CN106456881A - 用于药物输送装置的剂量设定机构和药物输送装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于药物输送装置(1)的剂量设定机构，所述药物输送装置(1)包括主药物输送组件(3)和副药物输送组件(4)，其中所述剂量设定机构包括：主剂量拨选部件(21)，其用于在所述主药物输送组件(3)中设定剂量；和副剂量拨选部件(29)，其用于在所述副药物输送组件(4)中设定剂量，其中所述主剂量拨选部件(21)和所述副剂量拨选部件(29)被构造成在剂量设定期间旋转。为了进行有效的组合疗法治疗，传动机构(7)被构造成使得在剂量设定的第一阶段中，主剂量拨选部件(21)的旋转被传递到副剂量拨选部件(29)，并且使得在剂量设定的第二阶段，副剂量拨选部件(29)与主剂量拨选部件(21)分离，使得主剂量拨选部件(21)的旋转被防止传递到副剂量拨选部件(29)。本发明还涉及一种相应的药物输送装置。

Description

用于药物输送装置的剂量设定机构和药物输送装置
技术领域
本发明涉及一种用于具有主药物输送组件和副药物输送组件的药物输送装置的剂量设定机构。
背景技术
某些疾病状态需要使用一种以上不同的药剂治疗。一些药物化合物需要按相互间特定关系进行输送，以便输送最佳的治疗剂量。这里，组合治疗可能是希望的，但是由于诸如但不限于稳定性、折中后治疗性能和毒理学的原因，在单一配方中是不可能的。
例如，在一些情况下，用长效胰岛素和衍生自胰高血糖素原基因的转录产物的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)治疗糖尿病可能是有益的。GLP-1在体内发现，并由肠L细胞作为肠激素分泌。GLP-1具有几种生理特性，使其(及其类似物)作为糖尿病潜在治疗的深入研究的主题。药剂组合的另一个实例是与用于治疗骨关节炎的药剂组合施用疼痛缓解剂。
上述类型的药物输送装置通常应用在由没有正式医疗训练的人进行定期注射的场合。这在患有糖尿病或例如骨关节炎等其他疾病的患者中变得越来越普遍。自我治疗使这些患者能够对他们的疾病进行有效的管理。
在组合治疗中，主药剂和副药剂以特定关系输送以输送最佳治疗剂量。普通类型的注射装置通常包括其中保存两个或更多个药物输送组件的壳体或壳体组件。这样的装置包括用于分配主药剂(例如，长效胰岛素)的主药物输送组件和用于分配副药剂(例如，GLP-1)的副药物输送组件。一些种类的药物输送组件包括诸如药筒保持器的隔室，用于容纳可更换的药物容器，例如储存药物的药筒。
在一些情况下，取决于患者或治疗阶段，有效治疗需要构成组合治疗的药物在量和/或比例上进行变化。例如，患者可能需要不可调节的固定剂量的副药剂与可调节的可变剂量的主药剂的组合。主药剂和副药剂各自被包括在单个药筒中。
组合输送药物的有效性可能需要一个或更多个剂量依次输送，其中两种药物之一在输送另一种药物之前注射到人体中。这种治疗可以用包括两个独立的分配机构的装置进行，这两个独立的机构彼此独立地致动，使得分配机构被接连启动。有时患者仅需要一定剂量的一种药剂，例如主药剂。然而，装置的正确使用对于身体或精神受损或以其他方式处于不利地位的患者可能是危险的。
从WO 2012/072554A1获知一种药物输送装置，其包括联结到驱动齿轮的可变剂量设定机构，该驱动齿轮联结到固定剂量设定机构的从动齿轮。从动齿轮在轴向上且在转向上固定到蜗轮上，蜗轮与弹簧支架结合，使得蜗轮的旋转迫使弹簧支架抵抗弹簧向上移动。驱动齿轮包括在驱动齿轮的内部上的竖直花键。可变剂量设定机构经驱动套筒的驱动结构与驱动齿轮的竖直花键相接合而与第一齿轮接合，直到由固定剂量机构设定了一定剂量的副药剂为止。然后，驱动套筒上的驱动结构从竖直花键脱离，允许可变剂量设定机构设定更大剂量，无需从动齿轮进一步旋转。
在WO 2012/072533 A1中描述了类似的机构，其中固定剂量设定机构和可变剂量设定机构之间的机械联结件包括在设定了固定剂量的副药剂之后与驱动齿轮脱离的驱动套筒。
WO 2012/072541 A1描述了具有通过机械联结件互连的可变剂量设定机构和固定剂量设定机构的药物输送装置。该机械联结件包括提升缸、提升套圈和接合销。可变剂量设定机构旋转，并且提升套环经由接合销与提升缸接合。提升套圈与提升缸接合的行程长度足以提升缸，该提升缸进而设定固定剂量设定机构并且通过弹簧储存能量。当提升套圈从接合销脱离时，允许其在其路径上继续设定更大剂量的可变剂量药剂。
发明内容
本发明的一个目的是改进上述类型药物输送装置的设定能力，并且提供一种使用简单并且具有高度用户安全性的装置。特别是，期望提供一种改进的剂量设定机构，用以结合固定剂量的副药剂设定可变剂量的主药剂。此外，用户应能够使用主药剂来灌注起动其装置，而不使用任何固定剂量的药剂。
上述问题通过权利要求1和16所限定的剂量设定机构以及通过具有权利要求17的特征的药物输送装置来解决。
所提出的机构使得用户能够将主药物输送组件中的主药剂的可变剂量设定为所需的剂量数量。因此，主药物输送组件可以被设计为可变剂量机构。剂量设定程序包括两个连续的阶段。通过在第一阶段期间联结主剂量拨选部件和副剂量拨选部件，为了设定主药剂的剂量而进行的主剂量拨选部件的设定运动被传递到副剂量拨选部件，使得在副药物输送组件自动地设定副药剂的剂量。副药物输送组件中的设定剂量的数量不会受到用户影响。
传动机构被构造成使副剂量拨选部件与主剂量拨选部件在第二阶段中分离，使得副药物输送组件中的剂量设定被停止。因此，副药剂的设定剂量数量取决于主剂量拨选部件的转向位移。换句话说，传动机构被设计成使主剂量拨选部件在主剂量拨选部件的预定位移之后与副剂量拨选部件脱离。结果，在副药物输送组件中设定了副药剂的预定的固定剂量。因此，副药物输送组件可以被设计为固定剂量机构。这提供了改进的安全特性，因为用户不需要设定固定剂量。代之的是，当用户根据其需要设置主药剂的可变剂量时，他可以接收恒定的预定的固定剂量的副药剂。实际上消除了操作误差，并且用户可以专注于设置可变剂量的药剂。
本文使用的术语“固定剂量”可以表征为通过药物输送组件或药物输送装置的构造限定的剂量值，其中用户仅能够注射特定剂量。用户不能设定更低或更高剂量的药剂以及/或者注射更低或更高剂量的药剂。用户可以有效设定和注射的剂量被限制为某一值。
相反，术语“可变剂量”可以表征为用户基本上可以自由地选择他想要注射的药剂量的剂量。剂量是可变地调节的，通常在上限和下限之间。
