KR20160145818A - 아르테미시닌 및 그 유도체를 이용한 지루성 각화증의 치료 또는 예방 방법 - Google Patents

아르테미시닌 및 그 유도체를 이용한 지루성 각화증의 치료 또는 예방 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지루성 각화증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 방법은 필요한 개체에게 아르테미시닌 및/또는 구조적으로 유사한 하나 이상의 화합물을 국부적으로 적용하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 아르테미시닌 및/또는 하나 이상의 구조적으로 유사한 화합물을 포함하는 국소 제형을 개시한다.

Description

아르테미시닌 및 그 유도체를 이용한 지루성 각화증의 치료 또는 예방 방법 {TREATMENT OR PREVENTION OF SEBORRHEIC KERATOSIS USING ARTEMISININ AND DERIVATIVES THEREOF}
본 발명은 국부적으로 적용되는 제형, 구체적으로는 국소 제형을 이용한 피부의 지루성 강화증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이런 목적에 적합한 국소 제형에 관한 것이다.
지루성 각화증은 가장 흔한 비-암성의, 양성 표피 피부 종양 중 하나이다. 지루성 각화증은 표피의 각질형성세포에서 기원하는 무해한 피부 성장이다. 각질형성세포는 피부 최외층인 표피에서 가장 많은 세포 타입으로, 표피에서 발견되는 세포의 80%를 차지하고 있다. 표피의 기저층 (basal layer, stratum basale)에서 발견되는 각질형성세포는 때때로 "기저 세포" 또는 "기저 각질형성세포"라고도 한다.
각질형성세포의 주된 기능은 병원체 (세균, 곰팡이, 기생충 및 바이러스), 열, UV 조사 및 수분 소실과 같은 환경적인 상해에 대항하는 장벽을 구축하는 것이다. 각질화는, 각질형성세포가 점점 더 많은 케라틴을 생산하고 최종 분화를 겪는, 신체 장벽 형성 (각화)의 일환이다. 최외층, 즉 각질층을 형성하는 완전히 각화된 각질형성세포 (각질세포)는 상시적으로 탈락되어, 새로운 각질세포로 대체된다.
표피에서, 각질형성세포는 멜라닌세포 및 랑게르한스 세포와 같은 다른 세포 타입들과 연계되어 있다. 각질형성세포는 면역계를 조절하며, 항-염증성 매개인자 (예, IL-10 및 TGF-β)를 생산하는 주된 생산자이다. 또한, 각질형성세포는, 색소침착을 조절하여, 표피 멜라닌세포로부터 내인성 광보호 멜라닌을 함유한 소낭, 즉 멜라노솜을 흡수 및 저장함으로써, 신체를 자외선 조사로부터 보호하는데 기여한다.
지루성 각화증은 소위 증식 또는 병변의 형태로 발생하는데 (이는 지루성 각화 (seborrheic keratose)라고도 함), 얼굴, 귀, 목, 팔, 가슴, 어깨, 등 및 복부 뿐만 아니라 손등을 비롯한, 신체 여러 부위들에서 발생할 수 있다. 이는 사마귀와 달리, 통상적으로 발바닥 또는 손바닥에서는 발견되지 않는다.
병변은 원형 또는 타원형 형태일 수 있으며, 약간 돌출되었거나 (예, 치유 중인 상처 딱지처럼), 또는 완전히 평평한 것으로 느껴진다. 병변의 형성은, 전형적으로, 과각화증과 극세포증 (미만성 표피 과형성증; 즉, 기저층과 유극층에서 세포 증식 증가로 인한 표피의 비후화)을 수반한다. 이것은 대개 작고 평평한, 거치른 영역으로 시작되어, 시간이 경과함에 따라 두꺼워지고, 외부로 성장하게 되며, 때때로 균열된 형태의 사마귀-유사 표면으로 진행되는데, 밀랍과 같은 질감에, 유분을 띄는 피지분비성 외양을 취할 수 있으며; 그래서 "지루성"이라는 용어로 지칭된다. 때때로, 병변 내/외부에서 가성-낭성 인버전 (pseudo-cystic inversion)과 각질-구상체 (horn-globules)가 관찰될 수도 있다. 대부분, 이들 병변은, 주변 피부에 대해 명확한 분리선을 가지고 있고 전형적으로 표피의 최상층, 즉 피부의 최외층만 병변 형성에 관여하기 때문에, 피부 위에 붙어있는 것처럼 보인다. 병변의 크기는 불과 수 mm의 초소형에서 최대 2.5 cm에 달한다.
병변은, 멜라닌 함유 정도에 따라, 흰색 또는 노란색, 연갈색에서 진한 갈색, 때로는 검정색에 이르는, 다양한 색상을 나타낼 수 있다. 드물게는, 흰색 또는 노란색을 띌 수도 있다. 지루성 각화는 종종 색소침착 증가와 연관되어 있으며, 점 (mole), 모반 (nevi), 갈색 반점 (liver spot) 또는 흑색점과 유사할 수 있지만, 멜라닌세포의 기능부전으로 인해 유발되는 멜라닌세포 과다색소증으로 인한 종양/병변과는 구분되어야 한다. 예를 들어, (표피와 진피 사이의 정션 구역인 표피 기저층에 위치한 멜라닌세포의 비정상적인 증식으로 인한) 모반과는 다르게, 지루성 각화증은 앞서 언급한 바와 같이 각질형성세포에서 기원한다.
몇몇 사례들에서는, 지루성 각화증 병변을 중증 피부암 타입인 흑색종과 구분해내는 것이 매우 어려울 수 있기 때문에, 의심되는 경우에는 피부과 의사에게 이를 체크받아야 한다.
지루성 각화는 또한 "지루성 우종 (seborrheic verruca)", 또는 "지루성 사마귀 (seborrheic wart)", "노인성 사마귀 (senile warts)", "양성 극세포증성 각화증 (benign acanthokeratosis)" 및 "기저 세포 유두종 (basal cell papilloma)"로도 알려져 있다. 그러나, 지루성 각화증에 사용되는 이들 용어들은 오해의 소지가 있다. 첫째, 지루성 각화증은 피지선이 분포된 영역 (두피, 얼굴의 중앙부, 가슴, 등 상부)으로만 한정되지 않으며, 피지선 증식증 사례에서와 같이 피지선으로부터 형성되는 것도 아니다. 둘째, 지루성 각화증은 사마귀 (우종)와 공통되는 사항이 전혀 없고, 바이러스로 인한 것이 아니며, 인간 유두종 바이러스와의 관련성도 없다. 용어 "노인성 사마귀" 역시 부적절한 명칭이다. 통상 중년 (40세 이상)에서 발병되지만, 더 어린 환자들에서도 흔히 나타나는데, 예를 들어, 15-25세 연령에서의 발생율은 12%에 달한다 (Gill D., Dorevitch A., Marks R.; The prevalence of seborrheic keratoses in people aged 15 to 30 years:is the term senile keratosis redundant? Arch.Dermatol. 2000 Jun; 136(6):759-62).
지루성 각화의 변종으로는, 스투코 각화 (Stucco keratose): 다리와 발에서 일반적으로 발견되는 피부에 달라붙은 형태의 다수의 회색을 띄는 건조한 병변; 흑색 구진성 피부병 (Dermatosis papulosa nigra): 흑인의 얼굴, 목 및 가슴에서 나타나는 다수의 갈색을 띄는 사마귀형 구진; 자극성 지루성 각화: 피부암과 유사할 수 있는, 염증성 병변, 종종 붉은 색을 띄며 표면이 딱딱함; 및 태선 각화증 (Lichenoid keratosis): 각화증 또는 흑색점으로 분리됨, 종종 분홍색 또는 회색을 띔 - 이 있다.
지루성 각화증의 원인 또는 지루성 각화증 병변이 형성되는 실제 기전은 알려져 있지 않다. 지루성 각화는 자연적인 퇴화로 생각되며, 피부 노화 과정의 일환인 것으로 보인다. 시간이 경과함에 따라, 지루성 각화는 더 많아지게 된다. 여성과 남성에서 비슷하게 발병한다. 어떤 사람은 지루성 각화증 병변이 매우 많이 생기는 성향을 유전받기도 한다.
대부분의 병변은 가슴, 어깨, 등 및 복부처럼 일반적으로 옷으로 덮히는 피부 영역에 발생하므로, UV-광 노출은 지루성 각화증 병변의 원인이 아닌 것으로 보인다. 그외 외부 요인, 물리적 및/또는 화학적 요인 역시 지루성 각화증을 촉진하진 않을 것으로 보인다.
임의의 특정 단백질의 존재 또는 부재가 지루성 각화증에서만 독특한 것은 아니다. 병변은, 증식, 케라틴 생산 및 편평 세포로 성숙되기는 하지만, 정상적인 표피 기저 세포처럼 조직학적으로 분화하지는 못하고, 세포 주기의 G1-단계에 정지된 노화된 표피 세포가 축적된 것으로 생각된다. 면역조직화학적 분석을 통해, 병변 세포와 정상 피부 세포 간의 차이가 사이토케라틴 (cytokeratin), 인볼루크린 (involucrin), ras p21 및 표피 트랜스-글루타미나제의 발현에서 확인되었다. 지루성 각화증 세포는, 또한, 병변 주위 정상 표피와 비교해, 인터루킨-2, 종양 괴사 인자-α, 엔도테린-전환 효소-1 α, p73, 인터페론-γ 및 림포톡신 mRNA의 발현 증가, 및 IL-1 α의 하향 조절을 나타내는 것으로, 확인되었다.
