CN106456600A - 使用青蒿素及其衍生物治疗或预防脂溢性角化病 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗或预防脂溢性角化病的方法。该方法包括向需要的受试者局部给药青蒿素和/或一种或多种结构相关的化合物。本文还公开了包含青蒿素和/或一种或多种结构相关的化合物的局部制剂。

Description

使用青蒿素及其衍生物治疗或预防脂溢性角化病
背景技术
本发明涉及使用局部给药的制剂(特别是外用制剂(topical formulation))治疗或预防皮肤脂溢性角化病。而且，其涉及适合该目的的外用制剂。
脂溢性角化病为最常见的非癌症性、良性表皮皮肤肿瘤之一。其为源自表皮的角质形成细胞的无害皮肤生长。角质形成细胞为表皮(皮肤最外层)的主要细胞类型，占其中发现的细胞的80％。表皮的基层(基底层)中发现的那些角质形成细胞有时称为"基底细胞"或"基底角质形成细胞"。
角质形成细胞的主要功能为形成屏障以对抗环境病变如病原体(细菌、真菌、寄生物和病毒)、热、UV辐射和水损失。角质化为物理屏障形成(角化)的一部分，其中角质形成细胞产生越来越多的角蛋白且经历末端分化。形成最外层角质层的完全角化的角质形成细胞(角质细胞)不断脱落且由新的角质细胞代替。
在表皮中，角质形成细胞与其它细胞类型如黑素细胞和朗格汉斯细胞相关。角质形成细胞调节免疫***且为抗炎症介质(如IL-10和TGF-β)的有效制造者。角质形成细胞也有助于保护身体免于紫外线辐射，其通过调节皮肤色素沉着，从表皮黑素细胞吸收和储存黑素体(包含内源性光保护剂黑色素的载体)。
脂溢性角化病以所谓的生长或病变(其也称为脂溢性角化病)的形式发生，其可发现于身体的许多区域，包括脸、耳、脖子、手臂、胸部、肩膀、背部和胃以及手背。它们不像疣，但是它们通常不在脚或手掌的底部发现。
该病变可为圆形或椭圆形且感觉稍微凸起(例如类似在愈合的创伤上的伤疤)或完全平的。病变的形成通常涉及角化过度和棘皮症(扩散表皮增生；即通过在基底层和棘层中细胞增加的增殖而使表皮增厚)。它们经常以小的平的粗糙区域开始，且随着时间发展成较厚的、外生型的，有时为裂缝的、疣状表面，其可具有蜡状、油腻的、脂肪质外观；因此称为术语“脂溢性”。有时，假囊性反转(pseudo-cystic inversion)和角-小球的掺入可见于病变之中/之上。通常，该病变看起来如同它们粘在皮肤上，因为它们与周围皮肤具有良好限定的分界线且在其形成中通常仅涉及表皮的顶层，即我们皮肤的最外层。病变的尺寸范围从非常小的仅有几毫米到大于2.5厘米。
该病变可具有多种颜色，从白色或黄色、浅褐色至深褐色，有时为黑色，这取决于黑色素含量的程度。极少地，它们也可为白色或黄色。尽管脂溢性角化病通常与增加的色素沉着相关且可类似胎块、痣、雀斑或着色斑，但它们必须与该黑素细胞色素沉着过度肿瘤/病变区分，该黑素细胞色素沉着过度肿瘤/病变由黑素细胞的功能障碍引起。不像例如痣(其基于位于表皮基层(表皮和真皮之间的交界区)的黑素细胞的异常增殖)，脂溢性角化病如上所述起源于角质形成细胞。
在一些情况下，脂溢性角化病病变可进一步难以与黑素瘤(一种非常严重类型的皮肤癌)区分，这就是为何它们在有嫌疑时应由皮肤病学家检查。
脂溢性角化病也称为"脂溢性疣"、“皮脂溢性疣”、"老年疣"、“良性棘皮角化病”和“基底细胞***状瘤”。然而，这些用于脂溢性角化病的术语是误导性的。首先，脂溢性角化病不限于脂溢性分布(头皮、面中部、胸、上背部)，它们也不像皮脂腺增生那样由皮脂腺形成。其次，脂溢性角化病与疣(赘肉)没有任何共同之处，它们不是病毒起源且不与人***状瘤病毒相关。术语“老年疣”也是用词不当。尽管其发生通常在中年(超过40岁)，但它们也在年轻患者中常见；例如12％为15-25岁(Gill D.，Dorevitch A.，Marks R.；The prevalenceof seborrheic keratoses in people aged 15 to 30 years:is the term senilekeratosis redundant？Arch.Dermatol.2000 Jun；136(6):759-62)。
脂溢性角化病的变体包括灰泥样角化病：常见于小腿和脚的大量小的干燥灰色粘附病变；黑色丘疹性皮肤病：深色皮肤个体的脸、脖子和胸部的大量棕色、疣状丘疹；刺激性脂溢性角化病：炎性病变，通常为红的且结痂的，其可类似皮肤癌；和苔癣样角化病：可分辨的角化病或雀斑，通常为粉色或灰色。
脂溢性角化病的原因，或形成脂溢性角化病病变的精确机理还未知。认为脂溢性角化病自然退化，显示为皮肤老化过程的一部分。随时间推移，脂溢性角化病变得更多。男性和女性类似受影响。一些人遗传了发展为非常大数量的该疾病的倾向。
大多数病变呈现在通常被衣服覆盖的皮肤区域，如胸、肩膀、背和胃；因此UV-光暴露似乎不是脂溢性角化病病变的原因。其它外部因素，物理和/或化学，似乎不引起脂溢性角化病。
而且没有任何具体蛋白质的存在或不存在对于脂溢性角化病是独特的。认为该病变由细胞周期的G1-期停滞中的累积的衰老的表皮细胞构成，该细胞组织结构上无法与类似的正常表皮基底细胞区分，尽管它们也繁殖、角质化和成熟为鳞状细胞。免疫组织化学分析已显示在病变细胞和正常皮肤细胞之间在细胞角蛋白、外皮蛋白、ras p21和表皮反-谷氨酰胺酶表达方面的不同。进一步发现脂溢性角化病细胞相比于病变周围的正常表皮具有白介素-2、肿瘤坏死因子-a、内皮缩血管肽-转化酶-1α、p73、干扰素-γ、和淋巴毒素mRNA的表达增加，以及IL-lα的下调。
