CN110812270B - 一种用于水光注射的透明质酸凝胶组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，含有1)二硫键交联透明质酸，且透明质酸在凝胶中的含量不大于10mg/mL；和2)非交联的透明质酸。本发明透明质酸凝胶组合物用于水光注射时具有独特的优势，易于通过水光针极细针头进行注射，可在皮下浅表层实现良好的均匀分布，不会出现鼓包现象；起效快且补水保湿效果维持时间长，可有效改善肌肤肤质。

Description

一种用于水光注射的透明质酸凝胶组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，还涉及所述用于水光注射的透明质酸凝胶组合物的制备方法。
背景技术
近年来国内外医疗美容行业发展迅速，研发了各类新兴美容技术。水光注射是当前国内外开展最为广泛的医疗美容项目之一，能有效解决体表使用护肤品不易透过表皮屏障吸收的问题，可快速有效给予肌肤补水补养，因而可有效改善肤质及延缓衰老。水光注射源于法国医生Michal Pistor于1952年提出的中胚层疗法(Mesotherapy)，其理念是在局部浅表注射微量治疗物质；之后经过几十年的努力开发出了当前的水光针技术。水光注射通过负压技术将数个极细的针头精确刺入皮下约1～2毫米处，透过表皮层直接将修复物质输送入表皮和真皮之间或真皮层，解决了护肤品中有效成分无法有效穿透表皮屏障的问题。
透明质酸又名玻尿酸，是一种人体内固有的酸性黏多糖，被普遍应用于各种护肤品，是人体肌肤中天然存在的超强保湿剂，可维持自身重量1000倍的水份。肌肤的湿润水平与透明质酸含量及分子量密切相关，高分子量的透明质酸具有更强的保水性能。随着年龄的增长以及日常活性氧自由基的破环作用，肌肤中内源性透明质酸不断被降解流失，保水功能逐渐弱化，因而导致了各种肌肤衰老症状，如干燥、粗糙、暗沉、松弛、皱纹等等(Stern等，Clinics in Dermatology 2008,26:106-122；Papakonstantinou等，Dermatoendocrinol 2012,4:253-258)。
补充外源性透明质酸是改善肌肤肤质、延缓衰老症状及恢复年轻态的重要措施。然而由于表皮屏障的存在，涂抹在肌肤表面的透明质酸很难被有效吸收，特别是具有超强保湿能力的高分子量透明质酸。水光注射透明质酸可直接透过表皮屏障，可即刻在肌肤浅表层补充透明质酸，以实现快速补水保湿的功效及达到改善肤质的终极目的。当前水光注射以浅表注射补充外源性透明质酸为主，同时也适当含有其它修复营养物质。CN106074213A公开了一种用于水光注射的透明质酸凝胶，其组成包括10～30份的透明质酸钠、0.5～3份的甘油、0.5～1.5份的甘露醇、1～9份的pH调节剂和25～45份的等渗调节剂。CN 105233270A公开了用于水光治疗的药物组合物及其应用，其组成包括：0.01～0.5wt％的高分子量透明质酸钠、0.01～0.3wt％的中分子量透明质酸钠、0.01～1wt％的低分子量透明质酸钠、0.01～1wt％的寡聚透明质酸钠、0.01～5wt％的胶原蛋白、0.05～1.8wt％的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子的浓度为0.5～10μg/mL；高分子量透明质酸钠的分子量为130～200万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为50～100万道尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为5～30万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为3000～8000道尔顿。
然而，透明质酸在体内透明质酸酶的作用下，被快速降解成小分子片段进入体液循环被吸收代谢，失去了在肌肤局部补水保湿的功能；在皮肤中，透明质酸的半衰期小于1天(Laurent等，Exp Physiol 1991,76:695-703)。因此，水光注射虽然可在肌肤局部快速补充透明质酸，但只能在短时间内起到补水保湿，难以实现改善肤质、延缓衰老及恢复年轻态等较长期效果。例如，Amin等(Dermatol Surg 2006,32:1467-1472)和El-Domyati等(International Journal of Dermatology 2012,51:913-919)的研究结果均表明透明质酸水光注射的疗效有待进一步提高。
交联改性可延缓透明质酸在体内的降解吸收，例如1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联透明质酸凝胶(如
Figure GDA0003133721650000021
