CN106580971B - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有NL‑101类化合物的注射用药物组合物及其制备方法。所述组合物以NL‑101类化合物为活性药用成分，通过添加含有氯离子的稳定剂或者使用含有盐酸的助溶剂，提高了NL‑101类化合物的稳定性，使其制剂能够稳定生产且能够满足临床安全使用要求。

Description

一种药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种含有NL-101类化合物的注射用药物组合物及其制备方法。
背景技术
在1963年首次合成的著名化疗药物苯达莫司汀(Bendamustine)系由烷基化氮芥部分及具有嘌呤类似物作用的苯并咪唑部分组成(Barman Balfour JA等人,Drugs,2001；61:631-640)。苯达莫司汀在以下癌症中有着优异的活性：低度淋巴瘤(Herold M等人,Blood,1999；94,增刊1:262a)、多发性骨髓瘤(Poenisch W等人,Blood,2000；96,增刊1:759a)及若干实体肿瘤(Kollmannsberger C等人,Anticancer Drugs,2000；11:535-539)。亦报导苯达莫司汀有效地诱导淋巴瘤细胞中的细胞凋亡(Chow KU等人,Haematologica,2001；86:485-493)。在2008年3月，FDA批准苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在2008年10月，FDA批准苯达莫司汀用于治疗在用利妥昔单抗(rituximab)或含利妥昔单抗的方案治疗六个月期间或的内已进展的惰性B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma；NHL)。
苯达莫司汀作为单一药物及与其他化学疗法药物及免疫疗法药物组合所具有的临床活性，以及其可能缺乏与许多其他化疗药物的交叉抗性使得苯达莫司汀成为一种对于患有新诊断及难治愈的血液学恶性疾病患者有很好的选择(Leoni LM,SeminHematol.2011年4月；48增刊1:S4-11)。目前苯达莫司汀在多种癌症适应症(诸如白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、MDS、卵巢癌、乳癌及脑肿瘤)中约有75种临床试验正在进行中。
近年来，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)正成为癌症治疗的一个重要疾病靶目标(Minucci,S.et al.,Nat Rev Cancer,2006,6,38-51)。根据其序列同源性，人类HDAC酶分为I-IV类共18种亚型。I、II和IV类一般是指经典的HDAC，由11个家族成员组成。III类HDAC包括7种酶，由于与其他HDAC家族成员明显不同，因此他们具有一个独特术语，即Sirtuins。抑制HDAC酶能导致组蛋白乙酰化，组蛋白乙酰化与染色质的重构有关并在基因表达的表观遗传调控中具有重要的作用。此外，研究表明HDAC抑制剂还可以引起多种重要的非组蛋白的酶的乙酰化，例如HSP90、α-微管蛋白、Ku-70、Bcl-6、输入蛋白、皮质肌动蛋白、P53、STAT1、E2F1、GATA-1和NF-kB，这些酶的乙酰化将改变与癌症治疗有关的多种重要信号传导通路。HDAC抑制剂的抗肿瘤作用机制包括细胞分化、细胞周期停滞、DNA修复的抑制、细胞凋亡诱导、肿瘤抑制基因上调、生长因子下调、氧化应激和自体吞噬。过去十几年中，许多结构不同的HDAC抑制剂已被发现，其中至少12种HDAC抑制剂已进入临床试验中以用于癌症治疗，包括短链脂肪酸(丙戊酸)、异羟肟酸(SAHA、LBH589、PXD101、JNJ-26481585、ITF2357、CUDC-101)、环四肽(FK-228)、苯甲酰胺(MS-275)和其他几种化合物(CHR-3996、4SC-201、SB939)。
NL-101是一种双功能的能强有效抑制HDAC通路的苯达莫司汀衍生物。NL-101的化学结构式、分子式和分子量如下所示，其化学名称是7-[5-[双(氯乙基)-氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]-N-羟基-庚酰胺。
NL-101是全球首个同时具有DNA损伤和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制作用的抗癌化合物，最早公开在WO2010085377A2中，其中国同族CN102186842B现已授权，专利权人为杭州民生药业有限公司和诺斯莱克生物制药有限责任公司，其全文引入本文参考。
NL-101为白色至类白色结晶性粉末，质轻，不溶于水，极微溶于乙醇，微溶于甲醇，易溶于乙酸。遇强酸、强碱、强氧化剂及光容易降解，在水溶液中不稳定，在甲醇及乙酸溶液中相对稳定。
NL-101分子中含有双(氯乙基)氨基基团及异羟肟酸基团，使之在水性溶液中具有高度化学活泼性(易水解)，稳定性差。
关于NL-101的药物制剂，现有技术中有直接用醋酸溶解NL-101，再用注射用水稀释的注射液，动物实验显示该注射液静脉注射给药毒性很大，动物死亡率高且血管刺激性大。
诺斯莱克生物制药有限责任公司于2012年9月14日提交了WO2013010286A2申请，其中国同族为CN103826630A。中国同族专利申请CN103826630A中采用醋酸溶解NL-101并采用环糊精包合技术制备注射用冻干粉针剂提高了NL-101的使用安全性。但是，其所制备得到的注射用NL-101冻干粉针剂，例如实施例2，虽然宣称在-20℃、4℃及室温下化学稳定至少2周，但实际上，本申请的发明人对此进行验证的结果却发现其仍然远远不能满足药品的临床应用要求，其在-20℃、4℃虽然能稳定2-3周，但在室温下往往仅能稳定数天。此外还发现，根据该申请实施例2得到的冻干前中间体溶液的稳定性也很差，室温避光放置4小时，就有大于15％的NL-101发生了降解。而冻干粉针在室温条件放置1个月，NL-101降解严重。尤其在高温40℃加速试验条件下放置仅5天，就有大于15％的NL-101发生了降解。其具体稳定性检测结果如下表1、表2、表3所示。
表1.NL-101的中间体溶液室温(25±2℃)放置的稳定性检测结果
