CN104610254A

CN104610254A - 一种帕博赛布的低成本制备方法

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Publication number: CN104610254A
Application number: CN201510039451.0A
Authority: CN
Inventors: 王成威; 陈军; 鞠立柱; 戚聿新; 李新发
Original assignee: Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-01-26
Filing date: 2015-01-26
Publication date: 2015-05-13
Anticipated expiration: 2035-01-26
Also published as: CN104610254B

Abstract

本发明涉及一种帕博赛布的低成本制备方法。该方法是以2,4-二氯-5-氰基嘧啶为起始原料，通过氰基格氏化、水解得5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶，保护羰基后再胺化，脱羰基，然后用双乙烯酮与胺基进行酰化反应得5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯嘧啶；该产物通过分子内脱水得6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，羰基保护6位乙酰基后再与胺基吡啶衍生物反应，得4-{6-[6-1,1二烷氧基)乙基-8-环戊基-5-甲基-7-酮-7,8二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，最后酸水解、中和得帕博塞布游离碱。本发明使用原料易得，成本低，安全环保。

Description

一种帕博赛布的低成本制备方法

技术领域

本发明涉及一种帕博赛布的制备方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

帕博赛布(Palbociclib)是辉瑞公司开发的一种口服、靶向制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。用于绝经后妇女晚期***受体(ER)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的治疗Palbociclib II期临床研究数据表明，与标准治疗药物来曲唑(Letrozole)治疗组相比，帕博赛布与来曲唑联合用药组疾病无进展生存期(PFS)取得了统计学意义的显著延长(20.2个月vs 10.2个月，p＝0.0004)，达到了研究的主要终点。最终PFS分析时的总生存期(OS)初步数据表明，联合用药组平均总生存期为37.5个月，Letrozole治疗组为33.3个月，无统计学显著差异。2014年10月13日，FDA接受Palbociclib新药申请(NDA)，并已指定处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2015年4月13日。如果获批，帕博赛布与来曲唑(Letrozole)联合疗法将为转移性乳腺癌患者提供一个重要的新选择。

帕博赛布的CAS号为【571190-30-2】，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，结构式如下：

WO2003062236报道了帕博塞布的合成方法，WO2010039997WO2012068381采用了相同的合成路线，收率有所提高，合成路线如下：

该路线1使用2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶作为起始原料，经过氨化，还原，氧化、格氏，氧化等多步，通过多步反应才得到5-乙酰4-环戊胺基-2-甲硫基-嘧啶，反应步骤长，且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂。尽文献报道收率较高，实际难以实现。利用亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物(J)进行嘧啶的亲核取代反应，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用stille偶联引入乙酰基，收率达到了80％，但是需要使用昂贵的Pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不便宜的试剂。总收率9.49％(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐。

WO2008032157与WO2014128588A1对该产品的合成方法进行了改进，使用2，4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过嘧啶4位环戊胺氨化引入环戊胺基，两次运用heck反应分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤非常简洁。乙酰基的前体为乙烯基丁基醚，与氨基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分离，脱保护与成盐可以一锅法完成。氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化镁，收率提高到92-93％。WO2014128588报道总收率提高到43.55％(以2，4-二氯-5-溴嘧啶计)。该路线反应式如下

该合成路线2不足之处在于两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种帕博赛布的低成本制备方法，不使用贵金属钯催化剂及较贵的配体。

本发明技术方案具体如下：

一种帕博赛布的低成本制备方法，包括步骤如下：

(1)2，4-二氯-5-氰基嘧啶于合适的溶剂中，与甲基格氏试剂反应，反应温度为20～100℃，然后在酸性条件下水解，制得5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶(II)；

(2)使2,4-二氯-5-乙酰基嘧啶(II)与羰基保护试剂在酸催化剂作用下反应得到羰基保护后的式III或式III-1化合物，所述羰基保护试剂为C1-C6的二元醇，C1-C6的一元醇或者C1-C6的二元硫醇；

式III，式III-1中，X为氧原子或硫原子；

式III中，R₁、R₂各自独立地选自C1-C6的烷基，可以相同，也可不同；

式III-1中，n＝1～5，与式III中R₁、R₂对应位置的取代基是C2-C6的-CH₂-环状取代基；

所述的酸催化剂选自无机酸、C1-C6的有机酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或胺基磺酸；

(3)式III或式III-1化合物与环戊胺在溶剂中加碱进行4位的氨化反应，氨化反应温度为10～150℃，并脱去保护基团，得到5-乙酰基-4-胺基-2-氯嘧啶(Ⅳ)；