지루성 각화증은 종종 가족들에서 발생하며, 발병된 친족이 수적으로 증가할 위험성이 있다는 사실은, 특이적인 유전적 소인임을 시사해준다. 새로운 연구는, 예를 들어, 가능성 있는 기전으로서 FGF-수용체 (섬유모세포 성장인자)의 빈번한 활성화 돌연변이를 지적한다. 다른 연구들은 모든 병변 세포에서 발현되는 사이클린-의존적인 키나제 저해제, p16 또는 p53 단백질과 Bcl-2 단백질의 불균형을 제기하는데; 이들 모두 세포 자살을 억제하며, 그래서 세포의 축적을 야기한다 (Burkhart et al.; "Use of a keratolytic agent with occlusion for topical treatment of hyperkeratotic seborrheic keratoses"; SKINmed: Dermatology for the Clinician, Vol. 7, Issue 1, p. 15-18, Jan/Feb 2008).
지루성 각화증 병변은 양성이며, 비-전염성이며, 모반과는 달리 (전)-암성 단계로 진행되지 않는다. 매우 극히 드물게는, 발진성 지루성 각화가 기저 내부 악성, 예를 들어 위장 선암종의 조짐을 나타내기도 한다. 이런 현상은 레제르-트렐라 징후로 알려져 있다. 병변이 의심되는 외양을 가지고 있거나, 또는 단순히 환자에게 신체적 또는 정서적 불편함을 야기한다면, 예를 들어, 병변이 보기 흉하거나 및/또는 병변이 옷, 악세서리, 면도시 면도기 등에 방해가 되어, 출혈 및 감염을 유발할 수 있는 경우에, 피부과 의사는 여러가지 진단 목적을 위해 하나 이상의 병변을 적출하기로 결정할 수 있다. 이러한 환자의 신체적 또는 정서적 불편함은 종종 심각하며, 장기간 지속되므로, 환자는 적어도 병변의 크기를 줄이거나 및/또는 색을 연하게 하기 위해 이를 제거하고자 하는 강력한 바람을 나타낸다.
일반적으로 사용되는 제거 방법으로는 냉동-요법, 전기-요법, 소파술 (curettage) 및 레이저 치료 (예, 에르븀-YAG-레이저 사용)가 있다. 냉동-요법시, 병변에 액체 질소를 분사 또는 문질러서 얼려 작은 물집을 형성시킨 후 수일 또는 수주일 후에 벗겨낸다. 전기-요법을 이용하는 경우, 병변에 전기 전류를 가하여, 이를 건조 및/또는 증발시킨다. 전기-요법은, 날카로운 스푼 또는 슬링으로 병변을 긁어내는 소파술과 병용될 수 있는데, 출혈을 방지하기 위해 이를 긁어내면서 병변에 전기 전류를 적용할 수 있다. 이를 소작술이라고도 한다. 전형적으로는, 그 영역을 시술하기 전에 얼린다. 그럼에도 불구하고, 이런 방법은 침습적이며, 통증을 수반하며, 흉터 발생 및 피부 변색과 같은 위험성을 수반한다.
일부 온라인 판매처에서는 Kenofax, Rhinical, Sebeton 또는 Sebarec 등의 지루성 각화증을 표적으로하는 경구 섭취용 식물성 환제를 판매하고 있다. 이들 환제는 광범위한 식출 추출물, 예를 들어 스웨르티아 치라타 (Swertia Chirata), 푸마리아 오피시날리스 (Fumaria Officinalis), 테프로사 푸르푸리아 (Tephrosa Purpurea), 스파에란투스 인디쿠스 (Sphaeranthus Indicus), 지지푸스 불가리스 (Zizyphus Vulgaris), 터미날리아 체불라 (Terminalia Chebula), 카시아 앱수스 (Cassia Absus), 멜리아 아자디라크타 (Melia Azadirachta), 리코포디움 클라바툼 (Lycopodium Clavatum), 베르베리스 아리스타타 (Berberis Aristata)의 식물 추출물을 함유한다. 히말라야 산맥에 자생할 것으로 보이나, 이들 식물 대부분은 유럽 또는 북아메리카에서 허가된 널리-공지된 의약용 식물로서 간주되진 않는다. 따라서, 이들 환제에 대한 명백한 독성 연구 부족과 잠재적으로 의심스러운 제조 방법 및 사이트를 별개로 하더라도, 이들 환제에는 하나 이상의 다성분 혼합물에 대한 알레르기 반응 위험성이 남아있다. 아울러, 이들 환제는, 부적절한 부작용을 제한하기 위해, 다수에게 바람직한 국소 또는 국부 처리를 제공하지 못한다.
예를 들어, 피부 변색 및/또는 과각화증과 관련된 피부 질환의 (미용학적) 치료에 적용되는 몇몇 국소 제형들이 선행 기술 분야에 개시되어 있다.
예를 들어, WO 2012/080466은 인게놀-3-안겔레이트 (ingenol-3-angelate) 등의 인게놀 화합물 및 이의 지루성 각화증을 치료하기 위한 국소 용도를 기술하고 있다. 인게놀 화합물은, 예를 들어, 이소프로필 알코올-기재의 젤 형태로 투여된다.
Herron 등은, 지루성 각화증 병변에 전형적인 국소 건선 약물 제형을 매일 또는 2일마다 도포하는 용법으로 시험하였다: 칼시포트리엔 (calcipotriene) (0.005 % 연고), 타자로텐 (tazarotene) (0.1 % 크림) 또는 이미퀴모드 (imiquimod) (5 % 크림) ("Seborrheic keratoses: A study comparing the standard cryosurgery with topical calcipotriene, topical tazarotene, and topical imiquimod"; Int. J. Dermat.; Vol. 43, Issue 4, pages 300-302, April 2004). Herron 등은 칼시포트리엔 및 타자로텐의 각질형성세포의 분화 촉진 효능 및 이의 항증식 효능 뿐만 아니라 난치성 사마귀 및 전염성 연속종 (molluscum contagiosum), 및 프로-악성 각화증 및 편평 세포암 등의 신생물에 성공적이었던, 이미퀴모드의 면역조절 효능에 대한 유용성을 조사하였다. 그 결과, 만족스럽지 않았다: 칼시포트리엔, 타자로텐 및 이미퀴모드은 매일 1회 도포시 어떠한 임상적인 개선이 나타나지 않았다. 타자로텐의 격일 도포시, 절반 이하의 환자들에서만, 임상적이고, 조직적인 개선이 나타났다. 아울러, 타자로텐의 효능은 자극 유발로 인해 제한적이었으며, 환자의 2/3에서 작열감, 소양증 및 출혈이 나타났다. 또한, 대부분의 레티노이드와 같이, 타자로텐은 임신 중에는 허용되지 않으며, 임신 가능 여성은 타자로텐을 국소 사용할 때 적절한 피임 수단을 사용하여야 할 것이다.
US 7,381,427 B2는 안전하고 믿을 수 있으며, 효과적이고, 생체적합한 치료제를 이용해, 흉터, 출혈, 화상, 동결, 충격 및 저색소증 또는 과색소증의 발생 없이 지루성 각화의 치료, 제거, 소거 및 예방용 국소 조성물 및 방법을 개시하고 있는데, 이 치료법은 활성 물질로서 고농도 과산화수소 (약 23% 이상; 예, 43-48 %)의 사용을 수반한다. 선택적으로, 이 조성물은 비타민, 아미노산, 멜라닌 저해제, 예를 들어, 코지산, 락트산과 같은 유기산 및 멜라토닌 등의 호르몬 및/또는 그외 다양한 물질들을 더 포함할 수 있다. US 7,381,427 B2에는 아르테미시닌 또는 그 유도체, 또는 동일 과에 속하는 식물로부터 유래된 유사 식물 추출물이 언급되어 있지 않다. 아울러, 저자들은 악성이 되거나 또는 악성이 될 위험성이 있는 지루성 각화를 여러번 언급하고 있는데, 지루성 각화증에 대한 상식에 따르면, 이러한 유형의 병변으로는 진행되지 않는다. 이는, 저자들이 용어 지루성 각화증을 과학계에서 확립된 의미 보다 훨씬 더 확장시키는 것으로 볼 수 있으며, 예를 들어, 통례적으로 정의된 지루성 각화와는 다른 병인으로 인한 모반 등의 다른 피부-증상을 포괄하고 있다.
Burkhart 등은, 2008년에, 지루성 각화증 병변에 통상적으로 권고되는 국소 치료제는 여전히 없으며, 보기 흉한 병변을 치료 하기 위해 폐색 하에 50% 우레아를 테스트하였다는 것을 발표하였다 ("Use of a keratolytic agent with occlusion for topical treatment of hyperkeratotic seborrheic keratoses"; SKINmed: Dermatology for the Clinician, Volume 7, Issue 1, pages 15-18, January/February 2008). 오래전부터 우레아, 살리실산, 락트산 및 레티노익산 등의 케라틴 용해제 (keratolytic substance)들이 당업자들에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 크림, 연고, 페이스트, 용액 및 래커 (lacquer) 형태로, 예를 들어 피부의 케라틴을 연화하여, 사마귀, 및 표피가 피부를 과량 생산하는 그외 병변을 치료하기 위해, 적용된다. 부작용은 보고된 바 없지만, 우레아 도포와 손가락으로 병변을 긁는 행위의 성공율은 제한적이었으며, 지루성 각화증 병변에서 약간의 두께 감소는 달성되었지만, 병변의 크기 감소가 지속되진 않았다. Burkhart 등은, 아울러, 가지고 있는 증상에 크게 상심하여 그들의 심각한 병증에 어떠한 도움이라도 필요로하는 환자를 선정하는 것이 실험 반응에 일부 편견을 가질 수 있음을 인정하였으며, 즉, 심지어 최소 치료 성공을 매우 긍정적인 것으로 평가하였다. 이는 지루성 각화증의 국소 치료가 절실히 요구된다는 것을 보여준다.
