WO2013129028A1 - 針状体および針状体の製造方法 - Google Patents

針状体および針状体の製造方法 Download PDF

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加藤　洋行
孝子 山本
義一 太郎良
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Definitions

  • the present invention relates to a needle-shaped body and a method for manufacturing the needle-shaped body.
  • the percutaneous absorption method in which a delivery product such as a drug is infiltrated from the skin and administered to the body is known as a method by which the delivery product can be easily administered without causing pain to the human body.
  • Japanese Laid-Open Patent Publication No. 48-93192 discloses a method of puncturing the skin using a needle-like body having a needle of ⁇ m order and administering a drug or the like into the skin in the field of transdermal administration. Yes.
  • a method for producing a needle-like body is disclosed.
  • an original plate is produced by machining, a transfer plate is formed from the original plate, and transfer processing molding is performed using the transfer plate to produce a needle-like body.
  • the material constituting the acicular body is a material that does not adversely affect the human body even if the damaged acicular body remains in the body.
  • International Publication No. 2008/020632 pamphlet discloses that a biocompatible material such as chitin / chitosan is used as the needle-shaped body material.
  • Chitin is a component contained in shells of crustaceans such as crabs and shrimps, and chitosan is a deacetylated product. Although there is no clear boundary line between chitin and chitosan, generally, chitin having a deacetylation of 70% or more is called chitosan.
  • Needle-like bodies that are soluble or insoluble in vivo are required depending on the application, such as the drug to be delivered and the prescription for symptoms. Whether it is soluble or insoluble, high biocompatibility is required.
  • An object of the present invention is to provide a needle-like body made of chitosan having high biocompatibility and having a low load on a living body.
  • the present invention provides a method for producing a needle-like body that has high water resistance and is capable of maintaining a fine shape even after puncturing the skin and has a low load on a living body.
  • the present invention shortens the time required for the step of increasing water resistance in the manufacturing process of a needle-shaped body that has high water resistance, has a low load on a living body, and can maintain a fine shape after puncturing the skin.
  • a manufacturing method is provided.
  • a needle-like protrusion and a support substrate that supports the protrusion are provided, and the protrusion includes a needle-like body including at least chitosan and citric acid.
  • a method for manufacturing a needle-like body comprising a needle-like protrusion and a support substrate that supports the protrusion.
  • A preparing an intaglio with a needle-like recess,
  • B preparing a liquid needle-shaped body material containing chitosan and an acid;
  • C filling the intaglio with the liquid needle-shaped body material;
  • D drying and solidifying the liquid needle-shaped material filled in the intaglio to obtain a solid made of the needle-shaped material;
  • E a step of detaching the solidified material composed of the needle-shaped body material from the intaglio, and
  • a manufacturing method is provided.
  • a method of manufacturing a needle-like body comprising a needle-like protrusion and a support substrate that supports the protrusion.
  • A preparing an intaglio with a needle-like recess,
  • B preparing a liquid needle-shaped body material containing chitosan and an acid;
  • C filling the intaglio with the liquid needle-shaped body material;
  • D drying and solidifying the liquid needle-shaped material filled in the intaglio to obtain a solid made of the needle-shaped material;
  • E a step of detaching the solidified material composed of the needle-shaped material from the intaglio, and
  • a manufacturing method is provided.
  • a method of manufacturing a needle-like body comprising a needle-like protrusion and a support substrate that supports the protrusion.
  • A preparing an intaglio with a needle-like recess,
  • B preparing a liquid needle-shaped body material containing chitosan, a first acid and a second acid;
  • C filling the intaglio with the liquid needle-shaped body material;
  • D drying and solidifying the liquid needle-shaped material filled in the intaglio to obtain a solid made of the needle-shaped material;
  • E detaching the solidified material made of the acicular material from the intaglio;
  • F immersing the solidified product composed of the detached needle-shaped body material in an aqueous alcohol solution,
  • the first acid is a trivalent or higher carboxylic acid or a dicarboxylic acid having a number average molecular weight of 110 or more
  • the second acid is a monocarboxylic
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of the acicular body according to the first embodiment.
  • FIG. 2 is a schematic cross-sectional view illustrating a manufacturing process of the needle-shaped body in the first embodiment.
  • FIG. 3 is a schematic cross-sectional view illustrating a manufacturing process of the needle-shaped body in the first embodiment.
  • FIG. 4 is a schematic cross-sectional view showing a manufacturing process of the needle-like body in Example 7.
  • FIG. 5 is a schematic cross-sectional view illustrating a manufacturing process of the needle-shaped body in Example 7.
  • FIG. 6 is a schematic cross-sectional view showing a manufacturing process of the needle-like body in Example 15.
  • FIG. 7 is a schematic cross-sectional view showing a manufacturing process of the needle-like body in Example 15.
  • the acicular body according to the first embodiment includes a needle-like protrusion and a support substrate that supports the protrusion, and the protrusion includes at least chitosan and citric acid.
  • the needle-like body 1 includes a needle-like protrusion 2 and a support substrate 3 that supports the protrusion 2.
  • the protrusion 2 contains at least chitosan and citric acid.
  • Chitosan which is a main component contained in the material of the protrusion, has biocompatibility, and uses at least one selected from the group consisting of chitosan, chitin / chitosan, chitin / chitosan derivatives, glucosamine, and glucosamine derivatives. be able to. Although there is no clear boundary line between chitin and chitosan, generally, chitin having a deacetylation of 70% or more is called chitosan. Deacetylation can be performed by a known method.
  • Chitosan / chitin / chitosan, chitin / chitosan derivatives, glucosamine derivatives may be derived from crustaceans, shrimp and other crustaceans, mycelium / microbe-produced plants, and those starting from them. it can.
  • Chitosan, chitin / chitosan and chitin / chitosan derivatives have a cosmetic effect on the skin and have a bactericidal and antibacterial effect, and therefore can be preferably used as a material for the protrusions of the needle-like body.
  • the material of the protrusion contains citric acid in addition to chitosan.
  • Citric acid is an acid that is safe for living bodies and is widely known as a food additive. For this reason, there is an effect that a sense of security of the user can be obtained.
  • the acicular body containing chitosan and citric acid according to the first embodiment has a form (1) that is hardly soluble in water after the alcohol aqueous solution immersion step described below, and water that does not perform the alcohol immersion step. It is roughly classified into a form (2) that is soluble in
  • the needle-like body of the form (1) that is sparingly soluble in water does not dissolve when it is punctured into the skin. Therefore, the delivery object can be administered to the skin after the needle-like body is punctured into the skin and the needle-like body is removed from the skin. It is also possible to administer the delivery material to the skin by previously applying and forming the delivery material on the surface of the needle-like body and puncturing the skin with the needle-like body having the delivery material formed on the surface.
  • the needle-like body (2) that is soluble in water dissolves when punctured into the skin.
  • needles containing chitosan and citric acid can further include a delivery product.
  • the needle-shaped body containing the delivery substance can be administered to the skin by dissolving the needle-like body when puncturing the skin.
  • the needle-like body that is soluble in water loses the protrusion when it is punctured once, it is possible to prevent the user of the needle-like body from puncturing the skin twice. Play.
  • examples of the delivery product in the present invention include physiologically active substances and cosmetic compositions.
  • the delivery product shall also include a biologic.
  • the biologic refers to the classification of drugs using raw materials or materials derived from human or animal cells or cell tissues.
  • the first embodiment also has an effect that a needle-like body without warping can be obtained. It is preferable that the needle-shaped body does not warp because warping performance of the needle-like body deteriorates when warping occurs.
  • the color of the needles changes depending on the amount of citric acid. For this reason, there also exists an effect that process control and quality control can be performed by the color.
  • the needle-shaped body can be white which is optimal for cosmetics or medical use.
  • the amount of citric acid contained in the protrusion is preferably in the range of 0.5% by mass or more and 40% by mass or less.
  • the amount of citric acid contained in the protrusions is preferably in the range of 0.5% by mass to 30% by mass.
  • the needle-like body can be white. As a result, there is a sense of cleanliness, and the resistance when puncturing the user's skin can be eased.
  • the amount of citric acid contained in the needle-like body is small. However, if the amount of citric acid in the needle-like body is less than 0.5% by mass, the productivity may be lowered because citric acid is removed.
  • the acicular body according to the first embodiment allows other organic acids to be contained in addition to chitosan and citric acid.
  • examples of other organic acids contained in the acicular body include acetic acid, succinic acid, lactic acid, glyoxylic acid, tartaric acid, pyruvic acid, oxalosuccinic acid, oxaloacetic acid, acetoacetic acid, levulinic acid, oxoglutaric acid.
  • the content (% by mass) of the organic acid in the needle-like body can be determined by ion chromatography.
  • the protrusion 1 may have any shape suitable for puncturing the skin.
  • the projecting portion 1 has a shape such as a cone, a pyramid, a cylinder, a prism, or a pencil shape (a body portion is a column shape and a tip portion is a cone shape).
  • the protrusion may be either (1) a form that exists on a support substrate, or (2) a form that a plurality of forests stand on a support base.
  • the protrusions are preferably arranged in an array.
  • the “array shape” indicates a state where the unit needle-like bodies are arranged. For example, a lattice arrangement, a close-packed arrangement, a concentric arrangement, a random arrangement, and the like are included.
  • an applicator for fixing the insertion position and direction of the needle-shaped body can be attached.
  • the needle-like body according to the first embodiment may be provided with a hole in the protrusion.
  • the hole may be a hole penetrating to the back surface of the support substrate or a non-through hole.
  • you may provide a hole in a support substrate.
  • the hole may be a through hole reaching the back surface of the support substrate or a non-through hole.
  • the size of the protrusion has a thickness and a length suitable for forming a puncture hole in the skin.
  • the height H of the protrusion 2 shown in FIG. 1 is preferably in the range of 10 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less.
  • the height H of the projection is the distance from the support substrate to the tip of the projection.
  • the height H of the protrusion is preferably determined in consideration of how deep the puncture hole formed when the needle-like body is punctured within the above range is formed in the skin.
  • the height H of the protrusion of the needle-like body is, for example, 10 ⁇ m or more and 300 ⁇ m or less, more preferably 30 ⁇ m or more and 200 ⁇ m or less, It is desirable to be within the range.
  • the height H of the protrusion of the needle-like body is 200 ⁇ m or more and 700 ⁇ m.
  • the thickness be in the range of 200 ⁇ m to 500 ⁇ m, more preferably 200 ⁇ m to 300 ⁇ m.
  • the height H of the protrusion of the needle-like body is in the range of 200 ⁇ m or more and 500 ⁇ m or less. It is preferable to do.
  • the height H of the projection of the needle-like body is in the range of 200 ⁇ m or more and 300 ⁇ m or less. It is preferable.
  • the width D of the protrusion is preferably in the range of 1 ⁇ m to 300 ⁇ m.
  • the width D of the protrusion is preferably determined in consideration of the depth of the puncture hole formed when the needle-like body is punctured within the above range.
  • the width D of the protrusion is the maximum length of the protrusions in contact with the support substrate when the protrusion is projected in parallel with the substrate surface.
  • the diameter of the circle on the surface in contact with the projection and the support substrate is the width D.
  • the protrusion is a regular quadrangular pyramid
  • the square diagonal of the surface in contact with the protrusion and the support substrate is the width D.
  • the protrusion is a cylinder
  • the diameter of the circle on the surface in contact with the protrusion and the support substrate is the width D.
  • the protrusion is a regular quadrangular prism
  • the square diagonal of the surface in contact with the protrusion and the support substrate is the width D.
  • the aspect ratio is preferably in the range of 1 to 10.
  • the tip angle ⁇ of the projection is 5 ° or more and 30 ° or less, more preferably 10 ° or more. It is desirable to be within the range of 20 ° or less.
  • the tip angle ⁇ indicates the largest angle (vertical angle) when the protrusion is projected in parallel with the support substrate surface.
  • the support substrate is preferably the same as the material of the protrusion.
  • the support substrate and the protrusions can be formed integrally.
  • the support substrate may have a multi-layer structure in which a material different from the material of the protruding portion is laminated on the lower layer.
  • the support substrate in which the upper layer on which the protrusion is formed is formed of the same material as the protrusion and the lower layer is formed of a material rich in flexibility can be bent into a roll shape.
  • a support substrate in which the upper layer is made of a material that is more malleable than the lower layer can be bent into a roll shape.
  • a support substrate in which the upper layer is made of a material having smaller shrinkage than the lower layer can also be bent into a roll shape.
  • a needle-like body provided with a support substrate in which the lowermost layer is formed of a flexible material can suppress damage to the protrusions even if they are stored in layers.
  • An original plate for determining the shape of the needle-like body is prepared, and an intaglio plate in which the desired shape of the needle-like body is inverted from the original plate is prepared.
  • the original plate for determining the shape of the needle-like body can be manufactured by a known method according to the shape of the needle-like body.
  • the original plate may be formed using a fine processing technique. Examples of the fine processing technique include a lithography method, a wet etching method, a dry etching method, a sand blasting method, a laser processing method, and a precision machining method.
  • a known shape transfer method can be used. For example, (1) formation of Ni intaglio by Ni electroforming, (2) transfer molding using molten resin, and the like can be mentioned.
  • a biocompatible chitosan is dissolved in an aqueous solution of citric acid to prepare a liquid needle-shaped material containing chitosan and citric acid.
  • the liquid needle-shaped body material preferably has a fluidity that can flow into the intaglio, and may be in the form of a gel.
  • the mixing ratio of chitosan and citric acid may be adjusted as appropriate so that the liquid needle-like material in which chitosan is well dissolved can be obtained.
  • the mixing ratio of chitosan and citric acid is desirably 30 to 50% by mass of chitosan and 50 to 70% by mass of citric acid.
  • ⁇ Filling process of liquid needle-shaped body material Fill the intaglio with a liquid needle-shaped body material.
  • a known method can be appropriately selected according to the shape and dimensions of the intaglio.
  • a spin coating method, a method using a dispenser, a casting method, or the like can be used.
  • the environment around the intaglio may be reduced or reduced in vacuum.