所述碱是有机叔胺或无机碱；所述环戊胺与式III或式III-1化合物的摩尔比的为(0.95～5)：1；

(4)2-氯-4-胺基-5-乙酰基嘧啶(Ⅳ)在溶剂中与乙酰乙酰化试剂进行反应，反应温度5～100℃，得到5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯化合物(V)；

所述乙酰乙酰化试剂为双乙烯酮、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯或双乙烯酮缩丙酮；所述的乙酰乙酰化试剂摩尔用量是式Ⅳ化合物摩尔量的0.95～1.5倍；

(5)将5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯化合物(V)在催化剂存在下，于溶剂中、环化反应温度为20℃-120℃条件下，经分子内缩合脱水生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(VI)；

所述催化剂选自吡啶、哌啶、喹啉、N-甲基吡啶，N-甲基哌啶、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、四丁基氟化铵、氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺或N,N-二乙基苯胺之一，或者是哌啶与吡啶的组合；

(6)将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(VI)与羰基保护试剂在催化剂作用下反应，得到羰基保护的式VIIa或式VIIb化合物；

所用的羰基保护剂是C1-C6的二元醇、C1-C6的一元醇或者C1-C6的二元硫醇时，得到式VIIa化合物；

式VIIa中，X为氧原子或硫原子；R₃、R₄各自独立地选自C1-C6的烷基，或者(R₃+R₄)共同是以碳碳键相连接的C2-C6的-CH₂-环状取代基；

所选用的羰基保护剂是三甲基氯硅烷时，生成式VIIb结构的烯醇硅醚化合物；

(7)式VIIa或式VIIb化合物与2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基)吡啶在催化剂存在下，于甲苯或四氢呋喃中、0-40℃反应温度下进行取代反应，分别得到下式Ⅷa或Ⅷb，统称为式Ⅷ化合物：

X为氧原子或硫原子；

R₅,R₆各自独立地选自1-6个碳原子的烷基，或者(R₅+R₆)共同表示以碳碳键相连接的C2-C6的-CH₂-环状取代基；

或者，直接用步骤(5)制得的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(VI)与2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基)吡啶在催化剂存在下，于甲苯或四氢呋喃中、0-40℃反应温度下进行取代反应制备下式Ⅷ-2化合物；

以上所述催化剂为胺基锂衍生物，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属氢化物，碱金属C2-C4醇盐，DBU，异丙醇铝，异丙基氯化镁或叔丁基氯化镁；

以上式Ⅷa、Ⅷb、Ⅷ-2化合物统称为式Ⅷ化合物；

(8)式Ⅷ化合物在溶剂中、温度10-100℃下进行酸性水解脱保护，制得帕博赛布(Ⅰ)的游离碱或盐；

所述酸性水解脱保护所用催化剂盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丁酸、丙酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、三氟乙酸、甲磺酸、羟乙基磺酸或对甲苯磺酸。

术语解释：

以上步骤(6)中的“(R₃+R₄)共同表示以碳碳键相连接的C2-C6的-CH₂-环状取代基”是指式VIIa中，与R₃、R₄对应位置的取代基是以碳碳键相连接的C2-C6环烷基，类同于式III-1中与R₁、R₂对应位置的环状取代基。步骤(7)中的(R₅+R₆)也做同样的解释。

本发明的帕博赛布的制备方法，羰基保护试剂以乙二醇为例，反应路线如下：

根据本发明优选的，步骤(1)中所述的格氏反应温度为20～80℃，尤其优选65℃；所述合适的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或环戊基甲醚；优选四氢呋喃；所述的甲基格氏试剂可通过溴甲烷、碘甲烷或氯甲烷与金属镁反应制备；也可以市场购买。

根据本发明优选的，步骤(2)中所述羰基保护试剂中，C1-C6的二元醇选自乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇，1,4-丁二醇或1,3-丁二醇；C1-C6的一元醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；C1-C6的二元硫醇选自乙二硫醇，1,2-丙二硫醇，1,3-丙二硫醇，1,4-丁二硫醇或1,3-丁二硫醇；特别优选所述羰基保护试剂为乙二醇。

根据本发明优选的，步骤(2)中所述的酸催化剂中，无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸；有机酸选自甲酸、乙酸或丙酸；最优选酸催化剂为对甲苯磺酸。催化剂的用量是2,4-二氯-5-乙酰基嘧啶摩尔量的0.01-2％，尤其优选0.5％。

