TW201632182A - 治療皮膚之腫瘤及癌前病理的雷公藤內酯及其衍生物 - Google Patents

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布魯諾 果摩斯
艾納德 皮隆
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Abstract

本發明有關於一種選自於雷公藤內酯、其衍生物，及雷公藤內酯與其衍生物的藥學上可接受之鹽類的化合物，或是一種包含此一化合物的組成物之用途，係用於局部治療及/或預防皮膚之腫瘤或癌前病理。

Description

治療皮膚之腫瘤及癌前病理的雷公藤內酯及其衍生物 發明領域
本發明有關於雷公藤內酯、其衍生物，以及其等之藥學上可接受之鹽類之用途，係用於局部治療及預防皮膚之腫瘤及癌前病理。
發明背景
皮膚之腫瘤及癌前病理構成嚴重的公共衛生問題。一些係由於頻繁地暴露於紫外線所造成並且能發展成致死的癌形式。實質上有二種皮膚腫瘤：
1)從不論是基底層(基底細胞癌)，或是上層(鱗狀細胞癌)之表皮細胞所發展的癌。其等為最常見的，佔皮膚癌的90%，其之75%為基底細胞以及20%為鱗狀細胞。基底細胞癌無法轉移；鱗狀細胞癌會轉移但很少轉移，主要位於腫瘤附近的淋巴結。癌症一般發展成數個階段。關於鱗狀細胞癌，腫瘤通常開始為於表皮內的損傷。癬痂(crust)(日光性角化症)或是一種濕疹(波汶氏症(Bowen’s disease))形成於表面上。其侵入更深的真皮，此為侵襲性癌階段的特 徵。
2)黑色素瘤係從黑色素細胞發展，黑色素細胞為生產黑色素的細胞，黑色素負責皮膚的棕色或是紅色色素沉着。更確切而言，有二種主要的色素類型：棕色，其產生棕褐色且提供一些紫外線防護，以及不能防護的紅色(雀斑的皮膚)。主要產生紅色色素的個體不會曬成棕褐色以及，結果皮膚癌的風險較大。黑色素細胞平常存在於表皮內，與表皮深部的表皮細胞結合在一起。一種“美人斑”或是痣，為一種良性的損傷，相應於真皮內的黑色素細胞積累，此說明其棕色或是紅色的原因。黑色素瘤少見得多，但是可能會於青年人發展出來。其等必須被迅速地偵測到並且予以治療，因為其等會擴散到全身，並且產生非常難治療的轉移。
日光性角化症(AK)，亦稱為光化性角化病，為一種皮膚病理。其為表皮角質層的肥大。AK為第一階段，導致鱗狀細胞癌之發展，以及因而被認為是“癌前”損傷。雖然大部分的AK是良性的，但一些研究報導大約10%可能會轉化成鱗狀細胞癌。40至60%的鱗狀細胞癌起因於未治療的AK。大約2至10%的鱗狀細胞癌會蔓延至內部器官，以及威脅預後之死亡率。
AK發生於常常暴露於陽光(尤其是暴露於UVB射線)的身體區域。
其主要影響高加索人。舉例而言，澳大利亞日光性角化症之盛行率估計為大約40%。於美國，估計有超過 八百二十萬的病人患有AK。美國於2002年治療AK每年的費用估計為大約$十億。
治療AK存在有各種各樣的治療選項：冷凍療法、手術、局部光動力療法(PDT)、雷射、刮除術以及電凝固法、局部施用含有米喹莫特(imiquimod)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)或是雙氯芬酸(diclofenac)。治療方式要適合位置以及AK的特徵。
然而，此等各種各樣的治療法有時不會成功，並且有一些會留下永久性、不美麗的瘢疤。因而仍然由衷地需要副作用數目有限、任擇的、有效的以及迅速的AK治療法。
以下之式(I)之雷公藤內酯(TRP)及其衍生物，尤其是雙萜類型，為可以從衛矛科(family Celastraceae)中藥植物萃取的分子，尤其是植物雷公藤(Tripterygium wilfordii)。
本發明人業已令人驚訝地證明雷公藤內酯於預防及治療皮膚之腫瘤或癌前病理，尤其是日光性角化症之效能。本發明人進一步展現出低位準的經皮通行之雷公藤 內酯於局部是有效的。
發明概要