  • the liquid needle-shaped material filled in the intaglio is dried and solidified to obtain a solidified product made of the needle-shaped material. Solidification is completed even when drying at room temperature, but it is preferable to shorten the production time by heat drying.
  • the heating temperature is preferably set to a temperature at which the aqueous solution does not boil in order to avoid bubbles remaining in the needle-like body. For this reason, it is preferable to make heating temperature into the range of 50 to 90 degreeC.
  • the heating may be any known heating means, and for example, a hot plate on which an intaglio plate filled with a liquid needle-shaped material is placed can be used.
  • the solidified material made of the acicular material is removed from the intaglio.
  • the detached solidified product has a needle shape that is the final shape.
  • the desorption method for example, a method of peeling the solidified material from the intaglio plate with a physical force, a method of chemically dissolving the intaglio plate, or the like can be used.
  • the solidified body composed of the detached acicular body material It is preferable to immerse the product in an alcohol aqueous solution to partially remove the organic acid in the needle-shaped body.
  • Alcohol is not particularly limited as long as it is compatible with water.
  • ethanol methanol, and propanol can be used.
  • ethanol is preferably used from the viewpoint of biological safety.
  • the alcohol aqueous solution preferably has an alcohol concentration of 50 to 90% by mass. If the alcohol concentration of the alcohol aqueous solution exceeds 90% by mass, it may be difficult to sufficiently elute the acid contained in the solidified material made of the needle-shaped body material, and the immersion time may be prolonged and productivity may be reduced. is there. On the other hand, when the alcohol concentration of the aqueous alcohol solution is less than 50% by mass, the obtained needle-shaped body may swell.
  • the alcohol aqueous solution may be at room temperature, but is preferably heated to promote the elution of the acid in the solidified product.
  • the heating is preferably within the range of 40 ° C. or more and 60 ° C. or less.
  • the time for immersing the solidified product in the aqueous alcohol solution cannot be generally specified depending on the type and concentration of the alcohol, but is preferably 8 hours to 5 days.
  • the solidified product When immersing the solidified product in an aqueous alcohol solution, it is preferable to perform treatment in multiple stages of sequentially immersing the solid aqueous solution in a high concentration and a low concentration alcohol aqueous solution.
  • the solidified product is immersed in an alcohol aqueous solution having a concentration of 70% by mass or more and 90% by mass or less, and then the solidified product is transferred and immersed in an alcohol aqueous solution having a concentration of 50% by mass or more and less than 70% by mass.
  • the solidified product having a needle-like shape obtained by drying, solidification, and desorption from the intaglio after molding with the intaglio includes not only chitosan but also an acid.
  • a needle-like body that is not immersed in alcohol is poor in water resistance because it contains an acid, and if used as a needle-like body as it is, it dissolves upon contact with water or immersion in water. As a result, it dissolves in vivo.
  • biocompatible chitosan that has been immersed in alcohol has a property that it is difficult to dissolve in water. Therefore, it is difficult to dissolve in water, exhibits high water resistance, can be punctured without damaging the skin, and can maintain a fine shape (micro three-dimensional structure on the order of ⁇ m) even after puncture.
  • a needle-shaped body having a low load can be manufactured.
  • the acicular body is sparingly soluble in water
  • the acicular body is immersed in a pH 7.5 phosphate buffer solution (PBS) for 24 hours, and then the acicular body. It means that the reduced volume of at least the protrusion of the body is 5% or less of the volume before immersion.
  • PBS pH 7.5 phosphate buffer solution
  • the needle-like body includes a needle-like protrusion and a support substrate that supports the protrusion. At least the protrusion is formed from a material containing chitosan. The details of the protrusion described here are the same as those described in the first embodiment.
  • the present inventors When manufacturing needle-shaped bodies from liquid needle-shaped body materials containing chitosan and acid, the present inventors perform water resistance treatment after forming the needle-shaped bodies, so that they are difficult to dissolve in water and have high water resistance. It has been found that a needle-shaped body that can be punctured without damaging the skin and can maintain a fine shape (fine three-dimensional structure on the order of ⁇ m) even after puncture can be manufactured with a low load on the living body. It was.
  • a needle-like solidified product is formed from a liquid needle-like material containing chitosan and acid, and the solidified product is immersed in an aqueous alcohol solution, or a liquid needle-like material containing chitosan and acid Then, a solidified product of needles is formed, and a water resistance treatment is performed by a process of acetylating the solidified product.
  • This water-resistant treatment makes it difficult to dissolve in water, exhibits high water resistance, can be punctured without damaging the skin, and can maintain a fine shape even after puncture, and has a low load on the living body. It was found that the body can be manufactured.
  • At least the protrusions of the needle-shaped body manufactured in the second embodiment are hardly soluble in water.
  • “at least the protrusion of the needle-like body is hardly soluble in an aqueous solvent” means “after the needle-like body is immersed in a pH 7.5 phosphate buffer solution (PBS) for 24 hours, This means that the reduced volume of the protrusion is 5% or less of the volume before immersion.
  • PBS pH 7.5 phosphate buffer solution
  • a biocompatible chitosan is dissolved in an acid aqueous solution to prepare a liquid needle-shaped material containing chitosan and acid.
  • the liquid needle-shaped body material preferably has a fluidity that can flow into the intaglio, and may be in the form of a gel.
  • an organic acid or an inorganic acid can be used as the acid.
  • organic acids include acetic acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, glyoxylic acid, pyruvic acid, oxalosuccinic acid, oxaloacetic acid, acetoacetic acid, levulinic acid, oxoglutaric acid.
  • inorganic acid include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the mixing ratio of chitosan and acid is appropriately adjusted according to the type of acid from the viewpoint of obtaining a liquid needle-like material in which chitosan is well dissolved.
  • the solidified material made of the acicular material is removed from the intaglio.
  • the detached solidified product has a needle shape that is the final shape.
  • the desorption method for example, a method of peeling the solidified material from the intaglio plate with a physical force, a method of chemically dissolving the intaglio plate, or the like can be used.
  • the solidified material made of the needle-shaped body material is subjected to water resistance treatment.
  • the water resistance treatment includes (1) a step of forming a solid product of a needle-like body from a liquid needle-like material containing chitosan and an acid, and immersing the solidified product in an aqueous alcohol solution, or (2) containing a chitosan and an acid. It can be carried out by any of the steps of forming a solidified needle-like body from a liquid needle-like material and acetylating the solidified substance.
  • a solidified product of a needle-like body formed from a liquid needle-like material containing chitosan and an acid is immersed in an aqueous alcohol solution.
  • the alcohol in which the solidified product of the needle-like body is immersed the concentration and temperature of the aqueous alcohol solution, and the time for which the solidified product is immersed in the aqueous alcohol solution are the same as described in the first embodiment.
  • Biocompatible chitosan is difficult to dissolve in water. Therefore, in order to produce chitosan needles using an intaglio, it is necessary to prepare chitosan in advance with an aqueous acid solution to prepare a liquid needle material. Since such a liquid needle-like material contains not only chitosan but also an acid, the solidified product having a needle-like shape obtained by drying, solidification and desorption from the intaglio is formed by chitosan. In addition to acids. The obtained solidified product contains acid and thus has poor water resistance. When used as it is as an acicular body, it is dissolved by contact with water or immersion in water. As a result, it not only dissolves in the living body and has a high load on the living body, but also cannot maintain a fine needle-like shape after puncturing.
  • the water resistance treatment (1) by performing the water resistance treatment (1) on the solidified material described above, it is difficult to dissolve in water, exhibits high water resistance, can be punctured without being damaged to the skin, and puncture It is possible to manufacture a needle-like body that can maintain a fine shape even later and has a low load on the living body.
  • a known method can be used for acetylating the solidified material composed of the detached needle-shaped material. Specifically, acetylation is performed by immersing the solidified product made of needle-shaped body material in a mixed solution of acetic anhydride and methanol, and then immersing the solidified product taken out from the mixed solution in methanol to perform dehydration. Complete.
  • the mixed solution is preferably prepared by mixing, for example, 10 to 20% by mass of acetic anhydride and 80 to 90% by mass of methanol.
  • the second embodiment employing the water resistance treatment (2) it is difficult to dissolve in water, exhibits high water resistance, can be punctured without being damaged to the skin, and maintains a fine shape even after puncture. Therefore, a needle-like body having a low load on a living body that can be manufactured can be manufactured.
  • the biocompatible chitosan is dissolved in an aqueous solution of an acid to acetylate the solidified chitosan having a needle-like shape obtained from the liquid needle-like material, thereby causing water-solubility of chitosan.
  • Amino groups can be reduced.
  • it is difficult to dissolve in water exhibits high water resistance, can be punctured without damaging the skin, and can maintain a fine shape (fine three-dimensional structure on the order of ⁇ m) even after puncture.
  • a needle-shaped body having a low load can be manufactured.
  • the acicular body consisting of the obtained acetylated chitosan has an acetylation degree of 35% or more and 80% or less.
  • the degree of acetylation of acetylated chitosan is less than 35%, it is difficult to obtain a needle-like body having at least protrusions that are difficult to dissolve in water and exhibit high water resistance.
  • the degree of acetylation of acetylated chitosan exceeds 80%, the reaction time becomes longer and the productivity may be lowered.
  • a more preferable degree of acetylation is 40% or more and 70% or less.
  • the needle-like body includes a needle-like protrusion and a support substrate that supports the protrusion. At least the protrusion is formed from a material containing chitosan. The details of the protrusion described here are the same as those described in the first embodiment.
  • a water-resistant treatment is performed in which a solidified product of a needle-like body is formed from a liquid needle-like material containing chitosan, a first acid, and a second acid, and the solidified product is immersed in an aqueous alcohol solution. Therefore, a needle-like body that is difficult to dissolve in water, exhibits high water resistance, can be punctured without damaging the skin, and can maintain a fine shape even after puncture has a low load on a living body. Can do.
  • At least the protrusions of the needle-shaped body manufactured in the third embodiment are hardly soluble in water.
  • “at least the protruding portion of the needle-like body is hardly soluble in an aqueous solvent” means “after the needle-like body is immersed in pH 7.4 phosphate buffered saline (PBS) for 24 hours, "At least the reduced volume of the protrusions is 5% or less of the volume before immersion”.
  • Biocompatible chitosan is dissolved in an aqueous solution of a first acid and a second acid to prepare a liquid needle-shaped body material containing chitosan and those acids. It is preferable that the liquid needle-shaped body material has fluidity to such an extent that it can flow into the intaglio.
  • the adjusted needle-like body material may be in the form of a gel instead of a liquid as long as it has fluidity that can flow into the intaglio.
  • the first acid is preferably a trivalent or higher carboxylic acid or a dicarboxylic acid having a number average molecular weight of 110 or higher.
  • the second acid is preferably a monocarboxylic acid or a dicarboxylic acid having a number average molecular weight of less than 110.
  • the first acid and the second acid are used for dissolving chitosan in an aqueous solution, and further, a part thereof is removed in a water resistance step described later to impart water resistance to the needle-shaped body.
  • a trivalent or higher carboxylic acid or a dicarboxylic acid having a number average molecular weight of 110 or more as the first acid
  • a monocarboxylic acid or a dicarboxylic acid having a number average molecular weight of less than 110 As the second acid, Not only has high water resistance, it has sufficient needle strength to puncture the skin, and can maintain a fine needle-like shape after puncturing the skin.
  • the time required for the step of increasing water resistance can be shortened.
  • the first acid is selected from acids having a function of making the needle-like body insoluble in water and imparting sufficient strength to the needle-like body by remaining in the material after the water resistance treatment.
  • the first acid is preferably selected from citric acid, tartaric acid, fumaric acid, and maleic acid. Of these, citric acid is preferably used as the first acid.
  • the second acid is selected from acids having a function of shortening the treatment time compared to the case where only the first acid is used as the material during the water resistance treatment.
  • the second acid is preferably eluted into the alcohol more rapidly than the first acid from the solidified product of the needle-shaped material when the solidified product of the needle-shaped material is subjected to water resistance treatment.
  • the second acid is preferably selected from formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, oxalic acid, and malonic acid. Among these, it is preferable to use acetic acid as the second acid.
  • the needle-shaped body is manufactured using only the first acid composed of a trivalent or higher carboxylic acid or a dicarboxylic acid having a number average molecular weight of 110 or higher as an acid, a needle sufficient to puncture the skin.
  • a needle-like body having strength can be obtained.
  • the first acid is easily taken into the chitosan, the time required for imparting water resistance to the needle-like body in the water resistance process described later becomes enormous.
  • the acicular body when the acicular body is produced using only the second acid composed of a monocarboxylic acid or a dicarboxylic acid having a number average molecular weight of less than 110 as the acid, the acicular body is water resistant in the water resistance step described later. It is possible to shorten the time required to give However, a needle-like body with sufficient needle strength that can puncture the skin cannot be obtained. In addition, the needle-like body itself is warped and curved.
  • the present inventors have found that a needle-like body having sufficient needle strength can be produced in a short time by using a first acid and a second acid in combination as acids.
  • the mixing ratio of chitosan, the first acid and the second acid is determined from the viewpoint of obtaining a liquid needle-like material in which chitosan is well dissolved and from the solidified product in which the second acid is made of the needle-like material. From the viewpoint of elution into the alcohol more rapidly than the acid, the amount is appropriately adjusted according to the types of the first and second acids.
  • the solidified material made of the acicular material is removed from the intaglio.
  • the detached solidified product has a needle shape that is the final shape.
  • the desorption method for example, a method of peeling the solidified material from the intaglio plate with a physical force, a method of chemically dissolving the intaglio plate, or the like can be used.
  • the solidified material made of the needle-shaped body material is subjected to water resistance treatment.
  • the water resistance treatment is performed by immersing the solidified product of the needle-like body in an aqueous alcohol solution from the liquid needle-like material containing chitosan, the first acid, and the second acid.
  • the alcohol in which the solidified product of the needle-like body is immersed the concentration and temperature of the aqueous alcohol solution, and the time for which the solidified product is immersed in the aqueous alcohol solution are the same as described in the first embodiment.
  • the third embodiment adopting the water-resistant treatment, it is difficult to dissolve in water, exhibits high water resistance, has sufficient needle strength, can be punctured without being damaged on the skin, and even after puncture.