脂溢性角化病经常在家族中流动，且随着患病亲属的数量增加而风险增加，该事实表明某些遗传倾向。例如，更新的研究表明FGF-受体(成纤维细胞生长因子)频繁的激活突变为可能的机理。其它人提出细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16(其在所有病变细胞中表达)，或p53和Bcl-2蛋白的不平衡；均导致凋亡的抑制，且因此导致细胞聚集(Burkhart等人；“Use of a keratolytic agent with occlusion for topical treatment ofhyperkeratotic seborrheic keratoses”；SKINmed:Dermatology for the Clinician,Vol.7,Issue 1,p.15-18,Jan/Feb 2008)。
脂溢性角化病病变为良性的、非接触传染性的且不像例如痣，其不发展为(前)-癌性阶段。仅有非常少的、发疹性脂溢性角化病可代表潜在的内部恶性肿瘤，例如胃肠腺癌。该综合征已知为Leser-Trélat的迹象。如果它们具有嫌疑表观，或简单地如果它们引起患者身体或情绪不适；例如如果该病变是不美观的和/或如果病变干扰衣服、珠宝、剃须中的剃刀等(其可导致出血和感染)，皮肤病学家可能决定除去一种或多种病变以用于不同诊断目的。患者的这种身体或情绪不适通常如此强烈和持久，使得患者表达强烈的意愿以摆脱病变或至少减少其尺寸和/或颜色。
常用的去除方法包括冷冻疗法、电疗法、刮除术和激光治疗(例如使用铒-YAG-激光)。在冷冻疗法中该病变被喷雾或用液氮涂抹，其使得它们冷冻，形成小的水疱随后几天或几周中剥落。在电疗的情况下，病变用电流处理，使得它们变干和/或蒸发。电疗可与刮除术组合，这意味着使用锐匙或悬带(sling)将病变刮除；后者可在刮除时在病变处施加电流以防止出血。这也称为烧灼。通常该区域在手术前麻醉。然而，该方法是侵入性的、疼痛的且与某些风险如结疤和皮肤变色相关。
某些网上商店销售口服摄取的草药丸剂以靶向脂溢性角化病，如Kenofax、Rhinical、Sebeton或Sebarec。这些丸剂包含宽范围的源自以下的植物提取物：例如印度獐牙菜、球果紫堇、灰毛豆(Tephrosa Purpurea)、绒毛戴星草、酸枣仁、诃子果、四叶决明(Cassia Absus)、印度楝、伸筋草、具芒小檗。尽管在喜马拉雅认为是常见的，但大多数这些植物在欧洲或北美并不是被批准的和众所周知的药用植物。因此，除了明显缺乏这些丸剂的毒性研究和潜在值得怀疑的制备方法和产地，仍然存在对所述丸剂中的多组分混合物的一种或多种有过敏反应的风险。而且，它们不提供局部或表面的治疗，而这是许多人优选的以限制不利的副作用。
在(化妆)治疗例如与角化过度相关的皮肤退色和/或皮肤病中施用的一些局部制剂已公开在现有技术中。
例如，WO 2012/080466描述了巨大戟醇化合物，如巨大戟醇-3-当归酯，以及其它治疗脂溢性角化病的局部用途。该巨大戟醇化合物例如以基于异丙醇的凝胶形式给药。
Herron等人测试了典型牛皮癣药物的局部制剂施用于脂溢性角化病病变，以每日或每日两次的施用方案：卡泊三烯(0.005％软膏)、他扎罗汀(0.1％乳膏)或咪喹莫特(5％乳膏)(“Seborrheic keratoses:A study comparing the standard cryosurgery withtopical calcipotriene,topical tazarotene,and topical imiquimod”；Int.J.Dermat.；Vol.43，Issue 4，300-302页，2004年4月)。Herron等人尝试受益于卡泊三烯和他扎罗汀对角质形成细胞分化的促进作用以及它们的抗增殖作用，以及咪喹莫特的免疫调节作用(其成功用于顽固性疣和触染性软疣，以及肿瘤如癌前角化病和鳞状上皮细胞癌)。该结果不令人满意：一旦每日一次施用卡泊三烯、他扎罗汀和咪喹莫特，并不导致任何临床改善。而每日两次施用他扎罗汀仅在不到一半患者中引起临床和组织学改善。此外，他扎罗汀的有效性被其刺激性所限制，其中2/3的患者报告了灼热、瘙痒和发红。而且，他扎罗汀，如同大多数类维生素A，在怀孕中是不允许的，而当局部使用他扎罗汀时有生育可能的女性必须使用足够的节育措施。
US 7,381,427 B2公开了治疗、去除、消除和预防脂溢性角化病的局部组合物和方法，其使用安全、可靠的、有效、生物相容的治疗，且没有结疤、出血、烧伤、冷冻、电击、和色素沉着不足或色素沉着过度；所述治疗包括使用高浓度过氧化氢作为活性剂(至少约23％；例如43-48％)。任选地，该组合物还可包含维生素、氨基酸、黑色素抑制剂如曲酸，有机酸如乳酸，和激素如褪黑素和/或多种其它组分。注意到US 7,381,427 B2未提及青蒿素或其衍生物或源自相同家族的类似植物提取物。此外，作者多次提及了已变为恶性或处于变为恶性的风险中的脂溢性角化病，但根据脂溢性角化病的公知常识，这些类型的病变不会发生。这可表明作者给予术语脂溢性角化病的含义比科学界已建立的含义宽得多，例如也涵盖其它皮肤疾病如痣(其具有与通常定义的脂溢性角化病不同的发病机理)。
Burkhart等人在2008年报告了仍然没有局部治疗被通常推荐用于脂溢性角化病病变，因此测试了在封闭情况下50％的脲以治疗不雅的病变(“Use of a keratolyticagent with occlusion for topical treatment of hyperkeratotic seborrheickeratoses”；SKINmed:Dermatology for the Clinician,Volume 7,Issue 1,15-18页,2008年1月/2月)。角质软化物质如脲、水杨酸、乳酸和视黄酸是本领域技术人员长久已知的，且已经以例如乳膏、软膏、糊剂、溶液和涂料的形式施用；例如为了软化皮肤角蛋白从而治疗疣和其它病变(其中表皮产生过量皮肤)。尽管没有报告副作用，但成功施用脲且用手指刮擦该病变具有限制性：可实现脂溢性角化病病变厚度的一定减少，但病变仍然持续，尽管尺寸减少。Burkhart等人进一步承认，选择对于非常在意于其病症且需要对其疾病有任何帮助的患者可能部分偏离了其研究响应；即，即使最小的治疗成功也被评价为是非常阳性的。这突出了对于脂溢性角化病局部治疗的强烈的切身需要。