US 2010/0061948 A1은 일반적으로 아르테미시닌을 포함하는 피부-미백 조성물을 이용한 피부 변색 치료법을 개시하고 있다. 아르테미시닌 (전통 중국 한의약에서는 칭하오수로 지칭됨)은 퍼옥사이드 기를 가진 세스퀴테르펜 락톤으로서, 이 문헌에서 조사되었으며, 주로 전신 활성의 항-말라리아제로 사용되고 있다. 아르테미시닌은 물에 용해하기 매우 어렵지만, 다이하이드로아르테미시닌 또는 아르테수네이트 등의 많은 수용성 아르테미시닌 유도체들이 개발되었다. US 2010/0061948 A1에 따르면, 아르테미시닌은 멜라닌 합성과 티로시나제 활성을 억제하여, 기미와 주근깨의 색소 침착을 저해하는 것으로 기재되어 있다. 그러나, 기미 및 주근깨의 병인은 지루성 각화증의 병인과 다르다. 예를 들어, 지루성 각화증 병변과는 다르게, 주근깨 (일광 흑색점이라고도 함)와 기미는 멜라닌세포의 병증이며, 태양광에 의해 촉매되며; 기미는 피임 호르몬제 등의 약물에 의해서도 또한 촉발된다. US 2010/0061948 A1은 지루성 각화증에 대해서는 언급하지 않고 있으며, 단지 색소침착을 단순 억제하는 것으로는, 지루성 각화증 병변, 특히 외장성 병변에 옷, 악세서리 또는 면도날이 걸리게 하는, 과각화증, 병변의 원인을 해결하지 못할 것이다.
또 다른 피부-미백 조성물이 US 2013/0259815 A1에 기술되어 있다. 이 출원은 피부에 특정 방향족 화합물 또는 이들 화합물을 함유한 식물 추출물, 예를 들어, 아크로니키아 액시둘라 (Acronychia acidula) 추출물을 도포함으로써, 피부를 미백하는 방법을 개시하고 있다. 미백 (또는 백화, 브라이트닝, 피부 톤 균일화, 혈색 개선)이 필요한 다양한 피부 증상은 다음과 같다: 주로 과색소성 반점 및/또는 병변, 비제한적인 예로, 색소반, 멜라닌반, 검버섯, 주근깨, 노인 흑색점, 기미, 단순 흑색점, 색소침착성 일광 각화증 (pigmented solar keratosis), 지루성 각화증, 기미, 여드름 흉터, 염증 후 과색소 침착, 흑자, 작란반 (ephelides), 이들 2 이상의 조합. 그러나, US 2013/0259815 A1에는 아르테미시아 아뉴아 (아르템isia Annua) 추출물 및/또는 아르테미시닌 또는 그 유도체에 대한 언급은 없다.
US 8,193,376 B2는, 여드름, 주사 (rosacea), 피부 변색 및 검버섯 등의 국소 질환 및 감염을 치료하기 위한 경구 및 국소 적용에 적합한 제형들을 개시하였다. 그 제형은, 광범위한 항세균성 및 항진균성 생물 활성을 가진, 하기 식에 따른, 특정 아르테미시닌 유도체 (및 아르테미시아 아뉴아 추출물에 함유된 그외 기본 활성 물질)를 아미노산, 펩타이드 및 아미노 당, 뿐 아니라 이성질체 및 그 유도체와 함께 포함한다:
Figure pct00001
US 8,193,376 B2는 또한 바이러스 살균 또는 바이러스 증식 저해, 항-말라리아, 항암 및 항-원생동물 특성을 가진 것으로서 아르테미시닌 및 그 유도체를 기술하고 있다. 그러나, 언급된 여드름 및 주사와 달리, 지루성 각화증은 어떠한 세균, 바이러스 또는 기생충 감염을 수반하지 않으며, 세포의 암성 변성도 수반하지 않는다. 즉, 지루성 각화증에는, US 8,193,376 B2에 개시된 아르테미시닌 (또는 그 유도체)의 임의의 특성이 유용하진 않을 것이다.
국소, 경구 또는 비경구 용도의 또 다른 아르테미시닌 제형이, 예를 들어, US 4978676 A 또는 JPH03-170422에, Thornfeldt에 의해 언급되어 있다. 이 발명자는 건선 환자 3명을 치료하기 위해 아르테미시닌 및 그 유사체를 국소적으로 성공적으로 적용하였으며, 이후 이 조성물이 치핵, 결절 (tubercles), 악성 흑색종, 악성 획득 전 각화증, 악성 점 (malignant mole), 기저 세포 암, 바이러스 종양 (예, 사마귀, 전염성 연속종 및 orf (전염성 농창 (Ecthyma contagiosum)); 뿐만 아니라 UV-유발성 피부 증상 및 종양 (예, 색소성 건피증, 유천포창 또는 천포창 등의 물집성 피부 질환; 다형 광 발진 (polymorphous light eruption); 홍반성 낭창, 혼합 결합 조직병 또는 피부근염 등의 콜라겐 혈관 질환; 보웬병 또는 편평세포암)에 효과적일 것으로 추정하였다. 그러나, Thornfeldt는 전술한 질환들 전체의 연관성 을 설명하거나 및/또는 이들 질환들 모두 아르테미시닌 또는 그 유도체를 이용한 치료에 반응할 가능성이 있는 이유에 대해서는 어떠한 상세한 기전 설명도 제공하지 못하고 있다. 그는 지루성 각화증도 다루지 않았으며, 언급된 질환들 중 어느 것도 지루성 각화증과 연관성이 없다. (JPH03-170422의 요약서에서 용어 "악성 획득 전 각화증"은 - 지루성 각화증과는 다르게 - 악성 단계로 변성될 수 있는 타입의 각화증, 예를 들어 전-암성 및 전형적으로 UV-유발성 광선 각화증임을 명확하게 언급하고 있음).
EP 1940383 B1에서, 국소 제형내 아르테미시닌 또는 그 유도체의 사용은 양성 색소반, 구체적으로 멜라닌세포성 모반 (후천성 및 선천성), 흑색점 (태양 검버섯) 또는 점막의 색소침착 장애 및 색소침착 반점 등의 멜라닌세포 기원의 양성 색소반을 치료하기 위한 용도로 언급되어 있다. 그러나, EP 1940383 B1에는 지루성 각화에 대한 내용은 없다. 앞서 언급한 바와 같이, 지루성 각화증 및 멜라닌세포성 병변 (모반, 흑색점)은 원인과 발병 기전에서 매우 다르다. 지루성 각화는, 멜라닌세포성 병변과는 대조적으로, 표피에서 발생되며, 멜라닌세포의 증식으로 인한 것이 아니다. 지루성 각화에서 멜라닌 색소는 각질형성세포 안에 있으며, 멜라닌세포 안에 있는 것이 아니다. 지루성 각화는, 각질형성세포의 수 증가와 관련된 극세포증 및 멜라닌세포내 멜라닌 생산 증가와 각질형성세포의 색소침착 증가를 촉발시킬 수 있는 표피의 유두종으로 대표되는, 표피 증식증이다. 일부 지루성 각화증에서 각질형성세포는 멜라닌세포 모반에서 관찰되는 것과는 완전히 다른 특이적인 돌연변이를 가진 것으로 확인되고 있다. 반면, 멜라닌세포성 병변 (모반, 흑색점)은 멜라닌세포의 수적 증가 및 색소침착을 특징으로 하는 멜라닌세포 증식증이다. 모반에서 표피 또는 진피내에서의 멜라닌세포 기지 형성이 일반적이며, 이의 과색소 침착은 멜라닌세포의 실질적인 수적 증가에 의해 야기된다. 현재의 지식으로는, 지루성 각화는 통상 악성으로 전환되지 않지만, - 비록, 드물지만 - 흑색종은 기존 멜라닌세포성 모반에서 발생할 수 있다.
본 발명은, 청구항 1항에 정의된 식 (1)에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 국부적으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 지루성 각화증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은, 식 (1)에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 필요한 개체에게 국부적으로 투여하는 것을 포함하는, 지루성 각화증의 전파를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 유용한 구현예들은 종속항으로 제시된다.
구체적으로, 식 (1)의 화합물은 아르테미시닌 (artemisinin), 다이하이드로아르테미시닌, 아르테수네이트 (artesunate) 및 아르템에테르로부터 선택될 수 있으며, 특히 아르테수네이트 및 아르템에테르로부터 선택될 수 있다. 본 화합물은, 약학적 조성물에, 예를 들어 페이스트제, 연고제, 현탁제, 로션제, 용액제, 젤제, 스프레이제, 경고제 및 크림제 등의 국소 제형 형태로 포함될 수 있다. 조성물내 화합물의 함량은 약 0.01% 내지 약 40 중량% 범위일 수 있다. 선택적으로, 이 조성물은 식 (1)의 화합물을 2종 이상 조합한 조합물일 수 있다.
개체로의 국부 투여는 상기 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 피부에, 특히 지루성 각화증이 발병된 피부 영역에 국부적으로 투여함으로써, 수행될 수 있다.
본 발명에 대한 구체적인 일 구현예에서, 개체는 지루성 각화증이 발병된 영역의 피부를 필링 (peeling)함으로써 추가적으로 치료를 받는다. 필링은 효소 또는 화학적 필링제 (peeling agent) 등의 필링제를 투여한 후에 수행될 수 있다.