检测项 中间体溶液0h 中间体溶液2h 中间体溶液4h
纯度 94.05％ 88.06％ 78.22％
表2.NL-101的冻干制剂室温(25±2℃)放置的稳定性检测结果
检测项 冻干制剂0天 冻干制剂5天 冻干制剂15天 冻干制剂30天
纯度 90.23％ 85.16％ 77.31％ 70.55％
表3.NL-101的冻干制剂40℃加速试验稳定性检测结果
检测项 冻干制剂0天 冻干制剂5天
纯度 90.23％ 72.31％
显然，依据现有技术制备得到的注射用NL-101冻干制剂稳定性还很差，根本无法满足临床应用(包括贮存、运输、销售和使用)对药品稳定性的要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有NL-101类化合物制剂的不足，提供一种能够稳定生产且能够满足临床安全使用要求的稳定性良好的NL-101类药物制剂。
发明人在对NL-101冻干制剂进行研究的过程中，意外地发现，以不同溶剂复溶NL-101冻干制剂对NL-101的稳定性影响很大。例如，以注射用水、生理盐水分别复溶CN103826630A实施例2制备得到的冻干制剂为例，在不同时间点检测复溶液中NL-101的纯度，发现使用生理盐水的复溶液稳定性明显优于注射用水，结果如下表4所示。
表4.NL-101复溶液(5mg/mL)室温(25±2℃)放置的稳定性检测结果
项目 0h 2h 4h 6h
注射用水复溶的NL-101纯度 90.23％ 80.06％ 71.08％ 59.36％
氯化钠注射液复溶的NL-101纯度 91.88％ 87.05％ 80.23％ 78.33％
分析表4结果可知，复溶液中的氯化钠可能会增加NL-101的稳定性。由于CN103826630A实施例2制备得到的NL-101冻干粉针剂中含有钠离子，因此推测增加NL-101稳定性的是氯化钠中的氯离子。为了证实这一点，我们以摩尔浓度与生理盐水相同的氯化钾溶液复溶CN103826630A实施例2制备得到的冻干制剂进行稳定性考察。结果表明使用氯化钾的复溶液同样比使用注射用水的复溶液稳定，其稳定性与使用生理盐水的复溶液相似，结果如下表5所示。
表5.NL-101复溶液(5mg/mL)室温(25±2℃)放置的稳定性检测结果
项目 0h 2h 4h 6h
氯化钾溶液复溶的NL-101纯度 91.28％ 86.25％ 81.93％ 83.56％
据此我们认为，在NL-101的制剂中引入氯离子能够增加NL-101的稳定性。在此基础上，完成了本发明。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐和稳定剂，所述稳定剂为药学上可接受的含氯离子化合物，
其中，
m选自5-16的整数；
Z选自不存在、C(RaRb)、O、S、C(O)、N(Ra)、SO2、OC(O)、C(O)O、OSO2、S(O2)O、C(O)S、SC(O)、C(O)C(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O2)N(Ra)、N(Ra)S(O2)、OC(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)O、N(Ra)C(O)S或N(Ra)C(O)N(Rb)，其中Ra及Rb各自独立地为H、烷基、烯基或炔基；
X1及X2各自独立地为卤素或OSO2Rc，其中Rc为烷基、烯基或炔基；
Q选自环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，其任选被下述取代基取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、侧氧基、-C＝NH、氰基、烷基-Rd、ORd、OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)SRd、SRd、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)SRd、C(O)NReRf、SORd、SO2Rd、NReRf或N(Re)C(O)Rf，其中Rd、Re及Rf各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基或烷氧基。
在本发明的优选方案中，
M选自5、6、7或8；
Z选自不存在、CH2、O、CO、NH、SO2、OC(O)、C(O)O、C(O)S、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)NH、NHC(O)O或NHC(O)S；
X1及X2独立地为卤素；且
Q为9-10元芳基或杂芳基。
更优选地，Z选自不存在、CH2、O、CO、NH、SO2、NHC(O)或C(O)NH。
在本发明的更优选的方案中，式(I)化合物如下述式(II)表示：
其中R1及R2各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤素、-C＝NH、胺、氰基、羟基或烷氧基。
在本发明最优选的方案中，式(I)化合物选自如下式所示的NL-101：
即，本发明提供了一种药物组合物，该组合物含有NL-101或其药学上可接受的盐和稳定剂，所述稳定剂为药学上可接受的含氯离子化合物。
在本发明中，式(I)化合物(优选式(II)化合物，更优选NL-101)可以与无机或有机酸反应形成药学上可接受的酸加成盐，或者与无机或有机碱反应形成药学上可接受的碱加成盐。
例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、十二烷基硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、半硫酸盐、过硫酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、甘油磷酸盐、硝酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、乙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、己酸盐、辛酸盐、庚酸盐、环戊丙酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、双羟萘酸盐、邻苯二甲酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