根据本发明优选的，步骤(3)中所述的溶剂是质子溶剂、非质子溶剂或有机叔胺溶剂；质子溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇等，非质子溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)；有机叔胺溶剂为三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙基乙胺，特别优选使用NMP或乙醇作为溶剂，优选该极性溶剂有利于亲核取代反应。

根据本发明优选的，步骤(3)中所述碱中，有机叔胺选自三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙基乙胺，无机碱选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸锂或碳酸氢锂等，其中，所述碱优选使用三乙胺；

根据本发明优选的，步骤(3)中所述氨化反应的温度为15～80℃，尤其优选20℃；

根据本发明优选的，步骤(3)中所述环戊胺与式III化合物的摩尔比为(1～5)：1，尤其优选3:1。使用过量的亲核试剂环戊胺有利于卤代芳烃的亲核取代反应进行。

根据本发明优选的，步骤(4)中所述溶剂为脂肪醚、脂肪环醚、极性非质子溶剂、甲苯或二甲苯、脂肪烃之一；其中，脂肪醚选自***，异丙醚或甲基叔丁基醚，脂肪环醚选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环，极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)；脂肪烃选自正己烷、正庚烷、异辛烷、环己烷、环庚烷等；

所述乙酰乙酰化反应的温度为10～60℃，尤其优选15～35℃；所述的乙酰乙酰化试剂摩尔用量是式Ⅳ化合物摩尔量的1～1.2倍，尤其优选1.05倍。

本发明上述反应步骤(4)结束后，可以不经过后处理，直接加入步骤(5)所述的催化剂，按照步骤(5)进行反应；也可以经过后处理后，再加入步骤(5)所述的催化剂，按照步骤(5)进行反应。

根据本发明优选的，步骤(5)中，所述催化剂是哌啶或哌啶-吡啶摩尔比1:1的组合；所述催化剂加量为催化量。不同种类催化剂用量不同，催化剂和5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯化合物(V)的摩尔比可在0.5-110％，优选为10-15％。

根据本发明优选的，步骤(5)中，所述溶剂为脂肪醚，如***，异丙醚，甲基叔丁基醚；也可是脂肪环醚，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等；可以是质子溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，水等；也可以是极性非质子溶剂，如DMF，DMA，DMSO，NMP等；也可以使用芳烃，如甲苯、二甲苯；也可使用脂肪烃如正己烷、正庚烷、异辛烷、环己烷、环庚烷等；也可是上述溶剂的混合溶剂；

根据本发明优选的，步骤(5)中，所述环化反应温度优选60-100℃；尤其优选80-85℃；反应时间5-24h；

根据本发明优选的，步骤(6)中所述羰基保护试剂中，C1-C6的二元醇选自乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇，1,4-丁二醇或1,3-丁二醇；C1-C6的一元醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；C1-C6的二元硫醇选自乙二硫醇，1,2-丙二硫醇，1,3-丙二硫醇，1,4-丁二硫醇或1,3-丁二硫醇；特别优选所述羰基保护试剂为乙二醇。

根据本发明优选的，步骤(7)中所述的催化剂中，胺基锂衍生物选自胺基锂，二(三甲基硅基)胺基锂，二异丙基胺基锂；碱金属氢氧化物选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碱金属碳酸盐选自碳酸钾，碳酸锂或碳酸钠；碱金属氢化物选自氢化钠或氢化钾；碱金属C2-C4醇盐选自乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠。

根据本发明优选的，步骤(7)中所述溶剂选自***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)，甲苯或二甲苯等。优选使用甲苯、四氢呋喃或甲基四氢呋喃；

根据本发明优选的，步骤(8)中，所使用酸的量为所用原料式Ⅷ化合物摩尔量的2-10倍，优选3.5-5倍摩尔量，尤其优选5倍摩尔量。所述水解脱保护的温度40-80℃，尤其优选50-55℃。所述溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、丁酮。

本发明的技术特点和优良效果：

该方法是利用2,4-二氯-5-氰基嘧啶作为起始原料，通过氰基的格氏化，水解得到5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶(II)，用羰基保护试剂保护化合物(II)的羰基得到化合物(III)，利用环戊胺对嘧啶4位进行氨化，并脱去羰基保护基团，然后采用双乙烯酮与胺基进行酰化反应，得到化合物5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯嘧啶(V)，产物在催化剂存在下，通过分子内脱水得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(VI)，通过羰基保护试剂保护6位乙酰基得到化合物(VII)，化合物(VII)与胺基吡啶衍生物反应，得到4-{6-[6-(1,1二烷(硫)氧基)乙基-8-环戊基-5-甲基-7-酮-7,8二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(VIII)，最后在有机溶剂与水的混合溶液中，通过酸水解、氢氧化钠中和，得到帕博塞布(I)游离碱。