等)在皮下的降解吸收时间可长达6个月以上，被广泛用于皱纹注射填充。然而，当前交联透明质酸凝胶产品的含量很高(通常不小于20mg/mL)(Edsman等，Dermatol Surg 2012,38:1170-1179)，亦即含水量通常不大于98％(交联透明质酸自身重量约49倍的含水量)，补水保湿性能较差；并且，该等交联透明质酸凝胶产品还具有较大的凝胶强度，需粉碎为颗粒状后才能使用，且推挤力较大，很难通过水光针极细针头进行浅表层注射；此外，该等交联透明质酸凝胶产品的流动性差，无法在水光注射的浅表层均匀分布，容易形成鼓包且在短期内无法降解消除。因此，当前交联透明质酸凝胶产品用于水光注射用途存在诸多局限性。
发明内容
为了解决现有技术中交联透明质酸凝胶虽然降解时间长，但是不适合于水光注射，而且起效慢；用于水光注射的透明质酸在体内维持时间短的技术问题，延长水光针注射透明质酸的保水时间以及加快起效时间，本申请提供了一种用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，比现有透明质酸更长的降解吸收时间、更长的补水保湿维持时间和更快的起效时间，同时适合于水光注射用途，杂质毒性小，且不会产生鼓包现象，因而可以通过水光注射更有效地改善肌肤肤质。
本发明通过以下技术方案实现：
一种用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，含有：
1)二硫键交联透明质酸，且其含量不大于10mg/mL；和
2)非交联的透明质酸。
水光注射通常采用局部点状注射方式进行，在各注射点浅表层补充透明质酸等补养物质。然而注射点之间存在相当的间距，因此要求补养物质需要有一定的流动性，能够迅速弥漫至非注射点部位，从而在整个肌肤(如面部)起到补水保湿的作用。
根据本发明的用于水光注射透明质酸凝胶组合物包括非交联的透明质酸。非交联的透明质酸具有较好的流动弥散性，水光注射后起效快，可起到快速补水保湿的作用，其缺点是降解吸收过快，补水保湿持续时间较短，难以满足水光针应用中补水保湿维持时间的需要。
根据本发明的用于水光注射透明质酸凝胶组合物还包括二硫键交联的透明质酸，且其含量不大于10mg/ml。
通常透明质酸被交联后，由于较大的凝胶强度，较高的透明质酸含量、且流动弥散性较差，经常局限在注射点部位，无法用于水光注射。而且交联的透明质酸起效慢，甚至完全达不到水光注射的要求。因此交联的透明质酸凝胶用于水光注射需要特别优化设计。
根据本发明的组合物所包含的二硫键交联透明质酸，其在凝胶中的含量不大于10mg/mL，具有良好的生物相容性和稳定性，可实现有效的二硫键交联，延缓体内代谢吸收。将其用于制备用于水光注射透明质酸凝胶组合物不需要添加交联剂，制备工艺简单、不含杂质，可避免当前交联透明质酸凝胶产品的复杂工艺及交联剂残余引起的毒副作用。可采用本发明申请人在先技术专利文献CN 102399295A所公开的透明质酸巯基化衍生物来制备本发明所述用于水光注射的二硫键交联透明质酸。将所述二硫键交联透明质酸用于水光注射具有很多优点，如易于水光注射、可在皮下浅表层均匀分布、不会出现鼓包现象，且补水保湿效果维持时间显著优于未交联透明质酸等。
本发明所提供的透明质酸凝胶组合物，同时含有上述二硫键交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸，用于水光注射时同时兼具了两者的的优点，较好解决了现有技术中存在的上述问题。既满足了流动弥散性要求，又延长了保水时间，加快了起效速度。
在本发明中，所述的二硫键交联透明质酸的含量表示为透明质酸凝胶组合物单位体积中含有的二硫键交联透明质酸的重量(mg/mL)。本发明所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物中的二硫键交联透明质酸的含量不大于10mg/mL，优选1～4mg/mL，特别优选2～3mg/mL。
与交联透明质酸产品的含量(通常不小于20mg/mL)相比较，本发明所述用于水光注射的透明质酸凝胶组合物中的二硫键交联透明质酸的含量低，通常仅为当前交联透明质酸产品的50％以下；因此，本发明所述用于水光注射的透明质酸凝胶组合物的强度更低，具有更好的流动性，更易于通过水光针极细针头进行注射及实现在皮下浅表层的均匀分布。
在本发明中，所述的非交联的透明质酸的含量表示为透明质酸凝胶组合物单位体积中含有的非交联的透明质酸的重量(mg/mL)。本发明所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物中的非交联的透明质酸的含量通常不大于10mg/mL，优选在1～5mg/mL之间，特别优选在2～4mg/mL之间。