本發明因而有關於一種選自於雷公藤內酯、其衍生物、雷公藤內酯與其衍生物的藥學上可接受之鹽類，以及其等之混合物之用途，係用於局部治療及/或預防皮膚之腫瘤或癌前病理。
本發明進一步有關於一種包含如本發明之至少一化合物及至少一藥學上可接受之賦形劑之局部組成物的用途，係用於治療及/或預防皮膚之腫瘤或癌前病理。
本發明進一步有關於一種治療及/或預防皮膚之腫瘤或癌前病理的方法，其係藉由局部投與有效量之依據本發明之化合物或是組成物至需要其之病人。
本發明進一步有關於一種依據本發明之化合物或是組成物的用途，用於製造供治療及/或預防皮膚之腫瘤或癌前病理的局部藥物。
於本發明中，"藥學上可接受"係意指可用於製備一種一般係安全、無毒性且非生物上亦非其它方面非所欲且於獸醫與人類藥學用途係可接受之藥學組成物者。
一化合物之"藥學上可接受之鹽類"係意指係如本文所定義之藥學上可接受，且擁有母化合物之所欲藥理活性之鹽類。
藥學上可接受之鹽類特別包含：(1)與藥學上可接受之無機酸，諸如氫氯酸、氫 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及相似者，形成的藥學上可接受之酸加成鹽類，或是與藥學上可接受之有機酸，諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、福馬酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸及相似物，形成的藥學上可接受之酸加成鹽類，以及(2)當母化合物存在的質子酸被金屬離子代替時，舉例而言鹼金屬離子、鹼土金屬離子或者鋁離子；或者與藥學上可接受之有機鹼配位，例如二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)、三乙醇胺、氨基丁三醇(tromethamine)及相似物；或者與藥學上可接受之無機鹼配位例如，氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉以及相似物，所形成的藥學上可接受之鹼加成鹽類。
當該化合物包含酸的功能時，該化合物可能是一種鈉鹽。
依據本發明而言“雷公藤內酯衍生物”係意指具有等值於或比雷公藤內酯更大的效能之所有的雷公藤內酯衍生物。雷公藤內酯及其衍生物之效能可以，尤其是藉由評估於例如尤其是下面的實施例中呈現效能試驗期間，其等對於日光性角化症損傷數目之變異的功效來測得。按“等值的效能(efficacy equivalent to)”係意指雷公藤內酯衍生物 會具有雷公藤內酯效能的50和100%之間的效能，較佳為80和100%之間的效能。因此，按“等值於或更大的效能(efficacy equivalent to or greater than)”係意指雷公藤內酯衍生物會具有大於或等值於雷公藤內酯效能的50%之效能，較佳為80%之效能。
依據本發明之雷公藤內酯衍生物為由尤其是Ma等人(2007)Phytochemistry 68：1172-1178之文章中所述者。
於一具體例中，雷公藤內酯衍生物係選自於包含以下或是由以下所組成的群組：雷公藤羰內酯(triptonide)、雷公藤羥內酯(tripdiolide)、雷公藤內酯醇(triptolidenol)、16-羥基雷公藤內酯(16-hydroxytriptolide)、雷公藤內酯三醇(triptriolide)、12-表雷公藤內酯三醇(12-epitriptriolide)、14-表雷公藤內酯(14-epitriptolide)、雷公藤氯內酯醇(tripchlorolide)及衍生物PG-490-88，特別是於Liu,Q等人(2004)Biochem.Biophys.Res.Commun.319：980-986中所述其之具下式的鈉鹽形式：
於另一個具體例中，依據本發明之雷公藤內酯衍生物能活化類萜(terpenoid)代謝物，諸如尤其是Brinker等人 (2007)Phytochemistry 68：732-766中引用之該等，包括雷公藤次鹼(wilforine)、雷公藤新鹼(euonine)以及去乙醯華蟾毒精(cangorinine)。
