CN106413797A - 针状体的制造方法及针状体 - Google Patents

Abstract

提供一种内部填充有被冻结干燥了的药液的针状体。在基板的一个面上具备针状部(102)，准备在该针状部具备中空孔(103)的针状体(10)。另外，在对针状部(102)的前端部进行疏水处理后，在减压状态下，配置针状体(10)以及药液，使针状体(10)的中空孔(103)与药液的液面接触，在针状体(10)的中空孔(103)与药液的液面接触的状态下变为大气压(第一压力)，由此向中空孔(103)中填充药液。此后，对填充至中空孔(103)中的药液进行冻结干燥。

Description

针状体的制造方法及针状体

技术领域

本发明是涉及针状体的技术，尤其是涉及用于经皮投放疫苗等的中空型微型针等的针状体的技术。

背景技术

作为能够不给人体带来痛苦而简便地投放送达物的方法存在经皮吸收法，在经皮吸收法中，使药剂(药液)等送达物从皮肤上进行渗透，来向体内投放送达物。作为该经皮吸收法之一，存在利用μm等级的微型针(微细针)对皮肤进行穿刺而向皮肤内投放药剂的方法(参照专利文献1)。

优选此时使用的微小的微型针的形状具有用于对皮肤进行穿孔的足够的细度和前端角、以及用于使药液渗透至皮下的足够的长度。例如，希望直径为数微米至数百微米(具体地说，例如为1μm～300μm左右)，并且希望长度具体为数十微米至数百微米(具体地说，例如为10μm～1000μm左右)。

一般而言，形成微型针的工序使用通过喷砂、激光加工以及微型钻等来形成微型针及贯通孔的工序。另外，提出了如下的方法：利用切削加工制作原版，从原版形成复制版，然后利用复制版进行转印加工成形(参照专利文献2)。

作为构成微型针的材料，优选即使在微型针残留在体内时也不会对人体带来恶劣影响的材料。作为这样的材料提出了聚乳酸、透明质酸等生物体适应材料(参照专利文献3)。在涂布型的方法中提出了例如通过浸渍进行涂覆的方法(参照专利文献4)。

另一方面，对于作为医药品被广泛利用的酶、抗体和肽等蛋白质，重要的是在制造工序以及保存期间中不损坏其生理活性。尤其，在将高分子的蛋白质作为水溶液时存在难于长时间维持生理活性的问题，所以在干燥状态下保存蛋白质。

作为干燥方法具有喷雾干燥法(spray dry)、冻结干燥法(freeze drying)等。喷雾干燥法是使液体形成为微小的雾状，将雾状的液体喷出至热风中，瞬间得到粉状的干燥物的方法。该方法在连续生产性和大量生产性方面优异，由于制品损失少所以能够降低成本。但是，通过喷雾干燥法得到的喷雾干燥制品在制造时暴露在热风中，所以比通过冻结干燥法得到的冻结干燥制品的品质差。

相对于此，冻结干燥法是使溶液暂时冻结，在减压条件下使水分升华而得到干燥物的方法。该方法由于不对制品进行加热，所以具有品质劣化程度小的特点。在冻结干燥法中，通过对被冻结的药物的冰体进行升华来进行干燥，因此不会因干燥而引起药剂分子的构造发生变化，能够在保持药物的活性不变的状态下进行干燥。冻结干燥法由于冻结和干燥工序花费成本和时间，所以通常在对高价的医药品等进行长期保存时被采用。

大多数蛋白质具有因热而易于失去活性的性质，但是通过冻结干燥法能够不进行加热而使蛋白质稳定化，因此，为了以高稳定性和高可靠性容纳作为药剂的医药物质，优选利用作为从药液去除水等挥发性物质的处理的冻结干燥。

鉴于以上内容而使用的固态注射剂在使用时通过生理盐水等溶解或使其悬浊。因此，众所周知，作为注射制剂，若将注射器(注射筒)本身用作进行冻结干燥的容器，则不需要转移冻结干燥后的药剂，从而很方便(参照专利文献5)。

