CN114605416A - 阿卡替尼晶型i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了阿卡替尼晶型I的制备方法。具体地，本发明提供了一种阿卡替尼(式I)晶型I的制备方法，所述的制备方法包括步骤：(1)提供第一混合体系；其中，所述第一混合体系为(i)阿卡替尼乙腈合物于第一溶剂中的混合体系或者(ii)原料阿卡替尼于第一溶剂和乙腈中的混合体系；(2)处理步骤(1)的第一混合体系，从而得到含所述阿卡替尼晶型I的第二混合体系；和(3)分离步骤(2)得到的第二混合体系，从而得到所述阿卡替尼晶型I。本发明提供的制备方法结晶收率高，可达90％以上；除杂效果好，产品纯度高达99.8％以上，且操作简便、易于制备，适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及阿卡替尼晶型I的制备方法。
背景技术
阿卡替尼(Acalabrutinib，商品名：Calquence)是FDA于2017年10月批准的来自阿斯利康制药的一款用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的新药。阿卡替尼是第二代BTK抑制剂，相比于第一代的BTK抑制剂依布替尼(Ibrutinib)，药物选择性更高，副作用更低。
阿卡替尼的结构式如下所示：
美国橙皮书专利列表中的US9796721公开了阿卡替尼游离碱的8个晶型和阿卡替尼多种盐的晶型。8个游离碱晶型中晶型I为上市药用晶型，化学、热力学稳定性好，具有低吸湿性、更快的溶解速率，以及药物制剂中优异的可加工性等；晶型II为三水合物，流动性差，不同的条件下含水量不同，含水量最高可达10％；晶型III-VIII均为亚稳态晶型。文中报道了两种制备晶型I的方法，一是冷却结晶法：将无定形阿卡替尼溶解于溶剂中，以5℃/小时的速率加热至60℃，保温1小时后以同样的速率冷却至5℃，分离固体得到晶型I；二是成浆法：将无定形阿卡替尼悬浮于溶剂中，保持3天，分离固体得到晶型I，此方法太耗时。文中还报道晶型I制备困难，在大多数溶剂中均很难析出，只能从某些溶剂(比如丙酮)与正庚烷的混合溶剂或乙醇中制备得到，大一点的规模比如60g规模制备只能用乙醇作溶剂。
综上所述，本领域迫切需要开发一种克服现有的制备阿卡替尼晶型I的方法所存在的上述不足的新制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种阿卡替尼晶型I的新制备方法，该方法操作简单，成本低，易于工业化大生产。
在本发明的第一方面，提供了一种阿卡替尼晶型I的制备方法，所述的阿卡替尼如式I所示，
并且，所述的制备方法包括步骤：
(1)提供第一混合体系；
其中，所述第一混合体系为(i)阿卡替尼乙腈合物于第一溶剂中的混合体系或者(ii)原料阿卡替尼于第一溶剂和乙腈中的混合体系；
(2)对步骤(1)的第一混合体系进行处理，从而得到含所述阿卡替尼晶型I的第二混合体系；和
(3)分离步骤(2)得到的第二混合体系，从而得到所述阿卡替尼晶型I。
在另一优选例中，步骤(3)还包括干燥由第二混合体系分离得到固体的步骤。
在另一优选例中，干燥的温度为40～60℃。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述醇类溶剂为含有1-6个碳原子的脂肪醇类溶剂，较佳地，包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述酮类溶剂包括：丙酮、甲乙酮、丁酮、MIBK，或其组合；较佳地，选自下组：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮，或其组合。
在另一优选例中，所述酯类溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯，或其组合；较佳地，选自下组：甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类溶剂包括：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚、1，4-二氧六环，或其组合；较佳地，选自下组：四氢呋喃、甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，所述第一混合体系中，所述阿卡替尼乙腈合物或原料阿卡替尼与第一溶剂的质量体积(g:ml)比为1:(1～20)；较佳地，为1:(5～10)；更佳地，为1:(5～6)。
在另一优选例中，所述第一混合体系中，所述原料阿卡替尼与乙腈的质量体积(g:ml)比为1:(0.1～25)；较佳地，为1:(0.5～5)；更佳地，为1:1±0.5；最佳地，为1:1±0.1。
在另一优选例中，所述第一混合体系为(i)阿卡替尼乙腈合物于第一溶剂中的混合体系，并且
所述第一混合体系中，所述阿卡替尼乙腈合物与第一溶剂的质量体积(g:ml)比为1:(1～20)；较佳地，为1:(5～10)；更佳地，为1:(5～6)。
在另一优选例中，所述第一混合体系为(ii)原料阿卡替尼于第一溶剂和乙腈中的混合体系，并且
所述第一混合体系中，所述原料阿卡替尼与第一溶剂的质量体积(g:ml)比为1:(1～20)；较佳地，为1:(5～10)；更佳地，为1:(5～6)；和/或，所述第一混合体系中，所述原料阿卡替尼与乙腈的质量体积(g:ml)比1:(0.5～25)；较佳地，为1:(0.1～5)；更佳地，为1:1±0.5；最佳地，为1:1±0.1。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的处理包括步骤：将所述第一混合体系加热至T1温度；和冷却至T2温度；或者所述的处理步骤包括：在T3温度下搅拌所述第一混合体系。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的处理包括步骤：将所述第一混合体系加热至T1温度；和冷却至T2温度。
