CN1065535C - 用于治疗神经及其它疾病的吡唑并嘧啶和吡咯并嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及采用具有下列通式的吡唑并嘧啶和吡咯并嘧啶以及这类化合物的药用可接受的盐来治疗、预防或抑制某些神经及其它疾病。式中A、X、R3、R4和R5如下面所定义。

Description

用于治疗神经及其它疾病的吡唑并嘧啶和吡咯并嘧啶
本发明涉及采用具有下列通式的吡唑并嘧啶和吡咯并嘧啶以及这类化合物的药用可接受的盐来治疗或预防某些神经及其它疾病：式中A、X、R3、R4和R5如下面所定义。
上面通式Ⅰ的化合物具有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗物活性并且可用于治疗及预防头部创伤、脊索创伤、缺血性神经损伤(如大脑缺血，如大脑海马缺血)、兴奋毒性神经损伤、癫痫、中风、紧张引起的免疫机能不良、恐怖症、肌肉痉挛、帕金森氏综合症、亨廷顿氏疾病、尿失禁、阿尔茨海默型老年性痴呆、多处梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、化学品依赖和成瘾(如依赖酒精、***、***、苯并二氮杂或其它毒品)以及低血糖。
通式Ⅰ的化合物还可以用于治疗各种家禽动物中由于运输(船运)条件，如严重狭小的空间、面临新的环境、面对不熟悉的动物、噪音、移动、饥饿或口渴造成的紧张而引起的疾病(如牛船热、巴斯德菌病、猪紧张综合症或马阵发性心房纤维性颤动)。
在科技文献中已经提到了一些经过取代的吡咯并嘧啶。1980年10月21日提出的美国专利4229453涉及用于治疗CNS疾病或炎症的用4-氨基取代的吡咯并嘧啶。Robins，Can．J．Chem．，55，1251(1977)涉及具有与4-氨基吡咯并嘧啶相连的7-呋喃核糖基基团的抗生杀结核菌素。1983年5月19日公开的德国专利申请3145287涉及具有止痛、镇静、抗惊厥及消炎活性的3种7-溴苯基-5，6-二甲基吡咯并嘧啶。
在这些文件中还提到了某些经过取代的吡唑并嘧啶。例如，1992年7月29日公开的欧洲专利申请496617涉及腺苷激酶抑制剂，其中有1-呋喃核糖基吡唑并嘧啶和1-(取代的呋喃核糖基)吡唑并嘧啶。1990年2月27日提出的美国专利4904666涉及具有1-四氢呋喃基或1-四氢吡喃基取代基的吡唑并嘧啶。Senga等人，J．Heter-ocyclic Chem．，19，1565(1982)涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的某些吡唑并嘧啶。分别在1960年12月20日和1971年8月17日提出的美国专利2965643和3600389中还提到了其它一些吡唑并嘧啶。
其中X为氮的通式Ⅰ化合物以及这种化合物的药用可接受的酸加成盐以及制备这种化合物和盐的方法已在世界专利申请PCT／US93／11333中提出，该专利申请指定了美国并且作为已经放弃了的美国系列992229的继续申请在1993年11月26日提出。该世界专利申请还涉及采用通式Ⅰ的化合物治疗由于促肾上腺皮质激素释放因子诱导或引起的疾病以及治疗炎症，如关节炎、哮喘和过敏、焦虑、抑郁、疲劳综合症、头痛、疼痛、癌症、过敏性肠综合症、节段性回肠炎、痉挛性结肠、免疫机能不良、人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、神经退化疾病，如早老性痴呆、肠胃疾病、饮食病，如厌食神经病、出血性紧张、毒品或酒精戒除综合症、毒瘾、紧张引起的精神病发作和生育问题。
其中X为CR6的通式Ⅰ的化合物以及这种化合物的药用可接受的酸加盐以及制备这种化合物和盐的方法已在世界专利申请PCT／US93／10715中提出，该专利申请指定了美国并且作为已经放弃了的美国系列991764的继续申请在1994年5月5日提出。该世界专利申请还涉及采用其中X为CR6的通式Ⅰ的化合物治疗由于促肾上腺皮质激素释放因子诱导或引起的疾病以及治疗炎症，如关节炎、哮喘和过敏、焦虑、抑郁、疲劳综合症、头痛、疼痛、癌症、过敏性肠综合症、节段性回肠炎、痉挛性结肠、免疫机能不良、人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、神经退化疾病，如早老性痴呆、肠胃疾病、饮食病，如厌食神经病、出血性紧张、毒品或酒精戒除综合症、毒瘾、紧张引起的精神病发作和生育问题。
上面所说的世界专利申请PCT／US93／11333和PCT／US93／10715以及US系列992229和991764在本文中全部作为参考文献而引入。
本发明涉及治疗、预防和抑制头部创伤、脊索创伤、缺血性神经损伤(如大脑缺血，如大脑海马缺血)、兴奋毒性神经损伤、癫痫、中风、紧张引起的免疫机能不良(猪紧张综合症、强迫观念与行为的疾病、牛船热、或马阵发性心房纤维颤动、鸡中由于受限而引起的机能不良、羊的完全紧张或与人类-动物相互影响有关的狗紧张)、恐怖症、肌肉痉挛、帕金森氏综合症、亨廷顿氏疾病、尿失禁、阿尔茨海默型老年性痴呆、多处梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、化学品依赖和成瘾(如依赖酒精、***、***、苯并二氮杂或其它毒品)以及哺乳动物包括人类的低血糖的方法，该方法包括向哺乳动物施加一定量的在治疗或预防这些疾病方面有效的具有下列通式的化合物或其药用可接受的盐：
Figure 9610420800311
式中X是氮或CR6；
A是-NR1R2，-CR1R2R11，-C(=CR2R12)R1，-NHCR1R2R11，-OCR1R2R11，-SCR1R2R11-NHNR1R2，-CR2R11NHR1，-CR2R11OR1，-CR2R11SR1，或-C(O)R2；
R1是氢，或C1-C6烷基，它们可以任意地被一个或二个独立选自羟基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、
Figure 9610420800312
Figure 9610420800313
(C1-C2烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，-N(C1-C4烷基) 烷基)，-SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)中的取代基取代，并且在R1定义中的上述C1-C6烷基部分的每一个均可以含有一个或两个双键或三键；
R2为C1-C12烷基、芳基或-(C1-C10亚烷基)芳基，其中所说的芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯异噁唑基、苯咪唑基、***基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、噁唑基、或苯并噁唑基；3-8元环烷基或-(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所说的环烷基部分中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，式中Z是氢，C1-C4烷基或C1-C4链烷酰基，而且其中R2可以任意地被1-3个独立地选自氯、氟和C1-C4烷基的取代基取代，或者被一个选自羟基、溴、碘、C1-C6烷氧基、 烷基)，-S(C1-C6烷基)，-NH2，-NH(C1-C2烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-N(C1
Figure 9610420800323
(C1-C2烷基)，-SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)的取代基取代，并且上述C1-C12烷基和C1-C10亚烷基部分中的每一个均可以任意地含有1-3个双键或三键；或者
R1-R2通过与它们相连的原子而一起形成饱和的3-8元环，如果它是5-8元环，则可以任意地含有一个或两个双键，并且其中所说的5-8元环中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基或苄基；
R3是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C2烷基)，其中在R3定义中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个均可以含有一个双键或三键并且可以任意地被1-3个独立选自羟基、C1-C3烷氧基、氟、氯和C1-C3硫代烷基的取代基取代；
R4是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲酰基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、-SOn(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，氰基、羟基、羧基、或酰胺基，其中在R3的定义中的上述C1-C6烷基部分中的每一个均可以任意地被一个选自羟基、三氟甲基、氨基、羧基、酰胺基、
Figure 9610420800331
-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)， C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基；