冻结干燥制剂存在如下复杂的问题：在使用时溶解为水溶液时，不得不每次调制而将蛋白质制剂调整为需要浓度的水溶液。由于这样的原因，所以通常在对蛋白质或肽等高分子的医药品进行冻结干燥时添加糖类作为稳定剂。例如公开了通过含糖水溶液或含糖缓冲液使蛋白质稳定化的技术(参照专利文献6)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第4427691号公报

专利文献2：日本专利第5285943号公报

专利文献3：日本专利第5267910号公报

专利文献4：日本专利第5049268号公报

专利文献5：日本特开2008-67982号公报

专利文献6：日本专利第5401446号公报

发明内容

发明要解决的问题

微型针的形状大体分为中空型和实心型。中空型的微型针是将已有的注射针小型化，因此具有与已有的注射针相同的将药液注入体内的功能。实心型进一步分类为涂布型和溶解型。涂布型的微型针为将药剂(药液)涂抹在微型针的表面。溶解型的微型针以含有药物的微型针被皮肤内(皮下)的体液等溶解从而使药物在皮肤内释放的方式，药剂与针形成为一体。

在实心涂布型微型针中，不能够使一定量以上的药剂固定，所以涂布量存在限制。另外，若提高(增加)药剂向中空型微型针的表面固定的量，则在药剂被填充后且被冻结干燥时，在微型针的前端凝固形成火柴头状的药剂，前端成为带圆角的状态，丧失了前端的锐角角度。另一方面，在实心溶解型的微型针中，仅进行了穿刺的针的高度的量经皮溶解，所以药剂的经皮吸收量存在限制。因此，优选采用中空型微型针。但是，在具有贯通孔的中空型微型针中，在向贯通孔中注入药液时，在贯通孔的一端浸渍在药液内但另一端露出至药液外的情况下，杂质可能从该另一端进入贯通孔的内部。另外，在贯通孔的内部，药液只能注入至药液的液面为止。因此，需要将整个中空型微型针浸渍在药液中，而且需要向整个贯通孔中填充药液，所以需要在容纳将要注入的药液的腔室(容器)内的药液罐中准备大量的高价格的药液。

本发明是鉴于上述问题而提出的，其目的在于提供一种针状体，具备具有由有底孔构成的中空孔的针状部，能够以杂质不会进入中空孔的内部的方式填充药液进行冻结干燥。

用于解决问题的手段

本发明的一个方式的针状体的制造方法，其特征在于，具有：在基板的一个面上形成针状部的工序，该针状部为针状的构造体，且具备由从前端部向基板侧延伸的有底孔构成的中空孔；在减压成比大气压低的第一压力的气氛中使所述针状部的前端部与药液的液面接触的工序；在所述针状部的前端部与所述药液的液面接触的状态下，从所述第一压力的气氛变化成比该第一压力高的第二压力的气氛，向所述中空孔填充所述药液的工序；以及对填充至所述中空孔的所述药液进行冻结干燥的工序。

另外，本发明的一种方式的针状体，其特征在于，在基板的一个面上具备针状部，该针状部为针状的构造体，且具备由从前端部向基板侧延伸的有底孔构成的中空孔，将从所述基板起至所述针状部的前端为止的所述针状部的高度定义为H，将使与所述针状部的轴正交的截面积换算为圆时的最大的直径定义为A，将所述有底孔的深度定义为D，此时，所述针状部满足下述的(4)式～(6)式，

0.3mm≤H≤3mm…(4)

1≤(H/A)≤8…(5)

1/4≤(D/H)≤5…(6)，

而且，在所述有底孔的内部填充有冻结干燥药剂。

发明的效果

根据本发明的一个方式，使中空孔的前端部(至少中空孔的开口部)与药液的液面接触，在减压后向大气开放，由此将药液填充至非贯通的中空孔。因此，即使不大量准备高价的药液，也能够以低廉的价格制造在中空孔的内部不进入杂质地向非贯通的中空孔的一部分(前端附近)填充并冻结干燥了药液的中空型微型针。