本发明使用的原料易得，流程简便，工艺安全环保，易于操作，避免使用贵金属催化剂，降低成本，有利于工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例和反应路线3对本发明的制备步骤进行详细说明。但本发明不仅局限于此。实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。浓盐酸的质量分数为37.5％

实施例1：2,4-二氯嘧啶-5-(乙二氧基)乙基嘧啶(Ⅲ-1)的制备

初始原料2,4-二氯-5-氰基嘧啶34.8g，溶于100ml四氢呋喃溶液中，升温到55-60℃，开始滴加等摩尔的甲基溴化镁四氢呋喃格氏溶液，滴加完毕后65℃，保温3h，然后降温到15-20℃，加入稀盐酸50mL，搅拌，分层，油层用无水硫酸钠干燥后，回收四氢呋喃，剩余物为2,4-二氯-5-乙酰基嘧啶(Ⅱ)34.4g，收率90％。

将2,4-二氯-5-乙酰基嘧啶(Ⅱ)34.4g，溶于120mL甲苯中，加入乙二醇11.5g，加入0.17g对甲苯磺酸，回流带水，直至生成理论量的水，停止反应，降至室温，加入甲醇钠0.5g，加入20mL水洗，分层，减压蒸馏回收甲苯，剩余物为2,4-二氯嘧啶-5-(乙二氧基)乙基嘧啶(Ⅲ-1)。

反应式如下：

实施例2：5-乙酰基-2-二氯-4-环戊胺基嘧啶(Ⅳ)的制备

将实施例1的化合物(Ⅲ-1)溶于100ml的NMP中，加入三乙胺30mL，加入环戊胺65g，升温到20-25℃反应8h，然后减压回收剩余的环戊胺、三乙胺与NMP，剩余物加入50mL水，再加入浓盐酸6mL，升温到60-70℃，反应2h，用碳酸钠溶液调节pH为9～10，加入100mL乙酸乙酯萃取，萃取三次，合并油层，蒸馏回收部分乙酸乙酯，降温，抽滤，干燥，得到5-乙酰基-2-二氯-4-环戊胺基嘧啶(Ⅳ)34.5g，两步收率80％。

实施例3：5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯嘧啶(V)的制备

5-乙酰基-2-二氯-4-环戊胺基嘧啶(IV)34.5g，溶于200mL四氢呋喃中，5-10℃，向其中滴加12.7g双乙烯酮和50mL四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后，室温反应4h，然后升温到60度反应2h。减压浓缩部分溶剂，降温抽滤，得到化合物5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯嘧啶(V)43.3g，收率93％。

实施例4：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(Ⅵ)的制备

5-乙酰基-4-乙酰乙酰胺基-2-氯嘧啶(V)32.3g溶于50m四氢呋喃中，5-15℃，加入3gN-甲基哌啶，3g吡啶的混合物，搅拌反应4h，然后升温到35-40℃反应2h，然后回流保温2h，降温到20℃，加入100mL水，抽滤、水洗、四氢呋喃洗，烘干得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(Ⅵ)25.3g，收率83％。

实施例5：帕博赛布(Ⅰ)的制备

由实施例4制得的化合物(Ⅵ)开始，按以下反应式进行：

将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(Ⅵ)45g，乙二醇10g，加入0.14g对甲苯磺酸，甲苯150mL，回流带水，直至生成理论量的水，停止反应，降至室温，加入甲醇钠0.5g中和，加入20ml水洗，分层，减压蒸馏回收甲苯，剩余物用甲苯、四氢呋喃重结晶后，得到为6-(1,1-二氧乙基)-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(Ⅶ-1)46g，收率88％

室温条件下，将2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-哌嗪基)吡啶27.8g，溶于100mL甲苯中，氮气保护，然后加入二(三甲基硅基)胺基锂四氢呋喃溶液(0.1mol)，搅拌0.5h，将制备的6-(1,1-乙二氧基)-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(Ⅶ-1)34.9g溶于100mL甲苯中，然后将其加入到上面的溶液中，室温搅拌60分钟，加入100mL碳酸氢钠饱和溶液，搅拌0.5h，抽滤，固体用水洗，丙酮洗涤，65度烘干，得到4-{6-[6-(1,1-乙二氧基)乙基-8-环戊基-5-甲基-7-酮-7,8二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Ⅷ-1)54.4g，收率92％