特別地，依據本發明之雷公藤內酯衍生物會選自於雙萜類型之雷公藤內酯衍生物，即選自於包含以下或是由以下所組成的群組：雷公藤羰內酯(triptonide)、雷公藤羥內酯(tripdiolide)、雷公藤內酯醇(triptolidenol)、16-羥基雷公藤內酯(16-hydroxytriptolide)、雷公藤內酯三醇(triptriolide)、12-表雷公藤內酯三醇(12-epitriptriolide)、14-表雷公藤內酯(14-epitriptolide)及衍生物PG-490-88。特別地，依據本發明之雷公藤內酯衍生物會選自於雷公藤羰內酯(triptonide)、雷公藤羥內酯(tripdiolide)及衍生物PG-490-88。
於另一個具體例中，依據本發明之化合物為雷公藤內酯、雷公藤羰內酯(triptonide)、雷公藤羥內酯(tripdiolide)、衍生物PG-490-88或是其藥學上可接受之鹽類。
於另一個具體例中，依據本發明之化合物為雷公藤內酯、衍生物PG-490-88或其藥學上可接受之鹽類，尤其是雷公藤內酯或是衍生物PG-490-88鈉鹽。
於另一個具體例中，依據本發明之化合物為雷公藤內酯、雷公藤羰內酯(triptonide)、雷公藤羥內酯(tripdiolide)或其藥學上可接受之鹽類，特別是雷公藤內酯、雷公藤羰內酯或是雷公藤羥內酯。雷公藤內酯、雷公藤羰 內酯及雷公藤羥內酯為結構非常相似的且具有可比較的活性。
於另一個具體例中，依據本發明之化合物為雷公藤內酯或其藥學上可接受之鹽類，尤其是雷公藤內酯。
如本發明之雷公藤內酯、其衍生物以及其等之藥學上可接受之鹽類可以透過熟悉此藝者已知的所有方法來獲得。
依據本發明之組成物可以包含純化形式或萃取物形式的雷公藤內酯及/或一種或多種雷公藤內酯衍生物及/或其等之藥學上可接受之鹽類，其等舉例而言可以為粗製或濃化的。
按“純化形式”於本發明之上下文中係意指一種化合物，其包含至少90重量%，尤其是至少95重量%，尤其是至少99重量%之雷公藤內酯、雷公藤內酯衍生物或是其之藥學上可接受之鹽類。
舉例而言，純化形式之雷公藤內酯、其衍生物以及其等之藥學上可接受之鹽類可以藉由化學合成來獲得(Miller NA等人，Chem Commun(Camb).2008 Mar 14；(10)：1226-8)。任擇地，純化形式之雷公藤內酯、其衍生物 以及其之藥學上可接受之鹽類可以從衛矛科(family Celastraceae)植物，尤其是雷公藤屬(Tripterygium)植物，例如雷公藤(Tripterygium wilfordii)或東北雷公藤(Tripterygium regelii)，予以萃取與純化來獲得。
純化可以透過液相層析術來進行。一種獲得純化至超過95%的雷公藤內酯之方法係描述於，尤其是Ma等人(2007)Phytochemistry 68：1172-1178之內。
於另一個具體例中，依據本發明之雷公藤內酯、其衍生物以及其等之藥學上可接受之鹽類於從衛矛科(family Celastraceae)植物萃取之後，可以為萃取物的形式，尤其是雷公藤屬(Tripterygium)植物，例如雷公藤(Tripterygium wilfordii)或東北雷公藤(Tripterygium regelii)。於雷公藤內酯、雷公藤內酯衍生物及/或其等之藥學上可接受之鹽類方面，此萃取物可以為粗製或是濃化的。該萃取物接而可選擇性地包含雷公藤內酯、其衍生物及其等之藥學上可接受之鹽類以外，來自該植物的組分(包括活性組分)。“粗製萃取物”為直接從植物獲得的萃取物。按“濃化的萃取物”係意指，尤其是相關於粗製萃取物而言，雷公藤內酯、其之衍生物及/或其等之藥學上可接受之鹽類的量超過30重量%，尤其是超過50重量%之一種萃取物。尤其，依據本發明之雷公藤內酯-濃化的萃取物可以透過國際申請案WO2011/054929中所述的方法來獲得。
