶解在含有交联剂的NaOH溶液中，混匀，交联得凝胶1；将第二部分透明质酸溶解在加入交联剂的NaOH溶液中，混匀后，再与凝胶1混匀交联；交联完成后调节pH至中性、透析。本发明的梯度交联与单一交联相比，具备高内聚性、高粘弹性，填充能力强，在皮下组织中维持时间长，减少了凝胶移位的发生。制备的凝胶分子间网络更加紧密，提高了交联的效率，使凝胶结构更加稳定，网络结构稳定，其抗酶解性能明显增强，可以在体内维持更长的时间。
Description
技术领域
本发明涉及交联透明质酸技术领域,特别涉及一种注射用交联透明质酸凝胶及其制备方法。
背景技术
透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是一种直链高分子粘多糖，由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖酸组成，广泛存在于动物体和微生物体中，无种属差异性，无免疫原性，具有很高的安全性，因此是当今医学界深受欢迎的新型生物医学材料，具有很高的医用价值。
在微创手术中，软组织填充手术越来越受欢迎，主要是填充皱纹、填平凹陷部位、修正面部轮廓(丰唇、填充苹果肌和隆鼻)。在所用的软组织填充剂中，透明质酸因其安全性高、生物相容性好、术后的不良反应少、注射后填充效果立即显现等优势成为国内外最常用的软组织填充剂。
非交联的HA在体内会很快降解吸收，难以维持理想的填充效果，因此交联HA应运而生。HA经交联后抗酶解能力明显提升，可以获得更持久的填充效果。目前市场上用于软组织填充的透明质酸凝胶，均为交联HA。目前常用的交联剂有：1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-Butanediol diglycidyl ether，BDDE)、二乙烯基砜(Divinyl sulfone，DVS)等。
公开号为CN 102863631 A的专利提供了一种制备外科整形用交联透明质酸凝胶的方法。其特征在于，将HA溶于NaOH水溶液与二甲基亚砜的混合液，加入交联剂(1,4-丁二醇二缩水甘油醚或分子量为500-6000的聚乙二醇二缩水甘油醚)，交联完成后用丙酮沉淀，干燥真空得到交联HA粉末。将HA粉末溶胀后用注射水和生理盐水洗涤，得到交联HA凝胶。此过程工艺较为复杂，而且加入了二甲基亚砜，给后续洗涤纯化带来压力。
公开号为CN 103333349 A的专利发明了一种注射用透明质酸-胶原蛋白复合水凝胶的制备方法，其特征在于先将透明质酸在碱性溶液中溶解，在加入胶原蛋白搅拌均匀，加入交联剂(聚乙二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚等中的一种)交联，凝胶经纯化后粉碎制粒。胶原蛋白的加入使得透明质酸的交联效率下降，这就会使凝胶粘弹性不佳，填充能力不强。
公开号为CN 102573941 A的专利提供了一种改性透明质酸聚合物组合物的方法，其特征在于透明质酸的羟基与二乙烯基砜反应，羟基转化为2-(乙烯基磺酰基)乙氧基。在特定的转化率下，已衍生化的透明质酸与含两个以上硫醇基的硫醇化的聚乙二醇反应，交联后的透明质酸可用于关节注射治疗急性或慢性炎症。但此法需要控制衍生化透明质酸的转化率，工艺要求高，不利于规模化生产。
发明内容
为了解决以上现有技术中注射用透明质酸凝胶存在的制备过程不清洁安全环保，凝胶内聚性、粘弹性不佳，抗酶解能力弱、填充能力不强的问题，本申请公开了一种具有较高的内聚性、粘弹性，及较强填充能力，同时植入皮下不易发生移位，而且抗酶解能力更强，可以维持更长时间填充效果的注射用交联透明质酸凝胶。
本发明还提供了所述注射用交联透明质酸凝胶的制备方法。
本发明是通过以下步骤得到的：
一种注射用交联透明质酸钠凝胶，通过以下步骤得到：
(1)第一部分透明质酸溶解在含有交联剂的NaOH溶液中，混匀，交联得凝胶1；
(2)将第二部分透明质酸溶解在含有交联剂的NaOH溶液中，混匀后，再与凝胶1混匀交联；交联完成后调节pH至中性、透析，得到注射用交联透明质酸凝胶。
所述的注射用交联透明质酸钠凝胶，优选步骤(1)、(2)中两部分透明质酸的质量比为15:1-1:15，优选9:1-1:9，优选5:1-1:5，优选1:1-5。
