CN106366093A - 稠环嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用 - Google Patents

稠环嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了稠环嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用。本发明提供了一种如式I所示的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体。本发明还提供了所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体在制备药物中的应用，所述的药物用于预防、缓解或治疗，免疫***疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖类疾病、变应性病症和心血管***疾病中的一种或多种。该化合物对于Janus激酶、FGFR激酶、FLT3激酶和Src家族激酶有很强的抑制作用。

Description

稠环嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种稠环嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用。
背景技术
JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator oftranscription)信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程(Aaronson,D.S.et al.Science2002,296,1653-1655；O’Shea,J.J.et al.Nat.Rev.Drug Discovery 2004,3,555-564)。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。细胞内一类分子JAK(Janus Kinase)在接受上游受体分子的信号后，迅速募集于受体上并发生活化，活化JAK催化受体发生酪氨酸磷酸化，受体分子上的磷酸化酪氨酸是一类信号分子STAT SH2的识别和结合位点，STAT与受体结合后亦发生酪氨酸的磷酸化，酪氨酸磷酸化的STAT形成二聚体并进入胞核。二聚体STAT分子作为有活性的转录因子，直接影响相关基因的表达，进而改变靶细胞的增殖或分化状态。
JAK-STAT通路广泛存在于机体内各种组织细胞内，尤其对淋巴细胞系的分化、增殖、抗感染具有重要作用，并参与多种炎症因子的相互作用和信号转导(Kiesseleva T.etal.J.Gene,2002,285,1-24)。该通路的异常活化与多种疾病密切相关，寻找与筛选JAK抑制剂能有助于深入研究JAK-STAT的调控机制，进而为防治相关疾病提供新的药物及手段。
肿瘤的发生、生长、侵袭和转移与JAK-STAT信号转导通路有关。正常信号转导中STATs的激活快速而短暂，STATs持续性激活与细胞的恶性转化进程密切相关(BuettnerR.et al.Clin.Cancer Res.2002,8(4),945-954)。STAT3是EGFR、IL-6/JAK、Src等多个致癌性酪氨酸激酶信号通道的汇聚的焦点，在多种肿瘤细胞和组织中都有激活，如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、***癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞性肺癌和各种白血病等(Niu G.et al.Oncogene 2002,21(13),2000-2008)。JAK-STAT通路抑制剂属于PTK抑制剂，而该酶是癌基因蛋白和原癌蛋白家族成员，在细胞的正常以及非正常增生中起着重要作用。肿瘤的发生和生长都离不开PTK，因此，JAK-STAT通路抑制剂通过拮抗PTK而抑制肿瘤的生长，具有明显的抗肿瘤效应(Mora L.B.et al.J.Cancer Res.2002,62(22),6659-6666)。
另外，最新的研究表明：器官移植排斥、银屑病、组织和器官纤维化、支气管哮喘、缺血性心肌病、心力衰竭、心肌梗死、血液***疾病以及免疫***疾病都与JAK-STAT信号转导通路密切相关，这条信号通路不但对维持细胞的正常生理功能具有重要意义，而且对疾病的发生和发展也有重要的调控作用。
成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor)家族属于一类新的受体激酶家族，它包括由四种密切相关的基因所编码的四种受体亚型(FGFR-1,2,3和4)及一些异构分子，它们通过与成纤维细胞生长因子(FGF)和硫酸乙酰肝素形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导途径，参与调节生物体内的生理过程。FGFR在体内具有广泛的生理和病理作用：(1)胚胎发育。研究表明，在胚胎的发育过程中，FGFR的信号传导对于大部分的器官发育和胚胎模式的形成都是至关重要的。(2)细胞的***、迁移和分化。FGFR刺激细胞增殖，同时参与调节病理过程中的细胞转化，有许多平行途径可以实现FGFR介导的细胞***的信号传导，这已经被许多研究所证实(J.K.Wang et al.,Oncogene 1997,14,1767-1778.)。(3)骨骼疾病。骨骼的生长和分化也受FGF家族的调控，FGFR的突变会导致骨骼畸形(R.Shang et al.,Cell 1994,78,335-342.)。(4)肿瘤的发生。FGFR能够促进内皮细胞迁移、增殖和分化，并在血管形成和血管生成的调控中发挥着重要作用，失控的血管生成会导致肿瘤的发生和转移瘤的增长(J.Folkman.Nat.Med.1995,1,27-31.)。
FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3,FLT3)属于III型受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase III,RTK III)家族成员，它是由胞外区、胞内区和跨膜区3部分构成，其最早表达于人的造血干细胞中，FLT3与其配体FL相互作用，刺激或作用于干细胞，对干细胞的生长和分化都具有重要意义。FLT3激酶有野生型FLT3-WT以及它主要的激活突变型FLT3-ITD和FLT3-D835Y。FLT3主要在正常的髓系细胞的前体中表达，但是在很大一部分急性髓细胞白血病(AML)细胞中也发现了它的异常表达。近年来，许多大样本研究已经证实FLT3的激活突变在急性髓细胞白血病的发生及疾病的进展中起到十分重要的病理作用，FLT3已经成为治疗急性髓细胞白血病的重要靶点。