在另一优选例中，在冷却至T2温度前，使第一混合体系溶清。
在另一优选例中，在T1温度下，所述第一混合体系溶清。
在另一优选例中，T2≤T1。
在另一优选例中，T1＝40～80℃(较佳地，T1＝50～60℃)，和/或T2＝5～25℃。
在另一优选例中，在将所述第一混合体系加热至T1温度后还包括任选地在T1温度下搅拌t1时间的步骤。
在另一优选例中，在冷却至T2温度后还包括任选地在T2温度下搅拌t2时间的步骤。
在另一优选例中，t1＝0.5～5小时，较佳地，t1＝1～3小时。
在另一优选例中，t2＝0.5～5小时，较佳地，t2＝1～3小时。
在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：
(1)提供第一混合体系；
其中，所述第一混合体系为(i)阿卡替尼乙腈合物于第一溶剂中的混合体系或者(ii)原料阿卡替尼于第一溶剂和乙腈中的混合体系；
(2)将步骤(1)的第一混合体系加热至T1温度并任选地在T1温度下搅拌t1时间；和冷却至T2温度并任选地在T2温度下搅拌t2时间，从而得到含所述阿卡替尼晶型I的第二混合体系；和
(3)分离步骤(2)得到的第二混合体系，从而得到所述阿卡替尼晶型I。
在另一优选例中，在冷却至T2温度前，使第一混合体系溶清。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的处理包括步骤：在T3温度下搅拌所述第一混合体系。
在另一优选例中，T3＝5～80℃(较佳地，T3＝40～80℃，更佳地，T3＝50～60℃)。
在另一优选例中，在T3温度下所述第一混合体系中包括固体。
在另一优选例中，在T3温度下搅拌所述第一混合体系的搅拌时间为t3。
在另一优选例中，t3＝0.5～8小时。
在另一优选例中，所述的处理还包括步骤：任选地降温，较佳地降温至5～25℃。
在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：
(1)提供第一混合体系；
其中，所述第一混合体系为(i)阿卡替尼乙腈合物于第一溶剂中的混合体系或者(ii)原料阿卡替尼于第一溶剂和乙腈中的混合体系；
(2)在T3温度下搅拌所述第一混合体系t3时间；和
(3)分离步骤(2)得到的第二混合体系，从而得到所述阿卡替尼晶型I。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物中，阿卡替尼分子与乙腈分子的比例约为1：1。
在另一优选例中，所述的阿卡替尼乙腈合物为阿卡替尼乙腈合物晶型。
在另一优选例中，述的阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射在衍射角在2θ值为8.2°±0.2°，10.6°±0.2°，11.0°±0.2°，22.7°±0.2°，和25.0°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射在衍射角在2θ值为8.2°±0.2°，10.6°±0.2°，11.0°±0.2°，22.7°±0.2°，和25.0°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射图还在2θ值为6.2°±0.2°，12.7°±0.2°，13.7°±0.2°，14.2°±0.2°，16.3°±0.2°，17.2°±0.2°,19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，20.4°±0.2°，21.4°±0.2°，23.1°±0.2°，26.1°±0.2°，28.2°±0.2°，29.8°±0.2°中一处或多处具有特征峰。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射图在2θ值为6.2°±0.2°，8.2°±0.2°，10.6°±0.2°，11.0°±0.2°，12.7°±0.2°，13.7°±0.2°，14.2°±0.2°，16.3°±0.2°，17.2°±0.2°,19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，20.4°±0.2°，21.4°±0.2°，22.7°±0.2°，23.1°±0.2°，25.0°±0.2°，26.1°±0.2°，28.2°±0.2°，29.8°±0.2°中一处或多处(较佳地，至少5处，更佳地，至少10出，最佳地，至少15处)具有特征峰。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射(PXRD)图基本如图1所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物的差示扫描量热分析图(DSC)的起始(onset)峰值为63.4±2℃、127.8±2℃。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图2所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物的红外吸收谱图在3480±10，3323±10，3117±10，2974±10，2880±10，2249±10，2213±10，1672±10，1660±10，1629±10，1609±10，1576±10，1521±10，1498±10，1435±10，1416±10，1314±10，784±10，756±10，734±10cm-1处有吸收峰。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物的红外吸收(IR)谱图基本如图4所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物的热重分析图(TGA)在0至105±3℃范围内有2.5±0.2％的失重，和/或在105±3℃至155±3℃范围内有4.5±0.2％的失重。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物热重分析图(TGA)基本如图5所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物由下述方法制备得到：
