CN106431934A - 一种s构型胺基化合物的合成方法 - Google Patents

一种s构型胺基化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种S构型胺基化合物S‑α‑环戊基（苯基）甲胺的合成方法；本发明的具体方法是以苯基环戊酮为原料，与盐酸羟胺反应成肟，再经镍/氧化铝负载催化剂SN‑6000P催化还原得α‑环戊基（苯基）甲胺；以所得胺为原料，荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK为生物拆分催化剂，镍/氧化铝负载催化剂SN‑6000P为消旋催化剂，(+)‑Ｄ‑薄荷醇有机脂肪酸酯为酰基供体进行动态动力学拆分即可得S‑苯基环戊酮的酰基化合物，酰基化合物水解后，可得S‑α‑环戊基（苯基）甲胺。本发明具备操作简单、产品收率好、拆分产品光学纯度高等特点。

Description

一种S构型胺基化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性胺化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种左旋手性胺基化合物S-α-环戊基（苯基）甲胺的制备的方法。
背景技术
目前已报道的α-环戊基（苯基）甲胺的合成方法有以苯基环戊酮为原料，在钛酸四异丙酯的催化下与氨气进行还原胺化反应得α-环戊基（苯基）甲胺，收率为25%（Preparation of aminoquinazolinone derivatives and analogs for use as GPR119modulators，PCT Int. Appl., 2009143049, 26 Nov 2009）；或者是苯基环戊酮与甲酸甲酸铵反应，还原胺化得α-环戊基（苯基）甲胺，这种方法的收率为44%（Synthesis andstructure-activity relationships of potential anticonvulsants based on 2-piperidinecarboxylic acid and related pharmacophores，European Journal ofMedicinal Chemistry, 36(3), 265-286; 2001）。
它的两种异构体中S-α-环戊基（苯基）甲胺的合成方法，已有的为通过不对称加成反应得到（Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists and their preparation,pharmaceutical compositions and use in the treatment of psychosis andschizophrenia，U.S. Pat. Appl. Publ., 20090143402, 04 Jun 2009），这种方法有些步骤用所用原料较为昂贵，而且最终产品收率以及产品的光学纯度都很难达到理想的程度。
发明内容
本发明旨在提供一种以苯基环戊酮为原料，制备S构型胺基化合物S-α-环戊基（苯基）甲胺的制备方法。为了实现该目标，具体操作如下： 1）以甲醇为溶剂，苯基环戊酮为原料与盐酸羟胺、氢氧化钠溶液反应得苯基环戊酮肟；2）步骤1）所得酮肟为原料，在通有氨气的甲醇溶液中经还原催化剂催化加氢得α-环戊基（苯基）甲胺，胺可以用酸中和、碱游离的方法依次处理进行纯化；3）在高压反应釜内，将步骤2）所得α-环戊基（苯基）甲胺溶解到甲苯中，再按α-环戊基（苯基）甲胺与酰基供体摩尔比为1：1.0-2.0的比例加入酰基供体，按α-环戊基（苯基）甲胺质量分数2%-10%的比例加入脂肪酶，按原料α-环戊基（苯基）甲胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂，升温至35-60℃反应12-14小时，即可将α-环戊基（苯基）甲胺完全转化为S-α-环戊基（苯基）甲胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；4）将步骤3）所得粗产品用二甲苯重结晶，可得S-α-环戊基（苯基）甲胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经水解、碱处理等操作，可得S-α-环戊基（苯基）甲胺；最终产品纯度>99%，产品ee值可达99%以上。步骤2）中所用还原催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P；步骤3）中所用酰基供体为 (+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步骤3）中所述的脂肪酶为荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK；步骤3）中所述的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
本发明以苯基环戊酮为原料，成功制备了左旋手性胺基化合物S-α-环戊基（苯基）甲胺。并且本发明具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。
具体实施方式
实施例1
1）苯基环戊酮肟的合成
三口烧瓶内，加入800ml甲醇作为溶剂，加入174g原料苯基环戊酮、75g盐酸羟胺，常温搅拌的条件下分批滴加浓度为40%的氢氧化钠溶液至体系PH值为弱碱性，加完后继续搅拌反应3小时，点板检测原料苯基环戊酮点消失时，停止反应；搅拌条件下，往体系中加入4000ml的水，有大量白色固体析出；抽滤，所得滤饼再用水清洗至中性后，烘干备用，此步得苯基环戊酮肟185.98g，收率为98.4%。
2）苯基环戊酮肟的还原氨化
高压釜内，加入1100ml无水甲醇为作溶剂，苯基环戊酮肟185.98g作为原料，35g催化剂SN-6000P，密封高压釜、置换出釜的空气，通入氨气18g，再通入并保持氢气压力至3.5MPa进行反应，等体系不再吸收氢气时，停止反应；过滤、浓缩得α-环戊基（苯基）甲胺粗品；将粗品先与盐酸反应成盐，并用乙酸乙酯洗去杂质，再用氢氧化钠游离纯化后的α-环戊基（苯基）甲胺盐酸盐，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得α-环戊基（苯基）甲胺纯品165.66g，此步收率96.3%。
3）α-环戊基（苯基）甲胺的动态动力学拆分
高压釜中，加入35gα-环戊基（苯基）甲胺纯品，45g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于400ml甲苯中，再加入6g催化剂SN-6000P，3g荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK，密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.5MPa，并升温至45℃进行反应；反应14个小时后，停止反应，检测α-环戊基（苯基）甲胺完全消失，转化为S-α-环戊基（苯基）甲胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得含S-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物的粗品。
4）S-α-环戊基（苯基）甲胺的制备
将步骤3）所得粗品用二甲苯重结晶得S-α-环戊基（苯基）甲胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等α-环戊基（苯基）甲胺乙酰基化合物完全水解成S-α-环戊基（苯基）甲胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取3次，合并有机相，干燥、浓缩后得S-α-环戊基（苯基）甲胺32.87g，收率为93.9%，且HPLC检测其ee值为99.4%。