特别是，所提出的剂量设定机构被设计用于药物输送装置，该药物输送装置包括主药物输送组件，该主药物输送组件被构造成用于从主药剂药筒输送主药剂，并且该药物输送装置包括副药物输送组件，该副药物输送组件被构造成用于输送被包含在副药剂药筒中的副药剂。每个药物输送组件都被容纳在药物输送装置壳体或壳体组件中，该药物输送装置壳体或壳体组件沿着纵向轴线从近端延伸到远端，并且容纳主药物输送组件和副药物输送组件，主药物输送组件和副药物输送组件可以各自沿着纵向轴线延伸，所述纵向轴线平行地偏离药物输送装置的纵向轴线。优选的是，主剂量拨选部件和副剂量拨选部件被构造成绕相应的旋转轴线旋转，旋转轴线以平行关系布置。
远端通常被称为分配端，在该分配端处，药物输送装置可以配备有单个分配接口，例如具有注射针的针座。近端可以被称为设定端，在设定端处，用户操作剂量拨选把手等以设定药剂剂量。在剂量设定期间，剂量拨选把手可在转向上联结到主剂量拨选部件。
壳体组件可以包括两个子组件，一个容纳主药物输送组件，一个容纳副药物输送组件，其中这些子组件被构造成相互附接到一起。
主药剂(例如，长效胰岛素)可以被包含在主储存器中，主储存器可以被构造成联结到主药物输送组件，主药物输送组件可以包括导螺杆或活塞杆等，所述导螺杆或活塞杆等在剂量分配期间朝远侧方向移动，并且将主储存器中的塞子向远侧推动，使主药剂得以分配。副药剂(例如，GLP-1)可以被包含在副储存器中，副储存器可以被构造成联结到副药物输送组件，副药物输送组件可以包括导螺杆或活塞杆等，所述导螺杆或活塞杆等在剂量分配期间朝远侧方向移动，并且将副储存器中的塞子向远侧推动，使副药剂得以分配。相应地，两个药筒可以联结到药物输送装置。
已经证明当主剂量拨选部件被构造成剂量拨选套筒或数字套筒时是有效的。特别是，主剂量拨选部件可以与壳体组件螺纹接合。主剂量拨选部件可以通过螺旋螺纹来接合壳体组件。例如，主剂量拨选部件的外表面可以设有遵循主剂量拨选部件外表面上的螺旋路径的凹槽。所述凹槽可以由壳体组件的内螺纹结构进行接合，使得主剂量拨选部件的旋转导致主剂量拨选部件相对于壳体组件沿轴向方向移动。主剂量拨选部件可以至少部分地设置在壳体组件中。取决于主剂量拨选部件旋转的方向，主剂量拨选部件朝近侧方向(优选的是在剂量设定期间)或朝远侧方向(优选的是在剂量分配期间)位移。
根据本发明的另一个实施例，剂量设定机构包括第一传动装置或第一齿轮，所述第一齿轮联结到主剂量拨选部件，使得在剂量设定的第一阶段中，在主剂量拨选部件的预定转向和/或轴向位移之前，主剂量拨选部件在转向上被锁定到第一齿轮，并且使得在剂量设定的第二阶段中，主剂量拨选部件与第一齿轮在转向上分离。这种结构提供了非常可靠的传动机构。与包括第一齿轮和第二齿轮的常规传动机构相比，不是齿轮彼此分离，而是第一齿轮和主剂量拨选部件之间的连接分开。由此，即使在长时间使用后，传动机构的精度也得以维持。
根据另一个实施例，剂量设定机构包括第二传动装置或齿轮，该第二齿轮与第一齿轮处于啮合式接合，并且在剂量设定期间在转向上联结到副剂量拨选部件。通过提供第一齿轮和第二齿轮，可以实现不同的传动比，使得当主剂量拨选部件旋转时，副剂量拨选部件相对于主剂量拨选部件以预定比率旋转。例如，主药物输送组件相对于副药物输送组件可以具有3.08:1的机械效益。传动机构确保针对副药剂的固定剂量进行非常精确的设定。
为了提供主剂量拨选部件与第一齿轮的精确分离，第一齿轮可以包括凸台，该凸台与主剂量拨选部件上的轨道或凹槽接合，以在主剂量拨选部件和主剂量拨选部件与第一齿轮之间传递旋转。
第一齿轮可以包括至少部分地围绕主剂量拨选部件的套筒状元件，其中第一齿轮的内表面设置有所述凸台。轨道可以设置在主剂量拨选部件的外周表面上，并且可以形成为凹槽等。通过轨道和凸台之间的接合，主剂量拨选部件和第一齿轮之间的旋转被有效地传递。
为了提供对第一齿轮的运动进行精确分离和控制，轨道可以包括第一区段和第二区段，其中凸台与第一区段接合，直到预定的可变剂量被设定为止，特别是在主剂量拨选部件的预定旋转之后。作为替代方式或另外，凸台与第一区段接合，直到利用副剂量拨选部件设定了预定的固定剂量为止，特别是直到副剂量拨选部件旋转过预定的旋转方式为止。第二区段可以适于使凸台与第二区段的接合将主剂量拨选部件与第一齿轮在转向上分离。
本发明的另一个实施例涉及一种用于药物输送装置的剂量设定机构，该药物输送装置包括主药物输送组件和副药物输送组件，其中剂量设定机构包括：主剂量拨选部件，其用于设定主药物输送组件中的剂量；和副剂量拨选部件，其用于在副药物输送组件中设定剂量，其中主剂量拨选部件和副剂量拨选部件被构造成在剂量设定期间旋转。包括传动机构，该传动机构包括：第一齿轮，其联结到主剂量拨选部件；和第二齿轮，其与第一齿轮处于啮合式接合并且在剂量设定期间在转向上联结到副剂量拨选部件，其中第一齿轮包括凸台，该凸台与主剂量拨选部件上的轨道接合，以在主剂量拨选部件和第一齿轮之间传递旋转。轨道包括第一区段和第二区段，其中凸台在剂量设定的第一阶段中与第一区段接合，使得主剂量拨选部件在转向上锁定到第一齿轮，并且主剂量拨选部件的旋转被传递到副剂量拨选部件，使副药物输送组件中的剂量被自动地设定。凸台与第一区段接合，直到利用主剂量拨选部件和/或利用副剂量拨选部件设定了预定剂量为止，其中在利用主剂量拨选部件和/或利用副剂量拨选部件设定了预定剂量之后，凸台与第二区段接合(在剂量设定的第二阶段中)，其中第二区段适于使凸台与第二区段的接合将主剂量拨选部件与第一齿轮在转向上分离，使得在剂量设定的第二阶段中，防止主剂量拨选部件的旋转被传递到副剂量拨选部件。
通过从第一区段接合第二区段或进入第二区段，凸台使第一齿轮与主剂量拨选部件在转向上分离，因为旋转不能在凸台和第二区段中的轨道之间传递。在剂量设定的第一阶段期间，凸台保持与第一轨道接合。特别是，主剂量拨选部件可以被构造成在剂量设定期间相对于凸台沿轴向方向移动，使得在主剂量拨选部件相对于第一齿轮行进了预定轴向行程之后，凸台离开第一区段，在这个位置，完成了固定剂量的设定，并且进入轨道的第二区段，使得凸台与主剂量拨选部件在转向上脱离，并且主剂量拨选部件相对于凸台自由旋转。
通过有效地防止旋转运动从主剂量拨选部件传递到副剂量拨选部件，可以在主药物输送组件中设定增加的剂量，而副药物输送组件中的设定剂量保持在剂量设定的第一阶段中设定的剂量。
根据另一个实施例，第一区段被构造成与凸台形成轴向延伸的键或花键连接。第一区段可以包括基本平行于主剂量拨选部件的旋转轴线延伸的轴向延伸的轨道或凹槽，其中主剂量拨选部件能够相对于第一齿轮在轴向上移动。
第一区段和第二区段可以形成为使得它们在轴向方向上具有不同的间距。第一区段可以包括上述轴向延伸凹槽，而第二区段可以设置有宽轨道等，没有当轨道相对于凸台旋转时用于凸台的抵靠部，从而使第一齿轮与主剂量拨选部件在转向上分离。