、乳酸盐、半乳糖酸盐、乳糖醛酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、半琥珀酸盐、烟酸盐、草酸盐、油酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、扁桃酸盐、藻酸盐、富马酸盐、粘酸盐、马尿酸盐、葡萄糖酸盐、二葡糖酸盐、果胶酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、组氨酸盐、赖氨酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、膦酸盐、氢氧化钠盐、氢氧化钾盐、氢氧化锂盐、氢氧化钡盐、氢氧化钙盐、乙醇钾盐、正丙醇钠盐、氢氧化铵盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、哌嗪盐、吗啉盐、N-乙基吗啉盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、乙二胺盐、羟基胺盐、异丙胺盐、二环己基胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、三丙胺盐、葡甲胺盐、葡糖胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氨丁三醇盐、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、N-甲基谷氨酰胺盐、缓血酸胺盐、甜菜碱盐、咖啡因盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、利多卡因盐、胆碱盐、嘌呤盐、可可碱盐、甲基苯甲酸甲酯、聚胺树脂等，优选盐酸盐、甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐。
本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物可以制成各种剂型。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物可进一步含有助溶剂、冻干支持剂、pH调节剂和注射用水。
在优选的实施方案中，所述稳定剂为氯化钠、氯化钾、盐酸中的一种或多种的混合物，优选为氯化钠。
所述助溶剂为药学上可接受的酸性溶剂，优选为乙酸和/或柠檬酸。
所述冻干支持剂为药学上可接受的环多糖或其混合物，优选环多糖为环糊精、环曼宁(cyclomannin)、环阿特林(cycloaltrin)、环福林(cyclofructin)或其类似物，更优选环多糖为环糊精或其衍生物，还更优选环多醣为α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物，或γ-环糊精或其衍生物，进一步优选环多糖为β-环糊精或其衍生物，最优选环多糖为β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精。
所述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种的混合物，优选为氢氧化钠。
在本发明中，式(I)化合物或式(II)化合物或NL101或其药学上可接受的盐的质量体积百分比浓度为0.1-5.0％，优选为0.2-2.0％，进一步优选为0.5-1.0％，更进一步优选为0.5％。稳定剂的质量体积百分比浓度为0.4％-10.0％，优选为0.9-8.0％，进一步优选为1.0-7.0％，更进一步优选为2.0-6.0％，更进一步优选为3.0-5.0％。助溶剂的体积百分比浓度为0.5-25.0％，优选为1.0-20.0％，进一步优选为1.0-10.0％，更进一步优选为1.25-5.0％。冻干支持剂的质量体积百分比浓度为2.0-35.0％，优选为5.0％-30.0％，进一步优选为10.0％-20.0％。组合物pH值为3.0-7.0，优选为4.0-6.0，进一步优选为5.0。
根据本发明的另一个方面，本发明还提供了一种注射用冻干药物组合物，其由上述药物组合物通过冷冻干燥制备得到。
根据本发明的另一个方面，本发明进一步提供了一种制备上述注射用冻干药物组合物的方法，其包括如下步骤：
A、称取冻干支持剂和稳定剂，用适量注射用水溶解，得到溶液1；
B、称取式(I)化合物(优选式(II)化合物，更优选NL-101)或其药学上可接受的盐，用助溶剂溶解，得浓配液，然后将浓配液加入到溶液1中，并用pH调节剂调节pH值，最后用注射用水定容，得稀配液；
C、将稀配液过滤、灭菌和灌装，半加塞，进冷冻干燥箱；
D、冷冻干燥后，出箱、压塞和轧盖，即得。
在优选的实施方案中，所述助溶剂先用注射用水配制成助溶剂的溶液。当助溶剂为乙酸或柠檬酸时，优选助溶剂的溶液中乙酸或柠檬酸的体积百分比浓度为30-100％，进一步优选为40-80％，更进一步优选为40-60％，更进一步优选为50％。
在本发明中，当使用盐酸为助溶剂时，因为引入了氯离子，此时可以不使用稳定剂，因为盐酸同时具有稳定剂的作用。因此，根据本发明的另一个方面，本发明进一步提供了如下的发明内容：
一种药物组合物，该组合物含有式(I)化合物(优选式(II)化合物，更优选NL-101)或其药学上可接受的盐和助溶剂，所述助溶剂为盐酸、或盐酸与药学上可接受的溶剂的混合物。优选，所述助溶剂为盐酸、或盐酸与药学上可接受的酸性溶剂的混合物；更优选，所述助溶剂为盐酸、或盐酸与乙酸和/或柠檬酸的混合物。当助溶剂为盐酸与药学上可接受的溶剂(优选酸性溶剂，更优选乙酸和/或柠檬酸)的混合物时，盐酸与药学上可接受的溶剂的体积百分比可以为任意范围。优选，盐酸与药学上可接受的溶剂的体积百分比为1：99至99：1；更优选为5：95至95：5；还更优选为10：90至90：10；还可以为20：80至80：20；例如为30：70至70：30。
本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物可以制成各种剂型。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物可进一步含有冻干支持剂、pH调节剂和注射用水。