在本发明中，所述的分子量是指平均分子量。交联透明质酸由于其交联结构，因而不存在分子量的概念。非交联的透明质酸的分子量分布很广泛，不同分子量具有不同的理化和生物性能，例如分子量大于800kDa(80万道尔顿)的高分子量透明质酸通常具有良好的补水保湿性能，而小分子透明质酸(6～20个二糖重复单元的寡糖，亦即分子量为2.4KDa～8KDa)可轻微改善血运(促进微小血管生成)、促进成纤细胞生长及内源性大分子透明质酸的分泌合成(Smejkalova等，Harry’s Cosmeticology 9th Edition Vol.2.Part 4.1.3,pp.605-622；Publisher:Chemical Publishing Company,2015)。
在本发明的一个实施例中，所述的非交联的透明质酸可以是一种分子量，其分子量通常在1KDa～10,000KDa之间，优选在800KDa～3,000KDa之间，特别优选在1,000KDa～2,800Kda之间。
在本发明的另一个实施例中，所述的非交联的透明质酸也可以包括两种及两种以上不同的分子量，优选其中至少一种非交联的透明质酸的分子量在1.6KDa～500KDa之间且其中至少一种非交联的透明质酸的分子量在800KDa～3,000KDa之间，特别优选其中至少一种非交联的透明质酸的分子量在2.4～8KDa之间且其中至少一种非交联的透明质酸的分子量在1,000KDa～2,800KDa之间。
在本发明中，所述的透明质酸可以是其盐的形式(如钠盐、钾盐、锌盐、钙盐等)，也可以是包括其经过化学改性所得到的非交联结构的衍生物，如羧甲基透明质酸、乙酰化透明质酸等。
在本发明中，可采用类似于本发明申请人在先技术(CN 101721349A)所公开的方法来制备本发明所述的二硫键交联透明质酸。该制备方法通过透明质酸巯基化衍生物水溶液在氧气(空气中的氧气和/或水溶液中的溶解氧)的氧化作用下实现二硫键交联，具有不需要添加交联剂，副产物为水，生产工艺简单以及不含杂质等许多优点，避免了当前交联透明质酸凝胶产品的复杂工艺及交联剂残余引起的潜在毒副作用。
如本领域技术人员所熟知，在当前的交联透明质酸凝胶产品的制备工艺中，常规采用浸泡透析方式进行纯化，亦即通过将交联反应后的凝胶浸泡于大量的水或缓冲盐溶液中，以透析除去交联凝胶中残余的交联剂等杂质；该纯化过程要求交联凝胶具有较高的强度，因此当前交联透明质酸凝胶产品均具有较高的强度，不适合于水光注射用途。与此相反，在本发明中，所述的二硫键交联透明质酸的上述制备方法不需要纯化过程，特别合适于制备强度较低、具有一定流动性的交联凝胶，适合于水光注射用途。
在本发明中，所述的透明质酸巯基化衍生物是指含有巯基的透明质酸衍生物，可通过透明质酸的巯基化改性制备，也包括各种透明质酸衍生物进一步通过巯基化改性所制备的巯基化衍生物。透明质酸或其盐或其衍生物的侧链羧基、侧链羟基、以及还原性端基等通常是可进行巯基化改性的活性官能团，WO 2009/006780A1等在先文件所公开的多种透明质酸巯基化衍生物制备方法均可用于制备本发明所述的透明质酸巯基化衍生物；该等透明质酸巯基化衍生物较好保持了透明质酸的初始结构、生理功能和生物相容性，且可实现有效的二硫键交联，显著延缓体内的代谢吸收。
在本发明中，各种巯基含量的透明质酸巯基化衍生物均可用于制备本发明所述的二硫键交联透明质酸。巯基含量表示为每克透明质酸巯基化衍生物中含有的巯基的微摩尔数(μmol/g)，本发明所采用的透明质酸巯基化衍生物的巯基含量通常在10～100μmol/g之间，优选的巯基含量在10～50μmol/g之间，特别优选的巯基含量在20～40μmol/g之间。
本发明的再一个目的是提供所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物的制备方法。
所述制备方法的一种技术方案是：透明质酸巯基化衍生物溶解得到水溶液，并经氧化过程得到二硫键交联透明质酸凝胶，然后与透明质酸的水溶液进行物理混合，即可得到本发明所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物。
上述的氧化过程通常可在氧气的作用进行，如空气中的氧气和/或水溶液中的溶解氧。上述的物理混合过程可采用本领域技术人员所熟知的方式，如机械搅拌混合等。
本制备方法通过透明质酸巯基化衍生物水溶液在氧气(空气中的氧气和/或水溶液中的溶解氧)的氧化作用下实现二硫键交联凝胶，具有不需要添加交联剂，副产物为水，生产工艺简单以及不含杂质等许多优点，避免了当前交联透明质酸凝胶产品的复杂工艺及交联剂残余引起的潜在毒副作用，通过简单混合获得用于水针治疗的透明质酸凝胶组合物。
在上述的制备过程中，可对透明质酸巯基化衍生物水溶液和透明质酸的水溶液进行过滤除菌，然后在无菌条件下制备本发明所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，亦可采用终端灭菌等方式，终端灭菌方式可采用本领域技术人员所熟知的湿热灭菌等方法。