R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯异噁唑基、苯咪唑基、***基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯啉基、噻唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基，或3-8元环烷基或9-12元二环烷基，其中所说的环部分中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，式中Z是氢，C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基，苯基或苄基并且上述R5基团中的每一个可以任意地被一个或一个以上的取代基，优选地被二个或三个取代基取代，这些取代基独立地选自氟、氯、溴、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基，或者上述R5基团可以任意地被一个取代基取代，该取代基选自羟基、碘、氰基、硝基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2，-NHSO2(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，其中在R5定义中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个均可以被1-2个独立选自氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和乙酰基的基团取代并且在R5定义中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个均可以含有一个双键或三键；其前提是R5不是未取代的苯基；
R6是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲酰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)，-SOn(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，氰基、羧基、或酰胺基，其中在R6的定义中的上述C1-C6烷基部分中的每一个均可以任意地被一个选自羟基、三氟甲基、氨基、羧基、酰胺基、 -NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2
Figure 9610420800351
C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基的取代基取代；R11是氢、羟基、氟、氯、-COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基)；以及R12是氢或C1-C4烷基；其前提是：(1)当X是-CR6时，A是非直链烷基；(2)当X是CR6并且R5是未取代的环烷基且R3和R4均匀为氢且R6是氢或甲基时，A不是NHR2，式中R2是苄基或噻吩基甲基，以及(3)当X是-CR6并且R5是对-溴苯基且R3、R4和R6是甲基时，A不是甲氨基或羟基乙氨基；
以及当X是氮时，其前提是：
(a)A不是直链C1-C12烷基；
(b)R5不是糖基团；
(c)当R3和R4为氢且R5是氯苯基时，A不是-NH-CH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2；
(d)当R3和R4是氢且A是-NR1R2，式中R1是C3-C7环烷基，且R2是C2-C6链烯基、苯基-(C1-C6亚烷基)或杂-(C1-C6亚烷基)，其中该杂基团是呋喃基、噻吩基或吡啶基，并且其中所说的苯基可以被一个或多个独立选自氟、氯、溴和碘的取代基取代时，R5不是四氢呋喃基或四氢吡喃基；
(e)当R3是甲氧基、甲硫基、甲磺酰基，R4是氢且R5是四氢呋喃或四氢吡喃时，A不是-NH(C1-C2烷基)、吗啉基、肼基或-NHC2H4C6H5，其苯基可以被一个甲基或二个甲氧基取代；
(f)当R3是氢，C1-C6烷基、氯、溴、-SH或-S-(C1-C4烷基)，R4是氢并且R5是C3-C6环烷基时，A不是肼基、-NH(C1-C2烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)；
(g)当R3和R4为氢且A是-NH(CH2)mCOOH，式中m是1-12时，R5不是被1个氟、氯、溴、或碘取代的苯基；
(h)当R3是氢、羟基、甲硫基、氯或-NH苄基，R4是氢，且R5是氯苯基或溴苯基时，A不是-NH(C1-C12烷基)、-NH烯丙基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)，其中所述的C1-C12烷基可以被-NC2H5或-NH苄基取代，该苄基可以被1个或2个溴、氯、氟、-NC2H5苯基或吗啉代丙基取代；
(i)当R3和R4为氢且R5是硝基苯基时，A不是-NHR2，其中R2是苯基、苄基或可以被1或2个羟基取代的C1-C12烷基；
(j)当R3是氯或-O(C1-C6烷基)，R4为氢并且A是-NR1R2，其中R1和R2独立地为氢或C1-C6烷基时，R5不是氯苯基；以及
(k)当R3是氢，A是苄基或苯乙基，并且R4是氟、氯、溴或碘时，R5不是5′-脱氧呋喃核糖基或5′-氨基-5′-脱氧呋喃核糖基。
上述方法在下文还称为“方法A”。
除非另有说明，用于本文中的术语“卤素”包括氯、氟、溴和碘。
除非另有说明，用于本文中的术语“烷基”包括有直链、支链或环状或其组合的饱和单价烃基基团。
用于本文中的术语“一个或多个取代基”包括一个至基于可能的键位置的数量最大可能的取代基数量。
通式Ⅰ的化合物具有手性中心，因此它可以以多种不同的对映体形式存在。本发明涉及通式Ⅰ化合物的所有的旋光异构体以及全部立体异构体及其混合物。
上述通式Ⅰ包括与所说的那些化合物相同的化合物，但是其中的一个或多个氢、氮或碳原子可以被其放射性同位素替代。这种放射性标记化合物可以在新陈代谢药物动力学研究中和与其有关的分析作为研究和诊断工具。
“大脑神经损伤”包括例如由于CNS手术、开胸手术或操作而引起的神经损伤，在这些手术或操作中，心血管***的功能受到了损伤。
“由于紧张而引起的免疫机能不良”包括由于紧张引起的人类和动物免疫***的缺陷。例如这种机能不良包括(但不限于)猪紧张综合症、强迫观念与行为的疾病、牛船热、或马阵发性心房纤维性颤动、家禽动物(如鸡、奶牛、猪、绵羊等)中由于受圈限紧张而引起的恐怖症和机能不良、羊的完全紧张或与人类-动物相互影响有关的狗紧张。(参见DeRoth，L．，“Stress and Disease in DomesticAnimals”，pp．285等等，在Annals New York Acc．Sci．，1993中；Liptrap，R．M．，“Stress and Reproduction in Domestic Anima-ls”，pp．275-282，在Annals New York Acc．Sci．，1993中；和Dallaire，A．，“Stress and Behavior in Domestic Animals”，pp．269-273，在Annals New York Acc．Sci．，1993中)。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物，包括人类的下列疾病的方法，该疾病选自头部创伤、脊索创伤、缺血性神经损伤(如大脑缺血，如大脑海马缺血)、兴奋毒性神经损伤、癫痫、中风、紧张引起的免疫机能不良、恐怖症、肌肉痉挛、帕金森氏综合症、亨廷顿氏疾病、尿失禁、阿尔茨海默型老年性痴呆、多处梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、化学品依赖和成瘾(如依赖酒精、***、***、苯并二氮杂或其它毒品)以及低血糖，该方法包括向这种哺乳动物施加CRF受体拮抗剂量的如上面所述和定义的通式Ⅰ的化合物或其药用可接受的盐。上述方法在下文中还被称为“方法B”。
本发明优选的方案包括如上所述的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是氮并且：(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亚烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羟基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基，苯基乙基或被一个或两个独立选自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一个三氟甲基基团取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-苯并呋喃基)甲基；(2-苯并噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯并噻唑基)甲基；(c)R3为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4为氢、甲基、乙基或正丙基；以及(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基。
本发明其它优选的方案包括上面所说的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X为CR6并且：(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亚烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羟基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基、苯基乙基或被一个或两个独立选自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一个三氟甲基基团取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-并呋喃基)甲基；(2-苯并噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯并噻唑基)甲基；(c)R3为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4为氢、甲基、乙基或正丙基；以及(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基；以及(f)R6是氢、甲基、乙基或氯；前提是R2和R6不全是氢。