所述的注射用交联透明质酸凝胶，优选所述交联剂为改性聚乙二醇。
所述的注射用交联透明质酸凝胶，优选所述步骤(1)(2)中的交联剂用量分别为透明质酸质量的2％-15％，优选步骤(1)中的交联剂用量为透明质酸质量的2-15％，步骤(2)中的交联剂用量为透明质酸质量的2-8％。
所述的注射用交联透明质酸凝胶，优选所述步骤(1)中的透明质酸与NaOH的质量比为1:4-12，步骤(2)中的透明质酸与NaOH的质量比为1:4-12，优选步骤(1)中的透明质酸与NaOH的质量比为1:5-10，步骤(2)中的透明质酸与NaOH的质量比为1:5-8。
所述的注射用交联透明质酸凝胶，优选交联温度为20-60℃，步骤(1)中交联时间为30-90min，步骤(2)中交联时间为2-12h，优选交联温度为20℃，步骤(1)中交联时间为60-90min，步骤(2)中交联时间为4-10h，优选交联温度为40℃，步骤(1)中交联时间为60min，步骤(2)中交联时间为3h，优选交联温度为60℃，步骤(1)中交联时间为30-60min，步骤(2)中交联时间为2-4h。
所述的注射用交联透明质酸凝胶，优选交联剂为聚乙二醇二缩水甘油醚或四臂星形聚乙二醇环氧化物。
所述的注射用交联透明质酸凝胶，优选所用NaOH浓度为0.5-1.5％，优选为0.6-1.2％。
所述的注射用交联透明质酸凝胶，优选步骤(2)中透析为将凝胶在pH中性的磷酸盐缓冲液中透析12-48h。
所述的注射用交联透明质酸凝胶，优选步骤(2)所得的注射用交联透明质酸凝胶中加入酯型或酰胺型局部麻醉剂，优选为利多卡因、丁卡因、布比卡因和普鲁卡因中的一种及以上。
目前市售透明质酸填充剂多采用BDDE作为交联剂。由于BDDE本身的毒性，为保证产品安全性在交联过程中要控制BDDE的使用量。而且多数以BDDE为交联剂制备的凝胶其内聚性较差，植入皮下组织后容易分散和移位，无法达到理想的塑形效果。同时用传统的一步法制备的凝胶其粘弹性和内聚性无法兼得，即在获得高内聚性的同时无法具有高粘弹性，凝胶的填充能力较差；在获得高粘弹性的同时凝胶的内聚性较差，植入皮下后容易分散发生移位。而本发明的制备方法通过改变交联方式、交联时间、交联温度、交联剂用量、透明质酸和交联剂的质量比实现了透明质酸凝胶的梯度交联。与单一交联相比，具备高内聚性、高粘弹性，填充能力强，在皮下不易分散，减少了凝胶移位的发生。
改性聚乙二醇交联剂本身无毒性，可作为药物辅料，而且无抗原性，具有良好的水溶性，以改性聚乙二醇作为交联剂制备的交联透明质酸凝胶具有很高的安全性；其分子量大小可调节，不同的分子量和不同的活化形式，使得改性聚乙二醇交联的透明质酸凝胶具有巨大的性能调节空间，可以在获得兼具高粘弹性和高内聚性的凝胶。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明通过改变交联方式、交联时间、交联温度、交联剂用量、透明质酸和交联剂的质量比实现了透明质酸凝胶的梯度交联。与单一交联相比，具备高内聚性、高粘弹性，填充能力强，在皮下不易分散，减少了凝胶移位的发生。
2、本发明制备的凝胶具有高粘弹性和内聚性，网络结构稳定，其抗酶解性能明显增强，可以在体内维持更长的时间。
附图说明
图1自左至右、自上至下依次为实施例中制备得到的凝胶1-1到3-7在95s时的状态；
图2自左至右、自上至下依次为实施例中制备得到的凝胶3-8到对比实施例3在95s时的状态。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明：
实施例1
本实施例主要考察两份透明质酸的配比对发明凝胶性质的影响，制备方法如下：
将6g透明质酸按比例5:1分成两份，取5g透明质酸溶于50g的1％的NaOH，加入交联剂聚乙二醇二缩水甘油醚(分子量为500)，交联剂为透明质酸质量的5％，混合均匀后放入40℃水浴中交联60min，得到凝胶1；
(2)取1g透明质酸溶于10g的1％的NaOH，加入交联剂聚乙二醇二缩水甘油醚，交联剂为透明质酸质量的5％，混匀后再与凝胶1混匀，40℃水浴中继续交联4h。交联完成后调节pH至中性，在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析24h，得到注射用交联透明质酸凝胶1-1。