US 2010/0061948 A1总体公开了皮肤退色的治疗，其使用包含青蒿素的皮肤美白组合物。青蒿素(在中药中也称为青蒿素)为具有过氧基的倍半萜烯内酯，其迄今已经被检测且主要用作全身活性的抗疟疾药。青蒿素非常难溶于水；然而，青蒿素更有水溶性的衍生物，如二氢青蒿素或青蒿琥酯已被开发。根据US 2010/0061948 A1，青蒿素据称抑制黑色素合成和酪氨酸酶活性以抑制黑斑病和雀斑的色素沉着。然而，黑斑病和雀斑的发病机理不同于脂溢性角化病。例如，不像脂溢性角化病病变，雀斑(也称为褐黄斑(lentigosolaris))和黑斑病为黑素细胞疾病且通过日光促进；黑斑病进一步通常通过药物如避孕激素引起。US 2010/0061948 A1未提及脂溢性角化病；且仅抑制色素沉着本身不会解决角化过度，角化过度为该病变的起因，其通常导致衣服、珠宝或剃须刀片碰到脂溢性角化病病变，特别是外生型疾病。
另一皮肤美白组合物描述于US 2013/0259815 A1。该申请公开了淡化皮肤的方法，其通过施用某些芳族化合物至皮肤，或包含该化合物的植物提取物，例如酸山油柑提取物。描述了需要淡化(或美白、亮化，均匀肤色，减少暗黄)的多种皮肤状况；主要的色素沉着过度标记和/或病变包括，但不限于，色素斑、黑色素斑、老年斑、晒斑、老年着色斑、雀斑、单纯着色斑、色素日光角化病、脂溢性角化病、黑斑病、痤疮标记、炎症后色素沉着过度、着色斑、雀斑、它们两种或更多种的组合等。然而，US 2013/0259815 A1未提及青蒿素提取物和/或青蒿素或其衍生物。
US 8,193,376 B2描述了适合口服和局部给药的制剂，以治疗感染和局部疾病，如痤疮、酒渣鼻、皮肤退色和老年斑。该制剂包含青蒿素的某些衍生物(和青蒿素提取物中包含的其它有效成分)和氨基酸、肽和氨基糖，以及根据下式它的异构体和盐：
其具有广谱抗细菌和抗真菌生物活性。US 8,193,376 B2进一步描述了具有杀病毒或抑制病毒、抗疟疾、抗癌和抗原生动物性质的青蒿素及其衍生物。然而，不像描述的痤疮和酒渣鼻，脂溢性角化病不涉及任何细菌、病毒或寄生虫感染；且其不涉及细胞的癌性变性。因此，脂溢性角化病不会受益于US 8,193,376 B2公开的青蒿素(或其衍生物)的任何性质。
其它用于局部、口服或肠胃外施用的青蒿素制剂由Thornfeldt公开于例如US4978676 A或JPH03-170422。发明者成功的将青蒿素及其类似物局部给药以治疗三个牛皮癣患者；然后进一步假设所述组合物也应有效对抗痔疮、结节、恶性黑素瘤、变为恶性之前的角化病、恶性痣、基底细胞癌症、病毒性肿瘤(例如疣，触染性软疣和羊痘疮(触染性深脓疱))；以及UV-诱导的皮肤病和肿瘤(例如起泡的皮肤病如着色性干皮病，类天疱疮或天疱疮；多形性日光疹；胶原血管疾病如红斑狼疮，混合***疾病或皮肤肌炎；鲍温病(Bowen disease)或鳞状上皮细胞癌症)。然而，Thornfeldt没有提供任何机理细节能解释所有上述疾病之间的关系和/或为何它们都可能对青蒿素或其衍生物的治疗有响应。他也没有提及脂溢性角化病；且没有一种公开的疾病与脂溢性角化病相关。(在JPH03-170422的摘要中的术语“变为恶性之前的角化病”清楚是指以下类型的角化病：不像脂溢性角化病，其能够恶化至恶性病期；例如癌前期和通常UV-诱导的光化性角化病)。
在EP 1940383 B1中，公开了青蒿素或其衍生物在局部制剂中的用途以治疗良性色素痣；特别是黑素细胞起源的色素痣，如黑素细胞痣(获得性和先天性)、着色斑(日晒老年斑)或粘膜的色素沉着和色素斑点的疾病。然而，EP 1940383 B1没有提及脂溢性角化病。如之前所指示的，脂溢性角化病和黑素细胞病变(痣、着色斑)在其病因和发病机理方面显著不同。不同于黑素细胞病变，脂溢性角化病为上皮的且不为黑素细胞增殖物。脂溢性角化病中的黑色素颜料聚集在角质形成细胞中而非黑素细胞中。脂溢性角化病为表皮增殖物，其作为与增加数量的角质形成细胞相关的棘皮症和表皮的***状瘤病的典型，其可引起黑素细胞中黑色素产生的增加和角质形成细胞色素沉着的增加。已发现一些脂溢性角化病中的角质形成细胞具有特异性突变，其完全不同于黑素细胞痣中的那些。另一方面，黑素细胞病变(痣、着色斑)为特征在于增加数量的黑素细胞和色素沉着的黑素细胞增殖物。对痣典型的是在表皮或真皮中形成黑素细胞的巢，且其色素沉着过度是通过黑素细胞数量的显著增加引起的。就目前知识所知，脂溢性角化病通常不会变为恶性，尽管很少，但在先前存在的黑素细胞痣中可发展黑素瘤。
发明内容
本发明提供了治疗或预防脂溢性角化病的方法，其特征在于将如权利要求1限定的根据式(1)的化合物局部给药于需要的受试者。在另一方面，本发明提供了治疗或预防脂溢性角化病的蔓延的方法，其包括向需要的受试者局部给药包含一种或多种根据式(1)的化合物的药物组合物。有利的实施方案在从属权利要求中提供。
特别是，式(1)的化合物可选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚，特别是选自青蒿琥酯和蒿甲醚。该化合物可掺入药物组合物，例如形式为局部制剂，如糊剂、软膏、悬浮液、洗剂、溶液、凝胶、喷雾剂、膏药和乳膏。组合物中所述化合物的含量范围可为约0.01％重量至约40％重量。任选地，该组合物可包含两种或更多种式(1)的化合物的组合。
局部给药至受试者可通过以下进行：局部给药该化合物或包含所述化合物的组合物至皮肤，特别是曾经患有或正患有脂溢性角化病的皮肤区域。