第二区段可以沿着主剂量拨选部件外表面上的螺旋路径延伸。第二区段的螺旋路径就其螺距而言可以对应于主剂量拨选部件和壳体组件之间的螺纹接合部的螺旋路径，使得当主剂量拨选部件旋转时，第二区段的螺旋路径沿着凸台移动而不会使凸台旋转。
根据另一个实施例，在剂量设定期间，主剂量拨选部件在转向上连接或固定到主驱动套筒。主驱动套筒被构造成用于朝远侧方向驱动副导螺杆，优选的是通过朝远侧方向平移进行驱动，其中主驱动套筒经第一螺纹与主导螺杆或活塞杆螺纹接合。
主导螺杆可以经由第二螺纹与壳体组件螺纹接合。第一螺纹和第二螺纹具有相反的旋向，其中螺纹的螺距之间的比率确定可变剂量机构的机械效益。主驱动套筒和主导螺杆之间的螺纹优选的是具有与主剂量拨选部件和壳体组件之间的螺纹相同的螺距。
当副剂量拨选部件被构造成副驱动套筒用于朝远侧方向驱动副导螺杆(优选通过朝远侧方向移动进行驱动)时，可以实现非常精确的设定。副驱动套筒可以经第一螺纹与副导螺杆螺纹接合，其中副导螺杆经第二螺纹与壳体组件螺纹接合。第一和第二螺纹可以具有相反的旋向。
副驱动套筒和副导螺杆之间的螺纹的螺距可以等于主驱动套筒和主导螺杆之间的螺纹的螺距除以第一齿轮和第二齿轮之间的比率。这种数学关系确保了，为了在剂量分配期间迫使主驱动套筒和副驱动套筒朝远侧方向移动而提供的致动元件，在设定和分配期间保持相对垂直的位置。由此，可以容易地实现公共的致动器。
为了确保在设定了最小剂量的主药剂时才设定固定剂量，本发明的另一个实施例提供的是，副剂量拨选部件包括由壳体的至少一个螺纹结构进行接合的螺旋轨道，其中副剂量拨选部件包括与螺旋形轨道相交的至少一个倾斜轨道或倾斜路径，其中倾斜轨道设置成：在剂量设定之后，螺纹结构在朝远侧方向施加于副剂量拨选部件的轴向下沿着倾斜轨道受到引导。换句话说，倾斜轨道布置成：在剂量设定的第一阶段之后，螺纹结构位于倾斜轨道处，使得施加到副剂量拨选部件的轴向力引导螺纹结构进入倾斜轨道中。这种机构有效地确保，当设定了最小剂量的主药剂时，特别是当副剂量拨选部件至少旋转了预定距离时，才设定固定剂量。优选的是，倾斜轨道在副剂量拨选部件的轴向方向上延伸并且与螺纹结构形成花键结合。
剂量设定机构可以被设计成使得用户可以拨选和分配例如2个单位主药剂的灌注起动剂量，没有任何固定剂量药剂。为此，倾斜轨道可以布置成使得副剂量拨选部件被迫沿与设定方向相反的方向旋转，从而对设定的固定剂量解除设定。当螺纹结构未与倾斜轨道对准并且朝远侧方向的轴向力被施加到副剂量拨选部件时，螺纹结构被迫在螺旋轨道中行进到对应于零个单位的设定剂量的起始位置。
第一齿轮和主剂量拨选部件之间的联结可以设计成使得当螺纹结构与该至少一个倾斜轨道对准或已经经过交叉点时，第一齿轮与主剂量拨选部件分离。这确保了在第一齿轮脱离主剂量拨选部件并且使副剂量拨选部件的旋转停止之前，固定剂量部分被完全设定。
当倾斜轨道相对于螺旋轨道布置成使得螺纹结构在副药剂的分配期间重新接合螺旋轨道，使得在将朝远侧方向的轴向力施加到副剂量拨选部件时副剂量拨选部件被迫以解除设定运动旋转时，可以改善顺序输送。
为了确保将螺纹结构引导到该至少一个倾斜轨道中，螺旋轨道可以包括至少一个阻滞结构，所述阻滞结构布置在螺旋轨道和倾斜轨道之间，特别是在倾斜轨道和螺旋轨道之间的交叉部处，以在施加到副剂量拨选部件的轴向力下将螺纹结构引导到倾斜轨道中。倾斜轨道可以被设计成使得在副药剂的剂量分配期间，副剂量拨选部件在轴向上受到引导并且不能旋转。
根据本发明的另一个实施例，在拨选了预定剂量的主药剂或副药剂之后，螺纹结构叠置在阻滞结构上。优选的是，螺纹结构被布置为使得当副剂量拨选部件与主剂量拨选部件分离时，螺纹结构叠置于阻滞结构上。
为了在剂量设定期间向用户提供触觉和/或听觉反馈，剂量设定机构可以包括：离合器，其在剂量设定期间在转向上固定到剂量拨选部件；以及响声器组件，其被构造成接合离合器，以使离合器和响声器组件之间的相对旋转产生可识别的反馈，诸如咔嗒声和/或触觉阻滞，其中响声器组件接合壳体组件，以使离合器在第一阶段与发声器组件一起旋转，而在第二阶段相对于响声器组件旋转。反馈可以是响声器组件的弹簧撞击离合器的突起等的结果。例如，当离合器相对于响声器组件旋转时，弹簧可以在离合器突起的力下被压缩，使得弹簧被释放并且产生可识别的反馈。
响声器组件可以被构造成在剂量设定期间向近侧移动，并且可以在轴向上被约束到主驱动套筒，主驱动套筒被构造成在剂量设定期间向近侧移动。响声器组件可以包括键，该键通过花键连接接合壳体组件上轴向延伸的凹槽，其中该轴向延伸的凹槽具有允许响声器组件从凹槽脱离的至少一个中间区段。因此，可以有效地确保响声器组件在剂量设定的第二阶段中相对于壳体组件在转向上锁定，而在剂量设定的第一阶段中相对于壳体组件自由旋转。
优选的是，键被构造成在剂量设定的第一阶段，特别是在固定剂量的剂量设定期间中，从凹槽脱离。向用户输送可靠的指示：不是在设定可注射的可变剂量的主药剂，并且正在设定固定剂量的副药剂。
根据另一个实施例，响声器组件被构造成在剂量分配期间的第一阶段中锁定主驱动套筒以防止旋转，然后在剂量分配的第二阶段中释放主驱动套筒，使得主驱动套筒在朝远侧方向的轴向力下相对于壳体组件旋转。由此，可以中断主药剂的分配，因此可以实现可变剂量药剂分配阶段和固定剂量药剂分配阶段之间的清楚的分离。通过在壳体上构造轴向凹槽，使得在剂量分配期间当凸台从第二区段移回到第一区段中时，键从凹槽脱离，可以实现这一点。
为了确保在注射过程期间将全部副药剂从注射针中排出，凹槽还可以被构造成使得键重新接合凹槽，使得响声器组件和主驱动套筒被锁定不旋转，并且恢复可变剂量的输送。
根据本发明的另一个实施例，选择倾斜轨道的长度，使得当键重新接合壳体的凹槽时，螺纹结构重新接合副驱动套筒上的螺旋轨道。因此，随着主药剂的分配重新开始，副药剂的分配停止。
本发明的目的还通过一种药物输送装置实现，该药物输送装置包括用于输送主药剂的主药物输送组件和用于输送副药剂的副药物输送组件，其中该药物输送装置包括如本文所述的剂量设定机构。
药物输送装置可以是一次性注射装置。这样的装置可以在药剂的内含物耗尽后丢弃或回收。然而，本发明也可应用于可重复使用的装置，该可重复使用的装置被设计为在已经给送了前一个药筒的全部内含物之后用充满的药筒更换空药筒。
本文中使用的术语“药剂”(medicament)意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，
其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，
其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acutecoronary syndrome，ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，
