CN106431934A - 一种s构型胺基化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种S构型胺基化合物S‑α‑环戊基(苯基)甲胺的合成方法;本发明的具体方法是以苯基环戊酮为原料,与盐酸羟胺反应成肟,再经镍/氧化铝负载催化剂SN‑6000P催化还原得α‑环戊基(苯基)甲胺;以所得胺为原料,荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK为生物拆分催化剂,镍/氧化铝负载催化剂SN‑6000P为消旋催化剂,(+)‑D‑薄荷醇有机脂肪酸酯为酰基供体进行动态动力学拆分即可得S‑苯基环戊酮的酰基化合物,酰基化合物水解后,可得S‑α‑环戊基(苯基)甲胺。本发明具备操作简单、产品收率好、拆分产品光学纯度高等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性胺化合物的拆分制备方法,尤其涉及一种左旋手性胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的制备的方法。
背景技术
目前已报道的α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法有以苯基环戊酮为原料,在钛酸四异丙酯的催化下与氨气进行还原胺化反应得α-环戊基(苯基)甲胺,收率为25%(Preparation of aminoquinazolinone derivatives and analogs for use as GPR119modulators,PCT Int. Appl., 2009143049, 26 Nov 2009);或者是苯基环戊酮与甲酸甲酸铵反应,还原胺化得α-环戊基(苯基)甲胺,这种方法的收率为44%(Synthesis andstructure-activity relationships of potential anticonvulsants based on 2-piperidinecarboxylic acid and related pharmacophores,European Journal ofMedicinal Chemistry, 36(3), 265-286; 2001)。
它的两种异构体中S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法,已有的为通过不对称加成反应得到(Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists and their preparation,pharmaceutical compositions and use in the treatment of psychosis andschizophrenia,U.S. Pat. Appl. Publ., 20090143402, 04 Jun 2009),这种方法有些步骤用所用原料较为昂贵,而且最终产品收率以及产品的光学纯度都很难达到理想的程度。
发明内容
本发明旨在提供一种以苯基环戊酮为原料,制备S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的制备方法。为了实现该目标,具体操作如下: 1)以甲醇为溶剂,苯基环戊酮为原料与盐酸羟胺、氢氧化钠溶液反应得苯基环戊酮肟;2)步骤1)所得酮肟为原料,在通有氨气的甲醇溶液中经还原催化剂催化加氢得α-环戊基(苯基)甲胺,胺可以用酸中和、碱游离的方法依次处理进行纯化;3)在高压反应釜内,将步骤2)所得α-环戊基(苯基)甲胺溶解到甲苯中,再按α-环戊基(苯基)甲胺与酰基供体摩尔比为1:1.0-2.0的比例加入酰基供体,按α-环戊基(苯基)甲胺质量分数2%-10%的比例加入脂肪酶,按原料α-环戊基(苯基)甲胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂,升温至35-60℃反应12-14小时,即可将α-环戊基(苯基)甲胺完全转化为S-α-环戊基(苯基)甲胺的酰基化合物;停止反应,过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品;4)将步骤3)所得粗产品用二甲苯重结晶,可得S-α-环戊基(苯基)甲胺酰基化合物纯品;将酰基化合物经水解、碱处理等操作,可得S-α-环戊基(苯基)甲胺;最终产品纯度>99%,产品ee值可达99%以上。步骤2)中所用还原催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P;步骤3)中所用酰基供体为 (+)-D-薄荷醇乙酸酯;步骤3)中所述的脂肪酶为荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK;步骤3)中所述的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
本发明以苯基环戊酮为原料,成功制备了左旋手性胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺。并且本发明具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。