附图说明

图1是说明本发明的实施方式的针状体的图，图1中的(a)是立体图，图1中的(b)是剖视图。

图2是表示本发明的实施方式的针状部的其它形状的例子的剖视图。

图3是向本发明的实施方式的针状体中填充药剂并进行冻结干燥的方法的说明图。

图4是本发明的实施方式的针状体用的浸渍夹具的说明图。

图5A是本发明的实施方式的针状体用的浸渍夹具的说明图。

图5B是本发明的实施方式的针状体用的浸渍夹具的说明图。

图6是本发明的实施方式的针状体用的浸渍夹具的说明图。

图7A是本发明的实施方式的针状体用的浸渍夹具的说明图。

图7B是本发明的实施方式的针状体用的浸渍夹具的说明图。

具体实施方式

下面，参照附图说明本发明的实施方式。

说明本发明的针状体以及该针状体的制造方法。在此，作为本实施方式的针状体的一个例子，示出了非贯通(有底孔)的中空型微型针。在该中空型微型针中填充药剂(药液)后，进行冻结干燥。

在此，各附图为示意图，尺寸和各部分的比率等与实际不同。另外，以下所示的实施方式例示了用于使本发明的技术思想具体化的构成，在本发明的技术思想中，构成部件的材质、形状、构造等不限于下述内容。在本发明的技术思想中，在权利要求书记载的权利要求所规定的技术范围内能够增加各种变更。

＜针状体＞

首先，说明本实施方式的针状体。该针状体例如通过后述的制造方法制造。

如图1所示，本实施方式的针状体在基板101的一个面上具备针状的构造体即针状部102。针状部102具备中空孔103，中空孔103由从前端部向基板101侧延伸的有底孔构成。如图1中的(b)所示，在中空孔103中填充有冻结干燥药剂300。在图1中的(b)中，例示了冻结干燥药剂300填充至中空孔103的底部的情况，但是也可以不将冻结干燥药剂300填充至中空孔103的底部。

此外，关于本发明的针状体，形成在一个基板101上的针状部102的数量不限于一个。也可以在基板上形成多个针状部。此外，通过形成多个针状部，能够将更多的冻结干燥药剂释放至皮肤内。另外，针状部102也可以不是相对于基板101的面沿着铅垂方向立设。

在图1中例示了针状部102为四棱柱状的情况。作为针状部102的形状，可以是由圆柱或四棱柱等棱柱构成的柱状形状，也可以如图2中的(a)、(b)那样是由圆锥或四棱锥这样的多棱锥构成的椎体形状。另外，如图1所示，针状部102可以是将柱状形状的前端部切掉的形状，也可以如图2中的(c)那样不切掉前端部。另外，如图2中的(d)所示，针状部102也可以是从基板101侧起依次由柱状形状和椎体形状组合而成的铅笔形状。另外，针状部102也可以是从基板101侧起依次由椎体形状和柱状形状组合而成的形状。

而且，如图2中的(b)那样，中空孔103的形成位置也可以相对于针状部102的中心轴进行偏心。总而言之，中空孔103只要成为从针状部102的前端部向基板101侧延伸的有底孔即可。在图2中，省略了冻结干燥药剂300的图示。

在此，如图1所示，将从基板101的面起至针状部102的前端为止的针状部102的高度定义为H，将使与针状部102的轴正交的截面积换算为圆时的最大的直径定义为A，将构成中空孔103的有底孔的深度定义为D时，优选满足下述的(1)式至(3)式。

0.3mm≤H≤3mm…(1)

1≤(H/A)≤8…(2)

1/4≤(D/H)≤5…(3)

在针状部102的高度(H)小于0.3mm时，有时难于将针状部102穿刺至皮肤中。另一方面，在针状部102的高度(H)超过3mm时，在将针状体穿刺至皮肤中时，有时随着穿刺而被穿刺者会感觉到很大的疼痛感。