所述制备方法的另一种技术方案是：透明质酸巯基化衍生物水溶液与透明质酸水溶液进行物理混合得到混合溶液，然后经氧化过程形成二硫键交联，即得到本发明所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物。氧化过程亦可在氧气的作用进行，如空气中的氧气和/或水溶液中的溶解氧。
本制备方法通过简单混合获得透明质酸混合物，且透明质酸巯基化衍生物水溶液在氧气(空气中的氧气和/或水溶液中的溶解氧)的氧化作用下实现二硫键交联，具有不需要添加交联剂，副产物为水，生产工艺简单以及不含杂质等许多优点，避免了当前交联透明质酸凝胶产品的复杂工艺及交联剂残余引起的潜在毒副作用，获得透明质酸凝胶组合物。
制备过程亦可采用无菌工艺，或对所制备的透明质酸凝胶组合物进行终端灭菌。在该技术方案所制备的凝胶组合物中，非交联的透明质酸或其衍生物被物理包埋在二硫键交联透明质酸中，形成了本领域技术人员所熟知的半互穿网络的结构。
在本发明中，所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物中还可以含有多种营养活性物质，如各种维生素、氨基酸、生长因子等，以实现协同的水光注射补水保湿等效果。营养活性物质可以溶解于透明质酸巯基化衍生物水溶液和/或透明质酸水溶液，然后根据上述两种制备方法即可制备含有营养物质的透明质酸凝胶组合物。
本发明的有益效果是：
本发明所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物同时含有二硫键交联透明质酸和非交联的透明质酸，具有良好的流动性，易于通过水光针极细针头进行注射，可在皮下浅表层实现良好的均匀分布，不会出现鼓包现象，以及水光注射后补水保湿起效快且维持时间长等优点，可有效改善肌肤肤质。
发明所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物兼具了二硫键交联透明质酸和非交联的透明质酸用于水光注射时的优点，有效解决了非交联透明质酸起效快但补水保湿持续时间较短以及二硫键交联透明质酸补水保湿持续时间长但起效时间滞后的问题。
本发明所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物可方便地通过透明质酸巯基化衍生物水溶液和非交联透明质酸水溶液制备，具有不需要添加交联剂、制备工艺简单、不含杂质、易于添加其它营养活性物质等许多优点，避免了当前交联透明质酸凝胶产品的复杂工艺及交联剂残余引起的毒副作用。
根据本发明的制备方法通过透明质酸巯基化衍生物水溶液在氧气(空气中的氧气和/或水溶液中的溶解氧)的氧化作用下实现二硫键交联，具有不需要添加交联剂，副产物为水，生产工艺简单以及不含杂质等许多优点，避免了当前交联透明质酸凝胶产品的复杂工艺及交联剂残余引起的潜在毒副作用；通过简单混合获得本发明的透明质酸凝胶混合物。
附图说明
图1.透明质酸钠凝胶组合物水光注射后对皮肤含水量的影响
图2.透明质酸钠凝胶组合物水光注射后对皮肤弹性的影响。
图3.透明质酸钠凝胶组合物水光注射后对皮肤皱纹深度的影响。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1：二硫键交联透明质酸凝胶的制备
透明质酸巯基化衍生物以180KDa分子量的透明质酸钠为原料，采用Shu等所报道的方法制备(Shu等，Biomacromolecules 2002,3:1304-1311)，其巯基含量分别为24μmol/g、38μmol/g和57μmol/g。
将上述透明质酸巯基化衍生物溶解得到含量为6mg/mL或12mg/mL的水溶液，调节溶液pH值为7.4，除菌过滤后转移入无菌玻璃容器；室温密闭静置保存4周，溶液失去流动性并形成二硫键交联水凝胶。
实施例2：透明质酸凝胶组合物的制备
透明质酸钠(50KDa)溶解得到含量为12mg/mL的水溶液，调节溶液pH值为7.4，除菌过滤后待用。
将实施例1制备的二硫键交联透明质酸凝胶(12mg/mL)与上述透明质酸水溶液按照体积比1:11、1:5、1:3、1:2、1:1.4、1:0.5、1:0.3、1:0.2和1:0.091进行物理搅拌混合，即得到如下表所示配比的透明质酸凝胶组合物。
Figure GDA0003133721650000081
实施例3：透明质酸凝胶组合物的可注射性能评价
采用Derma
Figure GDA0003133721650000082
(德玛莎)2代水光注射仪，测试实施例2所制备透明质酸凝胶组合物通过常规水光注射针头(九针)的可注射性。当透明质酸凝胶组合物中二硫键交联透明质酸的含量为1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL和4mg/mL时，具有良好的可注射性；而当含量≥5mg/mL时，则很难通过水光注射仪进行注射。