本发明的其它优选的方案包括如上所说的方法A和B，其所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是CR6并且：(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被羟基、氟和C1-C2烷氧基中的一个取代，并且可以任意地含有一个双键或三键；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，该烷基可以任意地含有一个双键或三键，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被一个氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3为甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6独立地选自氢、甲基和乙基；以及(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基，所说的取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，该烷基可以任意地被一个羟基基团、C1-C4烷氧基和氟取代并且可以任意地含有一个双键或三键、-(C1-C4亚烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羟基烷基、羟基、甲酰基、-COO(C1-C2烷基)、或-C(O)(C1-C4烷基)。
本发明的其它优选的方案包括如上所说的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是氮并且：(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被羟基、氟和C1-C2烷氧基中的一个取代，并且可以任意地含有一个双键或三键；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，该烷基可以任意地含有一个双键或三键，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被一个氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3为甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6独立地选自氢、甲基和乙基；以及(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基，所说的取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，该烷基可以任意地被一个羟基基团、C1-C4烷氧基和氟取代并且可以任意地含有一个双键或三键、-(C1-C4亚烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羟基烷基、羟基、甲酰基、-COO(C1-C2烷基)、或-C(O)(C1-C4烷基)。
本发明的其它方案包括如上所说的方法A和B，其所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是氮并且：(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被一个羟基、氟和C1-C2烷氧基取代，并且可以任意地含有一个双键或三键，并且R2是苄基或C1-C6烷基，该烷基可以任意地含有一个双键或三键，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被一个氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；或者(b)A是-CR1R2R11，式中R1为任意地被一个C1-C6烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基，R2为苄基或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被一个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯或溴取代，以及R11为氢或氟。
本发明其它特定的实施方案包括如上所说的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且R2为-(C1-C4亚烷基)芳基，其中所述的芳基为苯基，噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吡啶基或苯并噻唑基。
本发明其它特定的实施方案包括如上所说的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且R2为一种苄基基团，该基团在苯基部分上任意地被一个乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氟、氯或甲基基团取代。
本发明其它特定的实施方案包括如上所说的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且R2通过亚甲基或亚乙基桥与喹啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、四氢吡喃基、环丙基、哌啶基或苄基哌啶基相连。
本发明其它特定的实施方案包括如上所说的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮或CR6并且R1和R2独立地为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、-OC(O)CH3、-OC(O)NHCH3和-C(O)NH2的一个取代基取代。
本发明其它特定的实施方案包括如上所说的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其X为氮或CR6并且R2为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被选自甲氧基和乙氧基的一个取代基取代。
本发明其它特定的实施方案包括如上所说的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其X为氮并且A为-NR1R2或-CHR1R2，其中R1和R2与和它们相连的N或CH一起形成5元或6元环，其中该环碳原子中的一个可以任意地被氧或硫原子替代，如吡咯啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
本发明其它特定的实施方案包括如上所说的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮或CR6并且A为-NHCHR1R2或-OCHR1R2，其中CHR1R2为5元或6元环，其中该环碳原子中的一个可以任意地被氧或硫原子替代，如四氢呋喃基、四氢噻呋喃基和环戊基。
本发明其它特定的实施方案包括如上所说的方法A和B，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是选自下列物质中的一种化合物：
3-{(4-甲基-苄基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-丙-1-醇；
二乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
2-[丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4基]-氨基}-乙醇；
二丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基乙基-[6-甲基-3-甲基磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-环丙基甲基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
二-1-丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
二烯丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-乙基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺]-丁-1-醇；
[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基丙基)胺；
4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
二-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
乙基-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
二乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
正丁基-乙基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
2-{N-正丁基-N-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-乙醇；
4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4-二甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基](1-乙基-丙基)胺；
2-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
2-(S)[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
4-(1-乙基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-乙基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺；
2-[7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
2-[7-(4-乙基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
2-[7-(2-乙基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；以及