在优选的实施方案中，所述冻干支持剂为药学上可接受的环多糖或其混合物，优选环多糖为环糊精、环曼宁(cyclomannin)、环阿特林(cycloaltrin)、环福林(cyclofructin)或其衍生物，更优选环多糖为环糊精或其衍生物，还更优选环多醣为α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物，或γ-环糊精或其衍生物，进一步优选环多糖为β-环糊精或其衍生物，最优选环多糖为β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精。
所述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种的混合物，优选为氢氧化钠。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物可进一步含有稳定剂。优选，所述稳定剂为氯化钠、氯化钾、盐酸中的一种或多种的混合物，进一步优选为氯化钠。
当所述稳定剂选自盐酸时，盐酸总加入量是助溶剂加入量和稳定剂加入量之和。
在本发明中，式(I)化合物或式(II)化合物或NL101或其药学上可接受的盐的质量体积百分比浓度为0.1-5.0％，优选为0.2-2.0％，进一步优选为0.5-1.0％，更进一步优选为0.5％。助溶剂的体积百分比浓度为0.5-25.0％，优选为1.0-20.0％，进一步优选为1.0-10.0％，更进一步优选为1.25-5.0％。冻干支持剂的质量体积百分比浓度为2.0-35.0％，优选为5.0-30.0％，进一步优选为10.0-20.0％。稳定剂的质量体积百分比浓度为0-10.0％，优选为0.9-8.0％，进一步优选为1.0-7.0％，更进一步优选为2.0-6.0％，更进一步优选为3.0-5.0％。组合物的pH值为3.0-7.0，优选为4.0-6.0，进一步优选为5.0。
根据本发明的另一个方面，本发明还提供了一种注射用冻干药物组合物，其由上述药物组合物通过冷冻干燥制备得到。
根据本发明的另一个方面，本发明进一步提供了一种制备上述注射用冻干药物组合物的方法，其包括如下步骤：
A、称取冻干支持剂，用适量注射用水溶解，得到溶液1；
B、称取式(I)化合物(优选式(II)化合物，最优选NL-101)或其药学上可接受的盐，用助溶剂溶解，得浓配液，然后将浓配液加入到溶液1中，并用pH调节剂调节pH值，最后用注射用水定容，得稀配液；
C、将稀配液过滤、灭菌和灌装，半加塞，进冷冻干燥箱；
D、冷冻干燥后，出箱、压塞和轧盖，即得。
在优选的实施方案中，在步骤A中，称取冻干支持剂和稳定剂，用适量注射用水溶解，得到溶液1。
在优选的实施方案中，所述助溶剂先用注射用水配制成助溶剂的溶液。优选，助溶剂的溶液中盐酸的体积百分比浓度为30-70％，进一步优选为40-60％，更进一步优选为50％；助溶剂的溶液中乙酸或柠檬酸的体积百分比浓度为30-100％,进一步优选为40-80％，更进一步优选为40-60％，更进一步优选为50％。
本领域技术人员可以理解，在本发明中，调节pH值所用的pH调节剂优选先用注射用水配制成溶液，溶液中pH调节剂的浓度可以根据需要在较大范围内进行调整。
本发明的发明人发现，当使用盐酸为助溶剂时，与使用乙酸为助溶剂相比，避免了乙酸与式(I)化合物(优选式(II)化合物，最优选NL-101)或其药学上可接受的盐发生反应产生与醋酸(根)有关的杂质，从而进一步提高了组合物中式(I)化合物(优选式(II)化合物，最优选NL-101)或其药学上可接受的盐的稳定性。
本发明所取得的有益效果在于，通过使用含有氯离子的化合物作为稳定剂或者使用盐酸作为助溶剂，使得式(I)化合物(优选式(II)化合物，最优选NL-101)或其药学上可接受的盐的稀配液和冻干制剂的稳定性均得到了显著的改善，能够稳定生产，且能够满足贮存、运输、销售、以及临床安全使用对制剂稳定性的各种需求。
具体实施方式
“烷基”是指含有1～20个碳原子(如：C1-C10)的直链或支链烃基。烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
“烯基”是指含有2～20个碳原子并有一个或多个双键的(如：C2-C10)直链或支链烃基。烯基的例子包括但不限于：乙烯基、丙烯基和烯丙基。
“炔基”是指含有2～20个碳原子并有一个或多个叁键的(如：C2-C10)直链或支链烃基。炔基的例子包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基以及1-甲基-2-丁炔基。
“烷氧基”是指烷基与氧原子连结后生成的基团。
“烷氧羰基”是指烷氧基连接到羰基上的基团。
“环烷基”指的是含3-30个碳原子的饱和烃环(例如C3-C12)。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“杂环烷基”指的是非芳香环的5-8原子单环、8-12原子双环或11-14原子三环***，有一个或多个杂原子(例如O、N、S、P或Se)。杂环烷基团包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二恶烷基、吗啉基和四氢呋喃。
“环烯基”指的是含3-30个碳原子的非芳香烃环***(例如C3-C12)，有一个或多个双键。其包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
“杂环烯基”指的是非芳香环的5-8原子单环、8-12原子双环或11-14原子三环***，有一个或多个杂原子(例如O、N、S、P或Se)，有一个或多个双键。
“芳基”指的是6-20单环、双环或三环芳香环，例如6碳单环、10碳双环和14碳三环芳香环。芳基团包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
“杂芳基”指的是芳香族的5-8原子单环、8-12原子双环或11-14原子三环***，有一个或多个杂原子(例如O、N、S、P或Se)。杂芳基团包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基和噻唑基。
以上提到的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷氨基、芳基和杂芳基包括取代和未取代的部分。烷氨基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基上可能的取代基包括但不限于C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷氨基、芳氨基、羟基、卤代基、氧代基(O＝)、硫代基(S＝)、硫代、甲硅烷基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基、氨酰基、氨基硫代基、脒基、巯基、氨基、硫脲基、氰硫基、亚磺酰氨基、胍基、脲基、氰基、硝基、酰基、硫代基、酰氧基、脲基、氨基甲酰基、羧基和羧酸酯。