其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，
其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。
胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素；和Des(B30)人胰岛素。
胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。
毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：
H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或
des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),
其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；
或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物
H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；
或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。
激素例如在Rote Liste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysishormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory activepeptides)和它们的拮抗剂，诸如***(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜***(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。
抗体是球状血浆蛋白质(～150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。
Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。
哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。
不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。
在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。
如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity DeterminingRegions，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。
“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片段，其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。
药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐，其中R1至R4彼此独立地为：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington'sPharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。
药学可接受溶剂合物例如水合物。
附图说明
现在将参照附图描述本发明的示例性实施例，其中：
图1以透视截面图示出了具有根据本发明的实施例的剂量设定机构的药物输送装置；
图2以侧视图示出了可变剂量机构的一段；
图3以平面图示出传动机构；
图4a、4b以侧视图示出在剂量设定期间可变剂量机构的另一段；
图5以侧视图示出了固定剂量机构的一段；
图6a、6b以侧视图示出了固定剂量机构的另一段；
图7示出了可变剂量机构的另一段的侧视图；和
图8a、8b以侧视图示出了在剂量分配期间图4a和4b的区段。
具体实施方式
图1给出了被构造为笔型注射器的药物输送装置1的三维切开视图。药物输送装置1包括药物输送装置壳体组件2，在药物输送装置壳体组件2中保存有主药物输送组件3和副药物输送组件4。
药物输送装置1还包括：可变剂量机构5，其与主药物输送组件3相关联；和固定剂量机构6，其与副药物输送组件4相关联；以及传动机构7，其连接两个机构5和6。可变剂量机构5被容纳在壳体组件2中，其中可变剂量机构5的部件可以朝近侧方向从壳体组件2移出。固定剂量机构6也被容纳在壳体组件2中。药物输送装置1设计成使用与典型的用于输送用户可变药剂剂量的注射器相同的方法来进行设定和分配，没有任何额外的用户步骤。
药物输送装置1沿着纵向轴线8从近端9延伸到远端10。
主药物输送组件3沿着纵向轴线11延伸，而副药物输送组件4沿着纵向轴线12延伸。纵向轴线11和12相对于纵向轴线8平行地偏离。在主药物输送组件3的远端10处设有主药剂药筒13，主药剂药筒13填充有主药剂14，例如胰岛素。在副药物输送组件4的远端10处设有副药剂药筒15，副药剂药筒15包含副药剂16，例如GLP-1。
在药物输送装置1的远端10处可以附接有针座(未示出)。所述针座包括用于将药剂14、16注射到患者体内的远侧注射针。此外，针座包括两个近侧针，每个针与共用注射针和相应的药剂14、16建立流体连通。
主药物输送组件3包括主导螺杆17、离合器18和主驱动套筒19。在主药物输送组件3的近端9处布置有拨选把手20。此外，主药物输送组件3包括主剂量拨选部件21，主剂量拨选部件21被构造成数字套筒并且具有印制在其外周表面上的剂量体积刻度22，其中剂量体积刻度22在主剂量拨选部件21上沿着螺旋图案延伸。在主导螺杆17的远端10处设有支承件。在主导螺杆17朝远侧方向位移时，主药剂14就从主药剂药筒13被分配。主导螺杆17经第一螺纹23螺纹连接到主驱动套筒19，并且主导螺杆17还经由第二螺纹24螺纹连接到壳体组件2，其中第一螺纹23和第二螺纹24具有相反的取向(特别是旋向)。在主驱动套筒19的远侧区段处，响声器组件25靠在主驱动套筒19的径向突起26上并且围绕主驱动套筒19。主最后剂量螺母27螺纹连接到主驱动套筒19的远端。