2-[7-(2-氟甲基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇。
在任何时提到烷基时，它包括直链和支链烷基。
在本文中无论何时提到含有1-3个O、S或N-Z的3-8元环烷基或9-12元二环烷基时，应该理解成该氧和硫环原子相互不靠近。三元环烷基仅含有一个O、S或N-Z。含有O和N的六元环烷基的例子是吗啉基。
当R2或R5为一种杂环基时，该基团的连接是通过碳原子。
在本文中无论何时提到在R1、R2和R3定义中可以含有一个或两个双键或三键的C1-C4的烷基或C1-C5烷基时，应该明白在该烷基中至少存在两个碳用于一个双键或三键，并且至少有四个碳用于两个双键和三键。
在例如R1和R2定义中的烷氧基可以含有一个双键或三键时，应该明白这种双键或三键不是直接和氧相连的。
上述通式Ⅰ包括所有立体异构体(如所有几何和旋光异构体)以及在所述种类中的所有单个化合物的对映体。
其中X为氮的通式Ⅰ的化合物和这种化合物的药用可接受的酸加成盐以及制造这种化合物和盐的方法参见世界专利申请PCT／US93／11333，该申请指定了美国并且是在1993年11月26日作为美国系列申请992229的继续申请而提出的，后一种申请是在1992年12月17日提出的，现在已经放弃。上述国际和美国专利申请全部作为参考而引入本文。
其中X为CR6的通式Ⅰ的化合物和这种化合物的药用可接受的酸加成盐以及制造这种化合物和盐的方法参见世界专利申请PCT／US93／10715，该申请指定了美国并且是在1994年5月5日作为美国系列申请991764的继续申请而提出的，后一种申请是在1993年12月14日提出的，现在已经放弃。上述国际和美国专利申请全部作为参考而引入本文。
为了实施本发明的方法，通式Ⅰ的化合物及其药用可接受的盐可以通过口服、局部或肠胃外给药。它们可以单独给药也可以与药用可接受的载体一起给药，可以以单一剂量也可以以多份剂量，如三份以下的剂量。合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及各种有机溶剂。通过将通式Ⅰ的新型化合物和药用可接受的载体结合而形成的药物组合物随后以多种药剂方式而给药，如作为片剂、粉剂、锭剂、糖浆、注射溶液等等。如果需要，这些药物组合物可以含有一些附加的成份，如香味剂、粘合剂、赋形剂等等。因此，当用于口服给药时，可以与各种分散剂，如淀粉、藻酸和某些混合硅酸盐一起，结合粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和***胶一起使用含有各种赋形剂，如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂。此外还常常采用润滑剂，如硬脂酸镁、月桂硫酸钠和滑石来制片剂。也可以采用类似的固体组合物作为在软和硬的填充明胶胶囊中的填料。优选的用于此的物质包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。口服组合物还可以以凝胶形式给药。当需要用含水悬浮液或酏剂进行口服给药时，可以将其中的基本活性组份与各种甜味剂或香味剂、着色剂或染料以及乳化或悬浮剂(如果需要)结合，并且与稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物结合。
用于肠胃外给药时，可以采用在芝麻油或花生油、含水丙二醇或无菌水溶液中的通式Ⅰ的新型化合物的溶液。如果需要，应该将这种水溶液适当缓冲并且首先将该液体稀释剂用足量的盐水或葡萄糖使之等渗压。这些特殊的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和***内给药。所用的无菌水介质可以通过本领域内熟练人员已知的标准技术而获得。
此外，当用于治疗皮肤炎症时，可以将用于本发明方法的化合物局部给药并且可以根据标准药物操作通过乳液、胶冻、凝胶、浆糊和油膏而进行。
尽管必需根据所治疗的主体的体重和症状、所治疗的主体的疾病的特点和严重程度以及所选择的特定的给药途径而进行一些变化，但是通式Ⅰ的化合物及其药用可接受的盐通常可以每天给药1-3次(即每天1-3份剂量)，每份剂量含有约0．1-100毫克／公斤体重。然而最常用的剂量范围是单位剂量每公斤体重约1．0-50毫克。可以根据所治疗的哺乳动物的种类和各个主体对所述药物的反应、以及根据所选的药物配方的种类和给药的时间周期和间隔进行变化。
通式Ⅰ的化合物的CRF拮抗物活性的测试方法如Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides，10，179-188(1985)中的方法所说，它们测定了所测试的化合物对CRF受体的结合亲合性。用IC50值表示的通式Ⅰ的化合物的结合亲合性通常在约0．2纳摩尔-10微摩尔之间。

Claims (30)

1、下列通式的化合物或其药用可接受盐在制备用于治疗、预防和抑制哺乳动物头部创伤、脊索创伤、缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤、癫痫、中风、紧张引起的免疫机能不良、恐怖症、肌肉痉挛、帕金森氏综合症、亨廷顿氏疾病、尿失禁、阿尔茨海默型老年性痴呆、多处梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、化学品依赖和成瘾以及低血糖的药物中的应用，
Figure 9610420800021
式中X是氮或CR6；
A是-NR1R2，-CR1R2R11，-C(=CR2R12)R1，-NHCR1R2R11，-OCR1R2R11，-SCR1R2R11，-NHNR1R2，-CR2R11NHR1，-CR2R11OR1，-CR2R11SR1，或-C(O)R2；
R1是氢，或C1-C6烷基，它们可以任意地被一个或二个独立选自羟基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、 (C1-C4烷基)，
Figure 9610420800023
烷基)(C1-C2烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，-N(C1-C4烷基)
Figure 9610420800031
(C1-C4烷基)，-COOH， (C1-C2烷基)，-SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)中的取代基取代，并且在R1定义中的上述C1-C6烷基部分的每一个均可以含有一个或两个双键或三键；
R2为C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亚烷基)芳基，其中所说的芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯异噁唑基、苯咪唑基、***基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、噁唑基、或苯并噁唑基；3-8元环烷基或-(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所说的环烷基部分中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，式中Z是氢，C1-C4烷基或C1-C4链烷酰基，而且其中R2可以任意地被1-3个独立地选自氯、氟和C1-C4烷基的取代基取代，或者被一个选自羟基、溴、碘、C1-C6烷氧基、
Figure 9610420800033
烷基)，-S(C1-C6烷基)，-NH2，-NH(C1-C2烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-N(C1-
Figure 9610420800042
(C1-C2烷基)，-SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，的取代基取代，并且上述C1-C12烷基和C1-C10亚烷基部分中的每一个均可以任意地含有1-3个双键或三键；或者
R1-R2通过与它们相连的原子而一起形成饱和的3-8元环，如果它是5-8元环，则可以任意地含有一个或两个双键，并且其中所说的5-8元环中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基或苄基；
R3是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C2烷基)，其中在R3定义中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个均可以含有一个双键或三键并且可以任意地被1-3个独立选自羟基、C1-C3烷氧基、氟、氯和C1-C3硫代烷基的取代基取代；
R4是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲酰基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、-SOn(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，氰基、羟基、羧基、或酰胺基，其中在R3的定义中的上述C1-C6烷基部分中的每一个均可以任意地被一个选自羟基、三氟甲基、氨基、羧基、酰胺基、
Figure 9610420800043
C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)， C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基；