另一方面，烷基、链烯基或炔基上可能的取代基包括以上所述所有取代基，但C1-C10烷基除外。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可以彼此结合。
“氨基”是指氮上有两个取代基的基团，每个取代基上有一个氢或碳原子以阿尔法键与氮结合。除非另有说明，本发明的化合物中氨基部分可以包含已被保护的氨基衍生物。适合保护氨基的基团包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等等。
卤素选自氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”作为一个孤立基团或大基团的一部分，是指“烷基”被一个或多个“卤”原子取代，卤代烷基包括一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、高卤代烷基等等。
“取代或未取代”是指一个取代基仅包含通过共价键结合的氢(未取代)或者一个或多个通过共价键结合的非氢取代基(取代)。
本发明中，所述的体积百分比是以溶剂与溶液的体积进行计算的。其中，对于盐酸以外的助溶剂，例如醋酸或柠檬酸，是以纯的醋酸或柠檬酸为依据计算体积百分比；而对于盐酸的体积百分比，是以浓盐酸为计算依据的。浓盐酸的质量浓度为36％。
本发明中，稳定剂的质量体积百分比涉及盐酸时，是以浓盐酸为计算依据的，其中浓盐酸的质量浓度为36％。
即，本发明中，涉及盐酸的体积百分比或者质量百分比时，其计算依据是浓盐酸，即质量浓度为36％的浓盐酸为依据的。例如30％(v/v)盐酸，相当于浓盐酸的体积百分比为30％。本发明并不仅限于使用36％的浓盐酸，本领域技术人员可以理解，本发明中可以使用各种不同质量浓度的盐酸，所有这些均在本发明的保护范围之内。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
实施例1.含有含氯离子化合物作为稳定剂的注射用冻干制剂
在NL-101注射用冻干制剂处方中引入含氯化合物，冻干前溶液(即稀配液)处方1-15、1-1、2-1、3-1具体如下表6所示。其中处方1作为对照不含氯离子。
表6.引入含氯化合物的NL-101注射用冻干制剂冻干前溶液处方
接表6：
处方6 处方7 处方8 处方9 处方10
NL-101(g) 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
50％(v/v)醋酸(mL) 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
羟丙基-β-环糊精(g) 6.68 2.50 12.50 6.68 6.68
磺丁基醚-β-环糊精(g) - - - - -
氯化钠(g) 5 1.5 1.5 1.5 1.5
碳酸氢钠溶液 - - - 适量 -
碳酸钠溶液 - - - - 适量
氢氧化钠溶液 适量 适量 适量 - -
注射用水定容至(mL) 50 50 50 50 50
pH 6.5 7.0 7.0 3.0 7.0
接表6：
通过以下方法制备注射用冻干制剂：
A、称取处方量羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精以及氯化钠或氯化钾，用适量注射用水溶解，得到溶液1；
B、称取处方量NL-101，用处方量的醋酸的50％溶液或柠檬酸的50％溶液溶解，得浓配液，然后加入到溶液1中，搅拌均匀，并用40％(w/v)氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠溶液进行pH值调节，最后用注射用水定容，得稀配液；
C、将稀配液过滤、灭菌和灌装，半加塞，进冻干箱；
D、冷冻干燥后，出箱、压塞和轧盖，即得。
取按照处方1-15、1-1、2-1、3-1以及按照CN103826630A实施例2制备得到的稀配液，在室温(25±2℃)放置2小时后，用高效液相色谱法检测各稀配液的稳定性。结果如下表7所示。
表7.处方1-15、1-1、2-1、3-1稀配液室温(25±2℃)放置2小时后稳定性检测结果
接表7：
接表7：
结果显示，处方2-15、1-1、2-1、3-1中加入含氯化合物能明显增加稀配液的稳定性，而且浓度越大，增加稳定性的效果越好。然而，氯化钠或氯化钾的加入对NL-101溶解具有盐析的不良影响(使NL-101在溶液中的溶解度降低)，如处方6、11，有固体析出。采用羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精，对NL-101的稳定性没有影响；但处方中羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精的含量与稳定性有一定相关性。用碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠溶液调pH值，在pH3.0-7.0范围内对NL-101的稳定性也影响不大。
取按照处方4制备得到的NL-101注射用冻干制剂，进行40℃加速试验，用高效液相色谱法检测稳定性。发现，处方4制备获得的冻干制剂明显比CN103826630A实施例2制备得到的冻干制剂稳定。结果见下表8。
表8.处方4冻干制剂40℃加速试验稳定性检测结果
0天 5天
纯度 97.72％ 89.11％
由上表可知，按照处方4制备得到的NL-101冻干制剂尽管比CN103826630A实施例2明显更稳定，但是其在40℃加速试验放置5天后，与0天相比，还是有近10％的NL-101发生了降解。进一步用高效液相色谱联合质谱检测加速试验样品，发现其中主要的降解产物是醋酸根与NL-101发生化学反应的产物。结果如下表9所示。
表9.处方4冻干制剂40℃加速试验检测结果
0天 5天
与醋酸(根)相关杂质含量 1.25％ 8.42％
实施例2.含有盐酸作为助溶剂的注射用冻干制剂