实施例4：透明质酸凝胶组合物稀释后的可注射性能评价
实施例2所制备的透明质酸凝胶组合物(二硫键交联透明质酸的含量别为：5mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL和11mg/mL)与生理盐水按照体积比1:2进行物理混合稀释。稀释过程在两通接头连接的注射器中进行，其中一支注射器装有实施例2所制备的透明质酸凝胶组合物(1mL)，另一只注射器装有2mL生理盐水，往返推挤60～80次进行物理稀释混合。可采用较小直径的两通接头(如小于1mm)以达到更好的稀释混合效果。
采用Derma
Figure GDA0003133721650000083
(德玛莎)2代水光注射仪，测试稀释后的透明质酸凝胶组合物通过常规水光注射针头(九针)的可注射性。测试结果表明各稀释后的透明质酸凝胶组合物均具有良好的可注射性。
实施例5：透明质酸凝胶组合物的制备
透明质酸钠溶解得到含量为2mg/mL、4mg/mL、6mg/mL、8mg/mL或10mg/mL的水溶液，调节溶液pH值为7.4，除菌过滤后待用。所采用的透明质酸钠的分子量为1.6KDa、3KDa、8KDa、50KDa、180KDa、500KDa、800KDa、1,500KDa或2,700KDa，可以是其中任意一种分子量，也可以是其中任意两种或两种以上分子量按照任意重量比的组合。
将实施例1制备的二硫键交联透明质酸凝胶(6mg/mL)与上述透明质酸水溶液按照体积比1:1进行物理搅拌混合，即得到透明质酸凝胶组合物，其中二硫键交联透明质酸的含量为3mg/mL，透明质酸的含量为1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL或5mg/mL。
实施例6：透明质酸凝胶组合物的可注射性能评价
采用Derma
Figure GDA0003133721650000091
(德玛莎)2代水光注射仪，测试实施例5所制备透明质酸凝胶组合物通过常规水光注射针头(九针)的可注射性。测试结果表明各凝胶组合物均具有良好的可注射性。
实施例7：透明质酸凝胶组合物的制备
透明质酸巯基化衍生物以300KDa和1,500KDa分子量的透明质酸钠为原料，采用Shu等所报道的方法制备(Shu等，Biomacromolecules 2002,3:1304-1311)，其巯基含量分别为33μmol/g和40μmol/g。
将上述透明质酸巯基化衍生物和透明质酸钠共同溶解得到混合水溶液，其中透明质酸巯基化衍生物的含量为2.5mg/mL或5mg/mL，透明质酸钠的含量分别为1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL或5mg/mL。调节溶液pH值为中性，湿热灭菌后转移入无菌玻璃容器；室温密闭静置保存4周，溶液失去流动性并形成具有半互传网络结构的透明质酸凝胶组合物。
所采用的透明质酸钠的分子量为1.6KDa、3KDa、8KDa、50KDa、180KDa、500KDa、800KDa、1,500KDa或2,700KDa，可以是其中任意一种分子量，也可以是其中任意两种或两种分子量按照任意重量比的组合。
实施例8：透明质酸凝胶组合物的可注射性能评价
采用Derma
Figure GDA0003133721650000093
(德玛莎)2代水光注射仪，测试实施例7所制备透明质酸凝胶组合物通过常规水光注射针头(九针)的可注射性。测试结果表明各凝胶组合物均具有良好的可注射性。
实施例9：透明质酸凝胶组合物的吸水保水性能
采用与实施例4相同的稀释过程，将实施例7所制备的凝胶与生理盐水按照体积比1:2进行物理混合稀释，然后置入小玻璃瓶，室温静置1小时，均未观察到明显的水相与凝胶相的分层现象，表明凝胶具有良好的吸水保水性能。
实施例10：透明质酸凝胶组合物的水光注射效果评价
选取健康志愿者12名(分3组，每组4名)分别进行面部水光注射(Derma
Figure GDA0003133721650000092
2代水光注射仪，常规九针水光注射针头)，注射体积为5mL。
试验组使用的样品：实施例5制备的凝胶组合物，二硫键交联透明质酸的含量为3mg/mL(采用38μmol/g的巯基化衍生物制备)，非交联透明质酸钠的含量为2mg/mL(1,500KDa)。
对照组I使用的样品：5mg/mL的非交联透明质酸钠水溶液(分子量1.5MDa)。
对照组II使用的样品：与试验组使用的样品相同，但不含有非交联的透明质酸钠。
在面部水光注射后的不同时间点，分别在相同部位进行皮肤含水量测试以及皱纹和皮肤弹性的改善测试。
注射前后皮肤水分相对增加量(％)采用皮肤水分测定仪进行测试，注射前后皮肤弹性相对增加量(％)采用皮肤弹性测定仪进行测试，注射前后皱纹平均深度相对减少值采用快速三维成像***进行评价。