取制备的4-{6-[6-(1,1乙二氧基)乙基-8-环戊基-5-甲基-7-酮-7,8二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Ⅷ-1)29.6g，加入296g水，然后加入甲醇148mL，升温到50-55℃，然后滴加浓盐酸25.5g，保温4h，降温到35-40℃，滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝9～10，缓慢降温到10～15℃，保温0.5h，抽滤，水洗，冷甲醇洗涤，减压烘干得到帕博塞布游离碱24g，6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(Ⅰ)。

产物表征数据如下：

LC-MS：448.5(ESI，M+H)，纯度：～99％；

¹H NMR(300MHz，D2O)：9.00(s,1H),8.12(dd,J＝9.3Hz,2.1Hz,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝9.6Hz,1H),5.80-5.74(m,1H),3.57-3.48(m,8H),2.48(s,3H),2.37(s,3H),2.13-1.94(m,6H),1.73-1.71(m,2H).

¹³C NMR(75MHz,D2O):203.6,159.0,153.5,153.3,152.2,139.9,139.4,139.2,133.1,129.0,118.7,113.8,107.4,51.8,42.2,40.0,28.0,25.2,22.6,10.8.。

Claims

1.一种帕博赛布的低成本制备方法，包括步骤如下：

式III、式III-1中，X为氧原子或硫原子；

式III-1中，n＝1～5，与式III中R₁、R₂对应位置的取代基是C2-C6的以碳碳键相连接的环状取代基；

式VIIa中，X为氧原子或硫原子；R₃、R₄各自独立地选自C1-C6的烷基，或者(R₃+R₄)共同表示以碳碳键相连接的C3-C6的-CH₂-环状取代基；

X为氧原子或硫原子；

R₅,R₆各自独立地选自1-6个碳原子的烷基，或者(R₅+R₆)共同表示2-6个碳原子的以碳碳键相连接的-CH₂-环状取代基；

以上式Ⅷa、Ⅷb、Ⅷ-2化合物统称为式Ⅷ化合物；

2.如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤(2)中所述羰基保护试剂中，C1-C6的二元醇选自乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇，1,4-丁二醇或1,3-丁二醇；C1-C6的一元醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；C1-C6的二元硫醇选自乙二硫醇，1,2-丙二硫醇，1,3-丙二硫醇，1,4-丁二硫醇或1,3-丁二硫醇。

3.如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的酸催化剂中，无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸；有机酸选自甲酸、乙酸或丙酸；催化剂的用量是2,4-二氯-5-乙酰基嘧啶摩尔量的0.01-2％。

4.如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的溶剂是质子溶剂、非质子溶剂或有机叔胺溶剂；质子溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇，非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃；有机叔胺溶剂为三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙基乙胺；

步骤(3)中所述碱中，有机叔胺选自三乙胺、三丙胺、三丁胺或二异丙基乙胺，无机碱选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸锂或碳酸氢锂。

5.如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤(3)中所述氨化反应的温度为15～80℃；所述环戊胺与式III化合物的摩尔比为(1～5)：1。

6.如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤(4)中所述溶剂为脂肪醚、脂肪环醚、极性非质子溶剂、甲苯或二甲苯、脂肪烃之一；其中，脂肪醚选自***，异丙醚或甲基叔丁基醚，脂肪环醚选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环，极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃；脂肪烃选自正己烷、正庚烷、异辛烷、环己烷或环庚烷。

7.如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤(5)中，所述溶剂为***，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，甲苯，二甲苯；，正己烷、正庚烷、异辛烷、环己烷、环庚烷之一或组合；优选所述环化反应温度为60-100℃。

8.如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤(6)中所述羰基保护试剂中，C1-C6的二元醇选自乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇，1,4-丁二醇或1,3-丁二醇；C1-C6的一元醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；C1-C6的二元硫醇选自乙二硫醇，1,2-丙二硫醇，1,3-丙二硫醇，1,4-丁二硫醇或1,3-丁二硫醇。

9.如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤(7)中所述的催化剂中，胺基锂衍生物选自胺基锂，二(三甲基硅基)胺基锂，二异丙基胺基锂；碱金属氢氧化物选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碱金属碳酸盐选自碳酸钾，碳酸锂或碳酸钠；碱金属氢化物选自氢化钠或氢化钾；碱金属C2-C4醇盐选自乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；优选的步骤(7)中所述溶剂为***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)，甲苯或二甲苯。

10.如权利要求1所述的帕博赛布的低成本制备方法，其特征在于步骤(8)中，所用酸的量为所用原料式Ⅷ化合物摩尔量的2-10倍；优选水解脱保护的温度为40-80℃；优选溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或丁酮。