  • a needle-like body having a low load on a living body capable of maintaining a fine shape can be manufactured.
  • Biocompatible chitosan is difficult to dissolve in water. For this reason, in order to produce chitosan needles using an intaglio, it is necessary to prepare chitosan in advance with an aqueous acid solution to prepare a liquid needle material. Since such a liquid needle-like material contains not only chitosan but also an acid, the solidified product having a needle-like shape obtained by drying, solidification and desorption from the intaglio is formed by chitosan. In addition to acids. The obtained solidified product contains acid and thus has poor water resistance. When used as it is as an acicular body, it is dissolved by contact with water or immersion in water. As a result, it not only dissolves in the living body and has a high load on the living body, but also cannot maintain a fine needle-like shape after puncturing.
  • chitosan is made into an aqueous solution using an acid, and after forming a needle-like solidified product, the acid is removed by alcohol immersion to impart water resistance.
  • a first acid that imparts strength to the needle-like body as an acid and a second acid that shortens the water resistance treatment step time are used in combination. This not only provides water resistance, but also has sufficient needle strength to puncture the skin, and the needle is manufactured in a shortened time after the puncture has maintained the fine needle-like shape. It becomes possible.
  • the acicular body manufactured in the third embodiment includes a total amount of the first acid and the second acid in the range of 0.5% by mass to 40% by mass with respect to the acicular body. Is preferred.
  • the total amount of the acid By setting the total amount of the acid to 40% by mass or less, water resistance can be imparted to the needle-shaped body.
  • the total amount of the acid exceeds 40% by mass, it is difficult to make the needle-like body hardly soluble. From the viewpoint of making the needle-like body water resistant, the smaller the total amount of acid contained in the needle-like body, the better.
  • the total amount of acid is less than 0.5% by mass, the strength of the needle decreases, and the needle breaks or bends, making it difficult to puncture the skin.
  • the manufacturing method of the acicular body of this invention and a acicular body is not limited to a present Example.
  • Example 1 First, precision machining is applied to a silicon substrate to form protrusions in which 36 square squares (height: 150 ⁇ m, bottom surface: 60 ⁇ m ⁇ 60 ⁇ m) are arranged in a grid of 6 rows and 6 rows at 1 mm intervals. Produced. Subsequently, a nickel film having a thickness of 500 ⁇ m was formed on the original made from the silicon substrate by plating. Thereafter, the original plate was dissolved and removed with an aqueous potassium hydroxide solution having a concentration of 30% by mass heated to 90 ° C. to produce an intaglio plate 11 made of nickel (shown in FIG. 2A).
  • chitosan was dissolved in a citric acid aqueous solution to prepare a liquid needle-shaped body material.
  • This liquid needle-shaped body material 12 was accommodated in a beaker 13 (shown in FIG. 2A).
  • the liquid needle-shaped body material 12 had a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 10% by mass of citric acid.
  • the intaglio 11 was filled with the liquid needle-like material 12 using a spin coating method (shown in FIG. 2B). Subsequently, the intaglio 11 filled with the liquid needle-shaped body material 12 is heated at 90 ° C. for 10 minutes using a heat source 14, and the needle-shaped body material 12 is dried and solidified to be a solidified product 15 made of the needle-shaped body material. Was obtained (shown in FIG. 2 (c)). Here, a hot plate was used as the heat source 14.
  • the solidified material 15 made of the needle-shaped body material was peeled off (desorbed) from the intaglio 11 and the solidified material 15 made of the needle-shaped body material was taken out (shown in FIG. 2D).
  • a 70% by weight ethanol aqueous solution 17 was accommodated in the beaker 16, and the solidified material 15 made of a needle-shaped material was immersed in the ethanol aqueous solution 17 for 18 hours (shown in FIG. 3 (e)). Thereafter, the solidified product 15 was taken out from the ethanol aqueous solution 17 and naturally dried to obtain the needle-like body 1 shown in FIG.
  • Example 2 The same as in Example 1 except that the liquid needle-shaped material used was a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 10% by mass of citric acid, and an ethanol aqueous solution having a concentration of 90% by mass.
  • the needle-shaped body was manufactured by a simple method.
  • Example 3 A liquid needle-shaped body material having a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 10% by mass of citric acid and an aqueous ethanol solution having a concentration of 70% by mass was immersed for 9 hours, and then an aqueous ethanol solution A needle-like body was produced in the same manner as in Example 1 except that a 50 mass% concentration was used and the sample was immersed for 9 hours.
  • Example 4 Immersion time using a liquid needle-shaped material having a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 10% by mass of citric acid and an aqueous ethanol solution heated to 40 ° C. at a concentration of 70% by mass A needle-like body was produced in the same manner as in Example 1 except that the time was changed to 8 hours.
  • Example 5 A needle-like body was produced in the same manner as in Example 1 except that a liquid needle-like body material having a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 6% by mass of citric acid was used.
  • Example 6 Using the same liquid needle-like material as in Example 1 (with a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 10% by mass of citric acid), the solidified product after desorption from the intaglio was converted into an aqueous ethanol solution. A needle-like body was produced in the same manner as in Example 1 except that it was not immersed.
  • Example 1 A needle-like body was produced in the same manner as in Example 1 except that a liquid needle-like material having a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 3% by mass of acetic acid was used.
  • Example 2 (Comparative Example 2) Using the same liquid needle-like material as in Example 1 (with a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 3% by mass of acetic acid), the solidified product after desorption from the intaglio was immersed in an aqueous ethanol solution. A needle-like body was produced in the same manner as in Example 1 except that this was not done.
  • the acicular body is dissolved in 0.5 mol% hydrochloric acid aqueous solution, and the obtained acicular body solution is quantitatively analyzed by ion chromatography (DX-320, manufactured by Nippon Dionex Co., Ltd.). The amount of was determined. The results are also shown in Table 1.
  • the needles of Examples 1 to 5 were measured for a volume before being immersed in a pH 7.5 phosphate buffer solution (PBS) for 24 hours and a volume after being immersed for 24 hours. As a result, the decrease volume of each needle-like body after immersion was 5% or less of the volume before immersion.
  • PBS pH 7.5 phosphate buffer solution
  • the needle-like bodies of Examples 1 to 4 were light white to white in color and excellent in cleanliness.
  • the needle-like bodies of Examples 1 to 5 were punctured into the artificial skin, and the volume of the needle-like body before standing for 3 hours and the volume after standing for 3 hours were measured. As a result, the reduced volume of each needle-like body after puncturing and standing for 3 hours was 5% or less of the volume before puncturing and standing.
  • the temperature of the aqueous ethanol solution without temperature is 20 ° C.
  • Example 7 First, precision machining is applied to a silicon substrate to form projections in which 36 square hexagonal pyramids (height: 150 ⁇ m, bottom surface: 60 ⁇ m ⁇ 60 ⁇ m) are arranged in a grid of 6 rows and 6 rows at 1 mm intervals. did. Subsequently, a nickel film having a thickness of 500 ⁇ m was formed on the original made from the silicon substrate by plating. Thereafter, the original plate was dissolved and removed with an aqueous potassium hydroxide solution having a concentration of 30% by mass heated to 90 ° C. to prepare an intaglio plate 21 made of nickel.
  • chitosan was dissolved in a 5% by mass aqueous citric acid solution to prepare a liquid needle-shaped body material.
  • the liquid needle-shaped body material 22 was accommodated in a beaker 23 (shown in FIG. 4A).
  • the liquid needle-shaped body material 22 had a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 7% by mass of citric acid.
  • the intaglio 21 was filled with the liquid needle-like material 22 using a spin coating method (shown in FIG. 4B). Subsequently, the intaglio 21 filled with the liquid needle-shaped body material 22 is heated at 90 ° C. for 10 minutes using a heat source 24, and the needle-shaped body material 22 is dried and solidified to be a solidified product 25 made of the needle-shaped body material. Was obtained (shown in FIG. 4 (c)). Here, a hot plate was used as the heat source 24.
  • the solidified material 25 made of the needle-shaped body material was peeled off (desorbed) from the intaglio plate 21, and the solidified material 25 made of the needle-shaped body material was taken out (shown in FIG. 4D).
  • a 90% by weight ethanol aqueous solution 27 was accommodated in the beaker 26, and the solidified material 25 made of the needle-shaped material was immersed in the ethanol aqueous solution 27 for 18 hours (shown in FIG. 5 (e)). Thereafter, the solidified product 25 was taken out from the ethanol aqueous solution 27 and naturally dried to obtain the needle-like body 1 shown in FIG.
  • Example 8 In the step of immersing in an ethanol aqueous solution, a needle-like body was prepared in the same manner as in Example 7 except that the solidified material 15 made of the needle-like body material was immersed in an 80 mass% ethanol aqueous solution for 18 hours.
  • Example 9 In the step of immersing in an ethanol aqueous solution, a needle-like body was prepared in the same manner as in Example 7 except that the solidified material 15 made of the needle-like body material was immersed in a 70 mass% ethanol aqueous solution for 16 hours.
  • Example 10 In the step of immersing in an aqueous ethanol solution, a needle-like body was produced in the same manner as in Example 7 except that the solidified material 15 made of the needle-like body material was immersed in an aqueous ethanol solution having a concentration of 60% by mass for 16 hours.
  • Example 11 In the step of immersing in the aqueous ethanol solution, the acicular body was prepared in the same manner as in Example 7 except that the solidified material 15 made of the acicular body material was immersed in an 80% by weight ethanol aqueous solution heated to 50 ° C. for 10 hours. Fabrication was performed.
  • Example 12 In the step of immersing in the ethanol aqueous solution, the solidified material 15 made of the acicular body material is immersed in an 80% by weight aqueous ethanol solution for 5 hours, and further, the solidified material 15 made of the acicular body material in the 60% by weight aqueous ethanol solution.
  • a needle-like body was prepared in the same manner as in Example 7, except that the sample was immersed for 5 hours.
  • Example 3 (Comparative Example 3) Using the same liquid needle-like material as in Example 7 (with a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 7% by mass of citric acid), the solidified product after desorption from the intaglio was converted into an aqueous ethanol solution. A needle-like body was produced in the same manner as in Example 1 except that it was not immersed.
  • Example 13 First, precision machining is applied to a silicon substrate to form projections in which 36 square hexagonal pyramids (height: 150 ⁇ m, bottom: 60 ⁇ m ⁇ 60 ⁇ m) are arranged in a grid of 6 rows and 6 rows at 1 mm intervals. did. Subsequently, a nickel film having a thickness of 500 ⁇ m was formed on the original made from the silicon substrate by plating. Thereafter, the original plate was dissolved and removed with an aqueous solution of potassium hydroxide having a concentration of 30% by mass heated to 90 ° C. to prepare an intaglio plate made of nickel.
  • chitosan was dissolved in an acetic acid aqueous solution having a concentration of 5% by mass to prepare a liquid needle-shaped material.
  • This liquid needle-shaped body material was accommodated in a beaker.
  • the liquid acicular material had a composition dissolved in water at a ratio of 5% by mass of chitosan and 2.5% by mass of acetic acid.
  • the liquid needle-shaped material was filled into the intaglio using a spin coating method. Subsequently, the intaglio plate filled with the liquid needle-shaped body material was heated at 90 ° C. for 10 minutes using a heat source, and the needle-shaped body material was dried and solidified to obtain a solidified product made of the needle-shaped body material.
  • a hot plate was used as a heat source.
  • the solidified material made of the needle-shaped body material was peeled off (desorbed) from the intaglio, and the solidified material made of the needle-shaped body material was taken out.
  • a mixed solution of 5 g of acetic anhydride and 40 g of methanol was placed in a beaker, and a solidified material made of needle-shaped material was immersed in this mixed solution for 2 days. Subsequently, the solidified product was taken out from the mixed solution, and this solidified product was immersed in methanol in a beaker for 1 day. Then, the acicular body was obtained by air-drying the solidified material taken out from methanol.
  • Example 14 A needle-like body was produced in the same manner as in Example 7, except that the time of immersion in a mixed solution of 5 g of acetic anhydride and 40 g of methanol was 1 day.
  • Example 4 A needle-like body was produced in the same manner as in Example 7 except that the solidified material made of the needle-like body material was not immersed in a mixed solution of 5 g of acetic anhydride and 40 g of methanol and methanol.
  • the volume before being immersed in a pH 7.5 phosphate buffer solution (PBS) for 24 hours and the volume after being immersed for 24 hours were measured.
  • the decrease volume of each needle-like body after immersion was 5% or less of the volume before immersion.
  • the needle-like bodies of Examples 7 to 12 were punctured into the artificial skin, and the volume of the needle-like body before being allowed to stand for 3 hours and the volume after being allowed to stand for 3 hours were measured. As a result, the reduced volume of each needle-like body after puncturing and standing for 3 hours was 5% or less of the volume before puncturing and standing.
  • the degree of acetylation was measured by colloid titration on the needles obtained in Examples 13 and 14 and Comparative Example 4.
  • colloidal titration toluidine blue solution was used as an indicator, and titration was performed with a polyvinyl potassium sulfate solution. It can be seen that the needles of Examples 13 and 14 have acetylation degrees of 38% and 78%, respectively, and do not dissolve in PBS in Confirmation Test 1.
  • the needle-like body of Comparative Example 4 produced without being immersed in a mixed solution of acetic anhydride and methanol after being dissolved in chitosan and an aqueous acid solution was 16%, and the confirmation test 1 was dissolved in PBS and the needle-like shape of the protrusion could not be maintained.
  • Example 15 First, precision machining is applied to a silicon substrate to form projections in which 36 square hexagonal pyramids (height: 150 ⁇ m, bottom surface: 60 ⁇ m ⁇ 60 ⁇ m) are arranged in a grid of 6 rows and 6 rows at 1 mm intervals. did. Subsequently, a nickel film having a thickness of 500 ⁇ m was formed on the original made from the silicon substrate by plating. Thereafter, the original plate was dissolved and removed with an aqueous potassium hydroxide solution having a concentration of 30% by mass heated to 90 ° C. to produce an intaglio plate 31 made of nickel (shown in FIG. 6A).