依據本發明之純化、粗製或濃化的萃取物可以從衛矛科(family Celastraceae)植物的任何部分來獲得，尤其 是根部。任擇地，其等可以從此等植物的植物細胞培養物來獲得。於植物細胞培養物的情況下，此萃取物可以，尤其是從該等細胞培養物之懸浮液來獲得(例如，WO2011/054929中特別描述者)。
於一具體例中，依據本發明之化合物，即雷公藤內酯、雷公藤內酯衍生物或是其之藥學上可接受之鹽類，係為純化的形式。
就“皮膚之腫瘤或癌前病理”而言係特別意指選自於包含以下或是由以下所組成的群組之皮膚之腫瘤或癌前病理：紫外線誘導的腫瘤或癌前病理、轉移，以及皮膚的T細胞淋巴瘤。
於一具體例中，皮膚的紫外線誘導的腫瘤或癌前病理係特別選自於包含以下或是由以下所組成的群組：日光性角化症、基底細胞癌、黑色素瘤以及鱗狀細胞癌。
於另一個具體例中，依據本發明之紫外線誘導的癌前皮膚的病理係日光性角化症。
所有的此等皮膚之腫瘤及癌前病理為熟悉此藝者已知的，熟悉此藝者能容易地瞭解如何辨識並且區分彼此。
特別地，日光性角化症可特徵在於日光性角化症損傷之出現。按“日光性角化症損傷”係別意指表皮上層的肥大，引致角質層之增厚。第一個期特徵在於出現多變的大小(以一厘米等級)及表面粗糙、邊界不精確的紅斑點。於更後期，角質層增厚變得更顯著(黃色或褐色的過度角化症， 設若嘗試將其移除會流血)。診斷通常是臨床的，但是組織學檢查(皮膚切片)提供確診(具眾多的核異型之發育不良型角質細胞構成的過度萎縮的或過度棘狀(hyperacanthotic)表皮，真性角化過度以及角化不全之角化出現)。
依據本發明之鱗狀細胞癌較佳會衍生自業已存在的日光性角化症損傷。
只能經組織學來看見之顯微的損傷，在肉眼可見的損傷(肉眼可視見)出現之前出現。
依據本發明而言，“轉移”係意指任何類型的腫瘤之皮膚局限化之轉移，舉例而言***或肺腫瘤，或是黑色素瘤之轉移。
依據本發明而言，“治療”係意指“”依據本發明之皮膚之腫瘤或癌前病理之發展的抑制作用，更特別為退化，較佳為消失。
依據本發明而言，“預防”係意指預防或延遲依據本發明之皮膚之腫瘤或癌前病理的出現。
依據本發明之治療或預防適用於人類或動物。
當依據本發明之癌前病理為日光性角化症時，就“日光性角化症之治療”而言係意指，尤其是抑制新的日光性角化症損傷之出現、抑制現存的日光性角化症損傷之發展(特別是從顯微的發展成肉眼可見的)、抑制現存的肉眼可見的日光性角化症損傷之成長、現存的日光性角化症損傷之退化，及/或現存的日光性角化症損傷之消失。
依據本發明而言，“局部”係意指依據本發明之化 合物或是組成物可藉由施用於皮膚表面或是黏膜上而投與。
依據本發明之局部組成物可以，尤其是任何允許局部施用之形式：乳膏、凝膠、軟膏、貼劑等等。較佳地，依據本發明之組成物會是乳膏的形式。
於一具體例中，依據本發明之局部組成物包含的雷公藤內酯及/或其之一個或更多個其衍生物，相對於最終組成物的重量，濃度介於0.0002重量%和2重量%之間，舉例而言介於0.001重量%和2重量%之間，或介於0.001重量%和1重量%之間，或介於0.01重量%和1重量%之間，或介於0.01重量%和0.1重量%之間，或介於0.005和0.1重量%之間。雷公藤內酯及/或其之一個或更多個其衍生物可以為一種藥學上可接受之鹽類的形式。
於另一個具體例中，依據本發明之局部組成物包含的雷公藤內酯，相對於最終組成物的重量，濃度介於0.0002重量%和2重量%之間，舉例而言介於0.001重量%和2重量%之間，或是介於0.001重量%和1重量%之間，或是介於0.01重量%和1重量%之間，或是介於0.01重量%和0.1重量%之間，或是介於0.005重量%和0.1重量%之間。雷公藤內酯可以為一種藥學上可接受之鹽類的形式。
於另一個具體例中，雷公藤內酯及/或其之一個或更多個其衍生物被投與的劑量係介於1μg和1.5mg/cm2的皮膚之間，或是介於5μg和1.5mg/cm2的皮膚之間，舉例而言，介於1μg和1mg/cm2的皮膚之間，或是介於10μg和1 mg/cm2的皮膚之間。雷公藤內酯及/或其之一個或更多個其衍生物可以為一種藥學上可接受之鹽類的形式。