通过对处方1-15的研究，发明人发现醋酸(根)与药物活性成份NL-101会发生化学反应，但氯离子的引入对制剂(不论是稀配液还是冻干制剂)的稳定性提高帮助很大。盐酸虽然可以溶解NL-101，但是NL-101在强酸中极不稳定，理论上并不是NL-101制剂的首选溶剂。为了进一步提高NL-101制剂的稳定性，发明人经过大量试验研究发现，可以采用盐酸代替醋酸，一方面可以不引入醋酸根离子；另一方面，盐酸与pH调节剂碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠中和反应生成氯化钠，氯离子能提高制剂中NL-101的稳定性，从而简化处方。
用盐酸作为助溶剂制备NL-101制剂，冻干前溶液处方16-29如下表10所示。
表10.用盐酸作为助溶剂的NL-101注射用冻干制剂冻干前溶液处方
处方16 处方17 处方18 处方19 处方20
NL-101(g) 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
30％(v/v)盐酸(mL) - - 4.2 - 5
50％(v/v)盐酸(mL) 2.5 5 - - -
70％(v/v)盐酸(mL) - - - 10 -
羟丙基-β-环糊精(g) 6.68 - 6.68 6.68 -
磺丁基醚-β-环糊精(g) - 6.68 - - 6.68
氯化钠(g) 0.5 1.0 - 1.0 -
碳酸氢钠溶液 - - - - -
碳酸钠溶液 - - - - -
氢氧化钠溶液 适量 适量 适量 适量 适量
注射用水定容至(mL) 50 50 50 50 50
pH 3.0 3.0 5.0 5.0 6.0
接表10：
接表10：
处方26 处方27 处方28 处方29
NL-101(g) 0.25 0.25 0.25 0.25
30％(v/v)盐酸(mL) - - - -
50％(v/v)盐酸(mL) 2.5 10 10 2.5
70％(v/v)盐酸(mL) - - - -
羟丙基-β-环糊精(g) 2.5 12.5 - -
磺丁基醚-β-环糊精(g) - - 2.5 12.5
氯化钠(g) - - - -
碳酸氢钠溶液 - - 适量 -
碳酸钠溶液 - - - -
氢氧化钠溶液 适量 适量 - 适量
注射用水定容至(mL) 50 50 50 50
pH 4.0 7.0 5.0 6.0
通过以下方法制备注射用冻干制剂：
A、称取处方量羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精，以及如果有的话，再称取处方量的氯化钠，用适量注射用水溶解，得到溶液1；
B、称取处方量NL-101，用处方量的盐酸的溶液溶解，得浓配液，然后加入到溶液1中，搅拌均匀，并用碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠溶液进行pH值调节，最后用注射用水定容，得稀配液；
C、将稀配液过滤、灭菌和灌装，半加塞，进冻干箱。
D、冷冻干燥后，压塞，出干燥箱，轧盖，即得。
取按照处方16-29以及按照CN103826630A实施例2制备得到的稀配液，在室温(25±2℃)放置2小时后，用高效液相色谱法检测各稀配液的稳定性。结果如下表11所示。
表11.处方16-29稀配液室温(25±2℃)放置2小时后稳定性检测结果
接表11：
接表11：
结果显示，采用盐酸作为溶剂，明显增加了NL-101稀配液的稳定性。盐酸浓度的大小与溶解NL-101的能力有关，但盐酸浓度的大小对稀配液的稳定性影响不大。采用羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精，对NL-101的稳定性没有影响；但处方中羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精的含量与稳定性有一定相关性，处方26和28最不稳定。用碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠溶液调pH值，对NL-101的稳定性也没有影响。由于处方量盐酸和pH调节剂反应生成氯化钠，是否外加氯化钠对NL-101的稳定性也没有明显影响。稀配液pH3.0-7.0范围内，pH值对NL-101的稳定性也没有明显影响。
取按照处方16和22制备得到的NL-101注射用冻干制剂，进行40℃加速试验，用高效液相色谱联合质谱检测加速试验样品，结果如下表12所示。
表12.处方16和22冻干制剂40℃加速试验检测结果
结果显示，按照处方16和22制备得到的冻干制剂相当稳定。40℃加速试验5天，NL-101纯度几乎没有降低，有关物质也没有增加。
实施例3
为了进一步验证本发明的处方和工艺能否实现工业化大生产，以及本发明的NL-101冻干制剂是否稳定足以满足贮存、销售和临床使用的需要，以处方22及其制备工艺为基础，在工业化生产线上进行了按比例中试放大生产，连续生产3批，并对冻干制剂进行了40℃加试试验6个月的稳定性研究。
以处方22的处方为例，中试放大三批，冻干前溶液处方如下表13所示。
表13.中试放大生产三批次的NL-101注射用冻干制剂冻干前溶液处方
通过以下方法制备注射用冻干制剂：
A、称取处方量羟丙基-β-环糊精用适量注射用水溶解，得到溶液1；
B、称取处方量NL-101，用处方量的盐酸的溶液冰浴溶解，得浓配液，然后加入到溶液1中，搅拌均匀，并用氢氧化钠溶液进行pH值调节，最后用注射用水定容，得稀配液；
C、稀配液过滤、灭菌，在线灌装，半加塞，在线进冻干箱。
D、样品全部进入冻干箱后，关箱，进行冷冻干燥。
E、冷冻干燥结束后，在线出干燥箱，压塞，在线轧盖。
F、外观检查，外观合格样品放中间体周转室4-8℃贮存，送检。
G、检验合格后，贴标签，包装，即得成品。
取三个批次的稀配液，在室温(25±2℃)放置不同时间，用高效液相色谱法检测各稀配液的稳定性。结果如下表14所示。
表14.三个批次的稀配液室温(25±2℃)放置不同时间后稳定性检测结果
结果显示，三个批次的稀释液室温(25±2℃)放置6小时均稳定。
取上述三个批次的冻干粉针剂，进行40℃加速实验，分别于0、1、3、6月检测含量和总杂质。实验数据如下表15所示。
表15.三个批次的冻干粉针剂40℃加速试验不同时间的结果
结果显示，依据本发明所述的处方和工艺制备的NL-101注射用冻干制剂，在40℃加速6个月条件下，含量以及杂质都能控制在合格范围内。依据40℃加速试验结果，推测在室温(25±2℃)贮存、运输和销售条件下，至少2年内能保持稳定，完全能满足临床使用需求。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (67)