Claims (5)

1.一种S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法，其特征在于：1)以甲醇为溶剂，苯基环戊酮为原料与盐酸羟胺、氢氧化钠溶液反应得苯基环戊酮肟；2)步骤1)所得酮肟为原料，在通有氨气的甲醇溶液中经还原催化剂催化加氢得α-环戊基(苯基)甲胺，胺可以用酸中和、碱游离的方法依次处理进行纯化；3)在高压反应釜内，将步骤2)所得α-环戊基(苯基)甲胺溶解到甲苯中，再按α-环戊基(苯基)甲胺与酰基供体摩尔比为1：1.0-2.0的比例加入酰基供体，按α-环戊基(苯基)甲胺质量分数2％-10％的比例加入脂肪酶，按原料α-环戊基(苯基)甲胺质量分数5％-20％的比例加入消旋催化剂，升温至35-60℃反应12-14小时，即可将α-环戊基(苯基)甲胺完全转化为S-α-环戊基(苯基)甲胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；4)将步骤3)所得粗产品用二甲苯重结晶，可得S-α-环戊基(苯基)甲胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经水解、碱处理等操作，可得S-α-环戊基(苯基)甲胺；最终产品纯度>99％，产品ee值可达99％以上；综上所述，本发明的反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法，其特征在于：权利要求1中所述步骤2)中所用还原催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
3.根据权利要求1所述一种S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法，其特征在于：权利要求1中所述步骤3)中所用酰基供体为(+)-D-薄荷醇乙酸酯。
4.根据权利要求1所述一种S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法，其特征在于：权利要求1中所述步骤3)中所述的脂肪酶为荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK。
5.根据权利要求1所述一种S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法，其特征在于：权利要求1中所述步骤3)中所述的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115403500A (zh) * 2022-10-08 2022-11-29 上海壮铭生物医药有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法

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