i.提供第三混合体系；其中，所述第三混合体系为原料阿卡替尼于乙腈中的混合体系；
ii.T4温度下搅拌步骤(i)的第三混合体系t4时间，从而得到含所述阿卡替尼乙腈合物的第四混合体系；
其中，T4＝5～80℃，和t4＝0.5～8小时；和
iii.分离步骤(ii)得到的第四混合体系，从而得到所述阿卡替尼乙腈合物。
在另一优选例中，第三混合体系中，原料阿卡替尼与乙腈的质量体积比(g：ml)为1:3～50；较佳地，为1:5～10。
在另一优选例中，步骤(ii)中，T4＝50～60℃。
在另一优选例中，步骤(ii)中，t4＝1～3小时。
在另一优选例中，步骤(ii)中，T4温度下搅拌步骤(i)的第三混合体系t4时间后，还包括步骤：降温至T5温度并在T5温度下任选地搅拌t5时间。
在另一优选例中，T2＝5～25℃
在另一优选例中，t5＝0.5～5小时，较佳地，t5＝1～3小时。
在另一优选例中，所述原料阿卡替尼为阿卡替尼游离碱。
在另一优选例中，所述原料阿卡替尼包括：阿卡替尼的无定形或晶型III。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼晶型III的X射线粉末衍射图在2θ值为6.2°±0.2°，7.5°±0.2°，8.3°±0.2°，10.4°±0.2°，11.3°±0.2°，12.5°±0.2°，13.9°±0.2°，14.5°±0.2°，15.0°±0.2°，16.6°±0.2°，17.7°±0.2°，18.9°±0.2°，20.5°±0.2°，20.8°±0.2°，21.6°±0.2°，23.0°±0.2°，24.2°±0.2°，25.0°±0.2°，25.5°±0.2°，26.8°±0.2°，27.4°±0.2°，28.1°±0.2°，29.2°±0.2°，32.2°±0.2°中一处或多处(较佳地至少5处，更佳地至少10处)具有特征峰。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型III的X-射线粉末衍射图如图11所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼无定形的X-射线粉末衍射图如图12所示。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼晶型I的X射线粉末衍射图在2θ值为6.3°±0.2°，8.6°±0.2°，10.5°±0.2°，10.9°±0.2°，11.5°±0.2°，12.7°±0.2°，13.4°±0.2°，14.2°±0.2°，14.8°±0.2°，15.6°±0.2°，16.0°±0.2°，17.2°±0.2°，18.1°±0.2°，19.0°±0.2°，19.4°±0.2°，19.7°±0.2°，20.6°±0.2°，21.1°±0.2°，21.5°±0.2°，21.9°±0.2°，22.5°±0.2°，23.6°±0.2°，25.1°±0.2°，25.7°±0.2°，26.4°±0.2°，26.8°±0.2°，31.6°±0.2°，33.0°±0.2°中一处或多处(较佳地，至少5出，更佳地，至少10处)具有特征峰。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的X-射线粉末衍射图如图6所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的差示扫描量热分析图(DSC)的起始(onset)峰值为192.6±2℃。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的DSC谱图基本如图7所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的H NMR谱图基本如图8所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的IR谱图基本如图9所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的TGA谱图基本如图10所示。
在本发明的第二方面中，提供了一种阿卡替尼乙腈合物。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物中，阿卡替尼分子与乙腈分子的比例约为1：1。
在另一优选例中，所述的阿卡替尼乙腈合物为阿卡替尼乙腈合物晶型。