1.一种药物组合物，其特征在于，含有NL-101或其药学上可接受的盐、稳定剂、助溶剂、冻干支持剂、pH调节剂和注射用水，所述组合物的pH值为3.0-6.0，所述稳定剂为药学上可接受的含氯离子化合物，所述稳定剂的质量体积百分比浓度为1.0-8.0%，所述助溶剂为药学上可接受的酸性溶剂，所述NL-101或其药学上可接受的盐的质量体积百分比浓度为0.1-5.0%，所述NL-101结构如下式：
。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂为氯化钠、氯化钾中的一种或两种的混合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂为氯化钠。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂为乙酸和/或柠檬酸。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干支持剂为药学上可接受的环多糖。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，环多糖为环糊精、环曼宁、环阿特林、环福林。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，环多糖为环糊精。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，环多醣为α-环糊精、β-环糊精，或γ-环糊精。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，环多糖为β-环糊精。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，β-环糊精为磺丁基醚-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种的混合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述NL101或其药学上可接受的盐的质量体积百分比浓度为0.2-2.0%。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述NL101或其药学上可接受的盐的质量体积百分比浓度为0.5-1.0%。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述NL101或其药学上可接受的盐的质量体积百分比浓度为0.5%。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂的质量体积百分比浓度为1.5-8.0%。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂的质量体积百分比浓度为1.5-7.0%。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂的质量体积百分比浓度为2.0-6.0%。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂的质量体积百分比浓度为3.0-5.0%。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂的体积百分比浓度为0.5-25.0%。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂的体积百分比浓度为1.0-20.0%。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂的体积百分比浓度为1.0-10.0%。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂的体积百分比浓度为1.25-5.0%。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干支持剂的质量体积百分比浓度为2.0-35.0%。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干支持剂的质量体积百分比浓度为5.0-30.0%。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干支持剂的质量体积百分比浓度为10.0-20.0%。
27.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的pH值为4.0-6.0。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的pH值为5.0。
29.一种注射用冻干药物组合物，其特征在于，其是由权利要求1-28任一项所述的药物组合物通过冷冻干燥制备得到。
30.一种制备如权利要求29所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、称取冻干支持剂和稳定剂，用适量注射用水溶解，得到溶液1；
B、称取NL101或其药学上可接受的盐，用助溶剂溶解，得浓配液，然后将浓配液加入到溶液1中，并用pH调节剂调节pH值，最后用注射用水定容，得稀配液；
C、将稀配液过滤、灭菌和灌装，半加塞，进冷冻干燥箱；
D、冷冻干燥后，出箱、压塞和轧盖，即得。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述助溶剂先用注射用水配制成助溶剂的溶液。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述助溶剂为乙酸或柠檬酸。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中乙酸的体积百分比浓度为30-100%，柠檬酸的体积百分比浓度为30-50%。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中乙酸的体积百分比浓度为40-80%。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中乙酸的体积百分比浓度为40-60%。