副药物输送组件4包括：固定剂量分配轴28；副剂量拨选部件，其被构造成副驱动套筒29；和副导螺杆30。副导螺杆经第一螺纹31螺纹连接到副驱动套筒29并且经由第二螺纹32螺纹连接到壳体组件2，第一螺纹31和第二螺纹32具有相反的取向。在副驱动套筒29的远端处，副最后剂量螺母33螺纹连接到副驱动套筒29。
传动机构7包括被构造成相互啮合的第一齿轮34和第二齿轮35。第一齿轮34被构造成绕主药物输送组件3的纵向轴线11旋转，而第二齿轮35被构造成绕副药物输送组件4的纵向轴线12旋转。当第一齿轮34和第二齿轮35处于啮合式接合时，第一齿轮34的旋转被传递到第二齿轮35，第二齿轮35被迫在相反的旋转方向上绕纵向轴线12旋转。副导螺杆30的远端设置有支承件。当副导螺杆30朝远侧方向位移时，支承件就排出第二药筒15中的副药剂16，使副药剂16得以从针座分配。
拨选把手20具有连接到数字套筒21用于相互转向固定的离合器连接部(未示出)，该离合器连接部被螺纹连接到壳体组件2，使得当数字套筒21沿第一方向旋转时(在剂量设定期间)，数字套筒21在旋转的同时朝近侧方向位移，并且当主剂量拨选部件21沿相反方向旋转时(在剂量分配期间)，其做螺旋运动回到壳体组件2中。在剂量设定期间，数字套筒21也通过离合器连接到离合器18，离合器18进而花键连接到主驱动套筒19。如上所示，主导螺杆17既螺纹连接到主驱动套筒19，又螺纹连接到具有相反旋向的螺纹的壳体组件2。螺纹23和24的螺距之间的比率确定了可变剂量机构5的机械效益。主驱动套筒19和主螺杆17之间的螺纹具有与数字套筒21和壳体组件2之间的螺纹相同的螺距。
通过围绕纵向轴线11旋转拨选把手20来设置装置1。这还使数字套筒21、离合器18和主驱动套筒19旋转。该旋转迫使数字套筒21占据由与主壳体组件2相结合的螺纹结合部提供的螺纹路径。主驱动套筒19占据由与主螺杆17相结合的螺纹结合部提供的螺旋路径。这样的动作导致拨选把手20、数字套筒21、主驱动套筒19和离合器朝近侧方向从壳体组件2突出。用户可变剂量和固定剂量(当被设定时)的组合体积经由壳体组件2上的剂量窗口(未示出)传达给用户。所述窗口与数字套筒21上的剂量体积刻度22的相关数字对齐，以确保在设定和分配期间总是显示正确的剂量。
在拨选期间，用户在可用剂量大小之间感觉到触觉阻滞并且听到可听咔嗒声，这是通过拨选响声器组件25在离合器18上的雉堞部的连续接合和脱离来产生的。
如图2所示，发声器组件25布置在主驱动套筒19上并且包括弹簧36和键37。键37花键连接到壳体组件2。壳体组件2包括轴向延伸的凹槽38。当键37与凹槽38接合时，响声器组件25和弹簧36被锁定不能旋转。阻滞和咔嗒声反馈是当离合器18相对于响声器组件25旋转时，弹簧36从被压缩在雉堞峰40下方释放时撞击部分位于数字套筒21中的离合器18的雉堞谷39的结果。
当用可变剂量药剂5设定大于“灌注起动(priming)”体积的剂量时，自动地设定固定剂量的副药剂16。这允许用户在不分配任何固定剂量药剂的情况下灌注起动针，同时确保大于灌注起动剂量的任何剂量的可变剂量药剂与固定剂量药剂的剂量一起分配。固定剂量利用拨选把手20的预定旋转来设定。在该旋转期间，数字套筒21上的刻度22通过合适的符号(箭头等)告知用户继续旋转拨选把手20。设定固定剂量所需的旋转经由传动机构7被传递到固定剂量机构。
如图3所示，其以剖开视图示出当从装置的近端向远端看时药物输送装置1的近侧区段，第一齿轮34与第二齿轮35处于啮合式接合，并且两者都可绕相应的轴线11、12旋转。第一齿轮34基本上同轴地布置在数字套筒21上，并且包括在径向内表面(特别是内径)上的凸台41。凸台41与数字套筒21的外表面中的轨道42接合，数字套筒21根据凸台41和轨道42之间的接合，能够相对于第一齿轮34在轴向方向上移动。第二齿轮35围绕固定剂量分配轴28和副驱动套筒29的远侧区段。当第二齿轮35旋转时，在固定剂量机构中设定副药剂的剂量。副驱动套筒29的近端具有弹簧结构51(图5)，该弹簧结构51偏向于靠在固定剂量分配轴28上朝向远侧的表面，该固定剂量分配轴28相对于副驱动套筒29被促使进入到升高位置，特别是近侧位置。
在图4和图4b中，示出了剂量设定期间数字套筒21和第一齿轮34的凸台41之间的接合。剂量设定过程包括第一剂量设定阶段(图4a)和第二剂量设定阶段(图4b)。在剂量设定的第一阶段中，第一齿轮在转向上联结到数字套筒21，使得拨选把手20的旋转通过数字套筒21传递到第一齿轮34。数字套筒21上的轨道42包括第一区段43和第二区段44。在第一区段43中，轨道在数字套筒21的轴向方向上延伸，从而与第一齿轮34形成键或花键连接，使得当数字套筒21沿箭头所示的顺时针方向旋转时，该旋转被传递到第一齿轮34，同时数字套筒21相对于第一齿轮34朝近侧方向位移，并且凸台41从第一区段43行进到第二区段44中。此时，开始剂量设定的随后的第二阶段。在该阶段中，数字套筒21的旋转不被传递到第二齿轮35，使得在副药物输送组件中不发生剂量设定。数字套筒21在旋转时的位移是由与壳体组件2的螺纹接合引起的，数字套筒21包括在其外表面上的螺旋凹槽45。
第二区段44形成为使得数字套筒21能够相对于第一齿轮34旋转，使得旋转运动不被传递到第一齿轮34。例如，第二区段44可以形成为使其沿着数字套筒21沿平行于螺旋凹槽45的螺旋路径延伸。第一区段43和第二区段44布置成使凸台41在数字套筒21预定轴向位移之后，进入第二区段44，该预定轴向位移对应于主药剂和/或副药剂的预定的设定剂量。这种连接确保了在主药物输送组件中设定灌注起动剂量(预先定义)以及在副药物输送组件中设定固定剂量(预先定义)的期间，第一齿轮34在旋转方面锁定到拨选把手20。只要第一齿轮34与数字套筒21接合，固定剂量就被设定。一旦固定剂量被设定，第一轨道区段43就从凸台脱离，确保可变剂量的任何进一步设定将不使齿轮***旋转。此时，固定剂量设定完成，并且用户可以使剂量拨选把手20进一步旋转以设定更高(可变)剂量的主药剂。
关于图5，固定剂量分配轴28花键接合到壳体组件上并且靠在副驱动套筒29上的弹簧结构51上。副驱动套筒29的外径具有柔性臂52，柔性臂52具有突出的离合器结构53。当第二齿轮35旋转时，弹簧结构51致使固定剂量分配轴28偏向于进入升高位置，该升高位置锁定柔性臂52防止其朝固定剂量机构的中心线12变形。这进而通过离合器结构53与第二齿轮35内径上花键结构54的接合将副驱动套筒29在旋转方面锁定到第二齿轮35并且因此锁定拨选把手20。