R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯异噁唑基、苯咪唑基、***基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯啉基、噻唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基，或3-8元环烷基或9-12元二环烷基，其中所说的环部分中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，式中Z是氢，C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基，苯基或苄基并且上述R5基团中的每一个可以任意地被一个或一个以上的取代基，优选地被二个或三个取代基取代，这些取代基独立地选自氟、氯、溴、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基，或者上述R5基团可以任意地被一个取代基取代，该取代基选自羟基、碘、氰基、硝基、氨基、-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-COO(C1-C4烷基)，-CO(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2-NHSO2(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，其中在R5定义中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个均可以被1-2个独立选自氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和乙酰基的基团取代并且在R5定义中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个均可以含有一个双键或三键；其前提是R5不是未取代的苯基；
R6是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲酰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)，-SOn(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，氰基、羧基、或酰胺基，其中在R6的定义中的上述C1-C6烷基部分中的每一个均可以任意地被一个选自羟基、三氟甲基、氨基、羧基、酰胺基、 -NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，
Figure 9610420800062
C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基的取代基取代；
R11是氢、羟基、氟、氯、-COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基)；以及
R12是氢或C1-C4烷基；
其前提是：(1)当X是-CR6时，A是非直链烷基；(2)当X是CR6并且R5是未取代的环烷基且R3和R4均匀为氢且R6是氢或甲基时，A不是NHR2，式中R2是苄基或噻吩基甲基，以及(3)当X是-CR6并且R5是对-溴苯基且R3、R4和R6是甲基时，A不是甲氨基或羟基乙氨基；
以及当X是氮时，其前提是：
(a)A不是直链C1-C12烷基；
(b)R5不是糖基团；
(c)当R3和R4为氢且R5是氯苯基时，A不是-NH-CH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2；
(d)当R3和R4是氢且A是-NH1R2，式中R1是C3-C7环烷基，且R2是C2-C6链烯基、苯基-(C1-C6亚烷基)或杂-(C1-C6亚烷基)，其中该杂基团是呋喃基、噻吩基或吡啶基，并且其中所说的苯基可以被氟、氯、溴或碘取代时，R5不是四氢呋喃基或四氢吡喃基；
(e)当R3是甲氧基、甲硫基、甲磺酰基，R4是氢且R5是四氢呋喃或四氢吡喃时，A不是-NH(C1-C2烷基)、吗啉基、肼基或-NHC2H4C6H5，其苯基可以被一个甲基或二个甲氧基取代；
(f)当R3是氢，C1-C6烷基、氯、溴、-SH或-S-(C1-C4烷基)，R4是氢并且R5是C3-C8环烷基时，A不是肼基、-NH(C1-C2烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)；
(g)当R3和R4为氢且A是-NH(CH2)mCOOH，式中m是1-12时，R5不是被1个氟、氯、溴、或碘取代的苯基；
(h)当R3是氢、羟基、甲硫基、氯或-NH苄基，R4是氢，且R5是氯苯基或溴苯基时，A不是-NH(C1-C12烷基)、-NH烯丙基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)，其中所述的C1-C12烷基可以被-NC2H5或-NH苄基取代，该苄基可以被1个或2个溴、氯、氟、-NC2H5苯基或吗啉代丙基取代；
(i)当R3和R4为氢且R5是硝基苯基时，A不是-NHR2，其中R2是苯基、苄基或可以被1或2个羟基取代的C1-C12烷基；
(j)当R3是氯或-O(C1-C6烷基)，R4为氢并且A是-NR1R2，其中R1和R2独立地为氢或C1-C6烷基时，R5不是氯苯基；以及
(k)当R3是氢，A是苄基或苯乙基，并且R4是氟、氯、溴或碘时，R5不是5′-脱氧呋喃核糖基或5′-氨基-5′-脱氧呋喃核糖基。
2、下列通式的化合物或其药用可接受盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的选自头部创伤、脊索创伤、缺血性神经损伤、兴奋毒性神经损伤、癫痫、中风、紧张引起的免疫机能不良、恐怖症、肌肉痉挛、帕金森氏综合症、亨廷顿氏疾病、尿失禁、阿尔茨海默型老年性痴呆、多处梗塞性痴果、肌萎缩性侧索硬化、化学品依赖和成瘾以及低血糖的药物中的应用，
Figure 9610420800081
式中X是N或-CR6；
A是-NR1R2，-CR1R2R11，-C(=CR2R12)R1，-NHCR1R2R11，-OCR1R2R11，-SCR1R2R11，-NHNR1R2，-CR2R11NHR1，-CR2R11OR1，-CR2R11SR1，或-C(O)R2；R1是氢，或C1-C6烷基，它们可以任意地被一个或二个独立选自羟基、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷氧基、
Figure 9610420800082
Figure 9610420800083
(C1-C2烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，-N(C1-C4烷基) 烷基)(C1-C2烷基)，-SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，中的取代基取代，并且在R1定义中的上述C1-C6烷基部分的每一个均可以含有一个或两个双键或三键；R2为C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亚烷基)芳基，其中所说的芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯异噁唑基、苯咪唑基、***基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、噁唑基、或苯并噁唑基；3-8元环烷基或(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所说的环烷基部分中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，式中Z是氢，C1-C4烷基或C1-C4链烷酰基，而且其中R2可以任意地被1-3个独立地选自氯、氟和C1-C4烷基的取代基取代，或者被一个选自羟基、溴、碘、C1-C6烷氧基、
Figure 9610420800092
烷基)，-S(C1-C6烷基)，-NH2，-NH(C1-C2烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-N(C1- -SH，-CN，-NO2，-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，的取代基取代，并且上述C1-C12烷基和C1-C10亚烷基部分中的每一个均可以任意地含有1-3个双键或三键；或者
R1-R2通过与它们相连的原子而一起形成饱和的3-8元环，如果它是5-8元环，则可以任意地含有一个或两个双键，并且其中所说的5-8元环中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基或苄基；
R3是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C2烷基)，其中在R3定义中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个均可以含有一个双键或三键并且可以任意地被1-3个独立选自羟基、C1-C3烷氧基、氟、氯和C1-C3硫代烷基的取代基取代；
R4是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲酰基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、-SOn(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，氰基、羟基、羧基、或酰胺基，其中在R3的定义中的上述C1-C6烷基部分中的每一个均可以任意地被一个选自羟基、三氟甲基、氨基、羧基、酰胺基、 C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，
Figure 9610420800102
C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基；