Src家族激酶(Src family kinase，SFK)是一类非受体酪氨酸激酶家族，包括c-Src、LYN、FYN、LCK、HCK、FGR、BLK、YES和YRK，其中LYN激酶具有LYNα和LYNβ两个亚型，LYN激酶及其两个亚型均能够引起相似的细胞内酪氨酸磷酸化。根据氨基酸序列，SFK可分为2个亚族：一族为c-Src、FYN、YES和FGR，在不同组织中广泛表达；另一族为LCK、BLK、LYN和HCK，与造血细胞密切相关。SFK与体内多条信号转导通路相联系，可被生长因子、细胞因子和免疫细胞受体、G蛋白耦联受体以及整合素和其他细胞黏附分子激活，然后使相应的信号转导通路活化，引起细胞的多种生理学效应。SFK的活性主要包括细胞形态学、细胞运动、细胞增殖及生存的调节。这些激酶的异常激活与表达导致很广范围的疾病的发生与发展，如：大量的实体瘤、各种各样的恶性血液病及一些神经元病理。因此，寻找SFK抑制剂是药物化学领域有前景的研究课题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稠环嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用，该化合物对于Janus激酶(JAK)、FGFR激酶、FLT3激酶和Src家族激酶有很强的抑制作用。
本发明提供了一种如式I所示的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体；
其中，P选自氢原子或氘原子；
X选自CH或S；
Y选自N或CR5；
U选自化学键或CH；
V选自N或CH；
W选自N或CR6；
R1、R2、R3和R6独立地为氢原子、氘原子、卤素、取代或未取代的烷基、 环烷基或杂环烷基；所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为氢原子、氘原子、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、或杂环烷基；所述的R11为氢原子、氘原子或烷基(较佳地为C1-4的烷基，例如甲基)；或者，所述的R6、R2及与它们相连的环上的两个原子共同形成“取代或未取代的5-7元的碳杂环”；或者，所述的R6、R3及与它们相连的环上的两个原子共同形成“取代或未取代的5-7元的碳杂环”；所述的“取代或未取代的5-7元的碳杂环”中杂原子为氮、氧和硫中的一种或多种；
R4为氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、烷氧基、环烷基，或取代或未取代的杂环烷基；
R5为氢原子、氘原子、卤素或烷基；
所述的R1、R2、R3和R6中，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素(较佳地为氟)、羟基、氨基、烷基(较佳地为C1-10的烷基，更佳地为C1-4的烷基，例如甲基)、烷氧基(较佳地为C1-10的烷氧基，更佳地为C1-4的烷氧基，例如甲氧基)、 和杂环烷基(所述的杂环烷基可以经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；较佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基”，更佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个(例如1或2)含有3-6个碳原子的杂环烷基”，最佳地为)；所述的R12为氢原子、氘原子或烷基(较佳地为C1-4的烷基，例如甲基)；
所述的R7、R8、R9、R10和R15中，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氘原子、卤素(较佳地为氟)、羟基、氨基、烷基(较佳地为C1-10的烷基，更佳地为C1-4的烷基，例如甲基)、烷氧基(较佳地为C1-10的烷氧基，更佳地为C1-4的烷氧基，例如甲氧基)、和杂环烷基(所述的杂环烷基可以经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；较佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基”，更佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个(例如1或2)含有3-6个碳原子的杂环烷基”，最佳地为 )；所述的R13为氢原子或烷基(较佳地为C1-4的烷基，例如甲基)；
所述的R4中，“取代或未取代的烷基”和“取代或未取代的杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个下述基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：羟基、烷基(较佳地为C1-4的烷基，更佳地为甲基)、或杂环烷基(所述的杂环烷基可以经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；较佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有3-6个碳原子的杂环烷基”，更佳地为)；所述的R14为氢原子、烷基(较佳地为C1-4的烷基，更佳地为甲基)、羟甲基或烷氧基(较佳地为C1-4的烷氧基，更佳地为叔丁氧基或乙氧基)；
所述的“取代或未取代的5-7元的碳杂环”中所述的“取代”为被一个或多个烷基(较佳地为C1-4的烷基，例如甲基、乙基、丙基等)所取代。
所述的R1、R2、R3和R6中，所述的卤素较佳地为氟或氯；所述的“取代或未取代的烷基”中所述的烷基较佳地为C1-4的烷基，更佳地为甲基；所述的杂环烷基可以经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；所述的杂环烷基较佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基”，更佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个(例如1或2)含有3-6个碳原子的杂环烷基”，最佳地为
所述的R7、R8、R9、R10和R15中，所述的卤素较佳地为氟；所述的“取代或未取代的烷基”中所述的烷基较佳地为C1-10的烷基，更佳地为C1-4的烷基，最佳地为甲基、三氘代甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的烷氧基较佳地为C1-10的烷氧基，更佳地为C1-4的烷氧基，最佳地为甲氧基；所述的杂环烷基可以经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；所述的杂环烷基较佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基”，更佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个(例如1或2)含有3-6个碳原子的杂环烷基”，最佳地为