副导螺杆30通过相反的螺纹31、32同时螺纹连接到副驱动套筒29和壳体组件2(图1)。这些螺纹的螺距之间的比率决定了固定剂量输送的理论机械效益。副驱动套筒29和副导螺杆30之间的螺纹等于主驱动套筒19和主导螺杆17之间的螺距除以第一齿轮34和第二齿轮35之间的比例。该数学关系确保拨选把手20和固定剂量分配轴28在设定和分配灌注起动剂量和固定剂量药剂期间，保持相对垂直位置。
当副驱动套筒29在设定期间经由第二齿轮35旋转时，副驱动套筒29占据由与副导螺杆30相结合的螺纹结合部提供的螺旋路径。副驱动套筒29在设定灌注起动剂量期间也旋转，然而，在分配灌注起动剂量(稍后描述)期间，这种额外的旋转是反向的。
如图6a所示，副驱动套筒29的外表面设置有螺旋轨道46，螺旋轨道46由壳体组件2内表面上的螺纹结构47接合。优选的是，有两个螺纹结构接合副驱动套筒。当副驱动套筒29在第一阶段中旋转时，壳体组件2内侧上的螺纹结构47循着副驱动套筒29上的轨道46进入图6b所示的位置。
螺旋轨道46与倾斜轨道48或倾斜路径相交。当螺纹结构47在倾斜轨道48中时，防止副驱动套筒29和螺纹结构47之间的相对旋转。
在倾斜轨道和螺旋轨道46之间的交叉处，形成有至少一个阻滞结构49。在设定固定剂量时，当从近端向远端看时，副驱动套筒29沿逆时针方向旋转，如箭头所示。这使得螺纹结构47沿着螺旋形轨道46行进，直到完全设定固定剂量为止。此时，螺纹结构47叠置于轨道上的阻滞件49上，并且剂量设定的第二阶段开始。副驱动套筒29不再旋转，因为第一齿轮与数字套筒脱离。
阻滞结构49辅助输送(稍后描述)，并向用户提供装置已进入剂量设定的随后的第二阶段的触觉交流。解除对装置的设定需要用户克服该阻滞。
如上所述，该机构被设计成通过设定固定剂量所需的理论旋转来使副驱动套筒29旋转。这是使用与副导螺杆30相结合的螺纹结合部，通过分配剂量所需的副导螺杆30的前进乘以理论机械效益，升高副驱动套筒29所需的旋转。
在实践中，由于分配路径是倾斜的而不是垂直的，所以所需的旋转少些。如图6b所示，使副驱动套筒29旋转，使得倾斜轨道48的开口略微移动超过螺纹结构47。这确保了在第一齿轮34脱离数字套筒21并且停止旋转之前固定剂量被完全设定(在所有公差条件下并且考虑齿轮***中的游隙)。
固定剂量分配轴的远侧区段的外径具有两个柔性臂结构，柔性臂结构具有向外突出的齿。这些齿与副驱动套筒29内径上的花键结构接合。当副驱动套筒29在设定和解除设定期间相对于固定剂量分配轴28旋转时，柔性臂通过花键结构的峰径向向内变形，然后被允许松弛到花键结构的谷中。当臂松弛时，它们撞击谷的表面，向用户提供触觉阻滞和可听到的“咔哒”声。
在设定固定剂量时，因为主驱动套筒19相对于主螺杆17移动，所以可变剂量机构在理论上拨选可变剂量的一部分。然而，在该期间拨选的额外体积在分配期间被有效地解除拨选(稍后描述)，因此并没有分配额外的可变剂量流体。
如图7所示，图7是可变剂量机构部件的侧视图，壳体组件2上的轴向凹槽38被中间区段50中断。在剂量设定期间，当数字套筒21如箭头所示顺时针旋转时，响声器组件25朝近侧方向9移动。在设定固定剂量机构期间，响声器组件25进入壳体组件2的没有花键与其接合的部分50中。在该时段期间，允许响声器组件25与离合器和主驱动套筒19一起旋转。这确保了在设定固定剂量期间，可变剂量机构不产生触觉阻滞或可听到的咔哒声。
注射器可以从设定程序中的任何点被拨回到开始的待用位置。用户通过沿与设定相反的方向旋转拨选把手20来实现这一点。解除对装置的设定在这些部件中，按照与在设定期间所执行的顺序相反的顺序，产生相反的相对运动。
用户通过朝远侧方向在拨选把手20上施加轴向力来分配组合剂量。最初，力沿着载荷路径通过拨选把手20和离合器18，拨选把手20和离合器18朝主药剂药筒13移动，压缩响声器组件25的弹簧36(图2)。该移动使数字套筒21从拨选把手20和离合器18脱离。
在弹簧被压缩的同时，离合器18有效地联结到响声器组件25，并且因此由于键和壳体组件2之间的花键结合而被锁定不能旋转。这意味着主驱动套筒19也由于与离合器18的花键连接而被锁定不能旋转。
在用户朝主药剂药筒13(图1)推动拨选把手20和离合器18时，拨选把手20首先接触数字套筒21，数字套筒21开始朝主药剂药筒13沿着在设定期间所使用的相同螺旋路径缩回到壳体组件2中。第二，拨选把手20接触现在被锁定不能旋转的主驱动套筒19，直接向主驱动套筒19施加轴向力。当主驱动套筒19在轴向上移动时，与主导螺杆17的螺纹连接导致主导螺杆17旋转。
然后，主螺杆17在其旋转通过外壳组件2内的螺纹结合部时在轴向上前进。主螺杆17然后将力施加到主药剂药筒塞上，导致流体被分配。主驱动套筒19和主螺杆17前进距离之间的比率是可变剂量分配的机械效率，通过主螺杆17上的两个螺纹23、24的螺距来设定。
在可变剂量部分的分配期间，数字套筒21相对于离合器18旋转。离合器18具有两个柔性臂，柔性臂具有从外径突出的离合器结构(未示出)。这些离合器结构与数字套筒21内径上的花键结构相结合。当发生相对旋转时，柔性臂通过花键结构的峰朝可变剂量机构的中心线向内变形，然后被允许松弛进入到谷中。当臂松弛时，它们撞击谷的表面，在分配期间给用户提供触觉阻滞和可听见的咔嗒声。
当只有可变剂量部分的灌注起动剂量仍然待分配时，药物输送装置停止分配可变剂量药剂并且进入固定剂量分配阶段。这是相反的拨选顺序。通过允许主驱动套筒19沿着主导螺杆17的螺纹结合部上的螺旋路径旋转，有效地解除拨选该部分剂量，可变剂量的分配被中止。主驱动套筒19由于响声器组件25进入壳体组件2上的凹槽38的中间区段50而变成自由旋转，中间区段50没有花键与响声器组件25接合(先前在图7中示出)。
在图8a和图8b中，以侧视图示出了在固定剂量机构的分配期间凸台41和数字套筒21之间的接合。数字套筒21在剂量分配期间相对于凸台41以如箭头所示的螺旋运动朝远侧方向10移动。在药物输送装置1进入固定剂量分配阶段时，凸台41离开第二区段44，并且轨道42的第一区段43与第一齿轮34的凸台41重新接合(图8b)。这在旋转方面将第一齿轮34锁定到数字套筒21，以进行剩余的分配(固定剂量和可变剂量的灌注起动剂量)。第二齿轮35的旋转此时也通过传动机构开始。
当拨选手柄20在固定剂量分配轴28上施加轴向力时，开始固定剂量分配。所施加的力使固定剂量分配轴28朝远侧方向移动，压缩副驱动套筒的远端上的弹簧结构51，固定剂量分配轴28靠在弹簧结构51上(图5)。固定剂量分配轴28接触副驱动套筒29的端面，直接向其施加用户力。
在轴向负载下，副驱动套筒29将自然地占据由与副导螺杆30相结合的螺纹结合部提供的螺旋路径(解除设定固定剂量部分)。这是由于在该螺纹结合部处产生的接触力而引起的扭矩。然而，所产生的扭矩不足以允许壳体组件2的内侧上的螺纹结构47(图6b)叠置于阻滞结构49上。而是，副驱动套筒29被迫占据分配路径(倾斜轨道)，其中副驱动套筒29由壳体组件2内侧上的螺纹结构47引导，如箭头所示。