具体实施方式
实施例1
1)苯基环戊酮肟的合成
三口烧瓶内,加入800ml甲醇作为溶剂,加入174g原料苯基环戊酮、75g盐酸羟胺,常温搅拌的条件下分批滴加浓度为40%的氢氧化钠溶液至体系PH值为弱碱性,加完后继续搅拌反应3小时,点板检测原料苯基环戊酮点消失时,停止反应;搅拌条件下,往体系中加入4000ml的水,有大量白色固体析出;抽滤,所得滤饼再用水清洗至中性后,烘干备用,此步得苯基环戊酮肟185.98g,收率为98.4%。
2)苯基环戊酮肟的还原氨化
高压釜内,加入1100ml无水甲醇为作溶剂,苯基环戊酮肟185.98g作为原料,35g催化剂SN-6000P,密封高压釜、置换出釜的空气,通入氨气18g,再通入并保持氢气压力至3.5MPa进行反应,等体系不再吸收氢气时,停止反应;过滤、浓缩得α-环戊基(苯基)甲胺粗品;将粗品先与盐酸反应成盐,并用乙酸乙酯洗去杂质,再用氢氧化钠游离纯化后的α-环戊基(苯基)甲胺盐酸盐,乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得α-环戊基(苯基)甲胺纯品165.66g,此步收率96.3%。
3)α-环戊基(苯基)甲胺的动态动力学拆分
高压釜中,加入35gα-环戊基(苯基)甲胺纯品,45g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于400ml甲苯中,再加入6g催化剂SN-6000P,3g荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK,密封反应釜,用抽真空泵抽除釜内的空气,再充入氮气至0.5MPa,再用抽真空泵抽真空;置换完毕,高压釜内充入氢气至1.5MPa,并升温至45℃进行反应;反应14个小时后,停止反应,检测α-环戊基(苯基)甲胺完全消失,转化为S-α-环戊基(苯基)甲胺乙酰基化合物。停止反应后,过滤、浓缩得含S-α-环己基苯甲胺乙酰基化合物的粗品。
4)S-α-环戊基(苯基)甲胺的制备
将步骤3)所得粗品用二甲苯重结晶得S-α-环戊基(苯基)甲胺乙酰基化合物纯品;将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中,加热回流进行水解,TLC跟踪检测水解进度,等α-环戊基(苯基)甲胺乙酰基化合物完全水解成S-α-环戊基(苯基)甲胺后,降温,调节PH值至碱性,蒸除甲醇,用二氯甲烷粹取3次,合并有机相,干燥、浓缩后得S-α-环戊基(苯基)甲胺32.87g,收率为93.9%,且HPLC检测其ee值为99.4%。
Claims (5)
1.一种S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法,其特征在于:1)以甲醇为溶剂,苯基环戊酮为原料与盐酸羟胺、氢氧化钠溶液反应得苯基环戊酮肟;2)步骤1)所得酮肟为原料,在通有氨气的甲醇溶液中经还原催化剂催化加氢得α-环戊基(苯基)甲胺,胺可以用酸中和、碱游离的方法依次处理进行纯化;3)在高压反应釜内,将步骤2)所得α-环戊基(苯基)甲胺溶解到甲苯中,再按α-环戊基(苯基)甲胺与酰基供体摩尔比为1:1.0-2.0的比例加入酰基供体,按α-环戊基(苯基)甲胺质量分数2%-10%的比例加入脂肪酶,按原料α-环戊基(苯基)甲胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂,升温至35-60℃反应12-14小时,即可将α-环戊基(苯基)甲胺完全转化为S-α-环戊基(苯基)甲胺的酰基化合物;停止反应,过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品;4)将步骤3)所得粗产品用二甲苯重结晶,可得S-α-环戊基(苯基)甲胺酰基化合物纯品;将酰基化合物经水解、碱处理等操作,可得S-α-环戊基(苯基)甲胺;最终产品纯度>99%,产品ee值可达99%以上;综上所述,本发明的反应方程式如下:
2.根据权利要求1所述一种S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法,其特征在于:权利要求1中所述步骤2)中所用还原催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
3.根据权利要求1所述一种S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法,其特征在于:权利要求1中所述步骤3)中所用酰基供体为(+)-D-薄荷醇乙酸酯。
4.根据权利要求1所述一种S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法,其特征在于:权利要求1中所述步骤3)中所述的脂肪酶为荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK。
5.根据权利要求1所述一种S构型胺基化合物S-α-环戊基(苯基)甲胺的合成方法,其特征在于:权利要求1中所述步骤3)中所述的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
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