依據本發明之化合物或是組成物每天會投與一次或更多次，治療的持續期間會根據待治療皮膚之腫瘤或癌前病理的嚴重性而變化，以及熟悉此藝者的或行醫者可容易地調整。於一種投與模式中，該組成物不會投與超過1、2、3、4或5次，舉例而言超過3次。
依據本發明而言，“藥學上可接受之賦形劑”係意指一種賦形劑，當被投與至動物或人類時，其相容於該組成物之其他成分，以及不會產生副作用、過敏反應或其他非所欲的反應。
依據本發明而言，“賦形劑”係意指尤其是一種或多種界面活性劑，舉例而言聚乙烯二醇、羥基硬脂酸酯、乙氧基化的(ethoxylated)脂肪酸酯、乙氧化脂肪醇；一種或多種溶劑，例如舉例而言，辛基十二醇、丙二醇二癸酸酯(propylene glycol dicaprylocaprate)；一種或多種水溶性聚合物，舉例而言PVP、玻尿酸或玻糖醛酸鈉；一種或多種增稠劑，例如舉例而言天然或半合成的膠；一種或多種膠化劑，舉例而言卡波姆(carbomer)；一種或多種無機填料，舉例而言氧化鋅、滑石粉、黏土；一種或多種乳化劑，例如鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)；一種或多種防腐劑(preservative)，舉例而言苯氧乙醇；一種或多種抗菌劑；一種或多種防腐劑(antiseptics)；一種或多種抗氧化劑，舉例而言醋酸生育酚；一種或多種螯合劑，舉例而言EDTA；一 種或多種色素；一種或多種芳香；一種或多種著色劑；一種或多種pH調節劑，例如，鹽類、酸類、鹼類；或是其等之混合物。
於一具體例中，該組成物係使得依據本發明之化合物不會穿透皮膚。穿透皮膚可以藉由一種測試來測量，其使用夫蘭茲靜態式擴散槽(Franz static diffusion cell)，尤其是如同Testing of Chemicals之OECD指導方針(新指導方針428，Skin Absorption：In Vitro Method(13 April 2004))中所述。當超過60%，舉例而言超過80%或是90%被投與的依據本發明之化合物不被吸收時，依據本發明之化合物被認為是不會穿透皮膚。
圖1：以各種各樣劑量(每隻小鼠0μg(載劑)、50μg或150μg)的雷公藤內酯治療之前及之後以及於治療的區域內或外部，日光性角化症損傷之平均數目。
圖2：於時間期間內以各種各樣劑量(每隻小鼠0μg(載劑)、50μg或150μg)的雷公藤內酯治療的小鼠皮膚的照片。
圖3：以雷公藤內酯(每隻小鼠10μg或50μg)、雷公藤內酯PCC(每隻小鼠10μg或50μg)或是載劑(對照)治療之前及之後，治療的區域內之日光性角化症損傷之平均數目。
圖4：於時間期間內以雷公藤內酯(每隻小鼠10μg或50μg)、雷公藤內酯PCC(每隻小鼠10μg或50μg)或是載劑 (對照)治療的小鼠皮膚的照片。
較佳實施例之詳細說明 實施例： 實施例1：小鼠研究 1.材料與方法 1.1.日光性角化症之誘導
介於6和8週大之間、雌性的非自交無毛SKH1小鼠(查爾斯河實驗室)，每日暴露於UVB射線歷時14週。UVB強度，以光亮度計確認，為50mJ/cm2/天歷時10天、接著55mJ/cm2/天歷時10天，以及最後剩餘的期間為60mJ/cm2/天。預先判定50mJ/cm2/天的劑量為小鼠品系最小的紅斑劑量。
小鼠逐步地發展顯微的然後為肉眼可見的日光性角化症損傷。此等損傷係特徵在於組織學及解剖病理學(anatomopathological)位準為可與人類日光性角化症損傷比較的日光性角化症損傷。
1.2.使用的產品 參考產品/模型的驗證
使用於人類來治療日光性角化症損傷之二種參考產品，巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(0.015%，Picato®)及5-氟尿嘧啶(0.5%，Carac®)，被局部地投與給動物(每組3隻至5隻，相對於只接受載劑的對照組)，以及證明此日光性角化症之小鼠模型的治療活性，藥理學上驗證此 模型的適當性。