制备注射用交联透明质酸凝胶1-2到1-5所用的三份透明质酸的配比按照下表所示操作：
| 凝胶编号 | 两份透明质酸配比 |
| 1-2 | 3:1 |
| 1-3 | 1:1 |
| 1-4 | 1:3 |
| 1-5 | 1:5 |
实施例2
本实施例主要考察交联温度及交联时间对发明凝胶性质的影响，制备方法如下：
将6g透明质酸按比例1:1分成三份，取3g透明质酸溶于30g的1％的NaOH，加入交联剂聚乙二醇二缩水甘油醚(分子量为500)，交联剂与透明质酸的质量比为5％。混合均匀后放入20℃水浴中交联60min，得到凝胶1。
(2)取3g透明质酸溶于30g的1％的NaOH，加入交联剂聚乙二醇二缩水甘油醚，交联剂与透明质酸的质量比为5％，混匀后再与凝胶1混匀，20℃水浴中继续交联6h。交联完成后调节pH至中性，在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析24h，得到注射用交联透明质酸凝胶2-1。制备注射用交联透明质酸凝胶2-2到2-12，所用的交联温度及交联时间按照下表所示操作：
| 凝胶编号 | 交联温度 | 凝胶1交联时间 | 两份凝胶合并后交联时间 |
| 2-2 | 20℃ | 90min | 6h |
| 2-3 | 20℃ | 60min | 12h |
| 2-4 | 20℃ | 90min | 12h |
| 2-5 | 40℃ | 60min | 3h |
| 2-6 | 40℃ | 60min | 3h |
| 2-7 | 40℃ | 30min | 6h |
| 2-8 | 40℃ | 60min | 6h |
| 2-9 | 60℃ | 30min | 2h |
| 2-10 | 60℃ | 60min | 2h |
| 2-11 | 60℃ | 30min | 4h |
| 2-12 | 60℃ | 60min | 4h |
实施例3
本实施例主要考察交联剂用量对发明凝胶性质的影响，制备方法如下：
凝胶的制备方法同实施例2，不同之处在于交联剂与透明质酸的质量比，按照下表所示进行操作：
| 凝胶编号 | 凝胶1中交联剂用量 | 第二份凝胶中交联剂用量 |
| 3-1 | 2％ | 2％ |
| 3-2 | 2％ | 8％ |
| 3-3 | 2％ | 15％ |
| 3-4 | 8％ | 2％ |
| 3-5 | 8％ | 8％ |
| 3-6 | 8％ | 15％ |
| 3-7 | 15％ | 2％ |
| 3-8 | 15％ | 8％ |
| 3-9 | 15％ | 15％ |
实施例4
本实施例主要考察透明质酸与NaOH的质量比对发明凝胶性质的影响，制备方法如下：
凝胶的制备方法同实施例2，不同之处在于透明质酸与NaOH的质量比，按照下表所示进行操作：
对比例1
凝胶的制备方法同实施例2，不同之处在于交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，交联剂的用量按摩尔比计算。
对比例2
将5g透明质酸溶于50g的1％的NaOH，加入交联剂聚乙二醇二缩水甘油醚(分子量为500)，交联剂为透明质酸质量的5％，混合均匀后放入40℃水浴中交联4h。交联完成后调节pH至中性，在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析24h，得到注射用交联透明质酸凝胶。
对比例3
(1)将6g透明质酸按比例1:1:1分成三份，取2g透明质酸溶于20g的1％的NaOH，加入交联剂聚乙二醇二缩水甘油醚(分子量为500)，交联剂为透明质酸质量的5％，混合均匀后放入40℃水浴中交联30min；
(2)取2g透明质酸溶于20g的1％的NaOH，加入交联剂聚乙二醇二缩水甘油醚，交联剂为透明质酸质量的5％，混匀后再与(1)中凝胶混匀，40℃水浴中继续交联30min。