  • chitosan was dissolved in an acid mixed aqueous solution of 2.04% by mass of citric acid and 1.27% by mass of acetic acid to prepare a liquid needle-shaped body material.
  • This liquid needle-shaped body material 32 was accommodated in a beaker 33 (shown in FIG. 6A).
  • the liquid needle-shaped body material 32 had a composition dissolved in water at a ratio of 2.48% by mass of chitosan, 1.99% by mass of citric acid and 1.24% by mass of acetic acid.
  • the intaglio 31 was filled with the liquid needle-shaped material 32 using a spin coat method (shown in FIG. 6B). Subsequently, the intaglio 31 filled with the liquid needle-shaped material 32 is allowed to stand for 48 hours on a support plate 34 made of, for example, a metal, and the needle-shaped material 32 is naturally dried and solidified. A solidified product 35 made of a body material was obtained (shown in FIG. 6C).
  • the solidified material 35 made of the needle-shaped body material was peeled off (desorbed) from the intaglio plate 31, and the solidified material 35 made of the needle-shaped body material was taken out (shown in FIG. 6D).
  • Example 16 In the step of preparing the liquid needle-shaped body material, chitosan is dissolved in an acid mixed aqueous solution of 2.05% by mass of citric acid and 0.64% by mass of acetic acid, and 2.50% by mass of chitosan with respect to water.
  • a needle-shaped body was prepared in the same manner as in Example 15 except that the composition was dissolved at a ratio of 00 mass% and acetic acid 0.62 mass%.
  • Example 17 In the step of preparing the liquid needle-shaped body material, chitosan is dissolved in an acid mixed aqueous solution of 2.31% by mass of citric acid and 0.26% by mass of acetic acid, and 2.50% by mass of chitosan with respect to water.
  • a needle-shaped body was prepared in the same manner as in Example 15 except that the composition was dissolved at a ratio of 25 mass% and acetic acid 0.25 mass%.
  • Example 18 In the step of preparing the liquid needle-shaped body material, chitosan is dissolved in an acid mixed aqueous solution of 2.05% by mass of citric acid and 0.64% by mass of formic acid, and 2.50% by mass of chitosan with respect to water.
  • a needle-shaped body was prepared in the same manner as in Example 15 except that the composition was dissolved at a ratio of 00 mass% and formic acid 0.62 mass%.
  • Example 19 In the step of preparing the liquid needle-shaped body material, chitosan is dissolved in an acid mixed aqueous solution of 2.31% by mass of citric acid and 0.26% by mass of formic acid, and 2.50% by mass of chitosan with respect to water.
  • a needle-shaped body was prepared in the same manner as in Example 15 except that the composition was dissolved at a ratio of 25 mass% and formic acid 0.25 mass%.
  • chitosan is dissolved in an acid mixed aqueous solution of 2.05% by mass of citric acid and 0.64% by mass of acetic acid, and 2.50% by mass of chitosan with respect to water.
  • the composition was dissolved in a ratio of 00% by mass and 0.62% by mass of acetic acid. Fabrication was performed.
  • Example 21 In the step of preparing the liquid needle-shaped body material, chitosan is dissolved in an acid mixed aqueous solution of 2.05% by mass of citric acid and 0.64% by mass of formic acid, and 2.50% by mass of chitosan with respect to water.
  • the composition was dissolved in a ratio of 00 mass% and formic acid 0.62 mass%, and the acicular body was prepared in the same manner as in Example 15 except that the time for immersing the solidified material 15 made of the acicular body material was 8 hours. Fabrication was performed.
  • chitosan was dissolved in a 3.18% by mass aqueous solution of citric acid, and dissolved in a ratio of 2.48% by mass chitosan and 3.11% by mass citric acid to water.
  • a needle-like body was prepared in the same manner as in Example 15 except that the time for immersing the solidified material 15 made of the needle-like body material was 96 hours.
  • chitosan is dissolved in an acid mixed aqueous solution of 2.04% by mass of citric acid and 1.27% by mass of tartaric acid, 2.48% by mass of chitosan with respect to water, and 1.
  • a needle-shaped body was prepared in the same manner as in Example 15 except that the composition was dissolved at a ratio of 99 mass% and tartaric acid 1.24 mass%.
  • the needle-shaped body was taken out from the pure water and sufficiently dried, and then it was confirmed with a microscope whether or not the needle-shaped body was dissolved. At this time, what was not confirmed to be dissolved is "insoluble", 1% or more of a plurality of needles dissolved, or a part of the needle was dissolved “partially dissolved”, What the needle shape disappeared was defined as “dissolution”.
  • the acid content of the needles obtained in Examples 15, 16, and 17 was determined by the following method.
  • the needle-shaped body is completely dissolved in a 0.5% HCl aqueous solution, and a 1000-fold diluted solution is measured with an ion chromatograph, and the measurement result is multiplied by 1000 to obtain the first and second in the needle-shaped body.
  • the acid was quantified.
  • the content of the first acid (citric acid) relative to the needle-like body was 25% by mass, and the content of the second acid was 0.15% by mass.
  • the content of the first acid (citric acid) was 26% by mass and the content of the second acid was 0.07% by mass with respect to the needle-like body.
  • the content of the first acid (citric acid) was 31% by mass and the content of the second acid was 0.02% by mass with respect to the needle-like body.
  • the volume before immersion in pH 7.4 phosphate buffered saline (PBS) for 24 hours and the volume after immersion for 24 hours were measured.
  • the reduced volume of each needle-like body after immersion was 5% or less of the volume before immersion.
  • the needle-shaped body of the present invention (Examples 15 to 21) has a sufficiently high water resistance and a sufficient needle strength to puncture the skin.
  • the time required for the process of maintaining the shape of the body and increasing the water resistance could be 16 hours.
  • the needle-like bodies not containing the second acid have sufficient water resistance and needle strength, but the time required for improving the water resistance becomes enormous. It was. Moreover, in the acicular body of the comparative example 9, it was confirmed that the acicular body was curved.
  • the needle-like body containing no first acid (Comparative Example 8) could not have sufficient needle strength, and warpage due to contraction of the substrate was also confirmed.
  • the acicular body according to the embodiment can be used in various fields that require a fine acicular body.
  • it can be expected to be applied as a needle-like body used for MEMS devices, optical members, sample jigs, drug discovery, medical use, cosmetics, cosmetic use, and the like.

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Abstract

　針状の突起部と、この突起部を支持する支持基板とを備え、前記突起部は、少なくともキトサンと有機酸を含み、生体に低負荷であり皮膚に穿刺した後に微細な形状を維持することが可能な針状体。

Description

針状体および針状体の製造方法
　本発明は、針状体および針状体の製造方法に関する。
　皮膚上から薬剤などの送達物を浸透させて体内に送達物を投与する経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく、簡便に送達物を投与することができる方法として知られている。
　特開昭４８－９３１９２号公報には、経皮投与の分野において、μｍオーダーの針が形成された針状体を用いて皮膚に穿刺し、皮膚内に薬剤などを投与する方法が開示されている。