另外，在(H/A)小于1时，有时难于将针状部102穿刺至皮肤中。另一方面，在(H/A)超过8时，针状部102的强度降低，在将针状体穿刺至皮肤中时，针状部102可能变形或损坏。

另外，在(D/H)小于1/4时，有时难于向皮肤内释放足够量的冻结干燥药剂300。另一方面，在(D/H)超过5倍时，向皮肤内释放冻结干燥药剂300的量的时间有时变长。

接着，说明本实施方式的针状体10的制造方法的一个例子。

＜微型针制作工序＞

首先，作为基板101，准备厚度700μm的单晶的硅晶圆等硅(Si)基板，利用激光加工，在硅基板上形成贯通孔。在此，形成贯通孔的工序不限于激光加工，能够使用湿式蚀刻、干式蚀刻或机械加工等各种公知技术。例如，在硅基板这样的板状的加工对象物上聚集激光，在加工对象物的内部形成改性区域。

此后，对该加工对象物实施蚀刻处理来去除改性区域，由此在硅基板上形成沿着厚度方向的贯通孔。

接着，使用具有金刚石刀具的切削加工装置对硅基板进行研削，以贯通孔成为中心部的流路(轴孔)的方式形成一个针状部102。实际上，也可以形成多个针状部102。此时，针状部102为针状的构造体，是在中心部(中心轴)具备贯通孔并在前端部和末端部(基板101侧)双方具有该贯通孔的开口部的状态。

在基板101中，在将形成有针状部102的面作为表面并将其相反侧作为背面时，成为针状部102的底部的基板101为硅基板。因此，能够利用阳极接合法在基板101的背面贴合玻璃基板。例如，将钠玻璃等玻璃基板置于基板101的背面，在界面处使玻璃与硅接触。然后，加热至300～450℃左右，并且将硅作为阳极侧施加500V的高电压，使玻璃内的易迁移的阳离子迁移至阴极侧，在玻璃与硅的界面上形成静电的且化学的牢固的结合。由此，使基板101与玻璃基板贴合(接合)。也可以使用树脂代替玻璃基板。例如，也可以将聚醚醚酮制树脂置于基板101的背面，在界面上，利用含有热塑性树脂的粘接材料(粘接剂)等，将基板101与聚醚醚酮制树脂贴合。

由此，将被贴合的玻璃基板、树脂作为盖来封闭贯通孔的一端，由此将贯通孔形成为非贯通(有底)的中空孔103。即，针状部102成为在中心部具备由非贯通(有底)且前端部开口的有底孔构成的中空孔103的状态(参照图1)。

另外，作为针状体10的其他制造方法，也可以从原版制作复制版，使用复制版进行转印成形加工来制作针状部102。例如，使作为热固化型硅树脂溶液之一的PDMS(聚二甲基硅氧烷)溶液滴落至原版上，然后载置成为用于转印的复制版的基材的硅基板。此后，以100℃的温度加热10分钟，使PDMS溶液固化。此后，剥离并完全去除原版，以190℃的温度加热1小时，进行固化(cure)，由此得到由PDMS制成的复制版。在利用得到的复制版制作针状部102时，使用热压缩成形法。作为针状部102的材料采用熔点高达230℃的材料即PGA(聚乙醇酸)，将PGA配置在复制版上，以280℃进行加热，使PGA熔化，并通过金属的热冲压机进行熔化，对PGA进行压缩成形。

此后，在热压缩中，使复制版和作为成形材料的PGA急速冷却至室温，促进PGA从复制版脱模。此时，容易从复制版剥离PGA。例如，能够通过镊子夹住微型针材料即PGA的端部而使其容易地从复制版剥离。此时，基板101和针状部102是通过PGA一体成形的，所以都由PGA制成。但是，实际上，也可以是，在将PGA配置在复制版上后，将硅基板等作为基板101配置在复制版上。对通过热压缩成形得到的针状部102进行激光加工，由此得到非贯通(有底)的中空孔103。此时，针状部102成为在中心部具备非贯通(有底)且前端部开口的中空孔103的状态。