또한, 개체에 대해 청구항 1 내지 3항 중 어느 한항에 따른 화합물이 아닌, 추가 치료제를 사용해 병용-치료를 수행할 수 있다. 추가 치료제는, 예를 들어, 스테로이드계 항염증제 또는 비-스테로이드계 항염증제로부터 선택되는, 예컨대 항-염증성 물질 또는 피부 치유를 촉진하는 물질일 수 있다. 이러한 물질은 선택적으로 식 (1)의 화합물(들)을 포함하는 조성물에 포함시킬 수 있다.
정의
어떤 특성을 언급하는데 있어 용어 "포함한다" 또는 "포함하는"은, 해당 특성이 존재하여야 하는 것을 의미하지만, 다른 특성의 존재를 배제하는 것은 아니다.
정관사 ("a" 또는 "an")는 복수를 배제하는 것은 아니다.
속성 또는 값과 관련하여 "필수적으로", "약", "대략", "실질적으로" 등은 실제 속성 또는 정확한 값 뿐만 아니라 관련 기술 분야에서 허용되는 정상 범위 또는 가변성 범위내에 포함되는 것으로 전형적으로 간주되는 임의의 속성 또는 값을 포함한다. 예를 들어, "물을 실질적으로 포함하지 않는"은 제형에 물이 의도적으로 포함되진 않지만, 잔류 수분의 존재를 배제하는 것은 아닌 것을 의미한다.
% 값은 달리 언급되지 않은 한 중량%이다.
용어 활성 물질, 치료제, 활성 약학 성분 (API), 활성 기본 성분, 약물, 생활성 물질은 동의어로 사용되며, 부적절한 증상에 대해 약학적인 활성을 나타내는 화합물 또는 화합물들의 조합을 지칭한다.
본원에서, 용어 "지루성 각화증"은 전형적으로 그러한 증상을 지칭하며, "지루성 각화"는 증상을 나타내는 개체의 피부 상에서의 가시적인 병변을 지칭한다.
용어 "치료"는, 본원에서 질환, 병태 또는 증상의 치유를 달성할 수 있는 치료학적 개입을 포함하며, 또한, 개선, 완화, 방제, 진행의 방제, 진행 예방, 재발 방지 등을 포함한다. 용어 "예방"은 질환, 병태 또는 증상의 예방 뿐만 아니라 처음 개선 후 추가적인 증식 및 전파의 방지, 및 재발 또는 진행의 방지를 포함하는 의미이다.
본원에서, 용어 "연고"는 무수 1-상 연고 베이스 (anhydrous, single-phase ointment base)와 전형적으로 활성 물질을 포함하는 물을 실질적으로 포함하지 않는 국소 제형을 지칭한다. 용어 "연고 베이스"는 활성 성분이 없는 연고 제형을 지칭한다.
용어 "환자" 및 "개체"는 본원에서 동의어로 사용된다. 전형적으로, 이 용어는 인간을 지칭한다. 그러나, 본 발명은 인간으로만 한정되지 않으며, 필요에 따라 동물에도 사용될 수 있다.
"조합 용법 (combination therapy)" 또는 "병용-치료 (co-treatment)"는 2가지 이상의 치료제를 동시에 환자에게 복용시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 2종의 서로 다른 약물이 같은 날 개체에게 동일한 또는 상이한 투여 경로 또는 투약 용법을 통해 투여된다. 이 표현은 2종 이상의 활성 성분, 특히 서로 다른 유형의 활성 성분 2종 이상을 포함하는 단일한 약학적 조성물을 이용한 치료를 포괄한다.
조합 요법의 구성 성분에 대한 "동시" 또는 "동시에"는, 임의의 구체적인 투약 용법과는 무관하게, 조합 용법의 제1 구성 성분을 이용한 환자 치료가, 제2 구성 성분이 사용되는 동안에 진행되는 것을 의미한다.
청구항에서 임의의 참조 기호는 임의의 도면에 표시된 구현예들로 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
단일 유닛이 청구항에 언급된 여러가지 특징들의 기능을 충족시킬 수 있다.
도 1은 0일 (좌측) 및 42일, 즉 치료 개시 후 6주째 (우측)에 개체의 신체에 위치된 지루성 각화증을 나타낸 것이다.
도 2는 0일 (좌측) 및 42일, 즉 치료 개시 후 6주째 (우측)에 개체의 신체에 위치된 지루성 각화증을 나타낸 것이다.
본 발명의 과제는 지루성 각화증에 대한 효과적인 치료 또는 예방을 제공하는 것이다. 이 과제는 청구항 1항에 정의된 방법에 의해 달성된다.
구체적으로, 본 발명은 식 (1)에 따른 화합물을 필요한 개체에게 국부적으로 투여하는 것을 특징으로 하는 지루성 각화증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다:
Figure pct00002
(1)
상기 식에서,
X는 CO, CHOZ 또는 CHNRZ이고;
Z는 수소; 직쇄 및 분지형의 (C1-C6) 알킬; 직쇄 및 분지형의 (C2-C6) 알케닐; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알키닐; (C3 - C8) 사이클로알킬; (C6-C24) 아릴; (C7-C24) 아랄킬; m- 및 p-CH2(C6H4)COOM; COR3; CSR3; C(NR6)R3; SOR4; SO2R3R3N; SO2OM; SO2NR7R8; SO2O-아르테미시닐; SO2NH-아르테미시닐; POR4R5; PSR4R5; 및 SO2R3로부터 선택되고;
R3는 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬; 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알콕시; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알케닐; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알키닐; (C3 -C8) 사이클로알킬; (C6-C24) 아릴; (C6-C10) 아릴옥시; (C7-C24) 아랄킬; -(CH2)n-COOM; 및 10α-다이-하이드로아르테미시닐로부터 선택되고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고;
R4 및 R5는 독립적으로 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알케닐; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알키닐; (C3-C8) 사이클로알킬; (C6-C24) 아릴; (C7-C24) 아랄킬; OM; 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알콕시; (C6-C10) 아릴옥시; 및 NR7R8으로부터 선택되고;
R6는 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알케닐; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알키닐; (C3-C8) 사이클로알킬; (C6-C24) 아릴; 및 (C7-C24) 아랄킬로부터 선택되고;
M은 수소 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이고;
R7 및 R8은 독립적으로 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬로부터 선택되거나, 또는 R7과 R8이 함께 (C4-C6) 알킬렌 브릿지를 형성하며; 및
R은 수소; 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알케닐; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알키닐; (C3-C8) 사이클로알킬; (C6-C24) 아릴; 및 (C7-C24) 아랄킬로부터 선택된다.
치환기에 대한 여러가지 배위 (configuration)가 화학적으로 가능한 경우, 이들 각각을 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 치환기 "X = CHNRZ"는 다음과 같이 이해될 수 있다:
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
지루성 각화증 병변은 국부 투여시 상기한 화합물로 성공적으로 치료될 수 있는 것으로 놀랍게도 확인되었다. 본 발명에 따라 치료된 병변은 더 이상 전파, 증식 또는 성숙 과정을 거치지 않는다. 대신, 이들 병변은 축소되고, 색이 연해지고, 궁극적으로 대부분의 사례들에서 거의 보이지 않게 된다.
또한, (추가적인 병변을 발생시킬 성향이 더 높을 수 있는) 이미 발병된 피부를 식 (1)의 화합물로 치료하는 동안에, 이러한 피부 영역 상에서의 새로운 또는 더 많은 지루성 각화증 병변의 형성이 성공적으로 예방된다. 모반을 치료하기 위한 아르테미시닌 유도체의 국소 사용은 당업계에 공지되어 있지만, 이러한 효과는 각질형성세포에 기원한 병변 (즉, 지루성 각화증)과 멜라닌세포에 기원한 색소 침착된 점 (즉, 모반 세포성 모반, 흑색점 또는 점막의 색소 모반) 간의 본질적인 차이로 인해 전혀 예측할 수 없는 것이다.
본원에서, 본 발명의 치료가 필요한 개체는 지루성 각화증을 앓고 있거나 또는 지루성 각화증의 뚜렷한 발병 위험성이 있는 개체 또는 환자이다. 다른 예로, 개체는 기존에 지루성 각화증에 걸렸었으며, 지루성 각화증 재발 위험성을 가진 개체이다. 선택적으로, 본 발명의 방법은 지루성 각화증에 걸린 상태이거나 및/또는 지루성 각화증의 재발 위험이 있는 개체를 식별하는 단계를 더 포함하며, 이 단계는 개체에게 식 (1)의 화합물을 국부 투여하기 전에 수행된다.
바람직한 일 구현예에서, 식 (1)의 화합물은 아르테미시닌, 다이하이드로아르테미시닌, 아르테수네이트와 같은 카르복시기 함유 화합물, 아르템에테르, 아르테에테르, 다이하이드로아르테미시닌의 프로필 카보네이트, 아르테미손 및 아르텔린산 (artelinic acid)으로부터 선택되거나; 및/또는 X가 CHOZ이고, Z가 m- 및 p-CH2(C6H4)COOM 및 COR3로부터 선택되고, R3가 -(CH2)n-COOM인, 화합물로부터 선택된다. X가 CHOZ인 화합물의 경우, CHOZ 기의 C 원자 (즉, 세스퀴테르펜 백본의 C10 원자)에서의 배위는 (R) 또는 (S)일 수 있다. 또한, 이 화합물은 C10-에피머 혼합물 (epimer mixture)의 형태로도 사용될 수 있는데, 이때 2종의 에피머들의 비율은 아르테미시닌의 환원에 의해 및/또는 합성에 사용된 친핵기 하나 또는 물에서 유래된 다른 하이드록시에 대한 C10-하이드록시 기의 교환에 의해, 결정될 수 있다.
바람직한 추가의 구현예에서, 식 (1)의 화합물은 아르테미시닌, 다이하이드로아르테미시닌, 아르테수네이트 및 아르템에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, 아르테수네이트 및 아르템에테르가 본 발명을 수행하는데 바람직한 화합물이다.