在本发明一个具体实施方案中，该受试者进一步通过在患有脂溢性角化病的部位剥离受试者的皮肤进行处理。所述剥离可通过在给予去皮剂，如酶或化学去皮剂后而进行。
而且，该受试者可用其它治疗剂共同治疗，所述其它治疗剂不是权利要求1至3任一项定义的化合物。所述其它治疗剂可为，例如，用于促进皮肤愈合的物质或选自甾体或非甾体抗炎药的抗炎物质。该治疗剂可任选掺入包含式(1)的化合物的组合物中。
定义
涉及任何特征的术语"包含"或"包括"是指各特征必须存在，但不排除存在其它特征。
"一个"或"一种"不排除复数。
与属性或值相关联的"实质上"、"约"、"大概"、“基本上”等包括精确属性或精确值，以及通常认为落在关注技术领域所接受的正常范围或变化内的任何属性或值。例如，“基本上无水”是指没有水被故意包含在制剂中，但不排除存在残余水分。
百分比值为重量百分比，除非另有所述。
术语活性剂、治疗剂、活性药物成分(API)、有效成分、药物、生物活性剂可同义使用且是指对不期望的病症有药物活性的化合物或化合物组合。
如本文所述，术语“脂溢性角化病”通常是指该疾病本身，且术语“脂溢性角化病”也是指患有该疾病的受试者皮肤上的可见的病变。
术语"治疗”，如本文所述，包括能实现疾病、病症或症状的治愈的治疗性干预；还包括改善、改良、控制、控制进展、预防进展、预防复发，等。术语“预防”意欲包括预防疾病、病症或症状，以及预防进一步生长和蔓延以及在初始改善后的复发或进展。
如本文所述，术语“软膏”是指基本上无水的局部制剂，其包含无水、单相软膏基质且通常包含活性剂。术语“软膏基质”是指无活性成分的软膏制剂。
术语“患者”和“受试者”在本文同义使用。通常，该术语是指人。然而，本发明不限于人，且可用于动物，如果需要的话。
“组合治疗”或"共同治疗"是指患者同时接受两种或更多种治疗。例如，两种不同的药物在同一天给药于受试者，使用相同或不同的给药途径或给药方案。该表达包括用包含两种或更多种活性成分的单一药物组合物治疗，特别是不同种类的活性成分。
当涉及组合治疗的组分的"并行"或"同时发生"，是指无论任何具体的给药方案，在用该组合治疗的第一组分治疗患者的过程中使用第二组分。
权利要求中的任何参考符号不应解释为限制为任意附图表示的实施方案。
单一单元可能满足权利要求所述的多个特征的功能。
附图简述
图1显示在第0天(左)和第42天即治疗开始6周后(右)位于受试者躯干上的脂溢性角化病病变。
图2显示在第0天(左)和第42天即治疗开始6周后(右)位于受试者躯干上的脂溢性角化病病变。
发明详述
本发明的目的是提供对脂溢性角化病的有效治疗或预防。该目的通过权利要求1限定的方法实现。
特别是，本发明提供了治疗或预防脂溢性角化病的方法，其特征为向需要的受试者局部给药根据式(1)的化合物：
其中：
X表示CO、CHOZ或CHNRZ；
Z选自氢；直链和支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；(C7-C24)芳烷基；间-和对-CH2(C6H4)COOM；COR3；CSR3；C(NR6)R3；SOR4；SO2R3R3N；SO2OM；SO2NR7R8；SO2O-青蒿素基；SO2NH-青蒿素基；POR4R5；PSR4R5；和SO2R3；
R3选自直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C1-C6)烷氧基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；(C6-C10)芳基氧基；(C7-C24)芳烷基；-(CH2)n-COOM，其中n为1至6的整数；和10α-二氢青蒿素基；
R4和R5独立地选自直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；(C7-C24)芳烷基；OM；直链或支链的(C1-C6)烷氧基；(C6-C10)芳基氧基；和NR7R8；
R6选自直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；和(C7-C24)芳烷基；
M表示氢或药学上可接受的阳离子；
R7和R8独立地选自直链或支链的(C1-C6)烷基，或R7和R8一起形成(C4-C6)亚烷基桥；且
R选自氢；直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；和(C7-C24)芳烷基。
当不同构型的取代基是化学可行的时，意欲包括它们的每一种。例如，取代基“X＝CHNRZ”可理解为:
当局部给药时，出人意料的发现脂溢性角化病病变可成功用这些化合物治疗。根据本发明治疗的病变不会进一步蔓延、生长或成熟。相反，它们变得更小且颜色变浅，且在大多数情况下最终变得几乎不可见。
还出人意料的观察到，在用式(1)的化合物治疗已患病皮肤区域(其可更易于发展为其它病变)的过程中，在所述皮肤区域中新的、或更多的脂溢性角化病病变的形成被成功防止。尽管局部使用青蒿素衍生物以治疗痣在本领域是已知的，但这些作用是完全不可预料的，这是由于角化细胞起源的病变(即脂溢性角化病)和黑素细胞起源的色素痣(即痣细胞性痣，着色斑或粘膜的色素痣)之间的发病机理的内在差异。
如本文所述，需要本发明的治疗的受试者为具有脂溢性角化病或具有发展为脂溢性角化病的特别风险的受试者或患者。或者，该受试者之前患有脂溢性角化病且处于脂溢性角化病复发的风险中。任选地，本发明的方法进一步包括鉴定患有脂溢性角化病和/或处于脂溢性角化病复发的风险中的受试者的步骤，该步骤在局部给药式(1)的化合物至该受试者之前进行。