在另一优选例中，述的阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射在衍射角在2θ值为8.2°±0.2°，10.6°±0.2°，11.0°±0.2°，22.7°±0.2°，和25.0°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射在衍射角在2θ值为8.2°±0.2°，10.6°±0.2°，11.0°±0.2°，22.7°±0.2°，和25.0°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射图还在2θ值为6.2°±0.2°，12.7°±0.2°，13.7°±0.2°，14.2°±0.2°，16.3°±0.2°，17.2°±0.2°,19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，20.4°±0.2°，21.4°±0.2°，23.1°±0.2°，26.1°±0.2°，28.2°±0.2°，29.8°±0.2°中一处或多处具有特征峰。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射图在2θ值为6.2°±0.2°，8.2°±0.2°，10.6°±0.2°，11.0°±0.2°，12.7°±0.2°，13.7°±0.2°，14.2°±0.2°，16.3°±0.2°，17.2°±0.2°,19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，20.4°±0.2°，21.4°±0.2°，22.7°±0.2°，23.1°±0.2°，25.0°±0.2°，26.1°±0.2°，28.2°±0.2°，29.8°±0.2°中一处或多处(较佳地，至少5处，更佳地，至少10出，最佳地，至少15处)具有特征峰。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射(PXRD)图基本如图1所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物的差示扫描量热分析图(DSC)的起始(onset)峰值为63.4±2℃、127.8±2℃。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图2所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物的红外吸收谱图在3480±10，3323±10，3117±10，2974±10，2880±10，2249±10，2213±10，1672±10，1660±10，1629±10，1609±10，1576±10，1521±10，1498±10，1435±10，1416±10，1314±10，784±10，756±10，734±10cm-1处有吸收峰。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物的红外吸收(IR)谱图基本如图4所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物的热重分析图(TGA)在0至105±3℃范围内有2.5±0.2％的失重，和/或在105±3℃至155±3℃范围内有4.5±0.2％的失重。
在另一优选例中，所述阿卡替尼乙腈合物热重分析图(TGA)基本如图5所示。
在本发明的第三方面中，提供了一种如第二方面所述的阿卡替尼乙腈合物的制备方法，包括步骤：
i.提供第三混合体系；其中，所述第三混合体系为原料阿卡替尼于乙腈中的混合体系；
ii.T4温度下搅拌步骤(i)的第三混合体系t4时间，从而得到含所述阿卡替尼乙腈合物的第四混合体系；
其中，T4＝5～80℃，和t4＝0.5～8小时；和
iii.分离步骤(ii)得到的第四混合体系，从而得到所述阿卡替尼乙腈合物。
在另一优选例中，第三混合体系中，原料阿卡替尼与乙腈的质量体积比(g：ml)为1:3～50；较佳地，为1:5～10。
在另一优选例中，步骤(ii)中，T4＝50～60℃。
在另一优选例中，步骤(ii)中，t4＝1～3小时。
在另一优选例中，步骤(ii)中，T4温度下搅拌步骤(i)的第三混合体系t4时间后，还包括步骤：降温至T5温度并在T5温度下任选地搅拌t5时间。
在另一优选例中，T2＝5～25℃
在另一优选例中，t5＝0.5～5小时，较佳地，t5＝1～3小时。
在另一优选例中，所述原料阿卡替尼为阿卡替尼游离碱。
在另一优选例中，所述原料阿卡替尼包括：阿卡替尼的无定形或晶型III。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼晶型III的X射线粉末衍射图在2θ值为6.2°±0.2°，7.5°±0.2°，8.3°±0.2°，10.4°±0.2°，11.3°±0.2°，12.5°±0.2°，13.9°±0.2°，14.5°±0.2°，15.0°±0.2°，16.6°±0.2°，17.7°±0.2°，18.9°±0.2°，20.5°±0.2°，20.8°±0.2°，21.6°±0.2°，23.0°±0.2°，24.2°±0.2°，25.0°±0.2°，25.5°±0.2°，26.8°±0.2°，27.4°±0.2°，28.1°±0.2°，29.2°±0.2°，32.2°±0.2°中一处或多处(较佳地至少5处，更佳地至少10处)具有特征峰。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型III的X-射线粉末衍射图如图11所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼无定形的X-射线粉末衍射图如图12所示。