由此，得到图1所示的在针状部102具有非贯通且中空的流路(中空孔103)的微型针10。得到的微型针10的针状部102是从基板101的一个面立设的柱状的构造物，前端部被倾斜地切断而变尖。在图1中，例示了针状部102的构造体以四棱柱为基准的情况，例示了前端部的切断面的前端角为20.2°、针状部102的高度约为1400μm、基板101的一个边的宽度为500μm的情况。

此外，上述的微型针10的制作方法没有特别限制。微型针10的制作方法也可以是公知的方法，能够使用机械加工或在半导体制造中使用的微小加工。此时，作为基板101，其材质没有限制，希望根据加工适合性、材料易取得性等来选择材质。例如能够列举出：SUS、铝或钛等金属材料；氧化铝、氮化铝或可加工陶瓷等陶瓷；硅或玻璃等硬脆性材料；或者丙烯酸类树脂或聚缩醛等有机材料。也可以根据将要制作的微型针10的形状而使用适当的公知的制造方法。例如，也可以通过微小加工技术制作具有所希望的图案形状的原版。在此，作为细微加工技术，例如也可以使用光刻法、湿式蚀刻法、干式蚀刻法、喷砂法、激光加工法、精密机械加工法等。原版材料没有特别的限制，能够选择适合微小加工所使用的方法的材料。

＜药剂填充工序＞

首先，如图3中的(1)那样，针对微型针10，对基板101中的针状部102的至少前端部(除了中空孔103内)进行疏水处理。由此，如图3所示，在利用Z轴控制器等使微型针10的前端部接触了药液30时，通过疏水效应能够仅在中空孔103中留有药液30。此时，优选避开针状部102的中心部的流路(中空孔103)和针状部102的前端部的表面(中空孔103的开口部的周缘部)实施疏水处理。需要至少在中空孔103内留有药液30。也可以是，对针状部102的末端部的周缘部(接近基板101的部分)也实施疏水处理。但是，在中空孔的深度(D)不足的情况下，也可以仅对中空孔103的开口部的周缘部实施疏水处理。

作为疏水处理，存在如下技术，能够根据各种试样来选择使用，上述技术为，基于等离子体处理的超疏水化、基于氟类表面改性剂的超疏水化、基于化学吸附法的超疏水化、基于溶胶-凝胶法的超疏水化、基于添加了氟类接枝共聚物和氟类树脂微粒的电沉积涂层的超疏水处理、基于硅烷偶联剂的疏水化、基于丙烯酸聚硅氧烷/二氧化硅复合膜的超疏水化、基于化学吸附单分子膜的疏水化、基于离子束改性的超疏水化等技术；以及将具有饱和氟烷基、烷基甲硅烷基、氟代酰基、长链烷基等官能团的化学物质进行涂布等技术。

药液30能够使用将药剂溶解或分散在水等溶剂中而形成的药液。在此，作为药剂能够使用药理活性物质或化妆品组成物。药剂能够按照使用者的用途适当选择。作为药理活性物质能够列举出流感疫苗等菌体、癌症患者等使用的止痛药、胰岛素、生物制剂、基因治疗药、注射剂、口服剂以及皮肤适用制剂。菌体是具有病原性的病毒、细菌、微生物的毒性减弱后或经过了化学处理后而形成的，是疫苗。

在药液30中除了药剂还能够含有稳定剂。尤其，在作为药剂使用了菌体时，通过在药液中添加糖类，能够使药剂稳定化。作为在药液30中添加的糖类，例如能够列举出：肌醇、半乳糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、核糖等单糖类；蔗糖、纤维二糖、海藻糖、麦芽糖、乳糖等二糖类；松三糖、蜜三糖等三糖类；环式糊精等低聚糖；糊精等多糖类；木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、甘露醇等糖醇等。在这些糖类中优先单糖类或二糖类，其中，从易于取得性的观点来看，更优选为从葡萄糖、蔗糖、海藻糖、果糖、乳糖以及它们的混合物选择的糖类。