在一个优选的实施方案中，式(1)的化合物选自青蒿素、二氢青蒿素、含羧基的化合物如青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿***、二氢青蒿素的碳酸丙酯、青蒿酮和蒿醚林酸；和/或选自其中X为CHOZ且Z选自间-和对-CH2(C6H4)COOM和COR3，且R3表示-(CH2)n-COOM的化合物。在其中X为CHOZ的化合物中，CHOZ基团的C原子(即，倍半萜烯主链的C10原子)的构型可为(R)或(S)。该化合物也可以C10-差向异构体混合物的形式使用，其中两种差向异构体的比例可通过还原青蒿素和/或通过将C10-羟基替换为衍生自水的不同羟基或替换为合成中使用的亲核物质之一而产生。
在另一优选的实施方案中，式(1)的化合物选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。特别是，青蒿琥酯和蒿甲醚为实施本发明的优选化合物。
式(1)的化合物可单独使用或作为两种或更多种这些化合物的组合用于本发明的方法。
如上所述，式(1)的化合物是已知的。它们可从植物分离或获自通常已知的生物发酵过程。例如，青蒿素(X为CO)可从植物黄花蒿(Artemisia Annua)分离。可制备二氢青蒿素(X为CHOH)，例如，通过用硼氢化钠在甲醇中在约0℃还原青蒿素。关于如何获得式(1)的化合物的详细信息可参见例如本文引用的EP 1940383 B1。
本发明进一步提供了治疗或预防脂溢性角化病的方法，其包括向需要的受试者局部给药包含上述一种或多种式(1)的化合物的药物组合物。特别是，该组合物可包含一种或多种优选的化合物，如青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。
所述化合物或组合物可通过局部给药至受试者皮肤的曾经患有或正患有脂溢性角化病的区域而给药。局部给药至皮肤可用手进行且任选使用涂覆辅助物或设备。患有脂溢性角化病的皮肤区域为脂溢性角化病病变的位点。
根据一个优选的实施方案，式(1)的化合物可配制为适合局部给药的制剂(或制品或组合物)，特别是用于外用(皮肤)施用。该外用制剂可为，例如，糊剂、软膏、悬浮液、洗剂、溶液、凝胶、喷雾剂、膏药或乳膏，其将在下文进一步详述。
该制剂中式(1)的化合物的含量、或浓度可选自宽的范围，因为已显示青蒿素衍生物是良好耐受的。在一个实施方案中，化合物的含量范围为约0.01％重量至约40％重量，基于制剂的重量。任选地，该含量范围为约0.1％重量至约20％重量，或约0.1％重量至约10％重量。在另一实施方案中，该含量范围为约0.5％重量至约3％重量。
活性剂精确的治疗或预防所需的量取决于活性剂本身、选择的碱、盖伦形式(如软膏、悬浮液、糊剂、膏药、乳膏、凝胶、溶液、洗剂)和添加剂。当以外用制剂之外的局部活性制剂实施时，治疗或预防脂溢性角化病的合适的浓度也可超出以上所列的范围。尽管如此，但是该提供的范围提供了首次的指示；其它在有效性、耐受性和稳定性之间产生良好平衡的合适浓度可然后由本领域技术人员通过简单的有效性测试确定，因此在本发明的范围之内。
如上所述，该组合物可包含多于一种式(1)的化合物，即两种或更多种该化合物的组合，例如两种或更多种选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚的化合物的组合。制剂中化合物的组合的含量范围可为分别约0.01％重量至约40％重量，或约0.1％重量至约20％重量，或约0.1％重量至约10％重量，或约0.5％重量至约3％重量。
脂溢性角化病的治疗的持续时间取决于病变的尺寸、表现(结构)、色素沉着和“年龄”。优选地，该治疗每日进行(例如每日一次或两次)或循环进行(例如每周2至3次和每日两次施用)。在前几天治疗后初始反应通常已是可见的。然而，可能花费几周才能有病变的明显改善、消退和/或最终消失。在老年患者的情况下该期限可能更长，甚至长达几个月，因为随着年龄增长表皮的更新需要更久。
根据本发明的方法期望的是活性物质渗透至皮肤的不同深度，取决于治疗方法；例如对于脂溢性角化病的治疗，活性剂可优选渗透表皮且到达真皮的上层(表皮之下)，取决于病变的尺寸和年龄。多种因素可对渗透深度有影响。
渗透可被控制，例如，通过制剂中的药物浓度、给药至皮肤的制剂的量、给药频率、制剂类型、所选的赋形剂，且进一步通过操控给药的位点，例如通过皮肤针刺、剥离或剥皮，或通过封闭位点。
因此该制剂类型和基质可根据所需的皮肤渗透性而用眼选择，但也考虑所需的产物稳定性。合适的制剂基质可选自常用于外用制剂的基质，其对这些试剂为惰性的。出于稳定性原因，更多的亲脂制剂基质对一些化合物可能是优选的。例如，亲脂制剂如软膏可用于青蒿琥酯。合适的软膏基质包括矿脂、脂肪、蜡、脂肪酸酯、石蜡、油、聚硅氧烷及其聚合物(例如，聚二烷基硅氧烷、聚硅氧烷弹性体、聚硅氧烷蜡、聚硅氧烷乳化剂)。任选地，该制剂可基本上无水。优选的软膏基质包括聚硅氧烷及其聚合物；和脂质含量为至少95％，更优选至少99％的软膏基质。该软膏基质的实例包括杏仁油软膏和脂肪软膏，其可商购于德国和瑞士。在一个具体实施方案中，该局部制剂为在软膏基质中包含10％青蒿琥酯的软膏，其脂质含量为至少99％；例如脂肪软膏中的10％青蒿琥酯。
这些软膏，作为进一步的益处，减少了水分从皮肤的损失。这种封闭作用导致加温且作为天然渗透增强剂，因为“圈闭的”水引起表皮顶层的轻微膨胀。另一方面，非常亲脂的载体如脂肪或聚硅氧烷软膏通常对患者具有有限的吸引力，这是由于其油腻性、多脂性，有时粘的粘稠度，以及通常这些载体不被皮肤良好地吸收，且可因此导致衣服和亚麻制品的油斑和/或受试者之间的交叉污染。
因此，基于亲水物和/或水的局部制剂基质从用户角度可为优选的，如水凝胶、洗剂、喷雾剂或乳膏。在这些类型的制剂中，活性成分可能需要避免降解和/或水解，例如，通过纳米包囊，包封在脂质体中或与环糊精复合，如描述于US 2005/1187189 A1。