在另一优选例中，在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼晶型I的X射线粉末衍射图在2θ值为6.3°±0.2°，8.6°±0.2°，10.5°±0.2°，10.9°±0.2°，11.5°±0.2°，12.7°±0.2°，13.4°±0.2°，14.2°±0.2°，14.8°±0.2°，15.6°±0.2°，16.0°±0.2°，17.2°±0.2°，18.1°±0.2°，19.0°±0.2°，19.4°±0.2°，19.7°±0.2°，20.6°±0.2°，21.1°±0.2°，21.5°±0.2°，21.9°±0.2°，22.5°±0.2°，23.6°±0.2°，25.1°±0.2°，25.7°±0.2°，26.4°±0.2°，26.8°±0.2°，31.6°±0.2°，33.0°±0.2°中一处或多处(较佳地，至少5出，更佳地，至少10处)具有特征峰。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的X-射线粉末衍射图如图6所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图的起始(onset)峰值为192.6±2℃。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的DSC谱图基本如图7所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的H NMR谱图基本如图8所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的IR谱图基本如图9所示。
在另一优选例中，所述阿卡替尼晶型I的TGA谱图基本如图10所示。
在本发明的第四方面提供了一种如第二方面所述的阿卡替尼乙腈合物的用途，用于制备阿卡替尼晶型I；其中，所述阿卡替尼晶型I如第一方面中定义。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明的阿卡替尼乙腈合物的典型实例的PXRD图谱；
图2显示了本发明的阿卡替尼乙腈合物的DSC图谱；
图3显示了本发明的阿卡替尼乙腈合物的HNMR图谱；
图4显示了本发明的阿卡替尼乙腈合物的IR图谱；
图5显示了本发明的阿卡替尼乙腈合物的TGA图谱；
图6显示了本发明实施例得到的晶型I的PXRD图谱；
图7显示了本发明实施例得到的晶型I的DSC图谱；
图8显示了本发明实施例得到的晶型I的HNMR图谱；
图9显示了本发明实施例得到的晶型I的IR图谱；
图10显示了本发明实施例得到的晶型I的TGA图谱。
图11显示了本发明实施例中所用的阿卡替尼晶型III的X-射线粉末衍射图。
图12显示了本发明实施例中所用的阿卡替尼无定形的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
发明人经过长期而深入地研究，意外地发现在制备阿卡替尼晶型I的体系中添加乙腈或者以阿卡替尼乙腈合物为原料来制备阿卡替尼晶型I，无需额外添加阿卡替尼晶型I作为晶种即可容易地获得阿卡替尼晶型I。而且体系中形成的晶型I易分离，且所得的晶型I纯度高、式A单杂含量低，收率高；此外，该方法耗时少。基于此，发明人完成了本发明。
术语
在本文中，除非特别说明，“晶型I”或者“阿卡替尼晶型I”可以互换使用是指是指US9796721中所公开的阿卡替尼游离碱晶型I。
在本文中，除非特别说明，“晶型III”或者“阿卡替尼晶型III”可以互换使用是指是指US9796721中所公开的阿卡替尼游离碱晶型III。
在本文中，除非特别说明，各缩写具有本领域技术人员所熟知的常规含义，例如，MIBK是指甲基异丁酮，TGA是指热重分析法，PXRD是指X射线粉末衍射法，DSC是指差示扫描量热分析法，IR是指红外光谱法。
阿卡替尼晶型I的制备方法
虽然现有技术中(如US9796721)中已提供了阿卡替尼晶型I的制备方法，但发明人在尝试以现有技术的方法(如冷却结晶法)制备晶型I时发现，在调整丙酮或二氯甲烷与正庚烷的比例制备阿卡替尼晶型I时，要么得到粘性固体(难以分离)，要么无法析出固体；而在用乙醇做溶剂时，如果不加入晶型I晶种，无法析出固体，而且加入晶型I后虽获得了固体，但其纯度并不理想，杂质A含量高，纯化效果很差。杂质A结构式如下：
为了解决现有技术中制备阿卡替尼晶型I的不足，本发明提供了一种新的晶型I的制备方法。
典型地，本发明提供的阿卡替尼晶型I的制备方法包括步骤：
(1)提供第一混合体系；
其中，所述第一混合体系为(i)阿卡替尼乙腈合物于第一溶剂中的混合体系或者(ii)原料阿卡替尼于第一溶剂和乙腈中的混合体系；
(2)处理步骤(1)的第一混合体系，从而得到含所述阿卡替尼晶型I的第二混合体系；和
(3)分离步骤(2)得到的第二混合体系，从而得到所述阿卡替尼晶型I。
在优选的具体实施方式中，各步骤如前定义。
在一个具体实施方式中，本发明提供的阿卡替尼晶型I的制备方法，包括以下步骤：
1)将阿卡替尼乙腈合物悬浮于第一溶剂中，得到第一混合体系；；
2)将第一混合体系加热至40～80℃，然后冷却至5～25℃，得到第二混合体系；和
3)分离得到晶型I。
较佳地，所述的第一溶剂选自醇类(含有1-6个碳原子的脂肪醇)溶剂、酮类(丙酮、甲乙酮、丁酮、MIBK)溶剂、酯类(乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯)溶剂、醚类(四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚、1，4-二氧六环)溶剂或其中的任意两种或多种的混合。其中醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇；酮类溶剂优选丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；酯类溶剂优选甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；醚类溶剂优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚。