雷公藤內酯及雷公藤內酯PCC
雷公藤內酯(Sequoia Research Products，U.K.)係被調配於以下所組成的載劑內：5% DMSO、70%甘油，以及25%水。雷公藤內酯PCC(植物細胞培養物萃取物)係被調配於以下所組成的載劑內：5% DMSO、50%甘油，以及45%水。雷公藤內酯PCC係從來自如同申請案WO 2011/054929(實施例1至7)中所述之雷公藤(Tripterygium wilfordii)植物的一種分生細胞培養物予以純化。雷公藤內酯係經由含有雷公藤內酯(雷公藤內酯或雷公藤內酯PCC)之此等組成物，以0.005%(或每隻動物10μg)或是0.025%(或每隻動物50μg)或是0.075%(或每隻動物150μg)的劑量予以投與給動物。
1.3.局部投與的協定
待評估的組成物(安慰劑(載劑單獨)或是包含0.005%或0.025%或是0.075%雷公藤內酯)係被局部地投與給小鼠，俾以評估其對於治療開始時已經存在的日光性角化症損傷之治療效應，以及其對於肉眼可見的損傷出現之預防性(prophylactic)效應。
於治療開始時(UVB暴露開始之後的第16-17週)，僅挑選具有可視見的日光性角化症損傷之小鼠，以及按照肉眼可見的損傷數目隨機化於治療及對照組之間。組別包含介於3和5隻小鼠之間。UVB暴露於治療開始時中斷。
於直徑為19mm之室內(或是2.83cm2)以封閉方 式來投與產品，放置且使用膠布來附接於每隻小鼠規定的區域上。含有雷公藤內酯之組成物係像單一的封閉施用予以施用至皮膚持續30小時。30小時之後移除封閉敷料，並且臨床密切注意動物歷時4週(於開始UVB照射之後第17至20週)。無雷公藤內酯載劑係以相同的方式施用作為安慰劑對照。
1.4.治療效能的評估 臨床的追蹤
於第17週和第21週之間每週稱動物的重量三次。為每隻動物的背側以及左外側和右外側表面拍照每週一次，俾以密切注意日光性角化症損傷之變化。計數治療的區域之內及此區域之外日光性角化症的損傷，俾以密切注意損傷的進展，以及治療的效能。
組織學分析
於研究終止(第21週)時將源自每隻動物之治療及未治療的區域之皮膚進行切片用於組織學和免疫組織化學分析。因而以組織學確認日光性角化症損傷之存在，以及於組別之間進行比較。表皮細胞增殖的位準係藉由Ki67標記法來評估。
2.結果 2.1臨床的追蹤
局部的治療被完美地耐受，以及雷公藤內酯對動物的重量沒有影響。此指示出動物極其良好地耐受經由此途徑投與的雷公藤內酯。
2.2.日光性角化症損傷數目的變化 2.2.1.雷公藤內酯的劑量效應
以每隻動物50μg或是150μg的劑量投與的雷公藤內酯之評定結果，係描述於表1(每隻小鼠的損傷數目以及治療前和後的平均)和表2(每隻小鼠的損傷數目以及治療前和之後的平均之變異%)中。
此等結果(每組之損傷平均數目)亦以長條圖形式圖解於圖1。圖2透過照片顯示於時間期間內各組之代表性治療小鼠的皮膚之肉眼可見的追蹤。
所有組別之未治療的區域內，日光性角化症損傷之數目於第17週和第21週之間系統性地增加。此反映出於此期間出現新的損傷以及第17週之顯微的損傷再次發展成肉眼可見的損傷(圖1)。
可以注意到於對照組(用載劑治療者)中，於第17週和第21週之間、治療的區域內肉眼可見的日光性角化症損傷之數目，和未治療的區域觀察到者，係以相等的方式增加(分別為+72%和+78%，表2)。因而如同所預期的，載 劑對於日光性角化症損傷沒有治療效應。
於另一方面，用雷公藤內酯治療的二個組，治療的區域中肉眼可見的角化症損傷數目大幅地減少(50和150μg的劑量分別為減少89%和90%，表2)。應該注意到雷公藤內酯能夠使現存的損傷消失(由治療之後損傷數目的系統性減少來顯示)，以及不出現新的損傷或是顯微的損傷不發展成肉眼可見的損傷，與未治療的區域內以及對照內不相同。