为增加产品的稳定性和保存期限，该组合物可以两种或更多种组分提供，在治疗开始时可由该两种或更多种组分复原即用的制剂。这种类型产品的一个实例为双隔室、粘膜粘着性凝胶制剂，其在凝胶中包含5％青蒿琥酯，已建议其用于在严重疾病的小儿疟疾-患者中的直肠施用(Gaudin等人；Int.J.Pharm.353；2008；p.1-7)。根据本发明类似的凝胶可用于局部给药至脂溢性角化病病变。干燥状态的青蒿琥酯连同源自用于复原的液体载体的粉末的储存增加了产品的保存期限。复原后，该凝胶应在几天内使用。对于治疗或预防脂溢性角化病中的常规应用，凝胶也可通过掺入稳定剂而稳定或在单剂量涂药器中提供，如预填充的双室注射器，其具有连接器以混合粉末和液相，以允许单一的简易‘按需’制剂。
在该方法的一个备选实施方案中，该组合物可为乳膏形式，即水相和亲脂脂肪，或油相的两相体系。该乳膏的亲脂相的合适组分包括与软膏基质示例的相同的物质。除了水，水相可任选包含一种或多种缓冲剂(以引起水相pH被皮肤良好耐受)，凝胶形成聚合物，如羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素，具有交联剂(如硼砂或多价金属阳离子如Mg2+或Ca2+)的聚乙烯醇，稳定剂，维生素，湿润剂等。对于乳化，可使用皮肤良好耐受的常规表面-活性物质，例如，脂肪酸单和二甘油酯、PEG-40氢化蓖麻油或卵磷脂。
可任选添加至根据本发明的方法使用的所有外用制剂(软膏、乳膏等)的合适的助剂尤其包括常规渗透促进剂(如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、丙二醇、脂肪醇、三乙醇胺、二甲基亚砜、氮酮等)、稳定剂、湿润剂、维生素和防腐剂。所述添加剂可通常用来改善盖伦形式的有效性、稳定性、耐久性、一致性和铺展性；且因此应仅以该目的所需的程度和量使用。
在根据本发明的方法的一个具体实施方案中，该制剂可提供在双室或多室管中。多种类型的这种管可为合适的。例如，以下双室管，其中一个室可填充稳定的式(1)的化合物的预浓缩物，如基于聚硅氧烷的制剂，而另一个室可容纳水性基质或载体，如液体、乳膏、洗剂或水凝胶。在挤压该管子后，两种制剂将被排出且优选在管的顶部按所需比例混合以形成最终制剂，其具有所需浓度的式(1)的化合物和相比纯的基于聚硅氧烷制剂更加有吸引力的皮肤感觉和/或渗透行为。
或者，该双室或多室管可具有通过薄的隔板隔开的两个(或多个)室。一个室可再次容纳式(1)的化合物的储存稳定的制剂，例如其形式为纯的药物粉末、纯的药物与其它固体赋形剂如聚合剂或胶凝剂或药物悬浮液在脂肪或聚硅氧烷基质中的混合物，而另一个室容纳第二、优选水性的基质制剂，其不含式(1)的化合物，例如乳膏、洗剂或水凝胶。在使用前将管强烈挤压而不打开顶端，使得隔板撕裂且两个(或多个)室的内含物混合以形成最终制剂。尽管在后一情况下，如果药物，例如青蒿琥酯，与水性基质制剂混合，最终制剂可能不再稳定。如同上述粘膜粘着性凝胶，“隔板-管”中的最终制剂可进一步被稳定以用于常规施用，或以单剂量管提供，该管具有适当定量以在短时间内用完的量。
在另一优选实施方案中，根据本发明的治疗或预防脂溢性角化病的方法在受试者中实施，该受试者进一步通过在患有脂溢性角化病的区域针刺或剥离受试者的皮肤而治疗。
皮肤的针刺可涉及在皮肤上滚动的可旋转的微针装置(例如)，或微针贴片，其通常压至皮肤上(手动或使用专用的涂药器)使得微针刺穿皮肤上层以增强皮肤渗透，从而加速治疗和/或预防和改善其有效性。任选地，微针可为可溶解的。而且任选地是该微针可负载活性药物成分(API)。
受试者皮肤的剥离可简单地由机械去除皮肤而组成，或其可涉及用一种或多种去皮剂预处理该病变皮肤。
初步机械去除上层皮肤(角质层)可包括使用研磨体如盐晶体、糖晶体、沙或塑料微珠。任选地，可使用剥离装置如激光剥离装置或微晶磨皮装置。而且，粘着材料如胶带或蜡可用于去除皮肤。
机械剥离为皮肤细胞通过物理作用而非化学作用去除的剥离；例如通过磨损。在其大多数简单的形式中，受试者使用其手指甲以手指刮掉皮肤松散的、脱落层或片状层。或者，可使用研磨材料如海绵，连指手套、压块、浮石或具有粗糙表面的石头。另一种机械剥离的容易且长久已知的方法为使用研磨体如盐晶体、糖晶体、沙子如石英沙或愈疗土，源自蜡的微珠(例如霍霍巴珠)、塑料微珠(例如聚乙烯，聚丙烯，聚氨酯)或地面的天然材料如咖啡、木屑、茧衣和/或橄榄石、杏核、桃核或核桃。这些研磨体可原样施用(例如干粉末撒在湿皮肤上且轻微擦拭)或悬浮在制剂中(例如凝胶基质中的微珠)。
装置-相关的剥离主要包括微晶磨皮和激光-磨损。微晶磨皮为一种技术，其中小矿物晶体如氧化铝、石英等通过喷嘴吹至皮肤。同时，该晶体以及任何去除的皮肤通过真空从皮肤吸收。激光-剥离，例如使用铒-，CO2-激光，通常在局部麻醉下进行且使用热能以去除皮肤顶层。
任选地，受试者皮肤的剥离在给药去皮剂后进行。该去皮剂可选自酶或化学去皮剂，或其任意组合。
酶剥离可使用蛋白酶(蛋白质裂解酶)如植物衍生的木瓜蛋白酶或菠萝蛋白酶进行。该作用是温和的，通常非常良好耐受且皮肤的微循环不受影响。
相反，化学剥离经常增加皮肤的微循环且剥离作用通常比酶剥离显著的多，这取决于所选的化学试剂。化学去皮剂的实例包括脲、视黄酸、α-羟基酸(也称为AHA或果酸)、β-羟基酸、三氯乙酸、琥珀酸、抗坏血酸和酚化合物、或其任意组合。已知的视黄酸包括全-反-视黄酸维甲酸、9-顺式-视黄酸阿利维A酸和13-顺式-视黄酸异维甲酸。这些物质在大多数国家中被禁止用于化妆品且仅可用于处方制剂。这些视黄酸的接任者为α-羟基酸，主要常用的柠檬酸、乙醇酸和乳酸。其它α-羟基酸包括酒石酸、苹果酸、扁桃酸、富马酸和草酸。类似于蛋白酶，α-羟基酸有助于裂解将皮肤细胞保持在一起的蛋白质的键，从而使得其更易于将它们去除且从而使皮肤去角质。类似作用也通过β-羟基酸如水杨酸和2-羟基-5-辛酰基-水杨酸实现。这些酚类物质具有发挥抗炎和抗微生物的另外有益效果，且由于其增加的亲脂性而更深地渗透至皮肤。用于化学剥离的另一酚类化合物为间苯二酚；其在组合中最常使用，如Jessner剥离溶液：在乙醇基质中的水杨酸、乳酸和间苯二酚。使用三氯乙酸的化学剥离是非常有效的且可甚至是疼痛的，这就是为何它们通常在局部麻醉下进行。皮肤-脱落作用持续几个月至几年。