R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯异噁唑基、苯咪唑基、***基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯啉基、噻唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基，或3-8元环烷基或9-12元二环烷基，其中所说的环部分中的一个或两个碳原子可以任意地被O、S或N-Z独立取代，式中Z是氢，C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基，苯基或苄基并且上述R5基团中的每一个可以任意地被一个或一个以上的取代基，优选地被二个或三个取代基取代，这些取代基独立地选自氟、氯、溴、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基，或者上述R5基团可以任意地被一个取代基取代，该取代基选自羟基、碘、氰基、硝基、氨基、-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-COO(C1-C4烷基)，-CO(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2，-NHSO2(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，其中在R5定义中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个均可以被1-2个独立选自氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和乙酰基的基团取代并且在R5定义中的上述C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一个均可以含有一个双键或三键；其前提是R5不是未取代的苯基；
R6是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、甲酰基、氨基、-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)，-SOn(C1-C6烷基)，其中n为0、1或2，氰基、羧基、或酰胺基，其中在R6的定义中的上述C1-C6烷基部分中的每一个均可以任意地被一个选自羟基、三氟甲基、氨基、羧基、酰胺基、 -NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷
Figure 9610420800122
C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基和硝基的取代基取代；R11是氢、羟基、氟、氯、-COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基)；以及R12是氢或C1-C4烷基；
其前提是：(1)当X是-CR6时，A是非直链烷基；(2)当X是CR6并且R5是未取代的环烷基且R3和R4均匀为氢且R6是氢或甲基时，A不是NHR2，式中R2是苄基或噻吩基甲基，以及(3)当X是-CR6并且R5是对-溴苯基且R3、R4和R6是甲基时，A不是甲氨基或羟基乙氨基；
以及当X是氮时，其前提是：
(a)A不是直链C1-C12烷基；
(b)R5不是糖基团；
(c)当R3和R4为氢且R5是氯苯基时，A不是-NH-CH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2；
(d)当R3和R4是氢且A是-NR1R2，式中R1是C3-C7环烷基，且R2是C2-C6链烯基、苯基-(C1-C6亚烷基)或杂-(C1-C6亚烷基)，其中该杂基团是呋喃基、噻吩基或吡啶基，并且其中所说的苯基可以被一个或多个独立选自氟、氯、溴和碘的取代基取代时，R5不是四氢呋喃基或四氢吡喃基；
(e)当R3是甲氧基、甲硫基、甲磺酰基，R4是氢且R5是四氢呋喃或四氢吡喃时，A不是-NH(C1-C2烷基)、吗啉基、肼基或-NHC2H4C6H5，其苯基可以被一个甲基或二个甲氧基取代；
(f)当R3是氢，C1-C6烷基、肼基、氯、溴、-SH或-S-(C1-C4烷基)，R4是氢并且R5是C3-C8环烷基时，A不是肼基、-NH(C1-C2烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)；
(g)当R3和R4为氢且A是-NH(CH2)mCOOH，式中m是1-12时，R5不是被1个氟、氯、溴、或碘取代的苯基；
(h)当R3是氢、羟基、甲硫基、氯或-NH苄基，R4是氢，且R5是氯苯基或溴苯基时，A不是-NH(C1-C12烷基)、-NH烯丙基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)，其中所述的C1-C12烷基可以被-NC2H5或-NH苄基取代，该苄基可以被1个或2个溴、氯、氟、-NC2H5苯基或吗啉代丙基取代；
(i)当R3和R4为氢且R5是硝基苯基时，A不是-NHR2，其中R2是苯基、苄基或可以被2个羟基取代的C1-C12烷基；
(j)当R3是氯或-O(C1-C6烷基)，R4为氢并且A是-NR1R2，其中R1和R2独立地为氢或C1-C6烷基时，R5不是氯苯基；以及
(k)当R3是氢，A是苄基或苯乙基，并且R4是氟、氯、溴或碘时，R5不是5′-脱氧呋喃核糖基或5′-氨基-5′-脱氧呋喃核糖基。
3、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是氮并且：(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亚烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羟基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基、苯基乙基或被一个或两个独立选自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一个三氟甲基基团取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-苯并呋喃基)甲基；(2-苯并噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯并噻唑基)甲基；(C)R3为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4为氢、甲基、乙基或正丙基；以及(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基。
4、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X为CR6并且：(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亚烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羟基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基、苯基乙基或被一个或两个独立选自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一个三氟甲基基团取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-苯并呋喃基)甲基；(2-苯并噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯并噻唑基)甲基；(c)R3为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4为氢、甲基、乙基或正丙基；(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基；以及(f)R6是氢、甲基、乙基或氯；前提是R2和R6不全是氢。
5、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是氮并且：(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被羟基、氟或C1-C2烷氧基取代，并且可以任意地含有一个双键或三键；并且R2是苄基或C1-C6烷基，该烷基可以任意地含有一个双键或三键，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；或者(b)A是-CR6R2R11，式中R2为可以任意地被一个C1-C6烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基，R2为苄基或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被一个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯或溴基团取代，以及R11为氢或氟。
6、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且R2为-(C1-C4亚烷基)芳基，其中所述的芳基为苯基，噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吡啶基或苯并噻吩基。
7、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且R2为一苄基基团，该基团在苯基部分上任意地被一个乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氟、氯或甲基基团取代。
8、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且R2通过亚甲基或亚乙基桥与喹啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、四氢吡喃基、环丙基、哌啶基或苄哌啶基相连。
9、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮或CR6并且R1和R2独立地为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、-OC(O)CH3、-OC(O)NHCH3或-C(O)NH2的一个取代基取代。
10、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮或CR6并且R2为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被选自甲氧基和乙氧基的一个取代基取代。
11、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且A为-NR1R2或-CHR1R2，其中R1和R2与和它们相连的N或CH一起形成5元或6元环，其中该环碳原子中的一个可以任意地被氧或硫原子替代。