　国際公開第２００８／０１３２８２号パンフレットには、針状体の製造方法が開示されている。この方法は、機械加工を用いて原版を作製し、この原版から転写版を形成し、この転写版を用いて転写加工成型を行なって針状体を製造する。
　国際公開第２００８／００４５９７号パンフレットには、別の針状体の製造方法が開示されている。この方法は、エッチング法を用いて原版を作製し、この原版から転写版を形成し、この転写版を用いて転写加工成型を行なって針状体を製造する。
　ところで、針状体を構成する材料は仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましい。このため、国際公開第２００８／０２０６３２号パンフレットには針状体材料としてキチン・キトサン等の生体適合材料を用いることが開示されている。
　キチンはカニやエビなどの甲殻類の殻に含まれる成分であり、キトサンはその脱アセチル化物である。キチンとキトサンとの間に明確な境界線はないが、一般的にキチンの脱アセチル化が７０％以上のものがキトサンと呼ばれる。
　針状体は、送達する薬剤、症状に対する処方など、用途によっては、生体内で溶解性、非溶解性を示すものが求められる。溶解性、非溶解性のいずれであっても、高い生体適合性が求められる。
　本発明は、高い生体適合性を備えるキトサンからなる、生体に低負荷である針状体を提供することを課題とする。
　本発明は、耐水性が高く、皮膚に穿刺した後でも微細な形状を維持することが可能な生体に低負荷である針状体の製造方法を提供する。
　本発明は、耐水性が高く、生体に低負荷であり皮膚に穿刺した後に微細な形状を維持することが可能な針状体の製造工程のうち、耐水性を高める工程に要する期間を短縮する製法方法を提供する。
　本発明の第１態様によると、針状の突起部と、この突起部を支持する支持基板とを備え、前記突起部は、少なくともキトサンとクエン酸を含む針状体が提供される。
　本発明の第２態様によると、針状の突起部とこの突起部を支持する支持基板とを備える針状体の製造方法であって、
　（ａ）針状の凹部を備えた凹版を準備する工程と、
　（ｂ）キトサンおよび酸を含む液状の針状体材料を調製する工程と、
　（ｃ）前記凹版に前記液状の針状体材料を充填する工程と、
　（ｄ）前記凹版に充填された前記液状の針状体材料を乾燥し、固化して針状体材料からなる固形物を得る工程と、
　（ｅ）前記針状体材料からなる固化物を前記凹版から脱離する工程と
　（ｆ）脱離した前記針状体材料からなる固化物をアルコール水溶液に浸漬する工程と
を含む針状体の製造方法が提供される。
　本発明の第３態様によると、針状の突起部とこの突起部を支持する支持基板とを備える針状体の製造方法であって、
　（ａ）針状の凹部を備えた凹版を準備する工程と、
　（ｂ）キトサンおよび酸を含む液状の針状体材料を調製する工程と、
　（ｃ）前記凹版に前記液状の針状体材料を充填する工程と、
　（ｄ）前記凹版に充填された前記液状の針状体材料を乾燥し、固化して針状体材料からなる固形物を得る工程と、
　（ｅ）前記針状体材料からなる固化物を前記凹版から脱離する工程と
　（ｆ）脱離した前記針状体材料からなる固化物中のキトサンをアセチル化する工程と
を含む針状体の製造方法が提供される。
　本発明の第４の態様によると、針状の突起部とこの突起部を支持する支持基板とを備える針状体の製造方法であって、
　（ａ）針状の凹部を備えた凹版を準備する工程と、
　（ｂ）キトサン、第１の酸および第２の酸を含む液状の針状体材料を調製する工程と、
　（ｃ）前記凹版に前記液状の針状体材料を充填する工程と、
　（ｄ）前記凹版に充填された前記液状の針状体材料を乾燥し、固化して針状体材料からなる固形物を得る工程と、
　（ｅ）前記針状体材料からなる固化物を前記凹版から脱離する工程と、
　（ｆ）脱離した前記針状体材料からなる固化物をアルコール水溶液に浸漬する工程と
を含み、
　前記第１の酸は３価以上のカルボン酸または数平均分子量が１１０以上のジカルボン酸であり、かつ
　前記第２の酸はモノカルボン酸または数平均分子量が１１０未満のジカルボン酸である、針状体の製造方法が提供される。
図１は、第１の実施形態に係る針状体の概略断面図である。 図２は、実施例１における針状体の製造工程を示す概略断面図である。 図３は、実施例１における針状体の製造工程を示す概略断面図である。 図４は、実施例７における針状体の製造工程を示す概略断面図である。 図５は、実施例７における針状体の製造工程を示す概略断面図である。 図６は、実施例１５における針状体の製造工程を示す概略断面図である。 図７は、実施例１５における針状体の製造工程を示す概略断面図である。
　以下、本発明の実施形態に係る針状体および針状体の製造方法を詳細に説明する。
　（第１の実施形態）
　第１の実施形態に係る針状体は、針状の突起部と、この突起部を支持する支持基板とを備え、突起部は少なくともキトサンとクエン酸を含む。
　第１の実施形態に係る針状体を図１を参照して具体的に説明する。針状体１は、針状の突起部２とこの突起部２を支持する支持基板３を備える。突起部２は、少なくともキトサンとクエン酸を含む。
　突起部の材料に含まれる主要成分であるキトサンは、生体適合性を備えるものであり、キトサン、キチン・キトサン、キチン・キトサン誘導体、グルコサミン、グルコサミン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上を用いることができる。キチンとキトサンとの間に明確な境界線はないが、一般的にキチンの脱アセチル化が７０％以上のものがキトサンと呼ばれる。脱アセチル化は、公知の手法により行なうことができる。
　キトサン・キチン・キトサン、キチン・キトサン誘導体、グルコサミン誘導体は、蟹、エビなどの甲殻類由来のもの、菌糸類・微生物産生の植物由来のもの、およびそれらを出発原料としたもの等を用いることができる。キトサン、キチン・キトサンおよびキチン・キトサン誘導体は、皮膚に対して美容効果を示すとともに殺菌効果、抗菌効果を有するため、針状体の突起部の材料として好ましく用いることができる。
　突起部の材料には、キトサンのほかにクエン酸を含む。クエン酸は、生体に安全であり、さらには食品添加物として広く知られている酸である。このため、使用者の安心感が得られるという効果がある。
　第１の実施形態に係るキトサンとクエン酸を含む針状体は、後述するアルコール水溶液浸漬工程を行なった、水に対して難溶性である形態（１）と、アルコール浸漬工程を行なわない、水に対して可溶性である形態（２）とに大別される。
　水に対して難溶性である形態（1）の針状体は、皮膚に穿刺した際に針状体が溶解しない。したがって、針状体を皮膚に穿刺し、当該針状体を皮膚から除去した後に、送達物を皮膚に投与することができる。また、予め針状体表面に送達物を塗布形成し、表面に送達物が形成された針状体を皮膚に穿刺することにより、送達物を皮膚に投与することもできる。
　一方、水に対して可溶性である形態（２）の針状体は、皮膚に穿刺した際に溶解する。可溶性の針状体にあっては、キトサンとクエン酸を含む針状体はさらに送達物を含ませることができる。さらに送達物を含む針状体は、皮膚に穿刺した際に針状体が溶解することにより、皮膚に送達物を投与することができる。また、水に対して可溶性である針状体は、１回穿刺した際に突起部が消失するため、針状体の使用者が２度皮膚に穿刺することを防止することができるという効果を奏する。
　なお、本発明における送達物としては、例えば生理活性物質や化粧品組成物などが挙げられる。送達物は、生物製剤をも含むものとする。ここで、生物製剤とはヒトや動物の細胞や細胞組織等に由来する原料または材料を用いた薬物の分類をいう。
　第１の実施形態は、反りのない針状体を得ることができる効果もある。針状体は、反りが発生した場合には皮膚への穿刺性能が低下することから反りがないことが好ましい。
　キトサンとクエン酸により針状体を作製した場合には、クエン酸の量により針状体の色味が変化する。このため、色味によって工程管理及び品質管理を行なうことができるという効果もある。特に、後述するようにクエン酸の量を特定の範囲にした場合には、針状体を化粧品用途、もしくは医療品用途として最適な白色とすることができる。
　突起部に含まれるクエン酸の量は、０．５質量％以上４０質量％以下の範囲内にすることが好ましい。針状体に含まれるクエン酸の量を４０質量％以下にすることにより、針状体が生体内で溶解する可溶性の針状体とすることを防ぎ、穿刺後にも微細な針状体の形状を維持することができる。
　突起部に含まれるクエン酸の量は、０．５質量％以上３０質量％以下の範囲内にすることが好ましい。クエン酸の量を３０質量％以下にした場合には、針状体を白色とすることができる。その結果、清潔感があり、使用者の皮膚への穿刺の際の抵抗感を和らげることができる。
　なお、針状体が生体内で溶解することを防ぐ観点からは針状体に含まれるクエン酸の量は少なければ少ないほうが好ましい。しかしながら、針状体のクエン酸量が、０．５質量％未満にすると、クエン酸を除去するために生産性が低下するおそれがある。
　第１の実施形態に係る針状体は、キトサン及びクエン酸以外に、他の有機酸を含むことを許容する。針状体に含まれる他の有機酸の例は、酢酸、コハク酸、乳酸、グリオキシル酸、酒石酸、ピルビン酸、オキサロコハク酸、オキサロ酢酸、アセト酢酸、レブリン酸、オキソグルタル酸を含む。針状体中の有機酸の含有量（質量％）は、イオンクロマトグラフィーにより求めることができる。
　第１の実施形態に係る針状体において、突起部１は皮膚を穿刺するのに適した形状であればよい。突起部１は、例えば円錐、角錐、円柱、角柱、鉛筆形状（胴体部が柱状であり、先端部が錐形状のもの）等の形状を有する。また、突起部は（１）支持基板上に一本存在する形態、（２）支持基体上に複数本林立した形態、のいずれでもよい。
　支持基板上に突起部が複数林立した場合、各突起部はアレイ状に配列することが好ましい。ここで、「アレイ状」とは各単位針状体が並んでいる状態を示す。例えば、格子配列、最密充填配列、同心円状配列、ランダム配列、などを含む。
　第１の実施形態に係る針状体の使用において、針状体の挿入位置および方向を固定するためのアプリケータを取付けることができる。
　第１の実施形態に係る針状体は、突起部に孔を設けてもよい。孔は、支持基板の裏面まで貫通する孔でも、未貫通孔でもよい。また、支持基板に孔を設けてもよい。孔は、支持基板の裏面まで達する貫通孔でも、未貫通孔でもよい。
　第１の実施形態に係る針状体において、突起部の寸法は皮膚に穿刺孔を形成するのに適した細さと長さを有することが好ましい。具体的には、図１に示す突起部２の高さＨは１０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内であることが好ましい。突起部の高さＨは、支持基板から突起部の先端部までの距離である。
　突起部の高さＨは、前記範囲内で針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を皮膚内のどのくらいの深さまで形成するかを考慮して決定することが好ましい。
　特に、針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を「角質層内」に留める場合、針状体の突起部の高さＨは例えば１０μｍ以上３００μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以上２００μｍ以下、の範囲内にすることが望ましい。
　また、針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を「角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ」に留める場合、針状体の突起部の高さＨは２００μｍ以上７００μｍ以下、より好ましくは２００μｍ以上５００μｍ以下、さらに好ましくは２００μｍ以上３００μｍ以下、の範囲内にすることが望ましい。
　さらに、針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を「穿刺孔が真皮に到達する長さ」とする場合、針状体の突起部の高さＨは２００μｍ以上５００μｍ以下の範囲内とすることが好ましい。また、針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を「穿刺孔が表皮に到達する長さ」の場合、針状体の突起部の高さＨは２００μｍ以上３００μｍ以下の範囲内とすることが好ましい。
　突起部の幅Ｄは、１μｍ以上３００μｍ以下の範囲内であることが好ましい。突起部の幅Ｄは、前記範囲内で針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を皮膚内のどのくらいの深さまで形成するか等を考慮して決定することが好ましい。
　突起部の幅Ｄは、突起部を基板面と平行に投影した際の支持基板と接している突起部の長さのうち最大の長さである。例えば、突起部が円錐状である場合、突起部と支持基板と接している面の円の直径が幅Ｄとなる。突起部が正四角錐である場合、突起部と支持基板と接している面の正方形の対角線が幅Ｄとなる。また、突起部が円柱である場合、突起部と支持基板と接している面の円の直径が幅Ｄとなる。突起部が正四角柱である場合、突起部と支持基板と接している面の正方形の対角線が幅Ｄとなる。
　アスペクト比は、１以上１０以下の範囲内であることが好ましい。アスペクト比Ａとは、突起部の長さＨと幅Ｄを用い、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。
　実施形態に係る針状体において、突起部が錐形状のように先端角を有し、角質層を貫通させる場合、突起部の先端角θは５°以上３０°以下、より好ましくは１０°以上２０°以下、の範囲内であることが望ましい。なお、先端角θは突起部を支持基板面と平行に投影した際の角度（頂角）のうち最大のものを指す。
　第１の実施形態に係る針状体において、支持基板は突起部の材料と同じであることが好ましい。支持基板と突起部とを同材料で形成することにより、支持基板と突起部を一体的に成形することが可能になる。
　支持基板は、下層に前記突起部の材料と異なる材料を積層した多層構造であってもよい。複数種の材料を積層することにより、以下に説明するように複数の材料の物性を活かした支持基板とすることが可能になる。
　（１）突起部が形成される上層を突起部と同じ材料で形成し、下層を可撓性に富んだ材料で形成した支持基板は、支持基板をロール状に曲げることができる。
　（２）上層を下層よりも展性の大きい材料で形成した支持基板は、ロール状に曲げることができる。
　（３）上層を下層よりも収縮の小さい材料で形成した支持基板もロール状に曲げることができる。
　（４）最下層を柔軟性を有する材料で形成した支持基板を備えた針状体は、それらを重ねて保管しても、突起部の破損を抑制できる。
　次に、第１の実施形態に係る針状体の製造方法を詳細に説明する。
　＜凹版の準備工程＞
　針状体の形状を決定する原版を作製し、原版から所望する針状体の形状を凹凸反転させた凹版を作製する。針状体の形状を決定する原版は、針状体の形状に応じて公知の方法で製造することができる。原版は、微細加工技術を用いて形成してよい。微細加工技術は、例えばリソグラフィ法、ウェットエッチング法、ドライエッチング法、サンドブラスト法、レーザー加工法、精密機械加工法などが挙げられる。原版から凹版を形成するには、公知の形状転写法を用いることができる。例えば、（１）Ｎｉ電鋳法によるＮｉ製凹版の形成、（２）溶融した樹脂を用いた転写成形、等が挙げられる。
　＜液状の針状体材料の調製工程＞
　生体適合性のキトサンをクエン酸の水溶液で溶解させてキトサンおよびクエン酸を含む液状の針状体材料を調製する。
　液状の針状体材料は、凹版に流入できる程度の流動性を有することが好ましく、ゲル状であってもよい。
　キトサンおよびクエン酸の配合割合は、キトサンが良好に溶解された液状の針状体材料を得られる割合で適宜クエン酸の量を調整すればよい。具体的には、キトサンおよびクエン酸の配合割合はキトサン３０～５０質量％、クエン酸５０～７０質量％にすることが望ましい。
　＜液状の針状体材料の充填工程＞
　凹版に液状の針状体材料を充填する。充填方法は、凹版の形状および寸法に応じ適宜公知の方法を選択することができる。例えば、スピンコート法、ディスペンサーを用いる方法、キャスティング法などを用いることができる。また、充填に際し、凹版の周囲の環境を減圧下または真空下にしてもよい。
　＜液状の針状体材料の固化工程＞
　凹版に充填された前記液状の針状体材料を乾燥し、固化して針状体材料からなる固化物を得る。固化は、常温での乾燥であっても完結するが、加熱乾燥して製造時間を短縮することが好ましい。加熱温度は、気泡が針状体に残ることを避けるため、水溶液が沸騰しない程度の温度に設定することが好ましい。このため、加熱温度は５０℃以上９０℃以下の範囲内にすることが好ましい。加熱は、公知のいずれの加熱手段であってもよく、例えば液状の針状体材料が充填された凹版を載置するホットプレートを用いることができる。