在另一实施方案中，本发明的方法对使用式(1)的化合物之外的其它治疗剂共同治疗的受试者进行。特别是，该共同治疗也可包括局部给药所述其它治疗剂至曾经患有或正患有脂溢性角化病的受试者皮肤的区域。
该共同治疗可包括给药掺入在单独组合物或制剂中的所述其它治疗剂。或者，所述其它治疗剂可掺入还包含本文定义的式(1)的化合物的组合物中；即两种化合物掺入在相同组合物或制剂中。如果共同治疗包括使用两种不同制剂，则这些制剂可同时给药或在同一治疗周期的不同时间给药。这两种不同组合物或制剂可任选组合在试剂盒中。
所述其它治疗剂可任选用于促进皮肤愈合的物质或选自以下的抗炎物质：甾体或非甾体抗炎药如皮质类固醇、水杨酸衍生物、苯基乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物、芳基丙酸衍生物、氨基苯甲酸衍生物和苯并噻嗪。
合适的皮质类固醇的实例包括氢化可的松、***龙、氯倍他松、氟可丁、***、曲安西龙、曲安奈德、***、倍他米松、布***、莫米松、醋丙酸甲基***龙、倍氯米松、醋丙酸氢化可的松、氟替卡松、泼尼卡酯、丙酸氯倍他索。潜在有用的非甾体抗炎药的实例包括水杨酸、乙酰水杨酸、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬、噻洛芬酸、氟芬那酸、甲芬那酸、吡罗昔康、替诺昔康和美洛昔康。用于促进皮肤愈合的物质的实例包括泛醇(维生素原B5)、维生素B3、抗坏血酸、维生素E、辅酶Q10、愈疗土、锌和迷迭香油。
任选地，本发明的方法也可包括通过膏药对给药化合物或组合物的患病皮肤区域进行封闭。或者，该膏药本身可装载包含式(1)的化合物的组合物，例如以糊剂、软膏、悬浮液、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或乳膏形式。该膏药可包含保持、吸收或吸附该药物制剂的材料。或者，该活性剂可直接悬浮或溶于膏药的惰性粘合剂。以这种方式，活性剂可长期直接接触于待治疗的部位；同时向患者提供快速和易于使用的具有可重现剂量的制剂，导致更大的用户舒适度和更好的适应性。而且，该膏药可提供覆盖和保护那些高于皮肤水平的病变的额外的益处，这些病变也可容易被衣服、珠宝和/或剃须刀碰到。这有助于减少感染的风险。
适合本发明方法的其它施用形式包括糊剂、溶液、悬浮液、洗剂、凝胶和喷雾剂。所述活性剂的半固体或液体制剂也可以棒(例如类似毡制粗头笔以促成精确剂量)或辊(roller)(活性剂在合适的液体或半固体基质中，例如作为溶液、悬浮液、洗剂、凝胶或乳膏)形式存在。
其它可用于根据本发明的方法的局部施用的形式的实例为增加活性化合物至皮肤的渗透的涂药器，其通过超声、电场，或如上所述的微针。使用超声且可用于本发明的已知的涂药器公开于例如US 6908448 B2，其在此引入作为参考。使用电场施用活性剂(离子电渗疗法的原理)的涂药器也是本领域技术人员已知的。对于本发明用于局部给药活性剂至皮肤的具有微针的已知涂药器，作为实例可参考US 2005/065463 A1，其类似在本文引入作为参考。US 2005/065463 A1描述了具有装载药的针的微针贴片，该针由能崩解且分散至皮肤的材料制备。合适的微针装置的其它实例包括无药物的微针贴片；或可旋转装置如
总之，提供了一种使用青蒿素及其衍生物治疗或预防脂溢性角化病的低风险、非侵入性方法。该方法是无痛和简单的且健康组织不受损。而且，在提供的局部治疗中没有观察到过敏皮肤反应。考虑到迄今获得结果，可认为该提供的使用青蒿素和衍生物治疗或预防脂溢性角化病的方法是非常有效的，且相比传统的、通常为侵入性的治疗方法，提供了更经济且更低风险的方式。因此该方法代表巨大的进步且非常有意义，不仅在医学上也在社会经济上。
尽管一些具体实施方案已被详细描述且示于附图，应理解本发明不仅限于说明书或附图的具体实施方案。所有公开特征的其它有利组合是可行的且落在本发明的范围内。
实施例1：治疗脂溢性角化病的局部青蒿琥酯
在初步体内研究中，将在脂肪软膏中包含10％青蒿琥酯的制剂(3克青蒿琥酯与27g脂肪软膏均匀搅拌)每天一次局部给药至2名患者的5处脂溢性角化病病变。使用Digital 1-CCD摄影机获取在第0天(基线)的病变图，且对患者1在治疗开始后随访6周，而对患者2在治疗开始后随访3个月。
作为该研究的主要结果/量度，总体色素沉着的变化和病变的消退使用5-点标度测量(0-5；0＝无变化；5＝消失)。有效性评分定义为这2个评级的总和(范围0-10)且在治疗开始后第42天(6周)对4个病变和在第90天对1病变进行测定。有效性计算为从基线的百分比变化，设置最高评分为10＝100％。结果总结于下表1。
两个受试者中的所有病变显示尺寸和颜色明显的消退；颜色或色素变少；高于皮肤水平的程度变少，或已完全消失。一个病变增加了尺寸，显示炎症状的反应，开始发痒且剥落。因此该病变的治疗从每天一次转变为每周2-3次；且6周后各病变消失(100％有效)。脸上的一个大的病变在3个月治疗后几乎消失(90％有效)。而其它3个病变可见性很低(有效性评分为60至90％)。
表1

Claims (15)

1.式(1)的化合物，其用于治疗或预防脂溢性角化病:
其中:
X表示CO、CHOZ或CHNRZ；