另外，为了正确地进行浸渍，用图4所示的浸渍夹具40固定微型针，在针状部102的轴向上进行数值控制，从而能够仅使针状部102的前端侧与药液面接触。针状部102的轴向是指在三维空间的直角坐标系中以药液面为XY平面时的Z轴方向。浸渍夹具40通过使安装在浸渍夹具40的支撑体402上的多个爪401进行开闭，能够抓握(把持)微型针10。例如，浸渍夹具40为机械手或抓爪(gripper)。爪401能够如图5A中的(A)、(B)所示以2个点或3个点抓握微型针10，也能够如图5B所示抓握多个微型针10。此时，爪401以微型针10能够通过来自外部的压力容易地从浸渍夹具40脱离的方式暂时保持微型针10。

向中空孔103填充药液时，如图3中的(1)、图3中的(2)所示，在处于减压成比大气压低的第一压力的气氛中的腔室20的内部，将微型针10的针状部102的前端部浸渍至药液30后，如图3中的(3)所示，使腔室20内的压力成为比第一压力高的第二压力(例如开放为大气压)，由此药液30被填充至由有底孔构成的中空孔103。此后，如图4中的(4)那样，使药剂冻结干燥。

作为其它填充方法的例子，如图6所示，能够利用减压腔室20(在图6中未图示)内的药液罐50向由有底孔构成的中空孔103填充药液30。减压腔室20在内部具备药液罐50、以及一端的开口部与药液罐50连接的配管502。在配管502的壁部具有与内部连通的开口部501。药液罐50储存药液30。开口部501能够仅使一定量的药液30向外部渗出。此外，至少开口部501部分配置在减压腔室20内即可。

另外，在减压腔室20内，通过浸渍夹具40使微型针10的针状部102朝下，在减压状态下(第一压力：减压后的气氛中)，如图6所示，使前端部与药液30接触并浸渍在药液30中，在针状部102中留有药液30的状态下，设为比第一压力高的第二压力(例如大气压)，由此药液30被填充至中空孔103。

在此，在向中空孔103填充药液30时，为了从第一压力变化成第二压力，只要将压力调整为比第一压力高的第二压力即可。此时，在将第二压力设为大气压时，通过简单的控制能够设为第二压力。

另外，优选所述第一压力与所述第二压力之差处于0.02MPa以上0.08MPa以下的范围内。在所述第一压力与所述第二压力之差不足0.02MPa时，有时很难向中空孔103填充足够量的药液30。另一方面，在所述第一压力与所述第二压力之差超过0.08MPa时，药液的液面可能晃动，药液与针状部前端的接触变得不稳定，有时难于向中空孔103填充药液30。

也能够将开口部501形成为以直线状延伸，如图7A所示那样形成为能够使多个微型针10的针状部102的中空孔103同时浸渍的开口部501。此时，浸渍夹具40的形态成为图5B所示的使针状部102以一条直线状排列的把持形态。

另外，如图7B所示，作为开口部501也可以采用如下方式；在配管502的壁部形成钢笔的笔尖那样的直线状的裂缝(狭缝)，利用毛细管效应，使药液30经由直线状的裂缝供给至配管502的开口部501。

在药剂填充工序中，还可以是，从上方供给液体，针状部102的前端以朝向下方的状态与液面接触。但是，为了使液体与针状部稳定地接触，优选如图3所示那样针状部的前端以朝向下方的状态与液面接触。

＜药液的冻结干燥工序＞

向微型针10的针状部102的中空孔103填充后的药液30，例如通过液态氮等进行急速冷冻，此后一边减压一边干燥。此时，若一边使试样温度随着时间的经过而上升一边进行干燥，则能够缩短干燥时间，因此优选一边使试样温度随着时间的经过而上升一边进行干燥。例如，在使微型针的微型针部朝上的状态下，放入冻结干燥机进行干燥。干燥在1.33Pa的减压状态下进行。作为此时的温度上升的条件，使温度从-40℃至5℃以每3小时上升5℃的方式上升，使温度从5℃至25℃以每3小时上升10℃的方式上升。接着，从冻结干燥机取出干燥物，转移至放入有硅胶的保干器(防湿箱)，保存7天使其完全脱水，从而得到在中空孔103中填充有药液30后药液30被冻结干燥的微型针10。