　＜針状体材料からなる固化物の脱離工程＞
　針状体材料からなる固化物を前記凹版から脱離する。脱離した固化物は、最終形状である針状体形状を有する。
　脱離方法は、例えば固化物を凹版から物理的な力で剥離する方法、化学的に凹版を選択的に溶解する方法等を用いることができる。
　第１の実施形態に係る針状体において、それが生体内で溶解することを防ぎ、穿刺後にも微細な針状体の形状を維持するためには、脱離した針状体材料からなる固化物をアルコール水溶液に浸漬し、針状体内の有機酸を一部除去することが好ましい。
　＜針状体材料からなる固化物のアルコール水溶液浸漬＞
　脱離した針状体材料からなる固化物をアルコール水溶液に浸漬する。
　アルコールは、水と相溶するものであればよく、例えばエタノール、メタノール、プロパノールを用いることができる。中でも生体安全性の面からエタノールを用いることが好ましい。
　アルコール水溶液は、アルコール濃度が５０～９０質量％であることが好ましい。アルコール水溶液のアルコール濃度が９０質量％を超えると、針状体材料からなる固化物に含まれる酸を十分に溶出することが困難になり、その浸漬時間が長くなって生産性が低下するおそれがある。他方、アルコール水溶液のアルコール濃度を５０質量％未満にすると、得られる針状体が膨潤するおそれがある。
　アルコール水溶液は、室温でもよいが、固化物中の酸の溶出を促進するために加温することが好ましい。アルコール水溶液としてエタノール水溶液を用いた場合には、加温は４０℃以上６０℃以下の範囲内にすることが好ましい。
　固化物をアルコール水溶液に浸漬する時間は、アルコールの種類、濃度等により一概の規定できないが、８時間～５日間にすることが好ましい。
　固化物をアルコール水溶液に浸漬する際、濃度の高いアルコール水溶液とそれより濃度の低いアルコール水溶液に順次浸漬する複数段階での処理を施すことが好ましい。例えば、濃度７０質量％以上９０質量％以下のアルコール水溶液に固形化物を浸漬し、その後濃度５０質量％以上７０質量％未満のアルコール水溶液に固形化物を移して浸漬する。このように濃度の高いアルコール水溶液から濃度の低いアルコール水溶液への複数段の固化物の浸漬処理によって、固化物の主要成分であるキトサンの溶解を抑えて形状安定化を図ることができる。同時に、固化物中の酸の溶出を促進することが可能になる。
　キトサンの針状体を凹版を用いて製造するには、キトサンを酸の水溶液で溶解して液状の針状体材料を予め調製することが必要である。このような液状の針状体材料は、キトサンのみならず酸も含む。このため、凹版での成形後の乾燥、固化および凹版からの脱離により得られた針状体形状を持つ固化物はキトサンのみならず酸も含む。
　アルコール浸漬を行わない針状体は、酸を含むために耐水性が乏しく、そのまま針状体として用いると、水分との接触または水への浸漬で溶解する。その結果、生体内で溶解する。
　一方、アルコール浸漬を行った生体適合性のキトサンは水に溶解し難い性質を有する。このため、水に溶解し難く、高い耐水性を示し、皮膚に破損することなく穿刺でき、かつ穿刺後でも微細な形状（μｍオーダーの微細な３次元構造）を維持することが可能な生体に低負荷である針状体を製造できる。
　なお、第１の実施形態において、「針状体が水に対して難溶性である」とは、「針状体をｐＨ７．５リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に２４時間浸漬した後、針状体の少なくとも突起部の減少した体積が浸漬前の体積の５％以下である」ことを意味する。一方、上記条件を満たさないものは「針状体が水に対して可溶性である」ことを意味する。
　（第２の実施形態）
　次に、第２の実施形態に係る針状体の製造方法を詳細に説明する。
　針状体は、前記第１の実施形態で説明したように針状の突起部とこの突起部を支持する支持基板を備える。少なくとも突起部は、キトサンを含む材料から形成される。ここに記載の突起部の詳細は、前記第１の実施形態で説明したのと同様である。
　本発明者らは、キトサンと酸を含む液状の針状体材料から針状体を製造するにあたり、針状体を形成後に耐水化処理を行うことにより、水に溶解し難く、高い耐水性を示し、皮膚に破損することなく穿刺でき、かつ穿刺後でも微細な形状（μｍオーダーの微細な３次元構造）を維持することが可能な、生体に低負荷である針状体を製造できることを見出した。
　具体的には、キトサンと酸を含む液状の針状体材料から針状体の固化物を形成し、この固化物をアルコール水溶液に浸漬する工程、またはキトサンと酸を含む液状の針状体材料から針状体の固化物を形成し、この固化物をアセチル化する工程によって耐水化処理を行う。この耐水化処理によって、水に溶解し難く、高い耐水性を示し、皮膚に破損することなく穿刺でき、かつ穿刺後でも微細な形状を維持することが可能な、生体に低負荷である針状体を製造できることを見出した。
　第２の実施形態で製造される針状体の少なくとも突起部は、水に対して難溶性である。ここで、「針状体の少なくとも突起部が水溶媒に難溶性である」とは、「針状体をｐＨ７．５リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に２４時間浸漬した後、針状体の少なくとも突起部の減少した体積が浸漬前の体積の５％以下である」ことを意味する。
　第２の実施形態に係る針状体の製造方法を各工程に従って、以下に詳述する。
　＜凹版の準備工程＞
　針状体の形状を決定する原版を作製し、原版から所望する針状体の形状を凹凸反転させた凹版を作製する。この工程は、前記第１の実施形態で説明したのと同様である。
　＜液状の針状体材料の調製工程＞
　生体適合性のキトサンを酸の水溶液で溶解させてキトサンおよび酸を含む液状の針状体材料を調製する。
　液状の針状体材料は、凹版に流入できる程度の流動性を有することが好ましく、ゲル状であってもよい。
　キトサンは、前記第１の実施形態で説明したのと同様なものを用いることができる。
　酸は、有機酸もしくは無機酸を用いることができる。有機酸の例は、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、オキサロコハク酸、オキサロ酢酸、アセト酢酸、レブリン酸、オキソグルタル酸を含む。無機酸の例は、塩酸、硫酸を含む。
　キトサンおよび酸の配合割合は、キトサンが良好に溶解された液状の針状体材料を得る観点から酸の種類に応じて適宜調整される。
　＜液状の針状体材料の充填工程＞
　凹版に液状の針状体材料を充填する。この充填方法は、前記第１の実施形態で説明したのと同様である。
　＜液状の針状体材料の固化工程＞
　凹版に充填された前記液状の針状体材料を乾燥し、固化して針状体材料からなる固化物を得る。この工程も、前記第１の実施形態で説明したのと同様である。
　＜針状体材料からなる固化物の脱離工程＞
　針状体材料からなる固化物を前記凹版から脱離する。脱離した固化物は最終形状である針状体形状を有する。
　脱離方法は、例えば固化物を凹版から物理的な力で剥離する方法、化学的に凹版を選択的に溶解する方法等を用いることができる。
　＜針状体材料からなる固化物の耐水化処理工程＞
　針状体材料からなる固化物を耐水化処理する。耐水化処理は、（１）キトサンと酸を含む液状の針状体材料から針状体の固化物を形成し、この固化物をアルコール水溶液に浸漬する工程、または（２）キトサンと酸を含む液状の針状体材料から針状体の固化物を形成し、この固化物をアセチル化する工程、のいずれかにより行なうことができる。
　＜耐水化処理（１）＞
　キトサンと酸を含む液状の針状体材料から形成した針状体の固化物をアルコール水溶液に浸漬する。
　針状体の固化物を浸漬するアルコール、アルコール水溶液の濃度、温度および固化物をアルコール水溶液に浸漬する時間は、前記第１の実施形態で説明したのと同様である。
　固化物をアルコール水溶液に浸漬する際、前記第１の実施形態で説明したのと同様に濃度の高いアルコール水溶液とそれより濃度の低いアルコール水溶液に順次浸漬する複数段階での処理を施すことが好ましい。
　生体適合性のキトサンは水に溶解し難い性質を有する。このため、キトサンの針状体を凹版を用いて製造するには、キトサンを酸の水溶液で溶解して液状の針状体材料を予め調製することが必要である。このような液状の針状体材料は、キトサンのみならず酸も含むために、凹版での成形後の乾燥、固化および凹版からの脱離により得られた針状体形状を持つ固化物はキトサンのみならず酸も含む。得られた固化物は、酸を含むために耐水性が乏しく、そのまま針状体として用いると、水分との接触または水への浸漬で溶解する。その結果、生体内で溶解して生体に対して高負荷であるばかりか、穿刺後に微細な針状体の形状を維持することができなくなる。
　第２の実施形態によれば、前述した固化物に対して耐水化処理（１）を行なうことによって、水に溶解し難く、高い耐水性を示し、皮膚に破損することなく穿刺でき、かつ穿刺後でも微細な形状を維持することが可能な、生体に低負荷である針状体を製造できる。
　＜耐水化処理（２）＞
　キトサンと酸を含む液状の針状体材料から形成した針状体の固化物をアセチル化する。
　脱離した針状体材料からなる固化物をアセチル化するにあたっては、公知の方法を用いることができる。具体的には、アセチル化は針状体材料からなる固化物を無水酢酸およびメタノールの混合溶液に浸漬し、その後混合溶液から取り出した固化物をメタノールに浸漬して脱水を行ことによりアセチル化を完了させる。
　前記混合溶液は、例えば無水酢酸１０～２０質量％およびメタノール８０～９０質量％を混合して調製することが好ましい。
　耐水化処理（２）を採用した第２の実施形態によれば、水に溶解し難く、高い耐水性を示し、皮膚に破損することなく穿刺でき、かつ穿刺後でも微細な形状を維持することが可能な生体に低負荷である針状体を製造できる。
　すなわち、生体適合性のキトサンを酸の水溶液で溶解して液状の針状体材料から得られた針状体形状を持つ固化物のキトサンをアセチル化することによって、キトサンの水溶性の要因となるアミノ基を減少できる。その結果、水に溶解し難く、高い耐水性を示し、皮膚に破損することなく穿刺でき、かつ穿刺後でも微細な形状（μｍオーダーの微細な３次元構造）を維持することが可能な生体に低負荷である針状体を製造できる。
　なお、得られたアセチル化キトサンからなる針状体は、アセチル化度が３５％以上８０％以下であることが好ましい。アセチル化キトサンのアセチル化度を３５％未満にすると、水に溶解し難く、高い耐水性を示す少なくとも突起部を有する針状体を得ることが困難になるおそれがある。他方、アセチル化キトサンのアセチル化度が８０％を超えると、反応時間が長くなり生産性が低下するおそれがある。より好ましいアセチル化度は４０％以上７０％以下である。
　（第３の実施形態）
　次に、第３の実施形態に係る針状体の製造方法を詳細に説明する。
　針状体は、前記第１の実施形態で説明したように針状の突起部とこの突起部を支持する支持基板を備える。少なくとも突起部は、キトサンを含む材料から形成される。ここに記載の突起部の詳細は、前記第１の実施形態で説明したのと同様である。
　キトサンと酸を含む液状の針状体材料から針状体を製造するにあたり、針状体を形成後に耐水化処理を行うことにより、水に溶解し難く、高い耐水性を示し、皮膚に破損することなく穿刺でき、かつ穿刺後でも微細な形状（μｍオーダーの微細な３次元構造）を維持することが可能な生体に低負荷である針状体とすることができる。
　具体的には、キトサンと第１の酸および第２の酸を含む液状の針状体材料から針状体の固化物を形成し、この固化物をアルコール水溶液に浸漬する、耐水化処理を行うことにより、水に溶解し難く、高い耐水性を示し、皮膚に破損することなく穿刺でき、かつ穿刺後でも微細な形状を維持することが可能な生体に低負荷である針状体とすることができる。
　第３実施形態で製造される針状体の少なくとも突起部は、水に対して難溶性である。ここで、「針状体の少なくとも突起部が水溶媒に難溶性である」とは、「針状体をｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に２４時間浸漬した後、針状体の少なくとも突起部の減少した体積が浸漬前の体積の５％以下である」ことを意味する。
　第３の実施形態に係る針状体の製造方法を各工程に従って、以下に詳述する。
　＜凹版の準備工程＞
　針状体の形状を決定する原版を作製し、原版から所望する針状体の形状を凹凸反転させた凹版を作製する。この工程は、前記第１の実施形態で説明したのと同様である。
　＜液状の針状体材料の調製工程＞
　生体適合性のキトサンを第１の酸および第２の酸の水溶液で溶解させてキトサンおよびそれらの酸を含む液状の針状体材料を調製する。液状の針状体材料は、凹版に流入できる程度の流動性を有することが好ましい。ただし、凹版に流入できる程度の流動性を有するのであれば、調整した針状体材料は液状でなく、ゲル状であってもよい。
　キトサンは、前記第１の実施形態で説明したのと同様なものを用いることができる。
　第１の酸は、３価以上のカルボン酸または数平均分子量が１１０以上のジカルボン酸であることが好ましい。第２の酸は、モノカルボン酸または数平均分子量が１１０未満のジカルボン酸であることが好ましい。
　第１の酸および第２の酸は、キトサンを水溶液に溶解させるために用いられ、さらには、後述する耐水化工程において一部が除去され、針状体に耐水性を付与する。このとき、第１の酸として３価以上のカルボン酸または数平均分子量が１１０以上のジカルボン酸を用い、第２の酸がモノカルボン酸または数平均分子量が１１０未満のジカルボン酸を用いる、ことによって高い耐水性を有するのみならず、皮膚に穿刺できるだけの十分な針強度を持ち、皮膚への穿刺後に微細な針状体の形状を維持できる。その上、耐水性を高める工程に要する期間を短縮することができる。
　第１の酸は、耐水化処理後、材料中に微量だけ残留することにより、針状体が水に不溶で、かつ針状体に十分な強度を付与する機能を有する酸から選択される。第１の酸は、生体適合性を考慮して、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸の中から選択することが好ましい。中でも第１の酸としてクエン酸を用いることが好ましい。
　第２の酸は、耐水化処理の際、材料に第１の酸のみ使用した場合より処理時間を短縮する機能を有する酸から選択される。また、第２の酸は針状体材料からなる固化物を耐水化処理する際、針状体材料からなる固化物から第１の酸に比べて迅速にアルコール中に溶出することが好ましい。第２の酸は、生体適合性を考慮してギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸の中から選択することが好ましい。中でも、第２の酸として酢酸を用いることが好ましい。
　仮に、酸として３価以上のカルボン酸または数平均分子量が１１０以上のジカルボン酸からなる第１の酸のみを使用して針状体を製造した場合には、皮膚に穿刺するのに十分な針強度を備える針状体を得ることができる。しかしながら、前記第１の酸がキトサン内に取り込まれやすいため、後述する耐水化工程で針状体に耐水性を付与するのに要する時間が膨大になる。
　一方、酸としてモノカルボン酸または数平均分子量が１１０未満のジカルボン酸からなる第２の酸のみを使用して針状体を製造した場合には、後述する耐水化工程で針状体に耐水性を付与するのに要する時間を短縮できる。しかしながら、皮膚に穿刺できる、十分な針強度を備える針状体を得ることができなくなる。その上、針状体そのものに反りや湾曲が生じる。
　本発明者らは、酸として第１の酸と第２の酸を併用することにより、十分な針強度を備える針状体を短い時間で製造できることを見出した。
　キトサン、第１の酸および第２の酸の配合割合は、キトサンが良好に溶解された液状の針状体材料を得る観点および第２の酸が針状体材料からなる固化物から第１の酸より迅速にアルコール中に溶出する観点、から第１、第２の酸の種類に応じて適宜調整される。
　＜液状の針状体材料の充填工程＞
　凹版に液状の針状体材料を充填する。この充填方法は、前記第１の実施形態で説明したのと同様である。
　＜液状の針状体材料の固化工程＞
　凹版に充填された前記液状の針状体材料を乾燥し、固化して針状体材料からなる固化物を得る。この工程も、前記第１の実施形態で説明したのと同様である。
　＜針状体材料からなる固化物の脱離工程＞
　針状体材料からなる固化物を前記凹版から脱離する。脱離した固化物は最終形状である針状体形状を有する。
　脱離方法は、例えば固化物を凹版から物理的な力で剥離する方法、化学的に凹版を選択的に溶解する方法等を用いることができる。
　＜針状体材料からなる固化物の耐水化処理工程＞
　針状体材料からなる固化物を耐水化処理する。耐水化処理は、キトサンと第１の酸および第２の酸を含む液状の針状体材料から針状体の固化物をアルコール水溶液に浸漬することにより行なわれる。