此種施用雷公藤內酯之後損傷數目的大量減少，反映出其於日光性角化症之治療方面高的效能。此效能似乎可比得上參考產品觀察到的效能，即巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)及5-氟尿嘧啶。
再者，於臨床的位準，雷公藤內酯的效應係特徵在於治療之後的日子於治療的區域誘導表皮的糜爛，然後再上皮化此區域。此效應可比得上參考產品觀察到的效應，即巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)及5-氟尿嘧啶。應該注意到與雷公藤內酯治療相比較，此等參考產品二者獲得的效應似乎亦到達真皮和下皮層，而導致增高的皮膚毒性(深部糜爛，發炎)，其會干擾治療的區域之再上皮化。
2.2.1.雷公藤內酯和雷公藤內酯PCC的劑量效應
第二個研究使用此日光性角化症模型而能評定每隻動物10μg或是50μg雷公藤內酯的劑量下之雷公藤內酯(從植物獲得的純化形式)和雷公藤內酯PCC的效應，雷公藤內酯係以先前界定的含有純化的雷公藤內酯或是雷公藤內 酯PCC之組成物予以投與。第一組的小鼠業已接受一次施用之10μg的雷公藤內酯，第二組的小鼠業已接受一次施用之50μg的雷公藤內酯，以及第三組的小鼠(對照組)僅有接受載劑。獲得的結果係描述於以下的表3中。
後的平均之變異%
此等結果(每組之損傷平均數目)亦以長條圖形式圖解於圖3。圖4透過照片顯示於時間期間內各組之代表性治療小鼠的皮膚之肉眼可見的追蹤(載劑、雷公藤內酯50μg及雷公藤內酯PCC 50μg)。
於第116天和第136天之間治療的區域內肉眼可見的日光性角化症損傷之數目大大地減少，用雷公藤內酯50μg和雷公藤內酯PCC 50μg之治療分別減少了89%和85%，以及用雷公藤內酯10μg和雷公藤內酯PCC 10μg之治療分別減少26%和27%。在同一時間，對照小鼠出現的損傷增加了30%。
此研究確認雷公藤內酯以劑量依賴性的方式、於治療或預防日光性角化症上之治療活性，不論雷公藤內酯的來源。
2.3.雷公藤內酯效應之組織學分析
雷公藤內酯的臨床效能於動物犧牲之後進一步以組織學確認，以及執行皮膚切片。確實，於研究終止從治療的區域內採集的切片沒有觀察到日光性角化症損傷。正常的表皮觀察到皮的瘢痕組織。
小部分的表皮細胞於正常的表皮透過抗Ki67抗體之免疫組織化學標記法而有Ki67-陽性的標記。增殖的(且因而是Ki67-陽性的)表皮細胞的數目增加是AK(棘皮病)之組織學的特徵。因而，對照組小鼠有高比例的Ki67-陽性細胞。用雷公藤內酯治療的表皮區域內，與對照組相比較， 觀察到增殖細胞的數目大量減少。
2.4.血漿內的雷公藤內酯測定
以如同以上所述之封閉方式、用0.2%的劑量(或每隻動物400μg)來局部治療的小鼠(n=2)皮膚和血漿內的雷公藤內酯，係使用質譜法來測定。血漿內產品的量低於該方法的血漿偵測下限(亦即，低於10ng/ml)，而治療的皮膚偵測到大約2100ng/g。雷公藤內酯因而積累於皮膚內，以及顯現出非常低或沒有經皮通行，此為非常重要的且對於局部使用是有利的一點。
實施例2：人類皮膚的研究 1.材料與方法 1.1.夫蘭茲靜態式擴散槽(Franz static diffusion cell)
雷公藤內酯之動力學及人類皮膚的穿透程度係藉由夫蘭茲靜態式擴散槽一般已知的協定來判定(OECD Guideline for the Testing of Chemicals：New Guideline 428,Skin Absorption：In Vitro Method(13 April 2004))。使用夫蘭茲槽來擬體內判定外生的物質之皮膚穿透。事實上，此技術測量構成沈積於皮膚表面上的活性成分之分子，通行通過各種皮膚障壁層的速度。一種含有待研究的分子之組成物沈積於該裝置所謂的“供體”室中。繼而將該分子擴散通過一種膜(於此情況為皮膚)，以及收集於所謂的“受體”室中。實際上，皮膚的碎片沈積於一種稱為夫蘭茲槽之擴散槽中。深側真皮與受體溶液接觸，受體溶液認為應該會取代皮膚的組織間隙液。一種含有研究中的分子之調配物沈積於皮 膚的頂部上。以規則的時間間隔來取樣受體溶液-俾以測定業已橫越過脫脂的皮膚之分子-，以及替換新鮮的溶液。測定取樣的受體相內存在的物質能夠判定業已橫越過皮膚的分子的量。本實驗中使用的皮膚為人類供體的皮膚。分析涉及液體/液體萃取，且氫化皮質酮作為內標準品，之後藉由液相層析術耦合串聯式質譜法(LC-MS/MS)予以分析。