식 (1)의 화합물은 본 발명의 방법에 각각 사용되거나 또는 이들 화합물 2종 이상의 조합으로서 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 식 (1)의 화합물은 공지되어 있다. 이는 통상적으로 공지된 생물학적 발효 공정을 통해 수득하거나 또는 식물로부터 단리할 수 있다. 예를 들어, 아르테미시닌 (X는 CO임)은 식물 아르테미시아 아뉴아 (Artemisia Annua)로부터 단리될 수 있다. 다이하이드로아르테미시닌 (X는 CHOH임)은, 예를 들어, 아르테미시닌을 메탄올 중의 소듐 보로하이드라이드를 사용해 약 0℃에서 환원시킴으로써, 제조할 수 있다. 식 (1)의 화합물을 수득하는 방법에 대한 상세한 정보는 예를 들어 EP 1940383 B1에서 확인할 수 있으며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은, 전술한 식 (1)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 필요한 개체에게 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는 지루성 각화증의 치료 또는 예방 방법을 추가로 제공한다. 특히, 본 조성물은 아르테미시닌, 다이하이드로아르테미시닌, 아르테수네이트 및 아르템에테르 등의 바람직한 화합물 하나 이상을 포함할 수 있다.
화합물 또는 조성물은 지루성 각화증을 앓았었거나 또는 앓고 있는 개체의 피부 영역에 국부적으로 투여함으로써 투여할 수 있다. 피부로의 국부 투여는 수동으로 수행할 수 있으며, 선택적으로 적용 보조기 또는 디바이스를 사용하여 수행할 수 있다. 지루성 각화증이 발병된 피부 영역은 지루성 각화증 병변 부위이다.
바람직한 구현예에서, 식 (1)의 화합물은 국부 적용에 적합한, 특히 국소 (피부) 적용에 적합한 제형 (또는 조제물 또는 조성물)로 제형화될 수 있다. 이러한 국소 제형은, 추가로 후술된 바와 같이, 예를 들어, 페이스트제, 연고제, 현탁제, 로션제, 용액제, 젤제, 스프레이제, 경고제 또는 크림제일 수 있다.
이러한 제형내 식 (1)의 화합물의 함량 또는 농도는, 아르테미시닌 유도체가 충분히 허용성인 것으로 입증되는 광의의 범위내에서 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물의 함량은 제형의 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 40 중량%의 범위이다. 선택적으로, 함량은 약 0.1% 내지 약 20 중량%, 또는 약 0.1% 내지 약 10 중량%의 범위이다. 추가적인 구현예에서, 함량은 약 0.5% 내지 약 3 중량%의 범위이다.
약제학적으로 요구되는 활성 물질의 정확한 양은, 활성 물질 자체, 사용된 베이스, 갈레노스식 형태 (galenic form)(예, 연고제, 현탁제, 페이스트제, 경고제, 크림제, 젤제, 용액제, 로션제) 및 첨가제에 따라 결정된다. 지루성 각화증의 치료 또는 예방에 적합한 농도는, 국소 제형 이외의 국부적으로 활성인 제형을 이용한 경우에, 상기에 열거된 범위에서 달라질 수 있다. 그러나, 제시된 범위는 최초 지표 (first indication)이고; 그런 후, 간단한 효능 검사를 통해 당해 기술 분야의 당업자가 효능, 허용성 및 안정성이 양호하게 균형잡힌 다른 적정 농도를 결정할 수 있으며, 즉, 본 발명의 범위에 포함되지 않을 수 있다.
언급된 바와 같이, 조성물은 식 (1)의 화합물을 2 이상, 즉, 상기한 화합물 2종 이상의 조합, 예를 들어, 아르테미시닌, 다이하이드로아르테미시닌, 아르테수네이트 및 아르템에테르로부터 선택되는 2종 이상의 화합물의 조합을 포함할 수 있다. 제형내 화합물 조합의 함량은 각각 약 0.01% 내지 약 40 중량%, 약 0.1% 내지 약 20 중량%, 약 0.1% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.5% 내지 약 3 중량%의 범위일 수 있다.
지루성 각화증의 치료 기간은 병변의 크기, 형태 (구조), 색소 침착 및 "나이 (age)"에 따라 결정된다. 바람직하게는, 치료는 매일 (예, 매일 1회 또는 2회) 또는 주기로서 (예, 주당 2-3회 및 매일 2회 적용) 수행된다. 첫 반응은 종종 1차 치료한 지 몇일 후에 가시적으로 볼 수 있다. 그러나, 병변의 쇠퇴 및/또는 최종적인 소멸로 나타나는 명확한 개선이 있기까지 수주가 걸릴 수도 있다. 이 기간은 나이든 환자인 경우에는 심지어 최대 수개월로 더 길 수도 있는데, 그것은 나이가 많을수록 표피의 재생 기간이 더 길기 때문이다.
본 발명에 따른 방법에서, 활성 물질은 치료 방식에 따라 서로 다른 깊이로 피부로 침투하는 것이 바람직할 수 있으며, 예를 들어, 지루성 각화증을 치료하는 경우, 활성 성분은 바람직하게는 병변의 크기 및 나이에 따라 표피를 침투하여 진피의 상층으로까지 침투할 수 있다. 다양한 인자들이 침투 깊이에 영향을 미칠 수 있다.
침투는, 예를 들어 제형내 약물의 농도, 피부로 투여되는 제형의 양, 투약 빈도, 제형의 타입, 선택 부형제에 의해, 아울러 투여 부위에 대한 조작에 의해, 예를 들어 피부 니들링 (needling), 스트립핑 (stripping) 또는 필링 (peeling)에 의해, 또는 부위 폐쇄에 의해, 조절할 수 있다.
제형의 유형과 베이스는 따라서 바람직한 피부 침투 거동에 맞게 선택할 수 있으며, 또한 필요한 제품의 안정성을 고려하여 선택할 수 있다. 적합한 제형 베이스는 이들 물질에 대해 불활성을 나타내는 국소 제형에 통상적으로 사용되는 베이스들로부터 선택될 수 있다. 안정성으로 인해 일부 화합물에는 친지성이 높은 제형 베이스가 바람직할 수 있다. 예를 들어, 연고제와 같은 친지성 제형은 아르테수네이트에 적용될 수 있다. 적합한 연고제 베이스로는 페트롤라툼, 지방, 왁스, 지방산 에스테르, 파라핀, 오일, 실리콘 및 이의 폴리머 (예, 폴리다이알킬실록산, 실리콘 엘라스토머, 실리콘 왁스, 실리콘 에멀젼)가 있다. 선택적으로, 제형에는 물이 실질적으로 함유되지 않을 수 있다. 바람직한 연고제 베이스는 실리콘 및 이의 폴리머이며; 연고제 베이스의 지방 함량은 적어도 95 %, 더 바람직하게는 적어도 99 %이다. 이러한 연고제 베이스에 대한 예로는 독일과 스위스에서 시판되는 Excipial® almond oil ointment 및 Excipial® fat ointment가 있다. 구체적인 일 구현예에서, 국소 제형은 10 % 아르테수네이트를 지방 함량 적어도 99%인 연고제 베이스 중에 포함하는 연고제; 예를 들어 Excipial® fat ointment 중에 10% 아르테수네이트를 포함하는 연고제이다.
상기한 연고제는, 추가적인 이점으로서, 피부으로부터 수분 감소를 저해한다. 이런 폐쇄 효과는 워밍 (warming) 효과를 야기하며, "포획된" 수분이 표피 상층을 약간 팽윤시키기 때문에, 천연적인 침투 보강제로서 작용한다. 한편, 지방 또는 실리콘 연고제 등의 고 친지성 비히클은, 전형적으로, 이의 유분성 (greasy), 지방성 (fatty), 때때로 끈적거리는 특성 뿐만 아니라 이들 비히클이 피부에 잘 흡수되지 않아 옷과 리넨에 유분성 얼룩을 만들거나 또는 개체 간의 교차-오염을 야기할 수 있다는 점 때문에, 환자에게 그리 매력적이지 않다.
따라서, 하이드로겔, 로션제, 스프레이제 또는 크림제와 같이 친수성 및/또는 수성의 국소 제형 베이스가 사용자 관점에서는 바람직할 수 있다. 이러한 유형의 제형의 경우, 활성 성분은 예를 들어 US 2005/1187189 A1에 언급된 바와 같이 나노-캡슐화 (encapsulation), 리포좀내 봉입 또는 사이클로덱스트린과의 착화 형성에 의해, 분해 및/또는 가수분해로부터 보호될 필요가 있을 수 있다.
제품의 안정성과 유통 기한 (shelf life)을 높이기 위해, 조성물은, 치료 개시시에 레디 투 유즈 제형 (ready-to-use formulation)을 재구성하는, 2종 이상의 구성 성분으로 제공될 수 있다. 이러한 유형의 제품의 예로는, 중증 질환 소아 말라리아-환자에서 직장 용도로 제안된 Carbopol® 젤 중에 5% 아르테수네이트를 포함하는 2-구획, 점막점착성 젤 제형 (two-compartment, mucoadhesive gel formulation)이 있다 (Gaudin et al.; Int. J. Pharm. 353; 2008; p.1-7). 이와 유사한 젤을 본 발명에 따른 지루성 각화증 병변에 국소 적용하는데 이용할 수 있다. Carbopol® 분말과 함께 아르테수네이트를 건조한 상태로 재구성용 액체 담체와 분리하여 두는 것이 제품의 유통 기간을 증가시킨다. 재구성 후, 젤은 수일이내에 사용하여야 한다. 지루성 각화증을 치료 또는 예방하는 일상적인 사용을 위해, 젤에 안정화제를 첨가하여 젤을 안정화하거나, 또는 한번의 용이한 '온-디맨드' 조제를 가능하게 하기 위해 분말 및 액체 상을 혼합하기 위한 커넥터가 구비된 사전-충진된 더블-챔버 시린지 등의 1회분 어플리케이터 (single dose applicator) 형태로 젤이 제공될 수 있다.