在另一个具体实施方式中，本发明提供的阿卡替尼晶型I的制备方法，包括以下步骤：
1)将原料阿卡替尼如其无定形或晶型III加入到第一溶剂中，加入0.1～25体积的乙腈，得到第一混合体系；
2)在5～80℃下搅拌所述第一混合体系0.5～8小时，任选地降温至5～25℃，得到第二混合体系；
3)分离得到阿卡替尼晶型I。
较佳地，所述的第一溶剂选自醇类(含有1-6个碳原子的脂肪醇)溶剂、酮类(丙酮、甲乙酮、丁酮、MIBK)溶剂、酯类(乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯)溶剂、醚类(四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚、1，4-二氧六环)溶剂或其中的任意两种或多种的混合。其中醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇；酮类溶剂优选丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；酯类溶剂优选甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；醚类溶剂优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚。
进一步地，步骤1)中，所述原料阿卡替尼如其无定形或晶型III与第一溶剂的重量体积(g/ml)比优选5～10体积；
进一步地，步骤1)中，所述原料阿卡替尼如其无定形或晶型III与乙腈的重量体积(g/ml)比优选0.5～2体积；
进一步地，步骤2)中，搅拌温度优选为50～60℃，拌时间优选为1～3小时。
阿卡替尼乙腈合物及其制备方法
本发明还提供了一种十分适于制备阿卡替尼晶型I的阿卡替尼乙腈合物。
典型地，本发明提供了一种新的阿卡替尼乙腈合物，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.2°±0.2°，10.6°±0.2°，11.0°±0.2°，22.7°±0.2°，25.0°±0.2°处有特征峰。
更进一步的，本发明提供的阿卡替尼乙腈合物晶型，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.2°±0.2°，8.2°±0.2°，10.6°±0.2°，11.0°±0.2°，12.7°±0.2°，13.7°±0.2°，14.2°±0.2°，16.3°±0.2°，17.2°±0.2°,19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，20.4°±0.2°，21.4°±0.2°，22.7°±0.2°，23.1°±0.2°，25.0°±0.2°，26.1°±0.2°，28.2°±0.2°，29.8°±0.2°一处或多处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的阿卡替尼乙腈合物晶型的X射线粉末衍射图在2θ值在表1所示的一个或多个2θ处具有特征峰
表1
| NO. | 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 6.2±0.2° | 3.2％ |
| 2 | 8.2±0.2° | 21.8％ |
| 3 | 10.6±0.2° | 68.3％ |
| 4 | 11.0±0.2° | 72.2％ |
| 5 | 12.7±0.2° | 39.5％ |
| 6 | 13.7±0.2° | 30.2％ |
| 7 | 14.2±0.2° | 6.5％ |
| 8 | 16.3±0.2° | 15.3％ |
| 9 | 17.2±0.2° | 16.0％ |
| 10 | 19.1±0.2° | 22.0％ |
| 11 | 19.4±0.2° | 10.3％ |
| 12 | 20.4±0.2° | 20.2％ |
| 13 | 21.4±0.2° | 10.1％ |
| 14 | 22.7±0.2° | 100.0％ |
| 15 | 23.1±0.2° | 14.9％ |
| 16 | 25.0±0.2° | 53.0％ |
| 17 | 26.1±0.2° | 8.1％ |
| 18 | 28.2±0.2° | 11.7％ |
| 19 | 29.8±0.2° | 9.3％ |
更进一步的，本发明提供的阿卡替尼乙腈合物晶型，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
更进一步的，本发明提供的阿卡替尼乙腈合物晶型，onset峰值为63.4±2℃℃、127.8±2℃℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图2所示。
更进一步的，本发明提供的阿卡替尼乙腈合物晶型，其红外吸收谱图在3480±10，3323±10，3117±10，2974±10，2880±10，2249±10，2213±10，1672±10，1660±10，1629±10，1609±10，1576±10，1521±10，1498±10，1435±10，1416±10，1314±10，784±10，756±10，734±10cm-1处有吸收峰。
更进一步的，本发明提供的阿卡替尼乙腈合物晶型，其红外吸收谱图基本如图4所示。
更进一步的，本发明提供的阿卡替尼乙腈合物晶型，在0～105±3℃范围内有2.5％±0.2％的失重，和/或在105±3℃至155±3℃范围内有4.5±0.2％的失重。其热重分析(TGA)图基本如图5所示。