12、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮或CR6并且A为-NHCHR1R2或-OCHR1R2，其中CHR1R2为5元或6元环，其中该环碳原子中的一个可以任意地被氧或硫原子替代。
13、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是氮并且：(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被羟基、氟或C1-C2烷氧基中的一个取代，并且可以任意地含有一个双键或三键；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，该烷基可以任意地含有一个双键或三键，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3为甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6独立地选自氢、甲基和乙基；以及(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基，所说的取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，该烷基可以任意地被一个羟基基团、C1-C4烷氧基和氟取代并且可以任意地含有一个双键或三键、-(C1-C4亚烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羟基烷基、羟基、甲酰基、-COO(C1-C2烷基)和-C(O)(C1-C4烷基)。
14、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是CR6并且：(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被羟基、氟或C1-C2烷氧基中的一个取代，并且可以任意地含有一个双键或三键；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，该烷基可以任意地含有一个双键或三键，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被一个氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3为甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6独立地选自氢、甲基和乙基；以及(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基，所说的取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，该烷基可以任意地被一个羟基基团、C1-C4烷氧基或氟取代并且可以任意地含有一个双键或三键、-(C1-C4亚烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羟基烷基、羟基、甲酰基、-COO(C1-C2烷基)和-C(O)(C1-C4烷基)。
15、根据权利要求1的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是选自下列物质中的一种化合物：
3-{(4-甲基-苄基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-丙-1-醇；
二乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
2-{丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-乙醇；
二丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基乙基-[6-甲基-3-甲基磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-环丙基甲基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
二-1-丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
二烯丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-乙基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
4-(1-乙基-丙基-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺]-丁-1-醇；
[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基丙基)胺；
4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
二-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
乙基-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
二乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
正丁基-乙基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
2-{N-正丁基-N-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-乙醇；
4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4-二甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基](1-乙基-丙基)胺；
2-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
2-(S)[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
4-(1-乙基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-乙基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺；
2-[7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
2-[7-(4-乙基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
2-[7-(2-乙基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；以及
2-[7-(2-氟甲基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
16、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是氮并且：(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亚烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羟基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基、苯基乙基或被一个或两个独立选自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一个三氟甲基基团取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-苯并呋喃基)甲基；(2-苯并噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯并噻唑基)甲基；(c)R3为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4为氢、甲基、乙基或正丙基；以及(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基。
17、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X为CR6并且：(a)R1是C1-C4烷基、-(C2-C4亚烷基)O(C1-C4烷基)或C2-C4羟基烷基；(b)R2是C1-C5烷基、苄基、苯基乙基或被一个或两个独立选自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和叔丁基的取代基取代的苄基，或者被一个三氟甲基基团取代的苄基；(2-噻吩基)甲基；(2-噻吩基)乙基；(2-呋喃基)甲基；2-(4-氯噻吩基)甲基；(2-苯并呋喃基)甲基；(2-苯并噻吩基)甲基；(2-噻唑基)甲基；或(2-苯并噻唑基)甲基；(c)R3为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯；(d)R4为氢、甲基、乙基或正丙基；(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基；以及(f)R6是氢、甲基、乙基或氯；前提是R2或R6不全是氢。
18、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是氮并且：(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2或-OCHR1R2，式中R1为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被羟基、氟或C1-C2烷氧基取代，并且可以任意地含有一个双键或三键；并且R2是苄基或C1-C6烷基，该烷基可以任意地含有一个双键或三键，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；或者(b)A是-CR1R2R11，式中R1为可以任意地被一个C1-C6烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基，R2为苄基或C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被一个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯或溴基团取代，以及R11为氢或氟。