본 방법에 대한 다른 구현예에서, 조성물은 크림 형태, 즉 수 상과, 친지성 지방 또는 오일 상으로 된 2-상 시스템 형태일 수 있다. 이러한 크림제의 친지성 상에 적합한 구성 성분으로는 연고 베이스에 대해 상기에서 예시된 물질을 동일하게 포함한다. 수 상은, 물 외에도, 선택적으로 하나 이상의 완충화제 (수 상의 pH를 피부에 잘 허용되게 하기 위함), 젤 형성 폴리머, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스-링커 (예, 보락스 (borax) 또는 다가 금속 양이온, 예를 들어, Mg2+ 또는 Ca2+)를 포함하는 폴리비닐 알코올, 안정화제, 비타민, 보습제 등을 포함할 수 있다. 유화를 위해, 피부 허용성이 우수한 통상적인 표면-활성 물질, 예를 들어, 지방산 모노- 및 다이글리세라이드, PEG-40 경화된 캐스터 오일 (Cremophor®) 또는 레시틴을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 모든 국소 제형 (연고제, 크림제 등)에 선택적으로 첨가될 수 있는 적절한 보조 물질들로는, 특히 통상적인 침투 가속화제 (예, 다이메틸아세트아미드, 다이메틸포름아미드, 프로필렌 글리콜, 지방 알코올, 트리에탄올아민, 다이메틸설폭사이드, 아존 (azone) 등), 안정화제, 보습제, 비타민 및 보존제가 있다. 이들 첨가제는 일반적으로 갈레노식 형태의 효능, 안정성, 지속성, 균일성 (consistency) 및 퍼짐성 (spreadability)을 개선하기 위해 사용할 수 있으며, 따라서 이러한 목적에 필요한 양과 정도로만 사용하여야 한다.
본 발명에 따른 방법에 대한 구체적인 구현예에서, 제형은 더블- 또는 멀티-챔버 튜브 안에 제공될 수 있다. 이러한 튜브에 대한 다양한 타입들이 적합할 수 있다. 예를 들어, 더블-챔버 튜브의 경우, 챔버 하나에는 안정적인 사전-농도 (pre-concentrate)의 식 (1)의 화합물(들)이, 예를 들어, 실리콘-기재의 제형으로 충진될 수 있고, 다른 챔버에는 액체, 크림, 로션 또는 하이드로겔과 같은 수성 베이스 또는 담체가 수용될 수 있다. 이 튜브를 짜면, 양쪽 제형이 방출될 것이며, 바람직하게는 튜브의 팁에서 적합한 비율로 혼합되어 식 (1)의 화합물(들)을 바람직한 농도로 포함하는 최종 제형이 조제될 것이므로, 퓨어 실리콘-기재의 제형 보다는 보다 우수한 피부 촉감 및/또는 침투 거동을 나타낼 것이다.
다른 예로, 더블- 또는 멀티-챔버 튜브는 얇은 가로막으로 분할된 2개 (또는 그 이상)의 챔버를 구비할 수 있다. 하나의 챔버는 식 (1)의 화합물을 저장에 안정적인 제형으로, 예를 들어 순수 약물 분말 형태, 순수 약물과 중합제 또는 젤화제와 같은 기타 고형 부형제와의 혼합물 형태, 또는 지방 또는 실리콘 베이스 중의 약물 현탁물 형태로 수용할 수 있고, 다른 챔버는 식 (1)의 화합물이 함유되지 않은, 제2, 바람직하게는 수성 베이스 제형, 예를 들어, 크림, 로션 또는 하이드로겔을 수용할 수 있다. 사용 전에, 튜브의 팁을 개방하지 않고, 튜브를 힘차게 압착하면, 가로막이 찢어지게 되고, 2개 (또는 그 이상)의 챔버 안 내용물이 혼합되어 최종 제형이 형성된다. 이 경우, 그러나, 약물, 예를 들어, 아르테수네이트가 수성 기재의 제형과 혼합되는 경우에는, 최종 제형이 더이상 안정적이지 않을 수 있다. 전술한 점막점착성 젤에서와 같이, "가로막-튜브"내 최종 제형은 일반적인 사용을 위해 추가로 안정화시키거나, 또는 단기간에 다 사용될 수 있는 적절한 양으로 1회분 튜브 형태로 제공될 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 지루성 각화증 치료 또는 예방 방법은 지루성 각화증에 걸린 영역내 개체의 피부를 니들링 또는 필링함으로써 추가적으로 처치받은 개체에게 수행된다.
피부의 니들링은 피부 위에 굴리는 회전가능한 마이크로니들 디바이스 (예, Dermaroller®) 또는 전형적으로 (수동으로 또는 전용 어플리케이터를 사용해) 피부를 압박하는 마이크로니들 패치를 수반할 수 있는데, 이들 마이크로니들은 피부 상층을 뚫고 들어가, 피부 침투를 강화하며, 따라서 치료 및/또는 예방을 가속화하고 그 효능을 향상시킨다. 선택적으로, 마이크로니들은 분해가능할 수 있다. 추가로 선택적으로, 마이크로니들에 활성 약제 성분 (API)이 충진될 수 있다.
개체의 피부 필링은 단순히 기계적인 피부 제거로 구성되거나, 또는 하나 이상의 필링제를 이용해 발병된 피부를 전처리하는 과정을 수반할 수 있다.
피부 상부층 (각질층)의 일차적인 기계적 제거는 염 결정, 당 결정, 사포 (sand) 또는 플라스틱 마이크로비드 등의 연마재 (abrasive body)의 사용을 수반할 수 있다. 선택적으로, 레이저 필링 디바이스 또는 마이크로-박피 디바이스와 같은 필링 디바이스도 사용할 수 있다. 아울러, 테이프 또는 왁스 등의 접착성 물질도 피부 제거를 위해 사용할 수 있다.
기계적 필링은 피부 세포를 화학적 작용 이외의 물리적 작용에 의해, 예를 들어, 마찰에 의해 제거하는 필링이다. 가장 단순한 형태의 경우, 개체는 자신의 손톱을 이용해 손가락으로 피부의 느슨하고, 떨어지거나 또는 각질이 생긴 층을 긁어낸다. 다른 구현예에서, 스폰지, 벙어리 장갑, 컴팩트, 부석 (pumice) 또는 표면이 거친 돌과 같은 연마재가 사용될 수 있다. 또 다른 오랜기간 공지된 용이한 기계적 필링 방법은 염 결정, 당 결정, 석영과 같은 사포 또는 힐링 어스 (healing earth), 왁스 유래 마이크로비드 (예, 호호바 비드), 플라스틱 마이크로비드 (예, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄) 또는 커피, 목재 가루 (wood dust), 겉껍질 및/또는 올리브, 살구, 복숭아 또는 호두의 씨 (stone) 등의 분쇄된 천연 재료 등의, 연마재를 사용하는 것이다. 이들 연마재는 상기와 같이 이용하거나 (예, 젖은 피부 위에 건조 분말을 뿌리고 부드럽게 문지름) 또는 제형에 현탁할 수 있다 (예, 젤 베이스 중의 마이크로비드).
디바이스를 이용한 필링은 주로 마이크로-박피 및 레이저-연마를 포함한다. 마이크로-박피는 알루미늄 산화물, 석영 등과 같은 미세 미네랄 결정을 노즐을 통해 피부 위로 날려 보내는 기법이다. 동시에, 결정과 임의의 제거된 피부는 진공을 통해 피부로부터 흡입한다. 레이저-필링, 예를 들어, 에르븀-, CO2-레이저를 이용한 레이저-필링은 전형적으로 국소 마취 하에 행해지며, 열 에너지를 이용해 피부의 최상층을 제거한다.
선택적으로, 개체의 피부 필링은 필링제를 투여한 후에 수행된다. 이러한 필링제는 효소 또는 화학적 필링제로부터 선택되거나, 또는 이들의 임의 조합일 수 있다.
효소 필링은 식물 유래 파파인 또는 브로멜린 (bromelain)과 같은 프로테아제 (단백질 절단 효소)를 이용해 수행될 수 있다. 그 효과는 보통이며, 전형적으로 허용성이 우수하며, 피부의 미세 순환에는 영향을 미치지 않는다.