在另一个具体实施方式中，本发明还提供了一种阿卡替尼乙腈合物的制备方法，包括以下步骤：
i)将原料阿卡替尼加入到3～50体积乙腈中，得到第三混合体系；
ii)5-80℃下搅拌0.5～8小时，得到第四混合体系；
iii)分离得到阿卡替尼乙腈合物。
步骤i中所述原料阿卡替尼与乙腈的重量体积比优选5～10体积；步骤ii中所述反应温度优选为50～60℃，搅拌时间优选为1～3小时。
本发明的主要优点包括：
(1)结晶收率高，可达90％以上；
(2)除杂效果好，可高效去除杂质A。产品纯度高达99.8％以上。
(3)方法操作简便、容易制备得到晶型I，适用于工业化大生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非特别说明，本申请所用的试剂或原料可市售获得或者根据现有技术的制备方法得到，本发明中所采用实验方法均为本领域常规技术手段，可采用常规方法进行。
原料和通用方法：
1.原料
实施例中所用原料为阿卡替尼无定形或晶型III
晶型III参考US9290504与US9796721制备得到，其纯度为97.2％，杂质A含量为0.62％。
将上述晶型III用甲醇/二氯甲烷(10vol./2vol.)溶解后浓缩干得到阿卡替尼无定形。
2.XRPD图谱测定方法
X-射线粉末衍射仪器：BRUKER AXS D2 PHASER X-射线粉末衍射仪；辐射源：
强度比α1/α2为0.5；发生器(Generator)kv：30.0kv；发生器(Generator)mA：10.0mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围:2.0000～40.000°。
实施例1：
制备方法如下：
取原料阿卡替尼晶型III(60.0g)加入500mL的乙腈中，升温至50～60℃，保温搅拌1.5小时，体系大量固体析出，降温至室温，保温搅拌1小时。过滤，滤饼于40℃真空干燥后得到阿卡替尼乙腈合物固体56.9g，HPLC分析其纯度99.78％，杂质A 0.03％。
对得到的阿卡替尼乙腈固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其X-射线粉末衍射图如图1所示；进行DSC测试，其谱图如图2所示；进行H NMR测试，其谱图如图3所示；进行IR测试，其谱图如图4所示；进行TGA测试，其谱图如图5所示。
实施例2：
阿卡替尼的晶型I的制备方法：
取实施例1得到的阿卡替尼乙腈合物50.0g加入300mL的乙醇中，升温至50～60℃，保温0.5小时，体系内有大量固体(经检测该固体已转晶为晶型I)，降至室温。过滤，滤饼于40℃真空干燥后得到阿卡替尼固体47.6g，HPLC分析其纯度99.85％，杂质A 0.02％。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图6所示；进行DSC测试，其谱图如图7所示；进行H NMR测试，其谱图如图8所示；进行IR测试，其谱图如图9所示；进行TGA测试，其谱图如图10所示，为阿卡替尼晶型I。
实施例3：
取实施例1得到的阿卡替尼乙腈合物0.3g，加入1.5mL下表中所列溶剂，升温至50～60℃至体系澄清，于50～60℃保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌1小时。抽滤，滤饼用同样的溶剂淋洗，40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型I，收率、HPLC纯度及杂质A含量如下表所示：
实施例4：
取阿卡替尼原料(无定形或晶型III)0.3g，加入1.5mL下表中所列溶剂，加入0.3mL乙腈，升温至50～60℃至体系澄清，于50～60℃保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌1小时。抽滤，滤饼用同样的溶剂淋洗，40℃真空干燥后均得到阿卡替尼晶型I。
其中，以阿卡替尼为晶型III为原料时，所得晶型I的收率、HPLC纯度及杂质A含量如下表所示：
对比例1：
取阿卡替尼原料(无定形或晶型III)0.3g，加入1.5mL下表中所列溶剂，升温至50～60℃至体系澄清，于50～60℃保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌1小时。实验结果如下表所示(无定形和晶型III观察到的现象基本相同)：
对比例2：
取阿卡替尼原料(晶型III或无定形)0.3g，加入1.5mL下表中所列溶剂，升温至50～60℃至体系澄清，加入1％实施例2得到的晶型I作为晶种，于50～60℃保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌1小时。滤饼用所用同样的溶剂淋洗，40℃真空干燥后均得到阿卡替尼晶型I。
其中，所用阿卡替尼原料为阿卡替尼晶型III时，晶型I的收率、HPLC纯度及杂质A含量如下表所示：
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种阿卡替尼晶型I的制备方法，其特征在于，所述的阿卡替尼如式I所示，
并且，所述的制备方法包括步骤：
(1)提供第一混合体系；
其中，所述第一混合体系为(i)阿卡替尼乙腈合物于第一溶剂中的混合体系或者(ii)原料阿卡替尼于第一溶剂和乙腈中的混合体系；
(2)对步骤(1)的第一混合体系进行处理，从而得到含所述阿卡替尼晶型I的第二混合体系；和
(3)分离步骤(2)得到的第二混合体系，从而得到所述阿卡替尼晶型I。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具有下述一个或多个特征：