Z选自氢；直链和支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；(C7-C24)芳烷基；间-和对-CH2(C6H4)COOM；COR3；CSR3；C(NR6)R3；SOR4；SO2R3R3N；SO2OM；SO2NR7R8；SO2O-青蒿素基；SO2NH-青蒿素基；POR4R5；PSR4R5；和SO2R3；
R3选自直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C1-C6)烷氧基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；(C6-C10)芳基氧基；(C7-C24)芳烷基；-(CH2)n-COOM，其中n为1至6的整数；和10α-二氢青蒿素基；
R4和R5独立地选自直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；(C7-C24)芳烷基；OM；直链或支链的(C1-C6)烷氧基；(C6-C10)芳基氧基；和NR7R8；
R6选自直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；和(C7-C24)芳烷基；
M表示氢或药学上可接受的阳离子；
R7和R8独立地选自直链或支链的(C1-C6)烷基，或R7和R8一起形成(C4-C6)亚烷基桥；且
R选自氢；直链或支链的(C1-C6)烷基；直链或支链的(C2-C6)烯基；直链或支链的(C2-C6)炔基；(C3-C8)环烷基；(C6-C24)芳基；和(C7-C24)芳烷基；且
其中所述治疗或预防包括向需要的受试者局部给药该化合物。
2.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物选自青蒿素、二氢青蒿素、含羧基的式(1)的化合物、蒿甲醚、蒿***、二氢青蒿素的碳酸丙酯、青蒿酮、蒿醚林酸；和/或其中X为CHOZ且Z选自间-和对-CH2(C6H4)COOM和COR3，且R3表示-(CH2)n-COOM。
3.根据权利要求2的用于所述用途的化合物，其中所述化合物选自青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。
4.药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项限定的用于治疗或预防脂溢性角化病的一种或多种化合物，其中所述治疗或预防包括向需要的受试者局部给药所述组合物。
5.根据上述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述化合物或组合物给药于受试者皮肤的曾经患有或正患有脂溢性角化病的区域。
6.根据权利要求4的用于所述用途的组合物，其为选自糊剂、软膏、悬浮液、洗剂、溶液、凝胶、膏药、喷雾剂、或乳膏的局部制剂的形式。
7.根据权利要求4或6的用于所述用途的组合物，其中所述组合物中所述化合物的含量范围为约0.01％重量至约40％重量，特别是约0.1％重量至约10％重量，或约0.5％重量至约3％重量。
8.根据权利要求4至7中任一项的用于所述用途的组合物，其中所述组合物包含权利要求1至3中任一项限定的至少两种化合物的组合，且其中组合物中所述化合物的组合的含量任选的范围为约0.01％重量至约40％重量。
9.根据上述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述受试者进一步通过在患有脂溢性角化病的区域针刺或剥离受试者的皮肤进行处理。
10.根据权利要求9的用于所述用途的化合物或组合物，其中受试者皮肤的剥离包括使用研磨体如盐晶体、糖晶体、沙或塑料微珠；和/或使用剥离装置如激光剥离装置或微晶磨皮装置；和/或用手去除病变皮肤。
11.根据权利要求9或10的用于所述用途的化合物或组合物，其中受试者皮肤的剥离在给药去皮剂后进行，其中所述去皮剂优选选自酶、脲、视黄酸、三氯乙酸、抗坏血酸、琥珀酸、α-羟基酸如柠檬酸、乙醇酸和乳酸和β-羟基酸如水杨酸，或其组合。
12.根据上述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述受试者用权利要求1至3中任一项定义的化合物之外的其它治疗剂共同治疗，且其中所述共同治疗包括局部给药所述其它治疗剂至受试者皮肤的曾经患有或正患有脂溢性角化病的区域。
13.根据权利要求12的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述其它治疗剂为用于促进皮肤愈合的物质或选自以下的抗炎物质：甾体或非甾体抗炎药，如皮质类固醇、水杨酸衍生物、苯基乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物、芳基丙酸衍生物、氨基苯甲酸衍生物和苯并噻嗪。
14.根据权利要求13的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述抗炎物质选自氢化可的松、***龙、氯倍他松、氟可丁、***、曲安西龙、曲安奈德、***、倍他米松、布***、莫米松、醋丙酸甲基***龙、倍氯米松、醋丙酸氢化可的松、氟替卡松、泼尼卡酯、丙酸氯倍他索、水杨酸、乙酰水杨酸、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬、噻洛芬酸、氟芬那酸、甲芬那酸、吡罗昔康、替诺昔康和美洛昔康。
15.根据权利要求12至14中任一项的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述其它治疗剂掺入组合物中。
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