通过经由拨选把手20、数字套筒21和齿轮***向副驱动套筒29施加直接扭矩，可以叠置于阻滞器49上以解除对装置的设定。当螺纹结构47离开倾斜轨道48并且返回到在设定期间使用的螺旋部分46时，固定剂量被完全分配。
因为副驱动套筒29沿着分配路径48被引导，所以在与副导螺杆30相结合的螺纹结合部处产生的扭矩迫使副导螺杆30旋转。该旋转使副导螺杆30通过壳体组件2中的螺纹前进，但是也允许副驱动套筒29相对于副导螺杆30前进。副驱动套筒29和副导螺杆30前进距离的比率是固定剂量分配的机械效益。
在分配固定剂量期间，副驱动套筒29占据分配路径(前述)，并且第二齿轮35经由拨选把手20、数字套筒21和第一齿轮34旋转。在设定期间，由于副驱动套筒29上的柔性臂上的离合器结构与第二齿轮35的内径上的花键结构接合，所以副驱动套筒29和第二齿轮35在旋转方面锁定。发生这种情况是因为固定剂量分配轴28处于升高位置，并且锁定柔性臂以防止朝固定剂量机构的中心线向内变形。在固定剂量分配开始时，固定剂量分配轴被迫进入远侧位置，允许柔性臂变形。当第二齿轮35相对于副驱动套筒29旋转时，柔性臂通过花键结构的峰向内变形，然后允许松弛到花键结构的谷中。当臂松弛时，它们撞击谷的表面，向用户提供触觉阻滞和可听到的咔嗒声。
在下文中，参照图2解释如何分配灌注起动剂量。当完全分配了固定剂量部分时，可变剂量的输送继续并且分配灌注起动剂量。这是通过使响声器组件25的键朝远侧方向运动来实现的。键37与花键，特别是与壳体组件2上的凹槽38，重新接合，锁定主驱动套筒19防止旋转。因此，迫使主导螺杆17旋转，因此主导螺杆17通过与壳体组件螺纹相结合的结合部朝远侧方向前进，使主药剂得以分配。
参考图6b，在“灌注起动”剂量(或最后2个单位的更大可变剂量)的分配期间，拨选把手20与固定剂量分配轴接触，固定剂量分配轴与副驱动套筒29接触。因此，轴向力仍被施加到副驱动套筒29。然而，当分配固定剂量时，螺纹元件47已经重新进入副驱动套筒29上的螺旋轨道46，不再处于形成分配路径的倾斜轨道48中。这样，允许副驱动套筒29沿着由与副导螺杆30相结合的结合部提供的螺旋轨道46前进，而不使副导螺杆30前进。
可变剂量机构和固定剂量机构被设计成在相关药筒13或15被耗尽时将装置1锁定防止设定。这通过在已经发生沿设定方向的预定总转数之后锁定相关的驱动套筒19或29来实现。在可变剂量机构5中，主最后剂量螺母27(参见图1)执行该锁定功能。主最后剂量螺母27螺纹连接到主驱动套筒19，并且通过在轴向方向上延伸的花键连接部在旋转方面锁定到响声器组件25。在设定期间，主驱动套筒19相对于主最后剂量螺母27旋转，迫使主最后剂量螺母27沿着螺纹结合部相对于主驱动套筒19朝拨选把手20移动。在分配期间，主驱动套筒19被锁定防止旋转。因此，相对于主驱动套筒19，主最后剂量螺母27不移动。在解除设定剂量期间，主驱动套筒19沿与设定时相反的方向旋转，因此在设定期间发生的主最后剂量螺母27的前进反向。当设定的药剂总体积等于新药筒容纳的药剂体积时，主最后剂量螺母27与主驱动套筒19上的旋转止挡接触，从而锁定主驱动套筒19的旋转。
在固定剂量的设定和分配(或解除设定)期间，可变剂量被设定和被解除设定(如前所述)。该动作不使主最后剂量螺母27前进，因为不存在随主驱动套筒19的相对运动。这是由于响声器组件25以及因此主最后剂量螺母27在这个时段期间随主驱动套筒19自由旋转而引起的。
在固定剂量机构6中，副最后剂量螺母33执行锁定功能。副最后剂量螺母33螺纹连接到副驱动套筒29，并且经花键连接在旋转方面锁定到壳体组件2。在设定期间，副驱动套筒29相对于副最后剂量螺母33旋转，迫使副最后剂量螺母33相对于副驱动套筒29沿着螺纹结合部朝固定剂量分配轴28移动。在分配期间，副驱动套筒29被迫占据分配路径(前面所述)。占据这个倾斜分配路径实际上在分配的同时设定了理论剂量的剩余部分。设定分量通过副最后剂量螺母33和副驱动套筒29之间的相对旋转使副最后剂量螺母33进一步前进。分配分量不使副最后剂量螺母33前进，因为没有相对旋转。在剂量的解除设定期间，副驱动套筒29沿与设定时相反的方向旋转，因此在设定期间发生的副最后剂量螺母33的前进反向。当设定的药剂净体积等于新药筒容纳的药剂体积时，副最后剂量螺母33与副驱动套筒29上的旋转止挡接触，锁定副驱动套筒29的旋转。
可变剂量机构和固定剂量机构可以各自至少部分地被容纳在具有相应药剂药筒的壳体子组件中，所述壳体子组件被构造成相互附接在一起。如果其中一个药筒耗尽，则可以丢弃并更换相应的子组件。优选的是，连接子组件的唯一结合部是在副驱动套筒和第二齿轮之间以及在副驱动套筒和分配轴之间的简单花键连接。
附图标记
1 药物输送装置 2 壳体组件
3 主药剂输送组件 4 副药剂输送组件
5 可变剂量机构 6 固定剂量机构
7 传动机构 8 纵向轴线
9 近端 10 远端
11 主药物输送组件的纵向轴线 12 副药物输送组件的纵向轴线
13 主药剂药筒 14 主药剂
15 副药剂药筒 16 副药剂
17 主导螺杆 18 离合器
19 主驱动套筒 20 拨选把手
21 主剂量拨选部件(主数字套筒) 22 剂量体积刻度
23 第一螺纹 24 第二螺纹
25 响声器组件 26 径向突起
27 主最后剂量螺母 28 固定剂量分配轴
29 副剂量拨选部件(副驱动套筒) 30 副导螺杆
31 第一螺纹 32 第二螺纹
33 副最后剂量螺母 34 第一齿轮
35 第二齿轮 36 弹簧
37 键 38 轴向延伸的凹槽
39 雉堞谷 40 雉堞峰
41 凸台 42 轨道
43 第一轨道区段 44 第二轨道区段
45 螺旋凹槽 46 副驱动套筒上的螺旋轨道
47 螺纹结构 48 倾斜轨道(分配路径)
49 阻滞结构 50 中间区段
51 弹簧结构 52 柔性臂
53 离合器结构 54 花键结构

Claims (17)

1.一种用于药物输送装置(1)的剂量设定机构，药物输送装置(1)包括主药物输送组件(3)和副药物输送组件(4)，其中，所述剂量设定机构包括：
主剂量拨选部件(21)，其用于设定所述主药物输送组件(3)中的剂量；和
副剂量拨选部件(29)，其用于设定所述副药物输送组件(4)中的剂量，其中，所述主剂量拨选部件(21)和所述副剂量拨选部件(29)被构造成在剂量设定期间旋转；和
传动机构(7)，其被构造成：在所述剂量设定的第一阶段中，所述主剂量拨选部件(21)的旋转被传递到所述副剂量拨选部件(29)，而在所述剂量设定的第二阶段中，所述副剂量拨选部件(29)与所述主剂量拨选部件(21)分离，使得所述主剂量拨选部件(21)的旋转被防止传递到所述副剂量拨选部件(29)。