(3)取2g透明质酸溶于20g的1％的NaOH，加入交联剂聚乙二醇二缩水甘油醚，交联剂为透明质酸质量的5％，混匀后再与(2)中凝胶混匀，40℃水浴中继续交联3h，交联完成后调节pH至中性，在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析24h，得到注射用交联透明质酸凝胶。
功效学试验
试验1：凝胶粘弹性评价
将各实施例及对比例制备的凝胶用Haake RS6000(赛默飞世尔(中国)公司)仪器测定凝胶的粘弹性，其条件为：转子：P20Ti；温度：25℃；Gap值：1.00mm；测定模式：振荡频率扫描CD；应力：1％；频率范围：0.01-1Hz。记录0.1Hz频率下的存储模量(G')和损耗模量(G″)。
各实施例和对比例的在0.1Hz下的存储模量(G')和损耗模量(G″)如下表所示：
结果表明，随着交联剂用量的增多、交联温度的增大、交联时间的增长、透明质酸与NaOH质量比的减小所制备的凝胶存储模量(G')逐渐增大，其填充能力强，有更好的塑形效果，通过分别改变两步交联凝胶的交联温度、交联时间、交联剂用量、透明质酸与NaOH的比例可以更好的调节透明质酸凝胶的性质，从而获得更理想的凝胶。
试验2：凝胶抗酶解性能评价
实施例及对比例制备的凝胶精密称取0.4g，加入0.1mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)2mL和透明质酸酶液(600U/mL)2mL，混合均匀后，置于42℃水浴中，每隔10min取50μL的混合液与3mL的0.1mol/L的磷酸盐缓冲液(pH 7.0)混匀，用岛津UV-2550紫外分光光度计测定232nm处的吸光度值，吸光度值没有变化后停止测量，记录时间即为凝胶的酶解时间。
各实施例和对比例的酶解时间如下表所示：
实验结果表明，与常用交联剂BDDE制备的凝胶(对比例1)相比，用聚乙二醇二缩水甘油醚制备的凝胶的酶解时间更长，说明其抗酶解性能更好，在体内的填充时间更长。
试验3：凝胶内聚性能评价
参考文献《Cohesivity of hyaluronic acid fillers:development andclinical implications of a novel assay,pilot validation with a five-pointgrading scale,and evaluation of six U.S.Food and Drug Administration–approvedfillers》中的方法，将凝胶装入1mL的BD针管中，用甲苯胺蓝将凝胶染色。将1000mL的烧杯中装入700mL水放入2.5cm长的磁力搅拌转子，调节转速为160r/min，将染色后的凝胶再液面上方2cm处缓慢推出，记录凝胶在水中15s、70s和95s时的状态(整个实验过程中凝胶不能碰到转子，否则重新开始)，然后根据凝胶状态的5个等级进行评分(评分小组由20人组成)。
评分结果如下表：
实验结果表明，凝胶的内聚性与粘弹性并非正相关的关系，如实施例2-12、3-9虽然粘弹性能很好，但内聚性较差，这类凝胶易分散，更适合深层皮肤填充，不适合浅层皮肤的填充。与本发明制备的凝胶相比，对比例2制备的凝胶其内聚性较差，对比例3的工艺更为复杂，而且凝胶容易分散。同样相同的工艺条件下，以聚乙二醇二缩水甘油醚为交联剂制备的凝胶其内聚性远强于以BDDE为交联剂制备的凝胶，所以本发明制备的凝胶其内聚性强，植入皮下后不易分散和发生移位，能够维持更好的塑形效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种注射用交联透明质酸凝胶，其特征在于通过以下步骤得到：
（1）第一部分透明质酸溶解在含有交联剂的NaOH溶液中，混匀，交联得凝胶1；
（2）将第二部分透明质酸溶解在含有交联剂的NaOH溶液中，混匀后，再与凝胶1混匀交联, 交联完成后调节pH至中性、透析，得到注射用交联透明质酸凝胶；
所述的交联剂为聚乙二醇二缩水甘油醚或四臂星形聚乙二醇环氧化物；
步骤（1）、（2）中两部分透明质酸的质量比为15:1-1:15；
步骤（1）（2）中的交联剂用量为透明质酸质量的2%-15%；
所述的交联温度为20-60 ℃，步骤（1）中交联时间为0.5-4 h，步骤（2）中交联时间为2-12 h。