本实施例的试验结果参见图1-3。与对照组I和对照组II相比较，交联透明质酸凝胶组合物具有更好水光治疗效果，起效快且维持时间长；同时试验组的所有试验对象均未发现鼓包现象，表明交联透明质酸凝胶组合物具有良好的流动性，可在水光注射的浅表层均匀分布。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (18)

1.一种用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，该透明质酸凝胶组合物含有：
1)二硫键交联透明质酸，和
2)非交联的透明质酸；
其中，所述二硫键交联透明质酸的含量在1～4mg/mL之间，
所述非交联的透明质酸的含量在1～5mg/mL之间，
所述非交联的透明质酸的分子量在1KDa～10,000KDa之间。
2.根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述的二硫键交联透明质酸的含量在2～3mg/mL之间。
3.根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述的二硫键交联透明质酸通过透明质酸巯基化衍生物制备。
4.根据权利要求3所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述的透明质酸巯基化衍生物的巯基含量为10～50μmol/g。
5.根据权利要求4所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述透明质酸巯基化衍生物的巯基含量为20～40μmol/g。
6.根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述的非交联的透明质酸的含量在2～4mg/mL之间。
7.根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述的非交联的透明质酸分子量在800KDa～3,000KDa之间。
8.根据权利要求7所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述的非交联的透明质酸分子量在1,000KDa～2,800KDa之间。
9.根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述的非交联的透明质酸包括具有两种或两种以上不同的分子量的非交联透明质酸。
10.根据权利要求9所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，至少一种所述的非交联的透明质酸的分子量在1.6KDa～500KDa之间且其中至少一种所述的非交联的透明质酸的分子量在800KDa～3,000KDa之间。
11.根据权利要求10所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，至少一种所述的非交联的透明质酸的分子量在2.4～8KDa之间且其中至少一种所述的非交联的透明质酸的分子量在1,000KDa～2,800KDa之间。
12.根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物具有半互穿网络结构。
13.根据权利要求1-12之一所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物含有营养活性物质。
14.根据权利要求13所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物，其特征在于，所述的营养活性物质选自维生素、氨基酸和生长因子。
15.一种根据权利要求1-14之一所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下过程：透明质酸巯基化衍生物溶解得到水溶液，并经氧化过程得到二硫键交联透明质酸凝胶，然后与透明质酸的水溶液进行物理混合。
16.一种根据权利要求1-14之一所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下过程：透明质酸巯基化衍生物水溶液与透明质酸水溶液进行物理混合得到混合溶液，然后经氧化过程形成二硫键交联。
17.根据权利要求15或16所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物的制备方法，其特征在于，所述的氧化过程在氧气的作用下进行。
18.根据权利要求17所述的用于水光注射的透明质酸凝胶组合物的制备方法，其特征在于，所述的氧气是指空气中的氧气和/或水溶液中的溶解氧。
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