1.2.組成物及施用協定
使用的組成物係如同以下表4中所述。安慰劑調配物作為對照。
2.結果
經皮的雷公藤內酯分布之測試的結果係描述於以下的表5中，表5顯示各腔室內雷公藤內酯之分布(表達為施用量的百分率)：
如同預期的一樣，施用安慰劑調配物之後沒有偵測到雷公藤內酯。
施用組成物A之後，雷公藤內酯之平均總回收為大約85%。此結果於現有技術的狀態為普遍且為可接受的，首先考慮到，使用的是非放射性標記的雷公藤內酯以及，其次各腔室的累積誤差邊際。
總之，該結果顯示雷公藤內酯於施用24小時之後的吸收程度很低(大約施用量的1.1%被認為視為是生體可用的)。此量相應於皮膚(表皮+真皮)以及受體流體(RF)內發現的量。已知雷公藤內酯為非常有活性的，且大量亦是有毒的。此低位準的系統性通行的結果是出人意外及未預期的，以及使得可能可以考慮局部施用雷公藤內酯且對人類沒有危險。

Claims (12)

  1. 一種選自於雷公藤內酯(triptolide)、其衍生物及雷公藤內酯與其衍生物的藥學上可接受之鹽類的化合物之用途，係用於局部治療及/或預防皮膚之腫瘤或癌前病理。
  2. 如請求項1之化合物之用途，其中該雷公藤內酯衍生物係選自於以下所組成的群組：雷公藤羰內酯(triptonide)、雷公藤羥內酯(tripdiolide)、雷公藤內酯醇(triptolidenol)、16-羥基雷公藤內酯(16-hydroxytriptolide)、雷公藤內酯三醇(triptriolide)、12-表雷公藤內酯三醇(12-epitriptriolide)、14-表雷公藤內酯(14-epitriptolide)、雷公藤氯內酯醇(tripchlorolide)及衍生物PG-490-88。
  3. 如請求項1或2之化合物之用途，其中該雷公藤內酯衍生物係雷公藤羰內酯或雷公藤羥內酯。
  4. 一種包含一或更多如請求項1至3中任一項之化合物及至少一藥學上可接受之賦形劑之局部組成物的用途，係用於治療及/或預防皮膚之腫瘤或癌前病理。
  5. 如請求項4之局部組成物的用途，其中該化合物為雷公藤內酯或其藥學上可接受之鹽類。
  6. 如請求項4或5之局部組成物之用途，其中該化合物係存在於從衛矛科(family Celastraceae)植物所獲得的萃取物內。
  7. 如請求項4至6中任一項之局部組成物之用途，其中相對 於最終組成物的重量，該化合物的濃度介於0.0002重量%和2重量%之間。
  8. 如請求項4至7中任一項之局部組成物之用途，其中該化合物係以介於1微克/平方公分(μg/cm2)和1.5毫克/平方公分(mg/cm2)皮膚之間的劑量被投與。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物之用途或是如請求項4至8中任一項之局部組成物之用途，其中該皮膚之腫瘤或癌前病理係選自於皮膚之紫外線誘導的腫瘤及癌前病理、轉移，以及皮膚的T細胞淋巴瘤。
  10. 如請求項9之化合物或是局部組成物之用途，其中該皮膚之紫外線誘導的腫瘤或癌前病理係選自於以下所組成的群組：日光性角化症、基底細胞癌、黑色素瘤以及鱗狀細胞癌。
  11. 如請求項10之化合物或是局部組成物之用途，其中該皮膚之紫外線誘導的腫瘤或癌前病理係日光性角化症。
  12. 如請求項10之化合物或是局部組成物之用途，其中該皮膚之紫外線誘導的腫瘤或癌前病理係衍生自日光性角化症損傷之鱗狀細胞癌。
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