19、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且R2为-(C1-C4亚烷基)芳基，其中所述的芳基为苯基，噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吡啶基或苯并噻吩基。
20、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且R2为一苄基基团，该基团在苯基部分上任意地被一个乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氟、氯或甲基基团取代。
21、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且R2通过亚甲基或亚乙基桥与喹啉基、吡咯基、吡咯啉基、吡啶基、四氢吡喃基、环丙基、哌啶基或苄基哌啶基相连。
22、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮或CR6并且R1和R2独立地为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、-OC(O)CH3、-OC(O)NHCH3或-C(O)NH2的一个取代基取代。
23、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮或CR6并且R2为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被选自甲氧基和乙氧基的一个取代基取代。
24、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且A为-NR1R2或-CHR1R2，其中R1和R2与和它们相连的N或CH一起形成5元或6元环，其中该环碳原子中的一个可以任意地被氧或硫原子替代。
25、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是这样一个化合物，其中X为氮并且A为-NHCHR1R2或-OCHR1R2，其中CHR1R2为5元或6元环，其中该环碳原子中的一个可以任意地被氧或硫原子替代。
26、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是CR6并且：(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2、或-OCHR1R2，式中R1为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被羟基、氟或C1-C2烷氧基中的一个取代，并且可以任意地含有一个双键或三键；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，该烷基可以任意地含有一个双键或三键，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3为甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6独立地选自氢、甲基和乙基；以及(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基，所说的取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，该烷基可以任意地被一个羟基基团、C1-C4烷氧基和氟取代并且可以任意地含有一个双键或三键、-(C1-C4亚烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羟基烷基、羟基、甲酰基、-COO(C1-C2烷基)和-C(O)(C1-C4烷基)。
27、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物的药用可接受的盐是这样一种化合物，其中X是氮并且：(a)A是-NR1R2、-NHCHR1R2或-OCHR1R2，式中R1为C1-C6烷基，该烷基可以任意地被羟基、氟或C1-C2烷氧基中的一个取代，并且可以任意地含有一个双键或三键；(b)R2是苄基或C1-C6烷基，该烷基可以任意地含有一个双键或三键，其中所述的C1-C6烷基或所说的苄基中的苯基部分可以任意地被一个氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；(c)R3为甲基、乙基、氟、氯或甲氧基；(d)R4和R6独立地选自氢、甲基和乙基；以及(e)R5为被两个或三个取代基取代的苯基，所说的取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基，该烷基可以任意地被一个羟基基团、C1-C4烷氧基或氟取代并且可以任意地含有一个双键或三键、-(C1-C4亚烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羟基烷基、羟基、甲酰基、-COO(C1-C2烷基)和-C(O)(C1-C4烷基)。
28、根据权利要求2的应用，其中所用的通式Ⅰ的化合物或这种化合物药用可接受的盐是选自下列物质中的一种化合物：
3-{(4-甲基-苄基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-丙-1-醇；
二乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
2-{丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-乙醇；
二丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基乙基-[6-甲基-3-甲基磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-环丙基甲基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
二-1-丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
二烯丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-乙基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
4-(1-乙基-丙基-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺]-丁-1-醇；
[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基丙基)胺；
4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
二-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
乙基-正丙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
二乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
正丁基-乙基-[2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
2-{N-正丁基-N-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-乙醇；
4-(1-乙基-丙基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
正丁基-乙基-[2，5-二甲基-7-(2，4-二甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺；
2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基](1-乙基-丙基)胺；
2-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
2-(S)-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
4-(1-乙基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-乙基-丁基)-2，5，6-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶；
[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-胺；
2-[7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
2-[7-(4-乙基-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；
2-[7-(2-乙基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；以及
2-[7-(2-氟甲基-4，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇。
29、根据权利要求1的应用，其中所述化合物或其药用可接受盐是在制备用于治疗或预防家禽动物中由于受圈限紧张而引起的免疫机能不良的药物中的应用。
30、根据权利要求2的应用，其中所述化合物或其药用可接受盐是在制备用于治疗或预防家禽动物中由于受圈限紧张而引起的免疫机能不良的药物中的应用。
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