2.根据权利要求1所述的剂量设定机构，还包括第一齿轮(34)，所述第一齿轮(34)联结到所述主剂量拨选部件(21)，使得在所述剂量设定的第一阶段中，所述主剂量拨选部件(21)在转向上锁定到所述第一齿轮(34)，而在所述剂量设定的第二阶段中，所述主剂量拨选部件(21)与所述第一齿轮(34)在转向上分离。
3.根据权利要求2所述的剂量设定机构，还包括第二齿轮(35)，所述第二齿轮(35)与所述第一齿轮(34)处于啮合式接合，并且在剂量设定期间在转向上联结到所述副剂量拨选部件(29)。
4.根据权利要求2或3所述的药物输送装置，其中，所述第一齿轮(34)包括凸台(41)，所述凸台(41)与所述主剂量拨选部件(21)上的轨道(42)接合，以在所述主剂量拨选部件(21)和所述第一齿轮(34)之间传递旋转。
5.根据权利要求4所述的剂量设定机构，其中，所述轨道(42)包括第一区段(43)和第二区段(44)，其中，所述凸台(41)与所述第一区段接合，直至利用所述主剂量拨选部件(21)和/或利用所述副剂量拨选部件(29)设定预定剂量为止；并且其中，在利用所述主剂量拨选部件(21)和/或利用所述副剂量拨选部件(29)拨选所述预定剂量之后，所述凸台(41)与所述第二区段(21)接合。
6.根据权利要求5所述的剂量设定机构，其中，所述第二区段(44)适于使得所述凸台(41)与所述第二区段(44)的接合将所述主剂量拨选部件(21)与所述第一齿轮(34)在转向上分开。
7.根据权利要求5或6所述的剂量设定机构，其中，所述第二区段(44)沿着所述主剂量拨选部件(21)上的螺旋路径延伸。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的剂量设定机构，其中，所述主剂量拨选部件(21)在转向上固定到主驱动套筒(19)，所述主驱动套筒(19)经第一螺纹(23)与主导螺杆(17)螺纹接合，并且其中，所述主导螺杆(17)经由第二螺纹(24)与壳体组件(2)螺纹接合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的剂量设定机构，其中，所述副剂量拨选部件(29)经第一螺纹(31)与副导螺杆(30)螺纹接合，其中，所述副导螺杆(30)经第二螺纹(32)与所述壳体组件(2)螺纹接合。
10.根据权利要求9所述的剂量设定机构，其中，所述副驱动套筒(29)和所述副导螺杆(30)之间的螺纹的螺距等于所述主剂量拨选部件(21)和所述主导螺杆(17)之间的螺纹的螺距除以所述第一齿轮(34)和第二齿轮(35)之间的比率。
11.根据前述权利要求中任一项所述的剂量设定机构，其中，所述副剂量拨选部件(29)包括螺旋形轨道(46)，所述螺旋形轨道(46)由所述壳体组件(2)的螺纹结构(47)进行接合，其中，所述副剂量拨选部件(29)包括至少一个倾斜轨道(48)，所述倾斜轨道(48)与所述螺旋形轨道(46)相交，其中，所述倾斜轨道(48)布置成使得所述螺纹结构(47)在所述剂量设定之后，在施加到所述副剂量拨选部件(21)的轴向力下沿着所述倾斜轨道(48)受到引导。
12.根据权利要求11所述的剂量设定机构，其中，所述螺旋轨道(46)包括布置在所述倾斜轨道(48)和所述螺旋轨道(46)之间的至少一个阻滞结构(49)。
13.根据权利要求12所述的剂量设定机构，其中，当拨选了预定剂量时，所述螺纹结构(47)叠置于所述阻滞结构(49)上。
14.根据前述权利要求中任一项所述的剂量设定机构，还包括：
离合器(18)，其在剂量设定期间在转向上固定到所述主剂量拨选部件(21)，
响声器组件(25)，其被构造成接合所述离合器(18)，以使得所述离合器(18)和所述响声器组件(25)之间的相对旋转产生咔嗒声和/或触觉阻滞，其中，所述响声器组件(25)接合所述壳体组件(2)，以使得所述离合器(18)在所述第一阶段中随所述响声器组件(25)一起旋转，而在所述第二阶段中相对于所述响声器组件(25)旋转。
15.根据权利要求14所述的剂量设定机构，其中，所述响声器组件(25)被构造成在剂量设定期间向近侧移动，并且包括键(37)，所述键(37)与所述壳体上轴向延伸的凹槽(38)接合，其中，所述凹槽(38)具有至少一个中间区段(50)，所述中间区段(50)允许所述响声器组件(25)从所述凹槽(38)脱离。
16.一种用于药物输送装置(1)的剂量设定机构，药物输送装置(1)包括主药物输送组件(3)和副药物输送组件(4)，其中，所述剂量设定机构包括：
主剂量拨选部件(21)，所述主剂量拨选部件(21)用于设定主药物输送组件(3)中的剂量；
副剂量拨选部件(29)，所述副剂量拨选部件(29)用于设定副药物输送组件(4)中的剂量，其中，所述主剂量拨选部件(21)和所述副剂量拨选部件(29)被构造成在剂量设定期间旋转；和
传动机构(7)，所述传动机构(7)包括第一齿轮(34)和第二齿轮(35)，所述第一齿轮(34)联结到所述主剂量拨选部件(21)，所述第二齿轮(35)与所述第一齿轮(34)处于啮合式接合并且在剂量设定期间在转向上联结到所述副剂量拨选部件(29)，其中，所述第一齿轮(34)包括凸台(41)，所述凸台(41)与所述主剂量拨选部件(21)上的轨道(42)接合，以在所述主剂量拨选部件(21)和所述第一齿轮(34)之间传递旋转，
其特征在于，所述轨道(42)包括第一区段(43)和第二区段(44)，其中，所述凸台(41)在剂量设定的第一阶段中与所述第一区段(43)接合，使得所述剂量拨选部件(21)在转向上锁定到第一齿轮(34)，并且所述主剂量拨选部件(21)的旋转被传递到所述副剂量拨选部件(29)，使得所述副药物输送组件(4)中的剂量自动地被设定，直至利用所述主剂量拨选部件(21)和/或利用所述副剂量拨选部件(29)设定了预定剂量为止；并且
其中，在拨选了所述预定剂量之后，所述凸台(41)与所述第二区段(44)接合，其中，所述第二区段(44)适于使得所述凸台(41)与所述第二区段(44)的接合将所述主剂量拨选部件(21)与所述第一齿轮(34)在转向上分开，使得在所述剂量设定的第二阶段中，防止所述主剂量拨选部件(21)的旋转被传递到所述副剂量拨选部件(29)。
17.一种药物输送装置，包括主药物输送组件和副药物输送组件，所述主药物输送组件用于输送主药剂，所述副药物输送组件用于输送副药剂，其中，所述药物输送装置包括根据前述权利要求中任一项所述的剂量设定机构。
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