2.根据权利要求1所述的注射用交联透明质酸凝胶，其特征在于所述步骤（1）（2）中的透明质酸与NaOH溶液的质量比为1:4-12。
3.根据权利要求1所述的注射用交联透明质酸凝胶，其特征在于所用NaOH浓度为0.5-1.5%。
4.根据权利要求3所述的注射用交联透明质酸凝胶，其特征在于所用NaOH浓度为为0.6-1.2%。
5.根据权利要求1所述的注射用交联透明质酸凝胶，其特征在于步骤（2）中透析为将凝胶在pH中性的磷酸盐缓冲液中透析12-48 h。
6.根据权利要求1所述的注射用交联透明质酸凝胶，其特征在于步骤（2）所得的注射用交联透明质酸凝胶中加入酯型或酰胺型局部麻醉剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 250101 678 Tianchen street, hi tech Development Zone, Ji'nan, Shandong Applicant after: BLOOMAGE BIOTECH Co.,Ltd. Applicant after: SHANDONG BLOOMAGE HYINC BIOPHARM Corp.,Ltd. Address before: 250101 678 Tianchen street, hi tech Development Zone, Ji'nan, Shandong Applicant before: BLOOMAGE FREDA BIOPHARM Co.,Ltd. Applicant before: SHANDONG BLOOMAGE HYINC BIOPHARM Corp.,Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210922 Address after: Tianchen Avenue, Ji'nan hi tech Development Zone of Shandong Province, No. 678 250101 Patentee after: BLOOMAGE BIOTECH Co.,Ltd. Patentee after: SHANDONG BLOOMAGE HYINC BIOPHARM Corp.,Ltd. Patentee after: Huaxi Biotechnology (Tianjin) Co.,Ltd. Address before: Tianchen Avenue, Ji'nan hi tech Development Zone of Shandong Province, No. 678 250101 Patentee before: BLOOMAGE BIOTECH Co.,Ltd. Patentee before: SHANDONG BLOOMAGE HYINC BIOPHARM Corp.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230707 Address after: Tianchen Avenue, Ji'nan hi tech Development Zone of Shandong Province, No. 678 250101 Patentee after: BLOOMAGE BIOTECH Co.,Ltd. Patentee after: Huaxi Biotechnology (Tianjin) Co.,Ltd. Address before: Tianchen Avenue, Ji'nan hi tech Development Zone of Shandong Province, No. 678 250101 Patentee before: BLOOMAGE BIOTECH Co.,Ltd. Patentee before: SHANDONG BLOOMAGE HYINC BIOPHARM Corp.,Ltd. Patentee before: Huaxi Biotechnology (Tianjin) Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |