CN106565674B - 一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents
一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 Download PDFInfo
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Abstract
一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途，即一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为
Description
技术领域
本发明涉及一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体(M受体)拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。
随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括AnoroEllipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
R1、R2每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、-OR1a、-C(O)OR1b、-SR1c、-S(＝O)R1d、-S(＝O)2R1e或-NR1fR1g；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基；
R5选自H或OH；
a为0、1、2、3或4；
b为0、1、2、3、4或5；
c或d自独立选自0、1、2、3或4；
B选自
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)H、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-NH2或-NHS(＝O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、-OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
B更优选
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B进一步优选
L选自
条件是L最短链的连接原子数目在6至26范围内；
R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；
R3b各自独立的选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，所述的亚烷基、亚苯基或亚杂芳基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3e各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1和A2各自独立选自C3-11碳环、5至11元杂环、-O-C3-11碳环、-O-5至11元杂环、C3-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，所述的碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2或5至6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、NH2、-C(＝O)NH2或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
m、n、p或q各自独立选自0或1。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基；
R5选自H或OH；
B选自
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
L选自
条件是L最短链的连接原子数目在6至26范围内；
R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；
R3b各自独立的选自C1-6亚烷基、亚苯基或5至6元亚杂芳基，所述的亚烷基、亚苯基或亚杂芳基任选进一步0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3e各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1和A2各自独立选自C3-11碳环、5至11元杂环、-O-C3-11碳环、-O-5至11元杂环、C3-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，优选C5-11碳环、5至11元杂环、-O-C5-11碳环、-O-5至11元杂环、C5-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，所述的碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-，优选键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基、NH2或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
m、n、p或q各自独立选自0或1；
a为0、1、2、3或4；
b为0、1、2、3、4或5；
c或d自独立选自0、1、2、3或4。
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-，优选-O-、-NH-或者-NCH3-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)H、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-NH2或-NHS(＝O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、-OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
B更优选
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B进一步优选
R3a、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，优选C1-5亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；
R3e各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1选自C5-11碳环、5至11元杂环、-O-C5-11碳环、-O-5至11元杂环、C5-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，优选C5-11碳环或5至11元杂环，更优选苯环或5至6元杂环，进一步优选苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环，所述的碳环、杂环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-，优选键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rx各自独立的优选H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或5至6元杂芳基，优选F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基或1-4烷氧基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基、NH2或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
R6各自独立优选F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，优选4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内；
a为0、1、2、3或4，优选0或1；
b为0、1、2、3、4或5，优选0、1或2；
c或d自独立选自0、1、2、3或4，优选0、1、2或3。
本发明优选方案，一种通式(III)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-，优选-O-、-NH-或者-NCH3-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)H、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-NH2或-NHS(＝O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、-OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
B更优选
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B进一步优选
R3a、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，优选C1-5亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R3e取代；
R3e各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A2选自C5-11碳环、5至11元杂环、-O-C5-11碳环、-O-5至11元杂环、C5-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，优选C5-11碳环或5至11元杂环，更优选苯环或5至6元杂环，进一步优选苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环，所述的碳环、杂环、苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X2选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-，优选键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rx各自独立的优选H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或5至6元杂芳基，优选F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基或1-4烷氧基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基、NH2或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
R6各自独立优选F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，优选4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内；
a为0、1、2、3或4，优选0或1；
b为0、1、2、3、4或5，优选0、1或2；
c或d自独立选自0、1、2、3或4，优选0、1、2或3。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所示的任一项化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NHCH3或-N(CH3)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-，优选-O-、-NH-或者-NCH3-；
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R3、R4各自独立的选自H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或
所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或
任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3d各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
A1、A2各自独立的选自苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环，所述的苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、噁唑环或吡啶环任选进一步被0、1、2、3或4个R6取代；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或者乙氧基所取代；
R6选自F、Cl、Br、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内；
a为0或1；
b为0、1或2；
c或d各自独立选自0、1、2或3。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所示的任一项化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NHCH3或-N(CH3)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-，优选-O-、-NH-或者-NCH3-；
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R3、R4各自独立的选自H、甲基或乙基；
R5选自H或OH；
B选自
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、
或亚戊基；
R3d各自独立的选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或亚戊基；
A1、A2各自独立的选自苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、恶唑环或吡啶环，所述的苯环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、恶唑环或吡啶环任选进一步被0、1、2、3、4或5个R6取代；
R6选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-或-NRx-；
Rx选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或乙氧基所取代；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至6元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内；
a、b、c、d均为0。
本发明优选方案，本发明所涉及的化合物包括，但不限于如下化合物之一：
本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)、(II)或(III)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、M受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素受体激动剂中的一种或多种。
本发明还涉及提供通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用，优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
本发明提供一种制备通式(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体的中间体，该中间体选自通式(IV)或(V)所示的化合物或者其立体异构体：
M1选自-CH2CH2OH、-CH2CHO、-CH2CH2Cl、-CH2CH2Br或-CH2CH2I；
M2选自-R3fCHO或-R3f-C(OC1-4烷基)2；
R3f选自键、亚甲基或亚乙基；
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2；
W选自-O-、-NH-或者-NC1-4烷基-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3a、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至5个R3e取代；
R3e各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3e可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1、A2各自独立的选自C5-11碳环、5至11元杂环、-O-C5-11碳环、-O-5至11元杂环、C5-11碳环-O-或5至11元杂环-O-，其中所述的碳环或杂环任选进一步被0至5个R6取代，且所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
X1和X2各自独立的选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基、NH2或杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
作为选择，R6与Rx直接相连形成一个4至7元的含氮杂环，所述杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
a为0、1、2、3或4；
b为0、1、2、3、4或5；
c或d自独立选自0、1、2、3或4。
本发明的一种优选方案，通式(IV)或(V)所示的化合物任选自如下结构之一：
本发明涉及的具体实施例化合物的二三氟乙酸盐，可将其溶解在极性有机溶剂(如甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/90)中，通过加入碱性试剂(如饱和碳酸氢钠溶液或饱和碳酸钠溶液等)调节pH至碱性，搅拌后用有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯等)萃取，将有机相减压浓缩后可得到对应化合物的游离碱形式。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，k选自0、1、2、3、4或者5，j选自0、1或者2。本文中出现的烷基、k、l或R18和R18a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“碳环”或“碳环基”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、苯基、萘基、苯并环丙烯基、2，3-二氢苯并环丙烯基
所述的碳环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的碳环基，其定义如上所述。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选3至10元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并三氮唑基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义如上所述。
“β-肾上腺素受体结合基团”是指能够与β-肾上腺素能受体结合的基团；诸如参见综述文章“β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)”。上述基团也参见例如WO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315和WO/2006032627。非限制性实施例包括
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基，R5选自H或OH，B选自
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、***或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
TBS为叔丁基二甲基硅基。
Boc为叔丁基氧基羰基。
Bn为苄基。
HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(CAS:148893-10-1)
中间体1：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[(4-formylbenzoyl)-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1b)
[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取(3aR,5r,6aS)-5-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸叔丁基酯(1a)(参考CN102146084制备得到)(2.27g，10mmol)和2-苯基苯基异氰酸酯(1.95g，10mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(40mL)和三乙胺(2.77mL，20mmol)，加热至回流反应6小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物加入到二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(10mL)，室温反应1小时后，将体系减压浓缩，加入二氯甲烷(20mL)，三乙胺调至碱性，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1b),棕黄色固体(1.91g，产率59％)。
LCMS m/z＝323.3[M+1]。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-(2-甲基氨乙基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1d)
[(3aR,5r,6aS)-2-(2-methylaminoethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrr ol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1b)(0.97g,3mmol)和N-甲基-N-(2-氧乙基)氨基甲酸苄基酯(1c)(0.62g，3mmol)(参考WO2012009166制备得到)置于50mL圆底烧瓶中，加入甲醇(20mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.90g，9mmol)，继续反应3小时，反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次用饱和食盐水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入甲醇(20mL)和10％(w/w)钯碳(0.1g)，氢气氛围下室温反应6小时，硅藻土过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-(2-甲基氨乙基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1d)，透明油状液体(0.70g，产率61％)。
LCMS m/z＝380.2[M+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[(4-formylbenzoyl)-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-(2-甲基氨乙基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1d)(0.43g，1.08mmol)和4-甲酰基苯甲酸(0.16g，1.08mmol)置于2-甲基四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌30分钟后，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(0.35g，1.19mmol)，继续反应4小时。反应结束后，反应液直接减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(三乙胺/乙酸乙酯(v/v)＝1:100)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)，透明油状液体(0.41g,产率74％)。
LCMS m/z＝512.0[M+1]。
中间体2：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-formylbenzoyl)-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2b)
[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取(3aR,5s,6aS)-5-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(2a)(参考CN102146084制备得到)(4.56g，20mmol)和2-联苯异氰酸酯(3.90g，20mmol)置于250mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(80mL)和三乙胺(5.54mL，40mmol)，将体系加热至回流条件下，反应6小时。反应结束后，将体系减压浓缩，残留物加入到二氯甲烷(40mL)中，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(20mL)，室温反应1小时后将体系减压浓缩，加入二氯甲烷(40mL)，三乙胺调至碱性，加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题产物[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2b)，棕黄色固体(5.0g，产率77％)。
LCMS m/z＝323.3[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-(2-甲基胺乙基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2c)
[(3aR,5s,6aS)-2-(2-methylaminoethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrr ol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2b)(1.73g，5.4mmol)和N-甲基-N-(2-氧乙基)氨基甲酸苄基酯(1c)(1.08g，5.4mmol)(参考WO2012009166A1制备得到)置于100mL圆底烧瓶中，加入甲醇(30mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.4g，16mmol)，继续反应3小时，反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次用饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，向残留物中加入甲醇(30mL)和10％(w/w)钯碳(0.2g)，氢气氛围下室温反应6小时，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)后，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-(2-甲基胺乙基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2c)，透明油状物(0.92g，产率45％)。
LCMS m/z＝380.2[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-formylbenzoyl)-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-(2-甲基氨乙基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2c)(0.45g，1.2mmol)和4-甲酰基苯甲酸(0.21g，1.4mmol)置于2-甲基四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌30分钟后，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(0.38g，1.3mmol)，继续反应4小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(三乙胺/乙酸乙酯(v/v)＝1:100)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)，透明油状物(0.46g，产率76％)。
LCMS m/z＝512.0[M+1]。
中间体3：3-[2-[3-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体3)
tert-butyl 3-[2-[3-(2-bromoethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
取3-(2-溴乙基)-苯乙醇(3a)(2.24g，9.78mmol)(参考CN 102625808制备得到)和丙烯酸叔丁酯(3b)(7.1mL，48.9mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入乙腈(1.5mL)，将40％苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液(1.23mL)滴加到反应液中，滴加完全后，室温反应10分钟后，将反应液直接减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)，得到标题化合物3-[2-[3-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体3)，淡黄色液体(0.8g，收率23％)。
LCMS m/z＝379.1[M+23]。
中间体4：3-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体4)
tert-butyl 3-[2-[4-(2-bromoethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
取4-(2-溴乙基)-苯乙醇(4a)(2.24g，9.78mmol)(参考WO2009153536A1制备得到)和丙烯酸叔丁酯(3b)(7.1mL，48.9mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入乙腈(1.5mL)，将40％苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液(1.23mL)滴加到体系，滴加完全后，室温反应10分钟后将体系减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到标题化合物叔丁基3-[2-[3-(2-溴乙基)苯基]乙氧基]丙酸酯(中间体4)，淡黄色液体(0.9g，收率26％)。
中间体5：3-[2-[3-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体5)
tert-butyl 3-[2-[3-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
第一步：3-[2-(间甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(5b)
tert-butyl 3-[2-(m-tolyl)ethoxy]propanoate
取间甲基苯乙醇(5a)(4.3g，31.6mmol)和丙烯酸叔丁酯(3b)(23mL，158mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入乙腈(4mL)，将40％苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液(2.64mL)滴加到体系，滴加完全后，室温反应10分钟后将体系减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)，得到标题化合物3-[2-(间甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(5b)，淡黄色液体(2.8g，收率34％)。
LCMS m/z＝287.3[M+23]。
第二步：叔丁基3-[2-[3-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体5)
tert-butyl 3-[2-[3-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
取3-[2-(间甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(5b)(2.8g，10.6mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯苯(30mL)，N-溴代丁二酰亚胺(1.89g，10.6mmol)和过氧苯甲酰(50mg)，将体系加热至回流条件下反应4小时。冷却至室温，水(30mL×2)洗两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:20)，得到标题化合物3-[2-[3-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体5)，淡黄色液体(1.2g，收率33％)。
LCMS m/z＝365.1[M+23]。
中间体6：叔丁基3-[2-[4-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸酯(中间体6)
tert-butyl 3-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
第一步：3-[2-(对甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(6b)
tert-butyl 3-[2-(p-tolyl)ethoxy]propanoate
取对甲基苯乙醇(6a)(2.72g，20mmol)和丙烯酸叔丁酯(3b)(16.7mL，100mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入乙腈(3mL)，将苄基三甲基氢氧化铵(40％在甲醇中，1.67mL)滴加到体系，滴加完全后，室温反应10分钟后将体系减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到标题化合物3-[2-(对甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(6b)，淡黄色液体(2.9g，收率55％)。
LCMS m/z＝287.3[M+23]。
第二步：叔丁基3-[2-[4-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体6)
tert-butyl 3-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]propanoate
取3-[2-(对甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯(6b)(2.9g，11mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯苯(30mL)，N-溴代丁二酰亚胺(1.95g，11mmol)和过氧苯甲酰(0.5mg)，将体系加热至回流条件下反应4小时。冷却至室温，水(30mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:20)，得到标题化合物3-[2-[4-(溴甲基)苯基]乙氧基]丙酸叔丁酯(中间体6)，淡黄色液体(1.4g，收率37％)。
LCMS m/z＝365.1[M+23]。
中间体7：N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲酰基-N-甲基-苯甲酰胺
N-(2,2-dimethoxyethyl)-4-formyl-N-methyl-benzamide
将4-甲酰基苯甲酸(7a)(1.0g,6.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。室温下,依次向反应瓶中加入甲氨基乙醛缩二甲醇(7b)(0.95g,8.0mmol),三乙胺(4.6mL,33.3mmol),HATU(3.8g，10.0mmol),室温搅拌1小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲酰基-N-甲基-苯甲酰胺(中间体7)(1.5g,产率90％)。
中间体8：2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙醛
2-[6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]acetald ehyde
第一步：6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(8b)
6-bromo-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one
称取5-溴-1-茚酮(8a)(1.08g,5.1mmol)，置于100mL圆底烧瓶中。0℃下，向反应瓶中依次加入二氯甲烷(30mL)、甲磺酸(15mL)和叠氮化钠(0.5g,7.7mmol)，温度升至室温搅拌3小时。向反应液中滴加1.0M氢氧化钠水溶液(50mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(100mL×1)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水洗(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到标题产物6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(8b)，灰色固体(0.45g,产率39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.89(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.38(s,1H),7.15(br,1H),3.58-3.54(m,2H),2.98-2.94(m,2H)。
第二步：2-烯丙基-6-溴-3,4-二氢异喹啉-1-酮(8c)
2-allyl-6-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
将N,N-二甲基甲酰胺(25mL)加入250mL圆底烧瓶中。0℃下，向反应瓶中加入氢化钠(1.8g,33.0mmol,60％(w/w))，然后滴加6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(8b)(5.0g,22.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，搅拌20分钟后，滴加3-溴丙烯(4.0g,33mmol)。温度升至室温搅拌4小时。向反应液中滴加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相用，依次用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)提纯，得到标题产物2-烯丙基-6-溴-3,4-二氢异喹啉-1-酮(8c),黄色液体(4.80g,产率82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.92(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.32(s,1H),5.84-5.78(m,1H),5.25-5.19(m,2H),4.17-4.16(m,2H),3.49-3.48(m,2H),2.96-2.93(m,2H)。
第三步：2-烯丙基-1-羰基-3,4-二氢异喹啉-6-甲醛(8d)
2-allyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinoline-6-carbaldehyde
称取2-烯丙基-6-溴-3,4-二氢异喹啉-1-酮(8c)(0.80g,3.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中。-78℃下，向反应瓶中依次加入四氢呋喃(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.33g,4.5mmol)，滴加叔丁基锂(4.5mL,6.0mmol,1.3M正己烷溶液)。-78℃下搅拌1小时后，滴加乙酸(5mL)淬灭反。残余物中加入乙酸乙酯(100mL)和饱和食盐水(50mL)，萃取，水相用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)提纯，得到标题产物2-烯丙基-1-羰基-3,4-二氢异喹啉-6-甲醛(8d)，黄色液体(0.28g,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.27-8.25(d,1H),7.84-7.82(d,1H),7.72-7.71(m,1H),5.90-5.81(m,1H),5.29-5.23(m,2H),4.23-4.21(m,2H),3.57-3.55(m,2H),3.09-3.06(m,2H)。
第四步：2-烯丙基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(8e)
2-allyl-6-(hydroxymethyl)-3，4-dihydroisoquinolin-1-one
称取2-烯丙基-1-羰基-3,4-二氢异喹啉-6-甲醛(8d)(0.28g,1.3mmol)，置于50mL圆底烧瓶中。向反应瓶中加入甲醇(10mL)，分批加入硼氢化钠(0.1g,2.0mmol)，室温下搅拌2小时。滴加水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题产物2-烯丙基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(8e)，黄色液体(0.26g,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.04(d,1H),7.29-7.27(d,1H),7.20(s,1H),5.88-5.80(m,1H),5.26-5.19(m,2H),4.72(s,2H),4.20-4.18(m,2H),3.52-3.49(m,2H),2.99-2.95(m,2H)。
第五步：2-烯丙基-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮(8f)
2-allyl-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
将2-烯丙基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(8e)(0.26g,1.2mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。依次加入三乙胺(0.48mL,3.6mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.27g,1.8mmol)和4-二甲胺基吡啶(0.015g,0.12mmol)。室温下搅拌2小时后。反应液直接减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得到标题产物2-烯丙基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(8f)，黄色液体(0.4g,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.03(d,1H),7.27-7.25(d,1H),7.15(s,1H),5.89-5.81(m,1H),5.26-5.19(m,2H),4.75(s,2H),4.20-4.19(m,2H),3.52-3.49(m,2H),2.99-2.96(m,2H),0.95(s,9H),0.11(s,6H)。
第六步：2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙醛(中间体8)
2-[6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]acetald ehyde
将2-烯丙基-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮(8f)(0.33g,1.0mmol)溶于四氢呋喃(12mL)与水(3mL)的混合溶剂中。0℃下，依次加入二水合锇酸钾(0.07g,0.2mmol)和高碘酸钠(1.05g,5.0mmol)。反温度升至室温下搅拌2小时。滴加饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到标题产物2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙醛(中间体8)，黄色液体(0.21g,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),8.04-8.02(d,1H),7.29-7.27(d,1H),7.18(s,1H),4.77(s,2H),4.39(s,2H),3.64-3.60(m,2H),3.09-3.06(m,2H),0.95(s,9H),0.11(s,6H)。
中间体9：7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]o xy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
第一步：7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(9b)
7-[(1R)-2-azido-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]ox y-3H-1，3-benzothiazol-2-one
7-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(9a)(参考WO2009098448A1制备得到)(0.56g.2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入咪唑(0.6g，8.9mmol)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.3g，8.9mmol)，再加入催化量的4-二甲氨基吡啶，温度升至40℃搅拌7小时。把反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～5/95)，得标题化合物7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(9b)，白色固体(0.85g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),6.92(d,1H),6.71(d,1H),4.78(dd,1H),3.41(dd,1H),3.25(dd,1H),1.05-0.98(m,9H),0.92-0.88(m,9H),0.28(t,6H),0.12(d,3H),-0.04(d,3H)。
第二步：7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(中间体9)
7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]o xy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
将7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(9b)(0.85g，1.8mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入10％(w/w)的钯碳(0.085g)，常压氢气球下搅拌过夜。垫硅藻土过滤，浓缩得标题化合物7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(中间体9)，浅黑色固体(0.7g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,1H),6.68(t,1H),4.64(dd,1H),2.88(ddd,2H),1.04-0.96(m,9H),0.95-0.87(m,9H),0.33-0.23(m,6H),0.12-0.06(m,3H),-0.04--0.11(m,3H)。
实施例1：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]p yrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydr o-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)(0.51g，1.0mmol)和5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A,制备参考WO2007102771A1)(0.34g，1.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入甲醇(10mL)，加入二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.64g，3.0mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1C)，黄色固体(0.58g，产率70％)。
LCMS m/z＝830.5[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]p yrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1C)(0.42g，0.51mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.33mL，2.0mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)，淡黄色固体(0.18g，50％)。
LCMS m/z＝716.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,2H),8.50(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.50–7.20(m,11H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.47(d,J＝9.9Hz,1H),5.76(s,1H),5.32(m,1H),5.08(m,1H),4.94(m,1H),3.80(s,2H),3.52(m,2H),2.91(m,3H),2.68(m,2H),2.19(m,2H),2.14–1.95(m,1H),1.70(m,2H),1.48(m,2H),1.23(d,J＝7.3Hz,6H),1.03(m,1H)。
实施例2：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]p yrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydr o-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(0.35g，0.68mmol)和5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.23g，0.68mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入甲醇(8mL)，加入二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.43g，2.04mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2A)，黄色固体(0.26g，产率46％)。
LCMS m/z＝415.8[M+2]/2。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]p yrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2A)(0.26g，0.31mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.23mL，1.4mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)，淡黄色固体(0.16g，产率72％)。
LCMS m/z＝716.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,2H),8.49(s,1H),8.10(d,J＝10.0Hz,1H),7.54–7.19(m,9H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(d,J＝9.9Hz,1H),5.44(m,1H),5.09(s,1H),4.66(s,1H),3.83(s,2H),3.52(m,2H),2.92(m,3H),2.70(m,2H),2.35(m,3H),2.14(m,2H),2.01(m,2H),1.48–1.09(m,6H),0.86(s,1H)。
实施例3:[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]p yrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-(2-bromoethyl)benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-he xahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-(2-甲基氨乙基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1d)(0.38g，1.0mmol)和4-(2-溴乙基)苯甲酸(3A)(0.23g，1.0mmol)置于2-甲基四氢呋喃(15mL)中，室温搅拌30分钟后，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(0.35g，1.2mmol)，继续反应4小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(三乙胺/乙酸乙酯(v/v)＝1:100)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3B)，白色固体(0.20g，产率34％)。
LCMS m/z＝590.3[M+1]。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydr o-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3B)(0.20g，0.34mmol)和5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.11g，0.34mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和N,N-二异丁基乙基胺(0.11mL，0.68mmol)，50℃反应24小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)，黄色固体(0.12g，产率42％)。
LCMS m/z＝844.5[M+1]。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]p yrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)(0.12g，0.14mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(92uL，0.56mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)，淡黄色固体(72mg，产率71％)。
LCMS m/z＝365.5[M+2]/2。
实施例4：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]p yrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-bromoethyl)benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-he xahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-(2-甲基氨乙基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2c)(1.05g，2.8mmol)和4-(2-溴乙基)苯甲酸(3A)(0.64g，2.8mmol)置于2-甲基四氢呋喃(30mL)中，室温搅拌30分钟后，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(0.97g，3.3mmol)，继续反应4小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(三乙胺/乙酸乙酯(v/v)＝1:100)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4A)，白色固体(0.81g，产率49％)。
LCMS m/z＝590.3[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahyd ro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4A)(0.40g，0.68mmol)和5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.23g，0.68mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和N,N-二异丙基乙基胺(0.13mL，1.36mmol)，50℃反应24小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4B)，黄色固体(0.18g，产率31％)。
LCMS m/z＝844.5[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]p yrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4B)(0.18g，0.21mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.14mL，0.84mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)，淡黄色固体(0.12g，产率77％)。
LCMS m/z＝730.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,2H),8.50(s,1H),8.23(d,J＝9.7Hz,1H),7.51–7.20(m,8H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(d,J＝9.9Hz,1H),5.33(s,1H),4.95(s,1H),4.17–3.90(m,1H),3.52(m,2H),3.11(m,2H),2.95(m,5H),2.26(m,2H),2.07–1.94(m,1H),1.71(m,2H),1.48(m,2H),1.24(s,6H),1.16(m,1H),0.96–0.73(m,2H)。
实施例5:[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]p yrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-(2-羟基乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-(2-hydroxyethyl)benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-h exahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
在0℃和氮气条件下,将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2c)(0.76g，2.0mmol)和3-羧基苯乙醇(0.33g，2.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，依次加入二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.4g，4.4mmol)，搅拌均匀后加入HATU(0.84g，2.8mmol)，升至室温反应30分钟。反应结束后，加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-(2-羟基乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5A)，透明液体(0.53g，收率：50％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-(2-溴乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-(2-bromoethyl)benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-he xahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-(2-羟基乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5A)(0.53g，1.0mmol),溶于二氯甲烷(30mL)中。室温下,向反应瓶中依次加入四溴化碳(0.66g，2mmol)，咪唑(0.1g，1.5mmol)，三苯基膦(0.39g，1.5mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应,萃取分层，水相用二氯甲烷(50mL×1)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-(2-溴乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5B)，透明油状物(0.42g,产率71％)。
LCMS m/z＝590.2[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahyd ro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-(2-溴乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5B)(0.42g，0.71mmol)和5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.24g，0.71mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺加入(15mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.42mmol)，50℃反应48小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5C)，黄色固体(0.3g，产率：50％)。
LCMS m/z＝422.9[M/2+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]p yrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5C)(0.3g，0.36mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[3-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)，淡黄色固体(0.13g，产率：50％)。
LCMS m/z＝365.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.49(s,1H),8.15(d,J＝10.0Hz,1H),7.53–7.24(m,9H),7.21(d,J＝24.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(d,J＝9.9Hz,2H),5.75(s,1H),5.32(m,1H),5.01(s,1H),4.94(s,1H),3.51(s,2H),3.07–2.67(m,8H),2.18(s,4H),1.77(m,2H),1.45(m,2H),1.22(m,4H)。
实施例6：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氯-4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-chloro-4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinoli n-5-yl)ethyl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclo penta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氯-4-(2-羟基乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-chloro-4-(2-hydroxyethyl)benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
在0℃和氮气条件下,将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2c)(0.76g，2.0mmol)和2-氯-4-(2-羟基乙基)苯甲酸(0.4g，2.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，依次加入二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.4g，4.4mmol)，搅拌均匀后加入HATU(0.84g，2.8mmol)，升至室温反应30分钟。反应结束后，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氯-4-(2-羟基乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6A)，透明液体(0.9g，收率：80％)。
LCMS m/z＝562.3[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)-2-氯-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-bromoethyl)-2-chloro-benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氯-4-(2-羟基乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6A)(0.9g，1.6mmol),溶于二氯甲烷(30mL)中。室温下,向反应瓶中依次加入四溴化碳(1.06g，3.2mmol)，咪唑(0.16g，2.4mmol)，三苯基膦(0.63g，2.4mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应,萃取分层，水相用二氯甲烷(50mL×1)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)-2-氯-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6B)，白色固体(0.63g,产率63％)。
LCMS m/z＝626.2[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]-2-氯-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]-2-chloro-benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)-2-氯-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6B)(0.63g，1mmol)和5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.33g，1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺加入(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.33mL，2mmol)，50℃反应48小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]-2-氯-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6C)，黄色固体(0.5g，产率：57％)。
LCMS m/z＝878.4[M+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氯-4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-chloro-4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinoli n-5-yl)ethyl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclo penta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]-2-氯-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6C)(0.5g，0.57mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氯-4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)，淡黄色固体(0.28g，产率：64％)。
LCMS m/z＝764.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.23–8.08(m,1H),7.48–7.12(m,13H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(d,J＝9.9Hz,1H),5.08–4.94(m,2H),4.94–4.83(m,1H),3.53(s,3H),3.09(m,1H),2.73(m,8H),2.54(m,3H),2.31–2.14(m,2H),2.00(m,1H),1.75(m,1H),1.64(m,1H),1.54(m,1H),1.45(m,1H),1.24(s,1H)。
实施例7：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氟-4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-fluoro-4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinoli n-5-yl)ethyl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclo penta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氟-4-(2-羟基乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-fluoro-4-(2-hydroxyethyl)benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
在0℃和氮气条件下,将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2c)(0.76g，2.0mmol)和2-氟-4-(2-羟基乙基)苯甲酸(0.37g，2.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，依次加入二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.4g，4.4mmol)，搅拌均匀后加入HATU(0.84g，2.8mmol)，升至室温反应30分钟。反应结束后，加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氟-4-(2-羟基乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7A)，透明液体(0.78g，收率：72％)。
LCMS m/z＝546.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)-2-氟-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-bromoethyl)-2-fluoro-benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氟-4-(2-羟基乙基)苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7A)(0.78g，1.43mmol),溶于二氯甲烷(30mL)中。室温下,向反应瓶中依次加入四溴化碳(0.95g，2.86mmol)，咪唑(0.15g，2.2mmol)，三苯基膦(0.57g，2.2mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应,萃取分层，水相用二氯甲烷(50mL×1)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)-2-氟-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)，白色固体(0.61g,产率63％)。
LCMS m/z＝608.3[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]-2-氟-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]-2-fluoro-benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-(2-溴乙基)-2-氟-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)(0.61g，1mmol)和5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.33g，1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺加入(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.33mL，2mmol)，50℃反应48小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]-2-氟-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7C)，黄色固体(0.48g，产率：56％)。
LCMS m/z＝431.8[M/2+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氟-4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-fluoro-4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinoli n-5-yl)ethyl]amino]ethyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclo penta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]-2-氟-苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7C)(0.48g，0.56mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[[2-氟-4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]氨基]乙基]苯甲酰基]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)，淡黄色固体(0.23g，产率：55％)。
LCMS m/z＝748.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.49(s,1H),8.17(d,J＝9.9Hz,1H),7.48–7.01(m,9H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.50(d,J＝9.8Hz,1H),5.75(s,1H),5.06(s,1H),4.95-4.90(m,1H),3.54(t,J＝6.4Hz,1H),3.22–3.15(m,1H),2.99(s,1H),2.87(m,1H),2.78(m,4H),2.67(m,6H),2.50(m,5H),2.40(m,1H),2.28–2.14(m,2H),2.12–1.96(m,1H),1.75(m,1H),1.64(m,1H),1.54(m,1H),1.44(m,1H),1.24(s,2H)。
实施例8：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(2-羟基乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyc lopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取4-(2-溴乙基)苯基乙醇(0.46g，2mmol)和[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1b)(0.65g，2mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(15mL)，加入水(0.25mL)和碳酸钾(0.55g，4mmol)，将体系加热至70℃反应5小时。冷却至室温，加入饱和食盐水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(2-羟基乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8A)，透明液体(0.37g，收率：40％)。
LCMS m/z＝471.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(2-bromoethyl)phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclo penta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(2-羟基乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8A)(0.37g，0.79mmol),溶于二氯甲烷(30mL)中。室温下,向反应瓶中依次加入四溴化碳(0.53g，1.6mmol)，咪唑(82mg，1.2mmol)，三苯基膦(0.31g，1.2mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应,萃取分层，水相用二氯甲烷(50mL×1)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)，透明粘稠物(0.38g,产率91％)。
第三步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)(0.38g，0.71mmol)和5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.24g，0.71mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺加入(15mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.42mmol)，50℃反应48小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)，黄色固体(0.21g，产率：38％)。
LCMS m/z＝394.3[M/2+1]。
第四步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)(0.21g，0.27mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)，黄色固体(0.12g，产率：67％)。
LCMS m/z＝337.2[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.46(s,1H),8.16(d,J＝9.9,1H),7.48–7.21(m,10H),7.17–7.00(m,6H),6.91(d,J＝8.1,1H),6.49(d,J＝9.9,1H),5.76(s,1H),5.01(m,1H),4.70(m,1H),2.86–2.59(m,9H),2.36(s,4H),1.97(m,2H),1.24(m,3H)。
实施例9：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cycl openta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)(0.42g，0.79mmol)和8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(0.27g，0.8mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺加入(20mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.33mL，2mmol)，50℃反应48小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9A)，白色固体(0.23g，产率：37％)。
第二步：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9A)(0.23g，0.29mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)，白色固体(0.12g，产率：61％)。
LCMS m/z＝339.3[M/2+1]。
实施例10：[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)
[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]benzoyl]-methyl-amino]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclope nta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)(0.31g，0.6mmol)和8-(2-氨基乙基-5-羟基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮.乙酸盐(10A)(0.17g，0.6mmol)(参考WO2009098448A1制备得到)置于50mL圆底烧瓶中，加入甲醇(8mL)，加入二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.64g，3.0mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5r,6aS)-2-[2-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酰]-甲基-氨基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)，黄色固体(0.16g，产率37％)。
LCMS m/z＝720.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.49(s,1H),7.50–7.13(m,12H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(m,1H),4.66(m,1H),4.43(m,2H),3.89–3.68(m,3H),3.35(m,8H),2.94(s,3H),2.40(m,3H),2.18(m,2H),1.99(m,1H),1.45–1.17(m,3H),0.93–0.72(m,1H)。
实施例11：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]phenoxy]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2b)(0.97g,3mmol)和2-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]乙醛(11A)(0.54g，3mmol)(参考WO2011012896A2制备得到)置于50mL圆底烧瓶中，加入甲醇(20mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.91g，9mmol)，继续反应3小时，反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11B)，透明油状液体(0.88g，产率60％)。
LCMS m/z＝487.3[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]phenoxy]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopent a[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11B)(0.88g，1.8mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下向体系加入二氯甲烷(15mL)和Dess-Martin氧化剂(1.53g，3.6mmol)，室温反应30分钟后，向体系加入饱和碳酸氢钠(10mL)饱和硫代硫酸钠(10mL)，搅拌10分钟后，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.33g，0.99mmol)、甲醇(8mL)和二氯甲烷(8mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.64g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11C)，黄色固体(0.23g，产率29％)。
LCMS m/z＝402.3[M+2]/2。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]phenoxy]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11C)(0.23g，0.29mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.2mL，1.16mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)，淡黄色固体(0.12g，产率61％)。
LCMS m/z＝689.3[M+1]。
实施例12：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨甲酰基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)carbamoyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2b)(2.3g，7.2mmol)和N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲酰基-N-甲基-苯甲酰胺(中间体7)(1.5g，6.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入甲醇(30mL)，加入二氯甲烷(30mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.8g，18.0mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(80mL)淬灭反应，二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到黄色液体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨甲酰基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12A)(2.5g，产率：75％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexah ydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨甲酰基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12A)(0.74g,1.3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,向其中加入对甲苯磺酸一水合物(1.24g,6.5mmol)，40℃下搅拌1小时后,滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL)萃取，水相用二氯甲烷反萃(100mL),合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中。向其中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.40g,1.2mmol),室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.83g,3.9mmol),室温搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)(0.63g,产率64％)。
LCMS m/z＝831.5[M+2]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)
[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]phenyl]methyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)(0.63g,0.76mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(1.98g,12.3mmol),室温搅拌12小时。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)(0.14g,产率26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.13-8.19(m,1H),7.43–7.19(m,14H),7.00-7.08(m,1H),6.91-6.93(m,1H),6.47(d,J＝9.9Hz,1H),5.08–4.92(m,2H),3.45-3.52(m,3H),3.23(s,1H),2.67-2.96(m,7H),2.56–2.47(m,2H),2.36–2.17(m,4H),1.67-1.76(m,2H),1.48-1.58(m,2H)。
LCMS m/z＝358.8[M/2+1]。
实施例13：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物13)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-y l)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamateditrifluoroacetic acid
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-(5-甲酰基苯并***-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-(5-formylbenzotriazol-1-yl)propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-c yclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取3-(5-甲酰基苯并***-1-基)丙基甲磺酸酯(参考WO2013068552A1制备得到)(0.57g，2mmol)和[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2b)(0.65g，2mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入乙腈(15mL)，四氢呋喃(15mL)和三乙胺(0.4g，4mmol)，将体系加热至90℃反应48h，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[3-(5-甲酰基苯并***-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13A)，透明液体(0.62g，收率：61％)。
LCMS m/z＝510.4[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahy dro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[3-(5-甲酰基苯并***-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13A)(0.25g，0.49mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入8-[(1R)-2-氨-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(0.17g，0.5mmol)，甲醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)和无水硫酸钠(2.84g，20mmol)，室温搅拌4小时后，加入硼氢化钠(41mg，1.1mmol)，继续反应10分钟。反应结束后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到目标化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13B)，白色固体(0.32g，产率：79％)。
LCMS m/z＝460.4[M/2+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物13)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-y l)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamateditrifluoroacetic acid
取[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13B)(0.32g，0.38mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.5mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，含0.05％TFA的乙腈(B)，梯度洗脱B的含量＝10％～55％，洗脱时间39min，流速1.0mL/min，柱温：40℃)，制备得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物13)，白色固体(80mg，产率：20％)。
LCMS m/z＝359.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.78(s,1H),9.63(s,1H),9.15(s,1H),9.03(s,1H),8.61(d,J＝18.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.51–7.24(m,6H),6.87(s,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),5.97(s,1H),5.08(d,J＝10.1Hz,1H),4.96(s,1H),4.81(s,2H),4.50–4.32(m,3H),3.76(s,1H),3.42(d,J＝7.0Hz,1H),3.19(d,J＝8.6Hz,2H),3.01(s,1H),2.85(s,2H),2.69(m,2H),2.33(m,2H),2.01(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),1.85(m,1H),1.74(m,1H),1.65(m,2H),1.46(m,1H),1.24(s,3H)。
实施例14：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物14)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[3-(5-甲酰基苯并***-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(13A)(0.2g，0.39mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入5-[2-氨-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.14g，0.42mmol)，甲醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)和无水硫酸钠(2.84g，20mmol)，室温搅拌4小时后，加入硼氢化钠(38mg，1mmol)，继续反应10分钟。反应结束后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到目标化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)，黄色固体(0.15g，产率：46％)。
LCMS m/z＝414.8[M/2+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物14)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzotriazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)(0.15g，0.38mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)得到粗品，该粗品用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱B的含量＝5％～50％，洗脱时间39min，流速1.0mL/min，柱温：40℃)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯并***-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物14)，黄色固体(84mg，产率：63％)。
LCMS m/z＝714.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.12(d,J＝9.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.76(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.25(m,8H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.41(d,J＝9.9Hz,1H),5.76(s,1H),5.32(m,1H),5.09(m,1H),4.97(m,1H),4.71(m,2H),3.92(s,2H),2.59(s,4H),2.36(s,3H),2.26(s,2H),2.17–1.96(m,3H),1.68(m,2H),1.48(s,2H),1.24(s,3H)。
实施例15：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物15)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyc lopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2b)(0.66g,2.0mmol)置于乙腈(25mL)中。依次向其中加入4-(2-溴乙基)苯乙醇(0.60g,2.6mmol),碳酸钾(0.66g,4.8mmol),水(1.5mL)。60℃搅拌3.5小时。待反应冷至室温后,向反应中加入水(50mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15A)(0.55g,产率57％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-氧乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-oxoethyl)phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclope nta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15B)(0.55g,1.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。0℃下,向其中加入戴斯-马丁氧化剂(1.4g,3.3mmol)。室温搅拌2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-氧乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15B)(0.51g,93％)。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-氧-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-[tert-butyl(dime thyl)silyl]oxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-氧乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15B)(0.51g,1.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(6mL)的混合溶剂中。向其中加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(中间体9)(0.23g,0.51mmol),室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.62g,2.9mmol),室温搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到褐色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15C)(0.41g,产率42％)。
LCMS m/z＝908.5[M+2]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物15)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15C)(0.41g，0.45mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，加入三乙胺三氢氟酸盐(2mL，12.3mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到褐色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物15)(0.03g，10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.50(s,1H),7.45–7.23(m,10H),7.05-7.14(m,3H),6.88–6.80(m,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),4.95-4.98(m,1H),4.56-4.59(m,1H),3.34-3.39(m,8H),2.62-2.73(m,6H),2.25-2.29(m,2H),1.90-1.99(m,1H),1.71-1.77(m,2H),1.51-1.55(m,2H)。
LCMS m/z＝680.3[M+2]。
实施例16：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-bromoethyl)phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclo penta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15A)(0.70g,1.5mmol),溶于二氯甲烷(20mL)中。室温下,向反应瓶中依次加入咪唑(0.15g,2.2mmol),三苯基膦(0.58g,2.2mmol),四溴化碳(0.99g,3.0mmol),搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应,萃取,有机相和水相分离,水相用二氯甲烷(50mL×1)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到白色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16A)(0.70g,产率89％)。
LCMS m/z＝534.1[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16B)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16A)(0.70g,1.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。室温下，向反应瓶中依次加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.44g,1.3mmol)，二异丙基乙胺(0.17g,2.0mmol)。60℃下搅拌30小时。待反应冷至室温后,向反应中依次加入水(50mL),二氯甲烷(50mL),萃取,有机相和水相分离,水相用二氯甲烷萃取(100mL),合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16B)(0.45g,产率44％)。
LCMS m/z＝788.5[M+2]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16B)(0.45g，0.6mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，加入三乙胺三氢氟酸盐(2mL，12.3mmol)，室温反应16小时。反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)(0.21g，55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.16(d,J＝10.0Hz,1H),7.44–7.25(m,9H),7.06(dt,J＝8.1,7.0Hz,5H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(d,J＝9.9Hz,1H),5.03–4.93(m,2H),2.79–2.59(m,8H),2.49-2.55(m,3H),2.49–2.40(m,5H),2.26(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),1.71-1.73(m,2H),1.52-1.56(m,2H)。
LCMS m/z＝673.4[M+1]。
实施例17：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物17)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(17A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cycl openta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16A)(0.52g，0.98mmol)和8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(0.34g，1mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺加入(20mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.33mL，2mmol)，50℃反应48小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(17A)，白色固体(0.2g，产率：30％)。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物17)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(17A)(0.2g，0.25mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.4mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物17)，白色固体(0.11g，产率：65％)。
LCMS m/z＝339.3[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.80(s,1H),8.51(s,1H),7.54–7.23(m,10H),7.10(q,J＝8.3,4H),6.86(d,J＝8.5,1H),6.49(d,J＝8.4,1H),5.76(s,1H),4.97(m,2H),4.83(m,1H),4.46(s,2H),2.75(m,2H),2.65(s,5H),2.36–2.21(m,3H),2.13–1.95(m,1H),1.72(s,3H),1.55(m,3H),1.24(s,2H)。
实施例18：[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物18)
[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-y l]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-(羟基甲基)苯氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18A)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-[4-(hydroxymethyl)anilino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydr o-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5r,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1b)(0.96g,3.0mmol),溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中。依次向其中加入N-(4-(羟基甲基)苯基)丙烯酰胺(US20050113417,Example 2,step1)(0.63g,3.6mmol),三乙胺(0.83mL,6.0mmol)。反应在60℃下搅拌4小时后终止。待反应冷至室温,减压浓缩,柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色固体状的[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-(羟基甲基)苯氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18A)(0.80g,产率54％)。
LCMS m/z＝500.3[M+1]。
第二步：[(3aS,5r,6aR)-2-[3-(4-(甲酰基苯氨基)-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18B)
[(3aR,5r,6aS)-2-[3-(4-formylanilino)-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cycl openta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-(羟基甲基)苯氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18A)(0.80g,1.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。0℃下,向反应中加入戴斯马丁氧化剂(1.4g,3.2mmol),并在该温度下搅拌2小时。向反应瓶中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,用二氯甲烷(50mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得到黄色固体状的[(3aS,5r,6aR)-2-[3-(4-(甲酰基苯氨基)-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18B)(0.60g,产率75％)。
LCMS m/z＝498.2[M+1]。
第三步：[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18C)
[(3aR,6aS)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-q uinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclo penta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aS,5r,6aR)-2-[3-(4-(甲酰基苯氨基)-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18B)(0.6g,1.2mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中。室温下,依次向反应瓶中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.4g,1.2mmol),无水硫酸钠(2g),室温下搅拌30分钟后,加入硼氢化钠(0.09g,2.4mmol),继续反应30分钟。滴加水(50mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得到黄色固体状的[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18C)(0.40g,产率41.0％)。
LCMS m/z＝817.4[M+1]。
第四步：[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物18)
[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-3-oxo-propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-y l]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(18C)(0.85g,1.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.84g,5.2mmol),反应在室温下搅拌12小时后终止。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aS,5r,6aR)-2-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯氨基]-3-氧代-丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物18)(0.16g,产率22％)。
LCMS m/z＝703.3[M+1]。
实施例19：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]吲唑-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基)N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物19)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]indazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：1-(3-羟丙基)吲唑-5-甲醛(19B)
1-(3-hydroxypropyl)indazole-5-carbaldehyde
将1H-吲唑-5-甲醛(19A)(14.6g,99.9mmol)置于N,N二甲基甲酰胺中(25mL)中。依次向其中加入溴丙醇(20.8g,150mmol),碳酸钾(65.1g g,200mmol)以及催化量的碘化钾(1.66g,9.9mmol)，80℃下搅拌4小时。待反应冷至室温后,减压除去溶剂，向反应中加入水(50mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(PE/EA(v/v)＝4:1)得到黄色液体状1-(3-羟丙基)吲唑-5-甲醛(19B)(9.0g,产率44％)。