　針状体の固化物を浸漬するアルコール、アルコール水溶液の濃度、温度および固化物をアルコール水溶液に浸漬する時間は、前記第１の実施形態で説明したのと同様である。
　固化物をアルコール水溶液に浸漬する際、前記第１の実施形態で説明したのと同様に濃度の高いアルコール水溶液とそれより濃度の低いアルコール水溶液に順次浸漬する複数段階での処理を施すことが好ましい。
　以上、耐水化処理を採用した第３の実施形態によれば、水に溶解し難く、高い耐水性を示し、十分な針強度を有し、皮膚に破損することなく穿刺でき、かつ穿刺後でも微細な形状を維持することが可能な生体に低負荷である針状体を製造できる。
　生体適合性のキトサンは水に溶解し難い性質を有する。このため、キトサンの針状体を、凹版を用いて製造するには、キトサンを酸の水溶液で溶解して液状の針状体材料を予め調製することが必要である。このような液状の針状体材料は、キトサンのみならず酸も含むために、凹版での成形後の乾燥、固化および凹版からの脱離により得られた針状体形状を持つ固化物はキトサンのみならず酸も含む。得られた固化物は、酸を含むために耐水性が乏しく、そのまま針状体として用いると、水分との接触または水への浸漬で溶解する。その結果、生体内で溶解して生体に対して高負荷であるばかりか、穿刺後に微細な針状体の形状を維持することができなくなる。
　第３の実施形態は、酸を用いて、キトサンを水溶液とし、針状体固化物を形成した後にアルコール浸漬により酸を除去し、耐水性を付与している。この工程において、酸として針状体に強度を付与する第１の酸、耐水化処理工程時間を短縮する第２の酸を併用する。これによって、耐水性を付与するだけでなく、皮膚に穿刺するのに十分な針強度を有し、穿刺後に針が微細な針状体の形状を維持した針状体を短縮した時間で製造することが可能になる。
　このような第３の実施形態で製造された針状体は、第１の酸と第２の酸の合計量が針状体に対し０．５質量％以上４０質量％以下の範囲で含むことが好ましい。酸の合計量を４０質量％以下とすることにより、針状体に耐水性を付与することができる。一方、酸の合計量が４０質量％を超える場合には、針状体を難溶性とすることが困難になる。針状体を耐水性とする観点からは、針状体に含まれる酸の合計量は少なければ少ないほど好ましい。しかしながら、酸の合計量を０．５質量％未満にすると、針強度が小さくなり、針が折れたり、曲がったりして皮膚に穿刺することが困難になる。
　以下、本発明の実施例を図面を参照して説明する。なお、本発明の針状体および針状体の製造方法は本実施例に限定されるものではない。
　（実施例１）
　まず、シリコン基板に精密機械加工を施して正四角垂（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍ×６０μｍ）が１ｍｍ間隔で６列６行の格子状に３６本配列した突起部を形成して原版を作製した。つづいて、前記シリコン基板から作られた原版に、メッキ法によりニッケル膜を５００μｍの厚さに形成した。その後、９０℃に加熱した濃度３０質量％の水酸化カリウム水溶液で前記原版を溶解、除去してニッケルからなる凹版１１を作製した（図２の（ａ）図示）。
　また、キトサンをクエン酸水溶液に溶解させて液状の針状体材料を調製した。この液状の針状体材料１２をビーカー１３に収容した（同図２の（ａ）図示）。なお、液状の針状体材料１２は水にキトサン５質量％およびクエン酸１０質量％の割合で溶解した組成を有していた。
　次いで、前記凹版１１に前記液状の針状体材料１２をスピンコート法を用いて充填した（図２の（ｂ）図示）。つづいて、液状の針状体材料１２が充填された凹版１１を熱源１４を用いて９０℃、１０分間加熱し、針状体材料１２を乾燥、固化して針状体材料からなる固化物１５を得た（図２の（ｃ）図示）。ここで、熱源１４として、ホットプレートを用いた。
　次いで、針状体材料からなる固化物１５を凹版１１から剥離（脱離）し、針状体材料からなる固化物１５を取り出した（図２の（ｄ）図示）。
　次いで、ビーカー１６内に７０質量％濃度のエタノール水溶液１７を収容し、このエタノール水溶液１７に針状体材料からなる固化物１５を１８時間浸漬した（図３の（ｅ）図示）。その後、エタノール水溶液１７から固化物１５を取り出し、自然乾燥することにより図３の（ｆ）に示す針状体１を得た。
　（実施例２）
　液状の針状体材料として水にキトサン５質量％およびクエン酸１０質量％の割合で溶解した組成のものを用い、かつエタノール水溶液として濃度９０質量％のものを用いた以外、実施例１と同様な方法で針状体を製造した。
　（実施例３）
　液状の針状体材料として水にキトサン５質量％およびクエン酸１０質量％の割合で溶解した組成のものを用い、かつエタノール水溶液として濃度７０質量％のものを用い９時間浸漬したのち、エタノール水溶液として濃度５０質量％のものを用い９時間浸漬した以外、実施例１と同様な方法で針状体を製造した。
　（実施例４）
　液状の針状体材料として水にキトサン５質量％およびクエン酸１０質量％の割合で溶解した組成のものを用い、かつエタノール水溶液として濃度７０質量％で４０℃に加温したものを用い浸漬時間を８時間にした以外、実施例１と同様な方法で針状体を製造した。
　（実施例５）
　液状の針状体材料として水にキトサン５質量％およびクエン酸６質量％の割合で溶解した組成のものを用いた以外、実施例１と同様な方法で針状体を製造した。
　（実施例６）
　実施例１と同様な液状の針状体材料（水にキトサン５質量％およびクエン酸１０質量％の割合で溶解した組成のもの）を用い、凹版からの脱離後の固化物をエタノール水溶液に浸漬しない以外、実施例１と同様な方法で針状体を製造した。
　（比較例１）
　液状の針状体材料として水にキトサン５質量％および酢酸３質量％の割合で溶解した組成のものを用いた以外、実施例１と同様な方法で針状体を製造した。
　（比較例２）
　実施例１と同様な液状の針状体材料（水にキトサン５質量％および酢酸３質量％の割合で溶解した組成のもの）を用い、凹版からの脱離後の固化物をエタノール水溶液に浸漬しない以外、実施例１と同様な方法で針状体を製造した。
　得られた実施例１～６および比較例１，２の針状体について、以下の評価を行なった。
　＜針状体中の酸の量の測定＞
　針状体を０．５ｍｏｌ％の塩酸水溶液に溶解させ、得られた針状体溶解液をイオンクロマトグラフィー（ＤＸ－３２０，日本ダイオネクス社製）により定量分析することにより、針状体中の酸の量を求めた。その結果を同表１に併記した。
　＜確認試験１＞
　実施例１～６、比較例１、２にて得られた針状体について、ｐＨ７．５リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を用いて不溶化の確認試験を行なった。すなわち、針状体をＰＢＳに２４時間浸漬し、針状体を十分乾燥させた後、針状体が溶解しているか否かを顕微鏡にて確認した。
　＜確認試験２＞
　実施例１～６、比較例１、２にて得られた針状体について、人工皮膚を用いて不溶化の確認試験を行なった。すなわち、針状体を人工皮膚に穿刺し、３時間静置した。つづいて、針状体を人工皮膚から取り出し、十分乾燥させた後、針状体が溶解しているか否かを顕微鏡にて確認した。
　＜確認試験３＞
　実施例１～６、比較例１、２にて得られた針状体について、目視により色味の評価を行なった。
　＜確認試験４＞
　実施例１～６、比較例１、２にて得られた針状体について、平面に針状体を静置し、平面から浮き上がりまでの針状体の距離を非接触形状測定機（ＹＰ－２１、ＳＯＮＹ製）を用いて測定した。このとき、浮き上がりの距離が１ｍｍ以下のものを「反りなし」とし、１ｍｍより大きく２ｍｍ未満のものを「一部反りあり」とし、浮き上がりの距離が２ｍｍ以上のものを「大きく反る」として評価した。浮き上がりの距離が２ｍｍ以上の「大きく反る」ものは穿刺性能が低いため製品として使用することができないものである。
　実施例１～６、比較例１、２の実験条件を下記表１に、実験結果を下記表２にそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　前記表１、表２から明らかなように、キトサンと酸水溶液に溶解して成形した後、エタノール水溶液に浸漬して製造した実施例１～５の針状体は、確認試験１においてＰＢＳに溶解しないことがわかる。これに対し、キトサンと酸水溶液に溶解して成形した後、エタノール水溶液に浸漬せずに製造した実施例６の針状体は確認試験１においてＰＢＳに溶解し、突起部の針状体形状を維持しなかった。
　なお、実施例１～５の針状体についてｐＨ７．５リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に２４時間浸漬する前の体積と２４時間浸漬した後の体積を測定した。その結果、浸漬後の各針状体の減少体積は、いずれも浸漬前の体積の５％以下であった。
　また、表１から明らかなように実施例１～５の針状体は確認試験２において人工皮膚に溶解しないことが確認された。これに対し、実施例６の針状体は人工皮膚に溶解し、突起部の針状体形状を維持しなかった。ただし、実施例１～６のいずれの針状体も皮膚の穿刺は良好であり、穿刺の際の針状体は十分な強度を有するものであった。
　さらに、実施例１～４の針状体については、色味が淡い白色～白色であり、清潔感に優れるものであった。
　なお、実施例１～５の針状体について人工皮膚に穿刺し、３時間静置する前の針状体の体積と穿刺し、３時間静置した後の体積を測定した。その結果、穿刺し、３時間静置した後の各針状体の減少した体積は、いずれも穿刺し、静置する前の体積の５％以下であった。
　以下の実施例７～２１において、温度の記載のないエタノール水溶液の温度は２０℃である。
　（実施例７）
　まず、シリコン基板に精密機械加工を施して正四角錐（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍ×６０μｍ）が１ｍｍ間隔で６列６行の格子状に３６本配列した突起部を形成して原版を作製した。つづいて、前記シリコン基板から作られた原版に、メッキ法によりニッケル膜を５００μｍの厚さに形成した。その後、９０℃に加熱した濃度３０質量％の水酸化カリウム水溶液で前記原版を溶解、除去してニッケルからなる凹版２１を作製した。
　また、キトサンを５質量％濃度のクエン酸水溶液に溶解させて液状の針状体材料を調製した。この液状の針状体材料２２をビーカー２３に収容した（図４の（ａ）図示）。なお、液状の針状体材料２２は水に対してキトサン５質量％およびクエン酸７質量％の割合で溶解した組成を有していた。
　次いで、前記凹版２１に前記液状の針状体材料２２をスピンコート法を用いて充填した（図４の（ｂ）図示）。つづいて、液状の針状体材料２２が充填された凹版２１を熱源２４を用いて９０℃、１０分間加熱し、針状体材料２２を乾燥、固化して針状体材料からなる固化物２５を得た（図４の（ｃ）図示）。ここで、熱源２４として、ホットプレートを用いた。
　次いで、針状体材料からなる固化物２５を凹版２１から剥離（脱離）し、針状体材料からなる固化物２５を取り出した（図４の（ｄ）図示）。
　次いで、ビーカー２６内に９０質量％濃度のエタノール水溶液２７を収容し、このエタノール水溶液２７に針状体材料からなる固化物２５を１８時間浸漬した（図５の（ｅ）図示）。その後、エタノール水溶液２７から固化物２５を取り出し、自然乾燥することにより図５の（ｆ）に示す針状体１を得た。
　（実施例８）
　エタノール水溶液に浸漬する工程において、８０質量％濃度のエタノール水溶液に針状体材料からなる固化物１５を１８時間浸漬した以外、実施例７と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（実施例９）
　エタノール水溶液に浸漬する工程において、７０質量％濃度のエタノール水溶液に針状体材料からなる固化物１５を１６時間浸漬した以外、実施例７と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（実施例１０）
　エタノール水溶液に浸漬する工程において、６０質量％濃度のエタノール水溶液に針状体材料からなる固化物１５を１６時間浸漬した以外、実施例７と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（実施例１１）
　エタノール水溶液に浸漬する工程において、５０℃に加温した８０質量％濃度のエタノール水溶液に針状体材料からなる固化物１５を１０時間浸漬した以外、実施例７と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（実施例１２）
　エタノール水溶液に浸漬する工程において、８０質量％濃度のエタノール水溶液に針状体材料からなる固化物１５を５時間浸漬し、さらに、６０質量％濃度のエタノール水溶液に針状体材料からなる固化物１５を５時間浸漬した以外、実施例７と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（比較例３）
　実施例７と同様な液状の針状体材料（水にキトサン５質量％およびクエン酸７質量％の割合で溶解した組成のもの）を用い、凹版からの脱離後の固化物をエタノール水溶液に浸漬しない以外、実施例１と同様な方法で針状体を製造した。
　（実施例１３）
　まず、シリコン基板に精密機械加工を施して正四角錐（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍ×６０μｍ）が１ｍｍ間隔で６列６行の格子状に３６本配列した突起部を形成して原版を作製した。つづいて、前記シリコン基板から作られた原版に、メッキ法によりニッケル膜を５００μｍの厚さに形成した。その後、９０℃に加熱した濃度３０質量％の水酸化カリウム水溶液で前記原版を溶解、除去してニッケルからなる凹版を作製した。
　また、キトサンを５質量％濃度の酢酸水溶液に溶解させて液状の針状体材料を調製した。この液状の針状体材料をビーカーに収容した。なお、液状の針状体材料は水にキトサン５質量％および酢酸２．５質量％の割合で溶解した組成を有していた。
　次いで、前記凹版に前記液状の針状体材料をスピンコート法を用いて充填した。つづいて、液状の針状体材料が充填された凹版を熱源を用いて９０℃、１０分間加熱し、針状体材料を乾燥、固化して針状体材料からなる固化物を得た。ここで、熱源として、ホットプレートを用いた。
　次いで、針状体材料からなる固化物を凹版から剥離（脱離）し、針状体材料からなる固化物を取り出した。
　次いで、ビーカー内に無水酢酸５ｇとメタノール４０ｇの混合溶液を収容し、この混合溶液に針状体材料からなる固化物を２日間浸漬した。つづいて、混合溶液から固化物を取り出し、この固化物をビーカー内のメタノールに１日間浸漬した。その後、メタノールから取り出した固化物を自然乾燥することにより針状体を得た。
　（実施例１４）
　無水酢酸５ｇとメタノール４０ｇの混合溶液に浸漬する時間を１日間にした以外、実施例７と同様な方法で針状体を製造した。
　（比較例４）
　針状体材料からなる固化物を無水酢酸５ｇとメタノール４０ｇの混合溶液およびメタノールに浸漬しない以外、実施例７と同様な方法で針状体を製造した。
　得られた実施例７～１４の針状体について、ｐＨ７．５リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に２４時間浸漬する前の体積と２４時間浸漬した後の体積を測定した。その結果、浸漬後の各針状体の減少体積は、いずれも浸漬前の体積の５％以下であった。
　また、得られた実施例７～１４および比較例３，４の針状体について、前述した確認試験１，２を行なった。その結果を下記表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　前記表３から明らかなように実施例７～１４の針状体は確認試験２において、人工皮膚に溶解しないことが確認された。これに対し、比較例３の針状体は人工皮膚に溶解し、突起部の針状体形状を維持することができなかった。
　なお、実施例７～１２の針状体について人工皮膚に穿刺し、３時間静置する前の針状体の体積と穿刺し、３時間静置した後の体積を測定した。その結果、穿刺し、３時間静置した後の各針状体の減少した体積は、いずれも穿刺し、静置する前の体積の５％以下であった。
　また、実施例１３，１４および比較例４にて得られた針状体について、コロイド滴定によるアセチル化度の測定を行なった。コロイド滴定は、指示薬としてトルイジンブルー溶液を用い、ポリビニル硫酸カリウム溶液で滴定を行なった。実施例１３，１４の針状体は、アセチル化度がそれぞれ３８％、７８％で、かつ確認試験１においてＰＢＳに溶解しないことがわかる。これに対し、キトサンと酸水溶液に溶解して成形した後、無水酢酸とメタノールの混合溶液、メタノールに浸漬せずに製造した比較例４の針状体はアセチル化度が１６％で、確認試験１においてＰＢＳに溶解し、突起部の針状体形状を維持することができなかった。
　（実施例１５）