이와는 대조적으로, 화학적 필링은 피부의 미세 순환을 종종 증가시키며, 필링 효과는 전형적으로 선택된 화학제에 따라 효소 필링 보다 훨씬 더 유익하다. 화학적 필링제의 예로는 우레아, 레티노익산, 알파-하이드록시산 (AHA 또는 과일산이라고도 함), 베타-하이드록시산, 트리클로로아세트산, 숙신산, 아스코르브산 및 페놀 화합물, 또는 이들의 조합이 있다. 공지된 레티노익산으로는 모든-트랜스-레티노익산 트레티노인 (tretinoin), 9-cis-레티노익산 알리트레티오인 (alitretinoin) 및 13-cis-레티노익산 이소트레티노인 (isotretinoin)이 있다. 이들 물질들은 화장품 용도로는 금지되어 있으며, 대부분의 국가에서 처방 제형으로서만 이용가능하다. 이들 레티노익산의 후계는 알파-하이드록시산으로, 주로 일반적으로 사용되는 것은 시트르산, 글리콜산 및 락트산이다. 다른 알파-하이드록시산으로는 타르타르산, 말산, 만델산, 푸마르산 및 옥살산이 있다. 프로테아제와 마찬가지로, 알파-하이드록시산은 피부 세포를 함께 묶어주는 단백질 결합의 해리에 일조하여, 피부 제거, 즉 피부 박리를 더 쉽게 만들다. 유사한 효과는 또한 실리실란 및 2-하이드록시-5-옥타노일-살리실산 등의 베타-하이드록시산에 의해서도 달성된다. 이들 페놀 물질들은 항-염증성 및 항-미생물성으로 작용하고, 증가된 친지성으로 인해 피부로의 보다 심부로 침투하는 추가적인 유익한 효과를 가지고 있다. 화학 필링에 사용되는 다른 페놀 화합물은 레조르시놀 (resorcinol)로서, 이것은 예스너의 필링액 (에탄올 베이스 중의 살리실산, 락트산 및 레조르시놀을 포함함) 등의 조합물 형태로 주로 사용된다. 트리클로로아세트산을 이용한 화학적 필링은 매우 효과적이며, 심지어 통증을 수반할 수 있어 일반적으로 국소 마취 하에 행해진다. 피부-쉐딩 효과 (shedding effect)는 수개월 내지 수년간 지속된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은, 식 (1)의 화합물은 아닌 추가 치료제와 병용-치료를 받는 개체에서 수행된다. 특히, 병용-치료는 또한 지루성 각화증을 앓았었거나 또는 앓고 있는 개체의 피부 영역에 추가 치료제를 국부 투여하는 것을 포함할 수 있다.
병용-치료는 분리된 조성물 또는 제형 형태로 추가 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 예로, 추가 치료제는 본원에 정의되는 식 (1)의 화합물을 또한 포함하는 조성물에 포함될 수 있으며, 즉, 이들 2종의 화합물이 동일한 조성물 또는 제형에 포함된다. 병용-치료가 2종의 서로 다른 제형을 사용하는 경우, 이들 제형은 동시에 투여되거나 또는 동일 치료 사이클에서 서로 다른 시기에 투여될 수 있다. 2종의 서로 다른 조성물 또는 제형은 선택적으로 키트내에 조합될 수 있다.
추가 치료제는 선택적으로 코르티코스테로이드, 살리실산 유도체, 페닐아세트산 유도체, 인돌 아세트산 유도체, 아릴프로피온산 유도체, 아미노벤조산 유도체 및 벤조티아진 등의, 스테로이드계 또는 비-스테로이드계 항염증제로부터 선택되는 항-염증성 물질 또는 피부 치유를 촉진하는 물질일 수 있다.
적합한 코스티코스테로이드계 화합물에 대한 예로는 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 프레드니솔론 (prednisolone), 클로베타손 (clobetasone), 플루오코르틴 (fluocortine), 데소니드 (desonide), 트리암시놀론 (triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드, 덱사메타손, 베타메타손 (betamethasone), 부데소니드 (budesonide), 모메타손 (mometasone), 메틸프레드니솔론 아세포네이트 (methylprednisolone aceponate), 베클로메타손 (beclometasone), 하이드로코르티손 아세포네이트 (hydrocortisone aceponate), 플루티카손 (fluticasone), 프레드니카르베이트 (prednicarbate), 글로베타솔 프로피오네이트 (clobetasol propionate)가 있다. 잠재적으로 유용한 비-스테로이드계 항염증제에 대한 예로는 살리실산, 아세틸살리실산, 디클로페낙 (diclofenac), 인도메타신 (indomethacin), 이부프로펜 (ibuprofen), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 나프록센 (naproxen), 케토프로펜 (ketoprofen), 티아프로펜산 (tiaprofenic acid), 플루페남산 (flufenamic acid), 메페남산 (mefenamic acid), 피록시캄 (piroxicam), 테녹시캄 (tenoxicam) 및 멜록시캄 (meloxicam)이 있다. 피부 치유를 촉진하는 물질에 대한 예로는 판테놀 (panthenol) (프로-비타민 B5), 비타민 B3, 아스코르브산, 비타민 E, 코엔자임 Q10, 힐링 어스 (healing earth), 아연 및 로즈마리 오일이 있다.
선택적으로, 본 발명의 방법은 경고제를 이용함으로써 조성물 또는 화합물의 투여로 인한 발병된 피부 영역을 폐쇄시키는 것을 포함할 수 있다. 다른 예로, 경고제 자체에, 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 예를 들어 페이스트, 연고, 현탁물, 용액, 젤, 스프레이, 로션 또는 크림의 형태로 로딩 (loading)할 수 있다. 경고제는 약물 제형을 보유, 수용 또는 흡수하는 물질을 포함할 수 있다. 다른 예로, 활성 물질은 경고제의 불활성 접착제에 직접 현탁 또는 용해될 수 있다. 이런 방식으로, 활성 물질은 치료할 위치와 장기간 직접 접촉할 수 있으며, 동시에 간단 신속 사용 제형 (easy-and-fast-to-use formulation)을 재현가능한 용량으로 환자에게 제공할 수 있어, 보다 우수한 사용자 편안함과 높은 순응성이 달성된다. 아울러, 경고제는 또한 옷, 악세서리 및/또는 면도날에 쉽게 걸릴 수 있는, 피부에서 융기된 병변을 덮어 보호하는 추가적인 이점을 제공할 수 있다. 이는 감염 위험성을 낮추는데 도움이 된다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 또 다른 적용 형태로는 페이스트제, 용액제, 현탁제, 로션제, 젤제 및 스프레이제를 포함한다. 언급된 활성 물질의 반고체 또는 액체 제형은 또한 스틱 (예, 정확한 용량을 위한 펠트 팁 (felt tip)) 또는 롤러 (적합한 액체 또는 반고체 베이스, 예를 들어 용액, 현탁액, 로션, 젤 또는 크림 중의 활성 물질이 포함됨) 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있는 국부 적용 형태에 대한 또 다른 예는 초음파, 전기장 또는 전술한 바와 같이 마이크로비들을 이용하여, 활성 화합물의 피부 침투를 높이는 어플리케이터 (applicator)이다. 초음파를 사용하여 본 발명에 따라 사용될 수 있는 공지된 어플리케이터는 예를 들어 US 6908448 B2에 개시되어 있으며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 활성 물질을 적용하기 위해 전기장을 이용하는 어플리케이터 (이온토포레시스 (iontophoresis) 원리) 역시 당해 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명에 따라 활성 물질을 피부로 국부 적용하기 위한 마이크로비들을 이용한 공지된 어플리케이터의 경우, 예를 들어 US 2005/065463 A1을 참조할 수 있으며, 이 문헌의 내용 역시 본 명세서에 원용에 의해 포함된다. US 2005/065463 A1은 약물-로딩된 니들을 구비한 마이크로니들 패치를 개시하고 있으며, 이 니들은 피부에서 분해 및 분산가능한 재료로 제조된다. 적합한 마이크로니들 디바이스에 대한 다른 예로는 약물-프리 마이크로니들 패치; 또는 Dermaroller® 등의 회전가능한 디바이스가 있다.
요컨대, 지루성 각화증을 아르테미시닌 및 그 유도체를 이용해 치료 또는 예방하는 저-위험성의 비-침습적인 방법이 제공된다. 이 방법은 통증이 없고 간단하며, 건강한 조직에는 손상을 입히지 않는다. 나아가, 국소 치료제 제공시 피부 알레르기 반응도 관찰되지 않는다. 지금까지 수득한 결과들에 비추어 보면, 본원에 제시된 아르테미시닌 및 그 유도체를 이용한 지루성 각화증의 치료 또는 예방 방법은 매우 효과적이며, 전통적인, 종종 침습적인 치료 방법과 비교해 보다 비용-효율적이고, 위험성이 낮다. 따라서, 본 방법은 상당히 진전된 것이며, 의학적으로도 사회경제학적으로도 상당한 의의를 가진다.
일부 구체적인 구현예들이 상세하게 기술되고 도면에 도시되었지만, 본 발명은 명세서 또는 도면의 구체적인 구현예들로만 한정되지 않는 것으로 이해된다. 기술된 모든 특징들에 대한 그외 유용한 조합들이 구현될 수 있으며, 본 발명의 범위에 포함된다.
실시예 1: 지루성 각화증을 치료하기 위한 국소 아르테수네이트
예비 생체내 실험에서, Excipial® fat ointment 중에 10% 아르테수네이트를 포함하는 제형 (아르테수네이트 3 g을 Excipial® fat ointment 27 g과 균질하게 교반함)을 2명의 환자에서 지루성 각화증 병변 5곳에 매일 한번씩 국소 도포하였다. 0일째 (베이스라인)의 병변의 사진을 Digital 1-CCD 비디오 카메라를 사용해 촬영하였으며, 환자 1의 경우 치료 개시 후 6주간, 환자 2의 경우 치료 개시 후 3개월간 추적하였다.
실험의 주된 성과/척도로서, 병변의 전반적인 색소침착과 퇴행 변화를 5등급 평가로 측정하였다 (0-5; 0 = 변화 없음; 5 = 소멸됨). 효능 점수는 이들 2개의 등급의 합 (범위 0-10)으로 정하였고, 병변 4개는 치료 개시 후 42일 (6주)에, 병변 1개는 치료 개시 후 90일에 측정하였다. 효능은 베이스라인 대비 변화율%로 계산하였고, 최고점 10을 100%로 설정하였다. 그 결과는 아래 표 1에 요약 개시한다.