LCMS m/z＝205.1[M+1]。
第二步：3-(5-甲酰基吲唑-1-基)丙基甲磺酸酯(19C)
3-(5-formylindazol-1-yl)propyl methanesulfonate
将1-(3-羟丙基)吲唑-5-甲醛(19B)(3.07g,15.0mmol)置于二氯甲烷(100mL)中，降至0℃。依次向其中加入三乙胺(3.04g,30.1mmol),甲磺酰氯(2.58g,22.5mmol)。反应在0℃下搅拌4小时。待反应冷至室温后，向反应中依次加入水(50mL)和二氯甲烷(100mL),萃取,有机相和水相分离,水相用乙酸乙酯(100mL×1)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得到黄色液体状3-(5-甲醛吲唑-1-基)丙基甲磺酸酯(19C)(4.24g,产率100％)。
LCMS m/z＝283.1[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3(5-甲醛吲唑基-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19D)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-(5-formylindazol-1-yl)propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclop enta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(0.82g,2.5mmol)置于加入(60mL)乙腈和四氢呋喃(v/v＝2/1)中。依次向其中加入3-(5-甲醛吲唑基-1-基)丙基甲磺酸酯(19C)(1.1g,3.9mmol),三乙胺(0.51g,5.1mmol)。60℃搅拌4小时。待反应冷至室温后，减压除去溶剂，向反应中加入水(50mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状[(3aR,5s,6aS)-2-[3(5-甲醛吲唑基-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19D)(1.0g,产率50％)。
LCMS m/z＝509.2[M+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-(2-叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]吲唑-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19E)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-(tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]indazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyc lopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[3(5-甲醛吲唑基-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19D)(0.25g,0.492mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中。向其中加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.164g,0.492mmol)，室温搅拌50分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.313g,1.47mmol),室温搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-(2-叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]吲唑-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[C]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19E)(0.234g,产率57.6％)。
LCMS m/z＝414.3[M/2+1]。
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]吲唑-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基)N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物19)
[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]indazol-1-yl]propyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5-[[[(2R)-(2-叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]吲唑-1-基]丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-戊二烯并[c]吡咯-5-基]氮-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(19E)(0.040g,0.048mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.022g,0.11mmol),室温搅拌12小时。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),甲醇(5mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[(3aR,5s,6aS)-2-[3-[5[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]吲唑-1-基)丙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基)N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物19)(0.034g,产率99％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝9.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(dd,J＝9.9,4.7Hz,2H),7.39-7.20(m,7H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.53(d,J＝9.8Hz,1H),5.47(dd,J＝9.1,3.8Hz,1H),5.12(s,1H),4.57(t,J＝6.5Hz,3H),4.43(s,2H),3.70-3.35(m,3H),3.09-2.90(m,3H),2.47-2.30(m,2H),2.11-1.87(m,3H),1.78(d,J＝14.0Hz,2H),1.59(d,J＝6.3Hz,1H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H)。
LCMS m/z＝714.3[M+1]。
实施例20：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物20)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethoxy]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：1-(2-溴乙基)-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(20B)
1-(2-bromoethyl)-4-(2,2-diethoxyethoxy)benzene
取2-[4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基]乙醇(20A)(1.13g,5mmol)(参考CN102083839制备得到),溶于二氯甲烷(20mL)中。室温下,向反应瓶中依次加入四溴化碳(3.32g,10mmol)，咪唑(0.51g,7.5mmol)，三苯基膦(1.97g,7.5mmol)，搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应,萃取分层，水相用二氯甲烷(50mL×1)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)得到标题化合物1-(2-溴乙基)-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(20B)，无色油状物(1.1g,产率69％)。
LCMS m/z＝339.0[M+23]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2,2-diethoxyethoxy)phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取1-(2-溴乙基)-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(20B)(0.63g，2mmol)和[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2b)(0.64g，2mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(15mL)，加入水(0.25mL)和碳酸钾(0.55，4mmol)，将体系加热至70℃反应5h，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20C)，无色液体(0.42g，收率：38％)。
LCMS m/z＝559.3[M+1]。
第三步:[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20D)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethoxy]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopent a[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20C)(0.42g，0.75mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入1.4-二氧六环(4mL)和浓盐酸(2mL)，室温条件下反应2小时，加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.25g，0.74mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，3mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20D)，黄色固体(0.3g，产率：50％)。
LCMS m/z＝402.3[M/2+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物20)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethoxy]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(20D)(0.3g，0.37mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.33mL，2mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙氧基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物20)，黄色固体(0.13g，产率：51％)。
LCMS m/z＝689.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.49(s,1H),8.18(d,J＝10.0Hz,1H),7.47–7.23(m,8H),7.09(m,3H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),6.48(d,J＝9.9Hz,1H),5.33(m,1H),5.04(s,1H),4.96(s,1H),4.06(s,1H),3.96(t,J＝5.5Hz,2H),3.17(s,1H),2.89(m 2H),2.75(m,2H),2.69–2.61(m,2H),2.45(m,3H),2.26(m,2H),2.05–1.89(m,1H),1.71(m,2H),1.53(m,2H),1.24(s,3H)。
实施例21：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物21)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：4-(2-溴乙基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(21B)
4-(2-bromoethyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-methyl-benzamide
取4-(2-溴乙基)苯甲酸(21A)(0.69g，3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，在0℃条件下依次加入二氯甲烷(30mL)，三乙胺(0.61g，6mmol)，搅拌均匀后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(0.36g，3mmol)和HATU(1.4g，3.6mmol)，升至室温反应20分钟。反应结束后加入饱和碳酸氢钠(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物4-(2-溴乙基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(21B)，无色液体(0.89g，收率90％)。
LCMS m/z＝330.1[M+1]。
第二步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨甲酰基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)carbamoyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取4-(2-溴乙基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(21B)(0.89g，2.7mmol)和[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2b)(0.65g，2mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入乙腈(15mL)，加入水(0.25mL)和碳酸钾(0.55g，4mmol)，将体系加热至70℃反应8h，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:80)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨甲酰基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21C)，无色液体(0.86g，收率：75％)。
LCMS m/z＝572.4[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21D)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahy dro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨甲酰基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21C)(0.86g，1.5mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(30mL)和对甲苯磺酸一水合物(1.43g，7.5mmol)，40℃条件下反应30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠(0.84g，10mmol)的水溶液(10mL)，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入5-[2-氨基-1-(叔丁基(二甲基)硅基)氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.34g，1mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.84g，4mmol)，继续反应3小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21D)，黄色固体(0.6g，产率：70％)。
LCMS m/z＝423.0[M/2+1]。
第四步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物21)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)eth yl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]phenyl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(21D)(0.6g，0.7mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨甲酰基]苯基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物21)，黄色固体(0.27g，产率：53％)。
LCMS m/z＝365.8[M/2+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.50(s,1H),8.19(s,1H),7.35(m,10H),7.09(m,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.50(d,J＝9.9Hz,1H),5.34(s,1H),5.13(s,1H),4.96(s,1H),3.55(s,1H),2.82(m,11H),2.31(s,2H),2.11–1.94(m,1H),1.74(s,2H),1.55(s,2H),1.24(s,3H),1.09(s,6H)。
实施例22:[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物22)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroacetic acid
第一步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22A)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoqui nolin-2-yl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙醛(中间体8)(2.2g,7mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中。向其中加入[(3aR,5s,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(2.0g,6.2mmol)。反应在室温下搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.2g,20mmol),继续搅拌2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)淬灭反应,残余物用二氯甲烷(60mL×2)萃取,合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22A)，无色液体(2.4g，收率：60％)。