　まず、シリコン基板に精密機械加工を施して正四角錐（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍ×６０μｍ）が１ｍｍ間隔で６列６行の格子状に３６本配列した突起部を形成して原版を作製した。つづいて、前記シリコン基板から作られた原版に、メッキ法によりニッケル膜を５００μｍの厚さに形成した。その後、９０℃に加熱した濃度３０質量％の水酸化カリウム水溶液で前記原版を溶解、除去してニッケルからなる凹版３１を作製した（図６の（ａ）図示）。
　また、キトサンをクエン酸２．０４質量％、酢酸１．２７質量％の酸混合水溶液に溶解させて液状の針状体材料を調製した。この液状の針状体材料３２をビーカー３３に収容した（同図６の（ａ）図示）。なお、液状の針状体材料３２は水に対してキトサン２．４８質量％、クエン酸１．９９質量％および酢酸１．２４質量％の割合で溶解した組成を有していた。
　次いで、前記凹版３１に前記液状の針状体材料３２をスピンコート法を用いて充填した（図６の（ｂ）図示）。つづいて、液状の針状体材料３２が充填された凹版３１を例えば金属からなる高熱伝導性の支持板３４上に４８時間静置し、針状体材料３２を自然乾燥、固化して針状体材料からなる固化物３５を得た（図６の（ｃ）図示）。
　次いで、針状体材料からなる固化物３５を凹版３１から剥離（脱離）し、針状体材料からなる固化物３５を取り出した（図６の（ｄ）図示）。
　次いで、ビーカー３６内に７０質量％濃度のエタノール水溶液３７を収容し、このエタノール水溶液３７に針状体材料からなる固化物３５を１６時間浸漬した（図７の（ｅ）図示）。その後、エタノール水溶液３７から固化物３５を取り出し、自然乾燥することにより図７の（ｆ）に示す針状体１を得た。
　（実施例１６）
　液状の針状体材料を調製する工程でキトサンをクエン酸２．０５質量％、酢酸０．６４質量％の酸混合水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．５０質量％、クエン酸２．００質量％および酢酸０．６２質量％の割合で溶解した組成とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（実施例１７）
　液状の針状体材料を調製する工程でキトサンをクエン酸２．３１質量％、酢酸０．２６質量％の酸混合水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．５０質量％、クエン酸２．２５質量％および酢酸０．２５質量％の割合で溶解した組成とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（実施例１８）
　液状の針状体材料を調製する工程でキトサンをクエン酸２．０５質量％、ギ酸０．６４質量％の酸混合水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．５０質量％、クエン酸２．００質量％およびギ酸０．６２質量％の割合で溶解した組成とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（実施例１９）
　液状の針状体材料を調製する工程でキトサンをクエン酸２．３１質量％、ギ酸０．２６質量％の酸混合水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．５０質量％、クエン酸２．２５質量％およびギ酸０．２５質量％の割合で溶解した組成とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（実施例２０）
　液状の針状体材料を調製する工程でキトサンをクエン酸２．０５質量％、酢酸０．６４質量％の酸混合水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．５０質量％、クエン酸２．００質量％および酢酸０．６２質量％の割合で溶解した組成とし、針状体材料からなる固化物１５を浸漬する時間を８時間とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（実施例２１）
　液状の針状体材料を調製する工程でキトサンをクエン酸２．０５質量％、ギ酸０．６４質量％の酸混合水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．５０質量％、クエン酸２．００質量％およびギ酸０．６２質量％の割合で溶解した組成とし、針状体材料からなる固化物１５を浸漬する時間を８時間とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（比較例５）
　液状の針状体材料を調製する工程でキトサンをクエン酸３．１８質量％水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．４８質量％、クエン酸３．１１質量％の割合で溶解した組成とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（比較例６）
　液状の針状体材料を調製する工程でキトサンをクエン酸３．１８質量％水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．４８質量％、クエン酸３．１１質量％の割合で溶解した組成とし、針状体材料からなる固化物１５を浸漬する時間を９６時間とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（比較例７）
　液状の針状体材料を調製する工程でキトサンをクエン酸３．１８質量％水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．４８質量％、クエン酸３．１１質量％の割合で溶解した組成とし、針状体材料からなる固化物１５を浸漬する時間を１２０時間とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（比較例８）
液状の針状体材料を調製する工程でキトサンを酢酸１．３０質量％水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．５３質量％および酢酸１．２７質量％の割合で溶解した組成とし、針状体材料からなる固化物１５を浸漬する時間を８時間とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　（比較例９）
　液状の針状体材料を調製する工程でキトサンをクエン酸２．０４質量％、酒石酸１．２７質量％の酸混合水溶液に溶解させ、水に対してキトサン２．４８質量％、クエン酸１．９９質量％および酒石酸１．２４質量％の割合で溶解した組成とする以外、実施例１５と同様な方法で針状体の作製を行なった。
　実施例１５～２１および比較例５～９にて得られた針状体について、以下の確認試験５～６を行なった。
　＜確認実験５＞
　実施例１５～２１および比較例５～９にて得られた針状体について、針成型の確認実験を行った。すなわち、針状体を顕微鏡で観察し、針および基板における曲がり、ねじれ、収縮、破損の有無を確認した。
　＜確認実験６＞
　実施例１５～２１および比較例５～９にて得られた針状体について、針および基板の変色およびムラの確認実験を行った。すなわち、針状体を目視にて観察し、針および基板における変色およびムラの有無を確認した。
　＜確認実験７＞
　実施例１５～２１および比較例５～９にて得られた針状体について、針強度の確認実験を行った。すなわち、針状体に側面より針状体と同等の大きさの刃を用いて力を加え、折れたときの力を測定し、７．０ｇｗ以上の値を得たものを合格とした。一方、７．０ｇｗ未満のものを不合格とした
　＜確認実験８＞
　実施例１５～２１および比較例５～９にて得られた針状体について、不溶化の確認試験を行なった。すなわち、針状体を純水中に３０分間浸漬した後、針状体を純水中より取り出し、十分乾燥させた後、針状体が溶解しているか否かを顕微鏡にて確認した。このとき、溶解している様子が確認できなかったものを「不溶」とし、複数本ある針の１％以上が溶解したもの、または、針の一部分が溶解したものを「一部溶解」とし、針形状が消失したものを「溶解」とした。
　実施例１５～２１および比較例５～９の実験条件を下記表４に、実験結果を下記表５にそれぞれ示す。
　なお、実施例１５,１６，１７で得られた針状体について、以下の方法により酸の含有量を求めた。
　針状体を０．５％ＨＣｌ水溶液に完全に溶解させ、さらに１０００倍希釈した溶液をイオンクロマトグラフにて測定し、測定結果を１０００倍することで針状体中の第１、第２の酸を定量した。
　実施例１５の針状体は、針状体に対し第１の酸（クエン酸）の含有量は２５質量％であり、第２の酸の含有量は０．１５質量％であった。
　実施例１６の針状体は、針状体に対し第１の酸（クエン酸）の含有量は２６質量％であり、第２の酸の含有量は０．０７質量％であった。
　実施例１７の針状体は、針状体に対し第１の酸（クエン酸）の含有量は３１質量％であり、第２の酸の含有量は０．０２質量％であった。
　また、実施例１５～１７の針状体についてｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に２４時間浸漬する前の体積と２４時間浸漬した後の体積を測定した。その結果、浸漬後の各針状体の減少体積は、浸漬前の体積の５％以下であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　前記表４、表５の結果から本発明の針状体（実施例１５～２１）は、十分な耐水性が高く、皮膚に穿刺するのに十分な針強度を持ち、穿刺後に微細な針状体の形状を維持し、かつ耐水性を高める工程に要する時間を１６時間とすることができた。
　これに対し、第２の酸を含まない針状体（比較例５～７、９）は、耐水性、針強度は十分であるものの、耐水性を高める工程に要する時間が膨大なものとなった。また、比較例９の針状体では、針状体が湾曲している様子が確認された。
　他方、第１の酸を含まない針状体（比較例８）は針強度を十分なものとすることができず、基板の収縮による反りも確認された。
　以上説明したように実施形態に係る針状体は、微細な針状体を必要とする様々な分野に利用可能である。例えば、ＭＥＭＳデバイス、光学部材、試料治具、創薬、医療用途、化粧品、美容用途などに用いる針状体として応用が期待できる。

Claims (25)

  1. 　針状の突起部と、この突起部を支持する支持基板とを備え、
    　前記突起部は、少なくともキトサンとクエン酸を含むことを特徴とする針状体。
  2. 　前記キトサンは、キトサン、キチン・キトサン、キチン・キトサン誘導体、グルコサミン、グルコサミン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の材料であることを特徴とする請求項１記載の針状体。
  3. 　前記クエン酸の量が０．５質量％以上４０質量％以下の範囲内であることを特徴とする請求項１記載の針状体。
  4. 　前記クエン酸の量が０．５質量％以上３０質量％以下の範囲内であることを特徴とする請求項１記載の針状体。
  5. 　前記突起部と前記支持基板とは同じ組成の材料からなることを特徴とする請求項１記載の針状体。
  6. 　前記突起部は、高さ１０μｍ以上１０００μｍ以下の針形状を有することを特徴とすることを特徴とする請求項１記載の針状体。
  7. 　針状の突起部とこの突起部を支持する支持基板とを備える針状体の製造方法であって、
    　（ａ）針状の凹部を備えた凹版を準備する工程と、
    　（ｂ）キトサンおよび酸を含む液状の針状体材料を調製する工程と、
    　（ｃ）前記凹版に前記液状の針状体材料を充填する工程と、
    　（ｄ）前記凹版に充填された前記液状の針状体材料を乾燥し、固化して針状体材料からなる固化物を得る工程と、
    　（ｅ）前記針状体材料からなる固化物を前記凹版から脱離する工程と
    　（ｆ）脱離した前記針状体材料からなる固化物中をアルコール水溶液に浸漬する工程と
    を含む針状体の製造方法。
  8. 　前記アルコールは、エタノール、メタノールまたはプロパノールから選択される請求項７記載の針状体の製造方法。
  9. 　前記アルコール水溶液の濃度は、５０～９０質量％である請求項７または８記載の針状体の製造方法。
  10. 　前記（ｆ）の工程が、濃度の高いアルコール水溶液とそれより濃度の低いアルコール水溶液に順次浸漬する複数段階の工程である請求項７記載の針状体の製造方法。
  11. 　前記キトサンは、キトサン、キチン・キトサン、キチン・キトサン誘導体、グルコサミン、グルコサミン誘導体からなる群から選ばれた１つ以上の材料を含む請求項７記載の針状体の製造方法。
  12. 　前記酸が、前記酸は、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、オキサロコハク酸、オキサロ酢酸、アセト酢酸、レブリン酸、オキソグルタル酸、塩酸、硫酸またはその水和物から選ばれる少なくとも一つ以上の酸である請求項７記載の針状体の製造方法。
  13. 　針状の突起部とこの突起部を支持する支持基板とを備える針状体の製造方法であって、
    　（ａ）針状の凹部を備えた凹版を準備する工程と、
    　（ｂ）キトサンおよび酸を含む液状の針状体材料を調製する工程と、
    　（ｃ）前記凹版に前記液状の針状体材料を充填する工程と、
    　（ｄ）前記凹版に充填された前記液状の針状体材料を乾燥し、固化して針状体材料からなる固化物を得る工程と、
    　（ｅ）前記針状体材料からなる固化物を前記凹版から脱離する工程と
    　（ｆ）脱離した前記針状体材料からなる固化物中のキトサンをアセチル化する工程と
    を含む針状体の製造方法。
  14. 　前記キトサンは、キトサン、キチン・キトサン、キチン・キトサン誘導体、グルコサミン、グルコサミン誘導体からなる群から選ばれた１つ以上の材料を含む請求項１３記載の針状体の製造方法。
  15. 　前記酸が、前記酸は、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、オキサロコハク酸、オキサロ酢酸、アセト酢酸、レブリン酸、オキソグルタル酸、塩酸、硫酸またはその水和物から選ばれる少なくとも一つ以上の酸である請求項１３または１４記載の針状体の製造方法。
  16. 　針状の突起部とこの突起部を支持する支持基板とを備える針状体の製造方法であって、
    　（ａ）針状の凹部を備えた凹版を準備する工程と、
    　（ｂ）キトサンおよび第１の酸、第２の酸を含む液状の針状体材料を調製する工程と、
    　（ｃ）前記凹版に前記液状の針状体材料を充填する工程と、
    　（ｄ）前記凹版に充填された前記液状の針状体材料を乾燥し、固化して針状体材料からなる固化物を得る工程と、
    　（ｅ）前記針状体材料からなる固化物を前記凹版から脱離する工程と、
    　（ｆ）脱離した前記針状体材料からなる固化物をアルコール水溶液に浸漬する工程と
    を含み、
    　前記第１の酸が、３価以上のカルボン酸または数平均分子量が１１０以上のジカルボン酸であり、かつ
    　前記第２の酸が、モノカルボン酸または数平均分子量が１１０未満のジカルボン酸である針状体の製造方法。
  17. 　前記第１の酸がクエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸から選択され、かつ前記第２の酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸から選択される請求項１６記載の針状体の製造方法。
  18. 　前記第１の酸がクエン酸である請求項１６または１７記載の針状体の製造方法。
  19. 　前記第２の酸が酢酸である請求項１６または１７記載の針状体の製造方法。
  20. 　前記第１の酸と前記第２の酸の合計量が針状体に対し０．５質量％以上４０質量％以下である請求項１６記載の針状体の製造方法。
  21. 　前記アルコールが、メタノール、エタノールまたはプロパノールから選択される請求項１６記載の針状体の製造方法。
  22. 　前記アルコール水溶液の濃度は、５０質量％以上９０質量％以下である請求項１６記載の針状体の製造方法。
  23. 　前記キトサンは、キトサン、キチン・キトサン、キチン・キトサン誘導体、グルコサミン、グルコサミン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つ以上の材料である請求項１６記載の針状体の製造方法。
  24. 　前記突起部と前記支持基板とは同じ組成の材料からなる請求項１６記載の針状体の製造方法。
  25. 　前記突起部は、高さ１０μｍ以上１０００μｍ以下の針形状を有する請求項１６記載の針状体の製造方法。
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