36.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中乙酸或柠檬酸的体积百分比浓度为50%。
37.一种药物组合物，其特征在于，含有NL101或其药学上可接受的盐、助溶剂、冻干支持剂、pH调节剂和注射用水，所述组合物的pH值为3.0-6.0，所述助溶剂为盐酸、或盐酸与药学上可接受的酸性溶剂的混合物，所述助溶剂的体积百分比浓度为0.5-25.0%，所述NL-101或其药学上可接受的盐的质量体积百分比浓度为0.1-5.0%，所述NL-101结构如下式：
。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂为盐酸、或盐酸与乙酸和/或柠檬酸的混合物。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂为盐酸。
40.根据权利要求37所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干支持剂为药学上可接受的环多糖。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，其特征在于，环多糖为环糊精、环曼宁、环阿特林、环福林。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其特征在于，环多糖为β-环糊精。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其特征在于，β-环糊精为磺丁基醚-β-环糊精和/或羟丙基-β-环糊精。
44.根据权利要求37所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种的混合物。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠。
46.根据权利要求37所述的药物组合物，其特征在于，所述NL101或其药学上可接受的盐的质量体积百分比浓度为0.2-2.0%。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其特征在于，所述NL101或其药学上可接受的盐的质量体积百分比浓度为0.5-1.0%。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其特征在于，所述NL101或其药学上可接受的盐的质量体积百分比浓度为0.5%。
49.根据权利要求37所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂的体积百分比浓度为1.0-20.0%。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂的体积百分比浓度为1.0-10.0%。
51.根据权利要求50所述的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂的体积百分比浓度为1.25-5.0%。
52.根据权利要求37所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干支持剂的质量体积百分比浓度为2.0-35.0%。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干支持剂的质量体积百分比浓度为5.0-30.0%。
54.根据权利要求53所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干支持剂的质量体积百分比浓度为10.0-20.0%。
55.根据权利要求37所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的pH值为4.0-6.0。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的pH值为5.0。
57.一种注射用冻干药物组合物，其特征在于，其是由权利要求37-56任一项所述的药物组合物通过冷冻干燥制备得到。
58.一种制备如权利要求57所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、称取冻干支持剂，用适量注射用水溶解，得到溶液1；
B、称取NL101或其药学上可接受的盐，用助溶剂溶解，得浓配液，然后将浓配液加入到溶液1中，并用pH调节剂调节pH值，最后用注射用水定容，得稀配液；
C、将稀配液过滤、灭菌和灌装，半加塞，进冷冻干燥箱；
D、冷冻干燥后，出箱、压塞和轧盖，即得。
59.根据权利要求58所述的方法，其特征在于，在步骤A中，称取冻干支持剂和稳定剂，用适量注射用水溶解，得到溶液1。
60.根据权利要求58或59所述的方法，其特征在于，所述助溶剂先用注射用水配制成助溶剂的溶液。
61.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中盐酸的体积百分比浓度为30-70%。
62.根据权利要求61所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中盐酸的体积百分比浓度为40-60%。
63.根据权利要求62所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中盐酸的体积百分比浓度为50%。
64.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中乙酸的体积百分比浓度为30-100%，或柠檬酸的体积百分比浓度为30-50%。
65.根据权利要求64所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中乙酸的体积百分比浓度为40-80%。
66.根据权利要求65所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中乙酸的体积百分比浓度为40-60%。
67.根据权利要求64所述的方法，其特征在于，助溶剂的溶液中乙酸或柠檬酸的体积百分比浓度为50%。
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