(a)所述第一溶剂选自下组：醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂，或其组合；较佳地，所述第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚，或其组合；
(b)所述第一混合体系中，所述阿卡替尼乙腈合物或原料阿卡替尼与第一溶剂的质量体积(g:ml)比为1:(1～20)；较佳地，为1:(5～10)；更佳地，为1:(5～6)；
(c)所述第一混合体系中，所述原料阿卡替尼与乙腈的质量体积(g:ml)比为1:(0.1～25)；较佳地，为1:(0.5～5)；更佳地，为1:1±0.5；最佳地，为1:1±0.1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的处理包括步骤：将所述第一混合体系加热至T1温度；和冷却至T2温度；或者，所述的处理包括步骤：在T3温度下搅拌所述第一混合体系。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法还具有下述一个或多个特征：
(d)T1＝40～80℃(较佳地，T1＝50～60℃)，和/或T2＝5～25℃；
(e)t1＝0.5～5小时，较佳地，t1＝1～3小时；
(f)t2＝0.5～5小时，较佳地，t2＝1～3小时；
(g)T3＝5～80℃；
(h)在T3温度下搅拌所述第一混合体系的搅拌时间为t3，且t3＝0.5～8小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述阿卡替尼乙腈合物具有下述一个或多个特征：
(a)所述阿卡替尼乙腈合物中，阿卡替尼分子与乙腈分子的比例约为1：1；
(b)所述的阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射在衍射角在2θ值为8.2°±0.2°，10.6°±0.2°，11.0°±0.2°，22.7°±0.2°，和25.0°±0.2°处有特征峰；
(c)所述阿卡替尼乙腈合物的差示扫描量热分析图(DSC)的起始(°nset)峰值为63.4±2℃、127.8±2℃；
(d)所述阿卡替尼乙腈合物的红外吸收谱图在3480±10，3323±10，3117±10，2974±10，2880±10，2249±10，2213±10，1672±10，1660±10，1629±10，1609±10，1576±10，1521±10，1498±10，1435±10，1416±10，1314±10，784±10，756±10，734±10cm-1处有吸收峰；
(e)所述阿卡替尼乙腈合物的热重分析图(TGA)在0至105±3℃范围内有2.5±0.2％的失重，和/或在105±3℃至155±3℃范围内有4.5±0.2％的失重。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述阿卡替尼乙腈合物还具有下述一个或多个特征：
(f)在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射图还在2θ值为6.2°±0.2°，12.7°±0.2°，13.7°±0.2°，14.2°±0.2°，16.3°±0.2°，17.2°±0.2°,19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，20.4°±0.2°，21.4°±0.2°，23.1°±0.2°，26.1°±0.2°，28.2°±0.2°，29.8°±0.2°中的一处或多处具有特征峰；
(g)在Cu-Kα辐射的条件下，所述阿卡替尼乙腈合物的X射线粉末衍射(PXRD)图基本如图1所示；
(h)所述阿卡替尼乙腈合物的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图2所示；
(i)所述阿卡替尼乙腈合物的红外吸收(IR)谱图基本如图4所示；
(j)所述阿卡替尼乙腈合物热重分析图(TGA)基本如图5所示。
7.一种阿卡替尼的溶剂合物，其特征在于，所述的溶剂合物为阿卡替尼乙腈合物。
8.一种如权利要求7所述的阿卡替尼乙腈合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
i.提供第三混合体系；其中，所述第三混合体系为原料阿卡替尼于乙腈中的混合体系；
ii.T4温度下搅拌步骤(i)的第三混合体系t4时间，从而得到含所述阿卡替尼乙腈合物的第四混合体系；其中，T4＝5～80℃，和t4＝0.5～8小时；和
iii.分离步骤(ii)得到的第四混合体系，从而得到所述阿卡替尼乙腈合物。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具有下述一个或多个特征：
(a)第三混合体系中，原料阿卡替尼与乙腈的质量体积比(g：ml)为1:3～50；较佳地，为1:5～10；
(b)步骤(ii)中，T4＝50～60℃；
(c)步骤(ii)中，t4＝1～3小时；
(d)步骤(ii)中，T4温度下搅拌步骤(i)的第三混合体系t4时间后，还包括步骤：降温至T5温度并在T5温度下任选地搅拌t5时间；
(e)T5＝5～25℃；
(f)t5＝0.5～5小时，较佳地，t5＝1～3小时；
(g)所述原料阿卡替尼为阿卡替尼游离碱；
(h)所述原料阿卡替尼包括：阿卡替尼的无定形或晶型III。
10.一种如权利要求6所述的阿卡替尼乙腈合物的用途，其特征在于，用于制备阿卡替尼晶型I；其中，所述阿卡替尼晶型I如权利要求1中定义。
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