LCMS m/z＝640.3[M+1]。
第二步：[2-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]甲基甲烷磺酸酯(22B)
[2-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]methyl methanesulfonate
将[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22A)(2.4g，3.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中,加入TBAF(3.14g，12mmol),室温反应1小时后加入二氯甲烷(30mL),体系用水(40mL)洗,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩后加入二氯甲烷(30mL)，将体系冷却至0℃，加入三乙胺(0.81g，8mmol)，搅拌均匀后滴加甲基磺酰氯(0.52g，4.6mmol)，滴毕，室温反应30分钟后加入二氯甲烷(40mL),体系用饱和食盐水(50mL)洗,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩后得到标题化合物[2-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]甲基甲烷磺酸酯(22B)，黄色无色液体(2.1g，收率：92％)。
LCMS m/z＝604.2[M+1]。
第三步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(氰基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22C)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(cyanomethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[2-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]甲基甲烷磺酸酯(22B)(2.1g，3.5mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和***(0.5g，7.7mmol)，室温反应16h。反应结束后加入水(40mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(氰基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22C)，无色油状物(1.87g，收率：99％)。
LCMS m/z＝535.3[M+1]。
第四步：2-[2-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]乙酸乙酯(22D)
ethyl 2-[2-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]ethyl]-1-oxo-3，4-dihydroisoquinolin-6-yl]acetate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(氰基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22C)(1.87g，3.5mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入无水乙醇(50mL)，向其中缓慢通入氯化氢气体30分钟，反应升至50℃搅拌约72小时。减压浓缩除去大部分乙醇，残余物倒入饱和碳酸钠水溶液中(100mL)，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2),合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:60)得到标题化合物后得到标题化合物2-[2-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]乙酸乙酯(22D)，无色油状物(1.6g，收率：79％)。
LCMS m/z＝582.3[M+1]。
第五步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(2-羟基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22E)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取2-[2-[2-[(3aR,5s,6aS)-5-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]乙酸乙酯(22D)(1.6g，2.75mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入干燥四氢呋喃(45mL)和甲醇(5mL)，向其中分三批加入硼氢化锂(0.24g，11mmol)，加完后，继续在室温下搅拌3小时。反应完全后加入水(10mL)淬灭反应，减压浓缩，除去大部分反应溶剂，并加入二氯甲烷(100mL)，饱和食盐水(60mL)，萃取分层，水相用二氯甲烷(100mL)再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:40)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(2-羟基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22E)，无色油状物(1.2g，收率：81％)。
第六步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(2-溴乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22F)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(2-bromoethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(2-羟基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22E)(1.2g，2.2mmol),溶于二氯甲烷(40mL)中。室温下,向反应瓶中依次加入四溴化碳(1.32g，4mmol)，咪唑(0.2g，3mmol)，三苯基膦(0.78g，3mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应,萃取分层，水相用二氯甲烷(50mL×1)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:50)得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(2-溴乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22F)，无色油状物(1.18g,产率88％)。
第七步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22G)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-3,3a,4，5，6，6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-(2-溴乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22F)(0.42g，0.7mmol)和8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(0.23g，0.7mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺加入(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)，50℃反应48小时，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:15)，得到标题化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22G)，白色固体(0.14g，产率：20％)。
LCMS m/z＝430.8[M/2+1]。
第八步：[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物22)
[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroacetic acid
取[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(22G)(0.14g，0.16mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.3mL)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)后液相柱色谱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)得到目标化合物[(3aR,5s,6aS)-2-[2-[6-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物22)，白色固体(0.06g，产率：40％)。
LCMS m/z＝746.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(d,J＝4.1Hz,2H),9.59(s,1H),9.00(s,1H),8.82(s,1H),8.68(s,1H),8.61(d,J＝13.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.48–7.27(m,8H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),5.97(s,1H),5.08(d,J＝10.3Hz,2H),4.53(s,2H),3.86(s,1H),3.76(s,2H),3.57(s,2H),3.18(s,3H),3.04–2.93(m,4H),2.89(m,1H),2.84–2.70(m,2H),2.00(m,1H),1.87(m,1H),1.77(m,1H),1.67(s,2H),1.24(s,3H)。
生物测试例
测试例1：对人毒蕈碱M3受体的抑制活性
稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer，ES-212-AF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250μg/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen12500-062)中，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90－100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1x106cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基稀释细胞至终浓度为5.0×105cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M):-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50L。每孔再加入50L细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器每孔加入50L氯化乙酰胆碱(SigmaA6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC50。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果
| 化合物编号 | hM3受体IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物编号 | hM3受体IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 3.70 | 12 | 4.92 |
| 2 | 12.38 | 13 | 10.13 |
| 3 | 30.87 | 14 | 10.16 |
| 4 | 4.9 | 15 | 5.69 |
| 5 | 5.24 | 16 | 1.51 |
| 6 | 14.41 | 17 | 1.42 |
| 7 | 9.04 | 18 | 2.03 |
| 8 | 12.44 | 19 | 24.17 |
| 9 | 3.29 | 20 | 5.63 |
| 10 | 25.56 | 21 | 1.61 |
结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。
测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性
实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。
稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer，ES-034-CF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合后用LANCE Ultra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1％BSA,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6×105cells/ml。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入5μl 4x Eu-cAMP tracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4x Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC50。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC50值见表2：
表2测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果
| 化合物编号 | hβ2受体EC<sub>50</sub>(nM) | 化合物编号 | hβ2受体EC<sub>50</sub>(nM) |
| 3 | 14.2 | 12 | 4.74 |
| 4 | 7.0 | 15 | 0.27 |
| 5 | 1.2 | 16 | 13.36 |
| 6 | 1.0 | 17 | 1.11 |
| 7 | 3.2 | 18 | 1.41 |
| 9 | 0.91 | 20 | 2.2 |
| 11 | 2.0 | 21 | 27.61 |
结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体有显著激动活性。
Claims (10)
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或C3-6环烷基；
W选自-O-；
R'和R”各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3、R4各自独立的选自H或C1-4烷基；
R5选自OH；
a为0；
b为0；
c或d选自0；
B选自
Q选自-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、或-OCH2--；
L选自
条件是L最短链的连接原子数目在6至26范围内；
R3a、R3c、R3d各自独立的选自C1-6亚烷基；
R3b各自独立的选自亚苯基，所述的亚苯基任选进一步0至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代；
A1和A2各自独立选自苯环，所述的苯环任选进一步被0至5个R6取代；
X1选自键、-O-、-S-、-C(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)-；X2选自键；
Rx各自独立选自H或C1-6烷基；
R6各自独立选自F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
n为1；p选自0或1；m、q为0。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自式(II)所示的化合物：
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内。
3.一种通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R3a、R3d、R'、R”、B、X2、A2、W、a、b、c和d定义与权利要求1相同。
条件是R3a至R3d最短链的连接原子数目在6至26范围内。
4.根据权利要求2～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐：
W选自-O-；
R3、R4各自独立的选自H、甲基或乙基；
B选自
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基；
R3d选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基；
A1、A2各自独立的选自苯环，所述的苯环任选进一步被0至4个R6取代；
R6选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或异丙基；
X1选自键、-O-、-C(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)-；X2选自键；
Rx选自H、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3a选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或亚戊基；
R3d各选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或亚戊基；
A1、A2各自独立的选自苯环，所述的苯环任选进一步被0至4个R6取代；
R6选自F、Cl、或Br。
6.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自如下结构之一：
7.一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、M受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素受体激动剂中的一种或多种。
9.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求7或8所述的药物组合物，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐者权利要求7或8所述的药物组合物，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
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