利用手指或作为专用器具的涂药器(按压设备)将得到的微型针10向皮肤穿刺。然后，经过一定时间后，从皮肤取下微型针10。涂药器是用于固定微型针10的穿刺位置以及相对于皮肤的角度的辅助器具，对应于微型针10的形状而制作。通过利用涂药器，微型针10的使用者能够容易地进行穿刺。另外，通过利用涂药器，在使用者将微型针10向皮肤穿刺时，容易使穿刺的针状体的针部相对于皮肤从垂直方向进行穿刺。冻结干燥的药液30在微型针10穿刺了皮肤时，被皮肤内(皮下)的体液等溶解，药物在皮肤内释放。

此外，为了保护冻结干燥后的药液30，也可以用保护膜来覆盖(保护)针状部102或其前端部(至少中空孔103的开口部)。例如，该保护膜具有耐水性(疏水性)或耐湿性。另外，也可以具有耐热性、抗磨损性、抗氧化性、耐药性或耐污染性等。该保护膜优选在制作微型针10后安装在针状部102或其前端部(至少中空孔103的开口部)，在使用微型针10时取下。但是，实际上不限于上述的例子，作为暂时保护药液30的保护膜，也可以通过对人体无害且被皮肤内(皮下)的体液等溶解的材料来形成该保护膜，使保护膜和微型针10一起穿刺皮肤。另外，也可以用保护膜覆盖整个微型针10。例如，保护膜也可以是微型针10的容纳容器(壳体)。

如以上那样，能够制造本实施方式的填充有药剂后药剂被冻结干燥的中空型微型针。此外，本实施方式的中空型微型针及其制造方法不限于本实施方式，在各工序中还包括能够类推出的其它公知的方法。

＜本实施方式的效果＞

本实施方式的针状体的制造方法是制造填充有药剂后药剂被冻结干燥的微小的针状体的方法。例如，针状体是具有非贯通(有底孔)中空孔的中空型微型针。具体地说，通过激光加工等在针状体的中心部开设非贯通(有底)且前端部开口的中空孔，在腔室内配置针状体和药液并进行减压，使药液与针状体的前端部(至少中空孔的开口部)接触，在接触的状态下向大气开放，由此将药液填充至中空孔内，然后通过冻结干燥使中空孔内的药液固化。

根据本实施方式，在针状体的中心部具有非贯通(有底)且前端部开口的中空孔，使针状体的前端部(至少中空孔的开口部)与药液的液面接触，在减压后向大气开放，由此将药液填充至有底孔的中空孔。因此，即使不在腔室(容器)内的药液罐内准备大量的药液，也能够以低廉的价格制造在内部不进入杂质地填充并冻结干燥了药液的中空型微型针。另外，通过在中空孔中填充药液后通过冻结干燥使药液固化，能够获得如通过在针状体穿刺了皮肤时皮肤内(皮下)的体液等将中空孔中固化的药液溶解来释放药液这样的缓释性。

本发明的针状体能够在非贯通(有底孔)中空孔中稳定地填充所希望的量的药剂。在减压状态下进行注入，从而，与在大气压状态下填充药液的情况相比，能够避免气泡与药液同时混入到非贯通(有底孔)中空孔。

另外，与从具备贯通孔的中空型微型针的基板侧通过吸引来填充药液的情况相比，能够抑制药液填充量的偏差。

以上，本申请主张优先权的日本国专利申请2014-122515(申请日：2014年6月13日)的全部内容通过被参照而构成本公开内容的一部分。

在此，参照有限数量的实施方式进行了说明，但是保护范围不限于此，本领域技术人员能够基于上述公开内容的各个实施方式容易地进行变更。即，本发明不限于以上记载的各实施方式。能够基于本领域技术人员的知识对各实施方式施以设计的变更等，增加了这样的变更等后的方式也包含在本发明的范围内。