2명의 개체들에서 병변들 모두 색 및 크기에서 명확한 회복이 나타났으며; 색상은 연해지거나, 색소 침착이 약해졌으며; 피부에서의 돌출이 완화되거나 또는 완전히 없어졌다. 병변 하나는 크기가 증가하였는데, 염증-유사 반응을 나타내었으며, 가렵기 시작하였고, 박리되었다. 이 병변에 대한 치료는 하루에 한번에서 주당 2-3회로 변경하였으며, 6주 후 해당 병변은 소멸되었다 (효능 100%). 얼굴에 생긴 큰 병변은 3개월간의 치료 후에 거의 소멸되었고 (효능 90%), 나머지 3개의 병변은 거의 식별되지 않았다 (효능 점수 60 - 90%).
위치 치료 기간 [d] 변화 점수 효능 (점수 / %)
색소 침착 병변 회복
얼굴 42 4 3 7 / 70 %
몸통 35 3 3 6 / 60 %
몸통 35 4 5 9 / 90 %
몸통 28 5 5 10 / 100 %
얼굴 90 5 4 9 / 90 %

Claims (15)

  1. 지루성 각화증 (seborrheic keratosis)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 식 (1)의 화합물로서,
    상기 치료 또는 예방이, 이를 필요로 하는 개체에 상기 화합물의 국부 투여 (local administration)를 포함하는, 화합물:
    Figure pct00005
    (1)
    상기 식 (1)에서,
    X는 CO, CHOZ 또는 CHNRZ이고;
    Z는 수소; 직쇄 및 분지형의 (C1-C6) 알킬; 직쇄 및 분지형의 (C2-C6) 알케닐; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알키닐; (C3 - C8) 사이클로알킬; (C6-C24) 아릴; (C7-C24) 아랄킬; m- 및 p-CH2(C6H4)COOM; COR3; CSR3; C(NR6)R3; SOR4; SO2R3R3N; SO2OM; SO2NR7R8; SO2O-아르테미시닐; SO2NH-아르테미시닐; POR4R5; PSR4R5; 및 SO2R3로부터 선택되고;
    R3는 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬; 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알콕시; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알케닐; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알키닐; (C3 -C8) 사이클로알킬; (C6-C24) 아릴; (C6-C10) 아릴옥시; (C7-C24) 아랄킬; -(CH2)n-COOM; 및 10α-다이-하이드로아르테미시닐로부터 선택되고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알케닐; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알키닐; (C3-C8) 사이클로알킬; (C6-C24) 아릴; (C7-C24) 아랄킬; OM; 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알콕시; (C6-C10) 아릴옥시; 및 NR7R8으로부터 선택되고;
    R6는 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알케닐; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알키닐; (C3-C8) 사이클로알킬; (C6-C24) 아릴; 및 (C7-C24) 아랄킬로부터 선택되고;
    M은 수소 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬로부터 선택되거나, 또는 R7과 R8은 함께 (C4-C6) 알킬렌 브릿지 (bridge)를 형성하며;
    R은 수소; 직쇄 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알케닐; 직쇄 또는 분지형의 (C2-C6) 알키닐; (C3- C8) 사이클로알킬; (C6-C24) 아릴; 및 (C7-C24) 아랄킬로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 아르테미시닌 (artemisinin), 다이하이드로아르테미시닌, 카르복시기를 함유한 식 (1)의 화합물, 아르템에테르 (artemether), 아르테에테르 (arteether), 다이하이드로아르테미시닌의 프로필 카보네이트, 아르테미손 (artemisone) 및 아르텔린산 (artelinic acid)으로부터 선택되거나; 및/또는
    X가 CHOZ이고, Z가 m- 및 p-CH2(C6H4)COOM 및 COR3로부터 선택되고, R3가 -(CH2)n-COOM인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물이 아르테미시닌, 다이하이드로아르테미시닌, 아르테수네이트 (artesunate) 및 아르템에테르로부터 선택되는, 화합물
  4. 지루성 각화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물로서,
    제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 따른 화합물을 하나 이상 포함하며,
    상기 치료 또는 예방이, 이를 필요로 하는 개체에 상기 조성물의 국부 투여를 포함하는, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 화합물 또는 상기 조성물이 지루성 각화증을 앓았었거나 또는 앓고 있는 개체의 피부 영역으로 투여되는, 화합물 또는 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    페이스트제, 연고제, 현탁제, 로션제, 용액제, 젤제, 경고제, 스프레이제 또는 크림제로부터 선택되는 국소 제형의 형태인, 약학적 조성물.
  7. 제4항 또는 제6항에 있어서,
    상기 조성물내 상기 화합물의 함량이 약 0.01% 내지 약 40 중량%, 특히 약 0.1% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.5% 내지 약 3 중량% 범위인, 약학적 조성물.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 조성물이 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 따른 화합물 2종 이상의 조합을 포함하며,
    상기 조성물내 상기 화합물 조합의 함량이 선택적으로 약 0.01% 내지 약 40 중량% 범위인, 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 개체는 지루성 각화증이 발병한 영역에서 개체의 피부를 니들링 (needling) 또는 필링 (peeling)하는 추가 치료를 받는, 화합물 또는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 개체의 피부의 필링은 염 결정, 당 결정, 사포 (sand) 또는 플라스틱 마이크로비드와 같은 연마재의 사용; 및/또는 레이저 필링 디바이스 또는 마이크로-박피 디바이스와 같은 필링 디바이스의 사용; 및/또는 발병된 피부의 수동 제거를 수반하는, 화합물 또는 약학적 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 개체의 피부의 필링은 필링제의 투여 후에 수행되며,
    상기 필링제는 바람직하게는 효소; 우레아; 레티노익산; 트리클로로아세트산; 아스코르브산; 숙신산; 시트르산, 글리콜산 및 락트산과 같은 알파-하이드록시산; 및 살리실산과 같은 베타-하이드록시산으로부터 선택되거나, 또는 이들의 조합인, 화합물 또는 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 개체는 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 따른 화합물이 아닌 추가 치료제를 이용한 병용-치료를 받으며,
    상기 병용-치료는 지루성 각화증이 발병했었거나 또는 발병한 개체의 피부 영역에 상기 추가 치료제를 국부적으로 투여하는 것을 포함하는, 화합물 또는 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 추가 치료제가 피부 치유를 촉진하는 물질이거나, 또는 코르티코스테로이드, 살리실산 유도체, 페닐아세트산 유도체, 인돌 아세트산 유도체, 아릴프로피온산 유도체, 아미노벤조산 유도체 및 벤조티아진과 같은 스테로이드계 또는 비-스테로이드계 항염증제로부터 선택되는 항-염증성 물질인, 화합물 또는 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 항-염증성 물질이 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 프레드니솔론 (prednisolone), 클로베타손 (clobetasone), 플루오코르틴 (fluocortine), 데소니드 (desonide), 트리암시놀론 (triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드, 덱사메타손, 베타메타손 (betamethasone), 부데소니드 (budesonide), 모메타손 (mometasone), 메틸프레드니솔론 아세포네이트 (methylprednisolone aceponate), 베클로메타손 (beclometasone), 하이드로코르티손 아세포네이트 (hydrocortisone aceponate), 플루티카손 (fluticasone), 프레드니카르베이트 (prednicarbate), 글로베타솔 프로피오네이트 (clobetasol propionate), 살리실산, 아세틸살리실산, 디클로페낙 (diclofenac), 인도메타신 (indomethacin), 이부프로펜 (ibuprofen), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 나프록센 (naproxen), 케토프로펜 (ketoprofen), 티아프로펜산 (tiaprofenic acid), 플루페남산 (flufenamic acid), 메페남산 (mefenamic acid), 피록시캄 (piroxicam), 테녹시캄 (tenoxicam) 및 멜록시캄 (meloxicam)으로부터 선택되는, 화합물 또는 약학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 추가 치료제가 상기 조성물에 포함되는, 화합물 또는 약학적 조성물.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112823789B (zh) * 2019-11-19 2024-05-10 强生外科视力公司 用于治疗眼睛的组合物和方法
WO2024112391A1 (en) * 2022-11-23 2024-05-30 Timber Pharmaceuticals, Inc. Compositions for local delivery of drug actives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2712861C2 (de) 1977-03-21 1986-02-27 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 17-Acetoxy-6-chlor-15β-hydroxy-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
US4916204A (en) * 1987-07-31 1990-04-10 Massachusetts Institute Of Technology Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent
JPH03170422A (ja) * 1989-11-22 1991-07-24 Dermatologic Res Corp 皮膚疾患の治療法
US7381427B2 (en) 2001-02-09 2008-06-03 Mickey Miller Seborrheic keratosis treatment
RU2006135552A (ru) * 2003-11-19 2008-04-20 Веста Лтд. (Il) Способы и составы для лечения заболеваний, связанных с helikobakter pyroli. с использованием соединений, содержащих эндопероксидный мостик
ATE511839T1 (de) * 2005-10-20 2011-06-15 Epipharm Gmbh Behandlung und prävention von gutartigen pigmentmalen (naevi) mit artemisinin und seinen derivaten
US8193376B2 (en) * 2007-01-01 2012-06-05 Bioderm Research Artemisinin derivatives with natural amino acids, peptides, and amino sugars for the treatment of infection and topical condition in mammals
KR100795515B1 (ko) * 2007-01-11 2008-01-16 바이오스펙트럼 주식회사 아테미시닌을 포함하는 피부 미백용 조성물
WO2009033494A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Dafra Pharma N.V. 1- or 2-substituted artemisinin derivatives for increasing the in vivo biological activity of biologically active compounds
WO2012080466A2 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Leo Pharma A/S Ingenols for treating seborrheic keratosis
KR20120085953A (ko) 2011-01-25 2012-08-02 원영두 피부미용제 및 그 제조방법
US9814659B2 (en) 2012-04-02 2017-11-14 Johnson & Johnson Consumer Inc. Methods of lightening the skin

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