工业上的可利用性

在制造现场，在向微小的中空型微型针的中空孔导入药液时能够防止混入杂质，并且在使用现场，通过单纯的按压操作能够快速且无痛地经皮投放药剂，因此在临床医疗现场的可利用性极大。另外，不仅在医疗上，而且能够在需要微小的中空型微型针的各个领域进行利用。例如，还用于MEMS器件、光学部件、药物开发、化妆品、美容用途等中使用的填充有药剂后药剂被冻结干燥的微小的中空型微型针的制造方法。

以上，详细描述了本发明的实施方式，但是实际上不限于实施方式，在不脱离本发明的宗旨的范围内的变更也包含在本发明中。

附图标记的说明

10 微型针

20 减压腔室

30 药液

300 冻结干燥药剂

40 浸渍夹具

50 药液罐

101 基板

102 针状部

103 中空孔

401 爪

402 支撑体

501 开口部

502 配管

Claims (9)

1.一种针状体的制造方法，其特征在于，具有：

在基板的一个面上形成针状部的工序，该针状部为针状的构造体，且具备由从前端部向基板侧延伸的有底孔构成的中空孔；

在减压成比大气压低的第一压力的气氛中使所述针状部的前端部与药液的液面接触的工序；

在所述针状部的前端部与所述药液的液面接触的状态下，从所述第一压力的气氛变化成比该第一压力高的第二压力的气氛，向所述中空孔填充所述药液的工序；以及

对填充至所述中空孔的所述药液进行冻结干燥的工序。

2.如权利要求1所述的针状体的制造方法，其特征在于，

在使所述针状部的前端部与药液的液面接触的工序之前具备对所述前端部实施疏水处理的工序。

3.如权利要求1或2所述的针状体的制造方法，其特征在于，

所述针状部的前端部与药液的液面的接触是在所述针状部的前端侧朝向下方的状态下进行的。

4.如权利要求1至3中任一项所述的针状体的制造方法，其特征在于，

所述第二压力为大气压。

5.如权利要求1至4中任一项所述的针状体的制造方法，其特征在于，

所述第一压力与所述第二压力之差处于0.02MPa以上0.08MPa以下的范围内。

6.如权利要求1至5中任一项所述的针状体的制造方法，其特征在于，

具备储存所述药液的药液罐、以及从所述药液罐延伸且具有能够使所述药液渗出规定量的开口部的配管，

在使所述针状部的前端部与所述药液的液面接触的工序中，至少将所述配管的开口部部分配置在腔室内，在使所述腔室内减压成所述第一压力的状态下，使所述针状部的前端部与从所述配管的开口部渗出的药剂接触。

7.如权利要求1至6中任一项所述的针状体的制造方法，其特征在于，

所述药液包含菌体和糖类，

所述糖类为葡萄糖、蔗糖、海藻糖、果糖、乳糖以及它们的混合物中的任意一个。

8.如权利要求1至7中任一项所述的针状体的制造方法，其特征在于，

将从所述基板起至所述针状部的前端为止的所述针状部的高度定义为H，将使与所述针状部的轴正交的截面积换算为圆时的最大的直径定义为A，将所述有底孔的深度定义为D，此时，满足下述的(1)式～(3)式，

0.3mm≤H≤3mm…(1)

1≤(H/A)≤8…(2)

1/4≤(D/H)≤5…(3)。

9.一种针状体，其特征在于，

在基板的一个面上具备针状部，该针状部为针状的构造体，且具备由从前端部向基板侧延伸的有底孔构成的中空孔，

将从所述基板起至所述针状部的前端为止的所述针状部的高度定义为H，将使与所述针状部的轴正交的截面积换算为圆时的最大的直径定义为A，将所述有底孔的深度定义为D，此时，所述针状部满足下述的(4)式～(6)式，

0.3mm≤H≤3mm…(4)

1≤(H/A)≤8…(5)

1/4≤(D/H)≤5…(6)，

而且，在所述有底孔的内部填充有冻结干燥药剂。