所述的R4中，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的烷基较佳地为C1-4的烷基，更佳地为甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的烷氧基较佳地为C1-4的烷氧基；所述的“取代或未取代的杂环烷基”中所述的杂环烷基可以经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的杂环烷基”中所述的杂环烷基较佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有3-8个碳原子的杂环烷基”，更佳地为“杂原子为氧或氮，杂原子数为1-2个，含有3-6个碳原子的杂环烷基”，例如
所述的R5中，所述的卤素较佳地为氟；所述的烷基较佳地为C1-4的烷基，更佳地为甲基。
所述的“取代或未取代的5-7元的碳杂环”中所述的“5-7元的碳杂环”较佳地为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有2-6个碳原子的5-7元的碳杂环”，更佳地为
所述的化合物I较佳地如式I-1或I-2所示，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、V、W和P的定义独立地如上所述。
所述的化合物I-1较佳地如式I-1-1或I-1-2所示，
其中，M为CH2或O，R1、R3、R4、R5、P、V和W的定义独立地如上所述。
所述的化合物I-2较佳地如式I-2-1或I-2-2所示，
其中，R1、R3、R4、Y和P的定义独立地如上所述。
在所述的化合物I中，所述的Y较佳地为CR5。
在所述的化合物I中，所述的R5较佳地为氢原子或烷基。
在所述的化合物I中，所述的W较佳地为CR6。
在所述的化合物I中，所述的R6较佳地为氢原子。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R6、R2及与它们相连的环上的两个原子共同形成“取代或未取代的5-7元的碳杂环”。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R1和R2独立地为氢原子或
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R1或R2为氢原子。
在所述的化合物I中，所述的R3较佳地为氢原子、卤素或
在所述的化合物I中，所述的R4较佳地为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”。
针对JAK1，上述的各取代基进一步优选如下：
在所述的化合物I中，所述的Y较佳地为CR5。
在所述的化合物I中，所述的R5较佳地为氢原子或烷基。
在所述的化合物I中，所述的W较佳地为CR6。
在所述的化合物I中，所述的R6较佳地为氢原子。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R6、R2及与它们相连的环上的两个原子共同形成“取代或未取代的5-7元的碳杂环”。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R1和R2独立地为氢原子或
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R1或R2为氢原子。
在所述的化合物I中，所述的R3较佳地为氢原子、卤素或
在所述的化合物I中，所述的R4较佳地为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”。
针对JAK2，上述的各取代基进一步优选如下：
在所述的化合物I中，所述的X较佳地为S。
在所述的化合物I中，所述的Y较佳地为CR5。
在所述的化合物I中，所述的R5较佳地为烷基。
在所述的化合物I中，所述的U较佳地为化学键。
在所述的化合物I中，所述的W较佳地为CR6。
在所述的化合物I中，所述的R6较佳地为氢原子。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R6、R2及与它们相连的环上的两个原子共同形成“取代或未取代的5-7元的碳杂环”。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R1和R2独立地为氢原子或
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R1或R2为氢原子。
在所述的化合物I中，所述的R3较佳地为氢原子、卤素或
在所述的化合物I中，所述的R4较佳地为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”。
针对JAK3，上述的各取代基进一步优选如下：
在所述的化合物I中，所述的X较佳地为S。
在所述的化合物I中，所述的Y较佳地为CR5。
在所述的化合物I中，所述的R5较佳地为烷基。
在所述的化合物I中，所述的W较佳地为CR6。
在所述的化合物I中，所述的R6较佳地为氢原子。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R6、R2及与它们相连的环上的两个原子共同形成“取代或未取代的5-7元的碳杂环”。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R1和R2独立地为氢原子或
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R1或R2为氢原子。
在所述的化合物I中，所述的R3较佳地为氢原子或
在所述的化合物I中，所述的R4较佳地为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”。较佳地，本发明中所述的化合物I为如下任一化合物：
本发明涉及的化合物I可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，他们具有调节激酶活性的能力，并且此能力并不限于任何一种异构或其混合物的形式；所述的激酶较佳地为JAK、FGFR激酶、FLT3激酶和Src家族激酶。
本发明如式I所示的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体中所含原子的各同位素通常按自然界中各同位素丰度分布存在。所述的同位素丰度又称同位素相对丰度，是指自然界中存在的某一元素的各种同位素的相对含量(以原子百分计)，例如，氢原子的同位素丰度：1H＝99.985％，D＝0.015％；氧原子的同位素丰度：16O＝99.76％，17O＝0.04％，18O＝0.20％。
本发明中，如式I所示的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体中所含原子的各同位素之间可以一个或多个任意替换使用，例如，1H替换为D，同位素替换后的化合物可以参照替换前化合物的制备方法制得，并且与替换前化合物具有同样生物活性。本发明中，替换使用的同位素可以是自然界中存在的，也可以是人为制得的。
本发明还提供了上述的化合物I的制备方法，其为方法1-13中任一项，
方法1包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为丙酮)中，在碱(较佳地为碳酸钾)的存在下，将化合物1-a与甲基化试剂进行取代反应，制得化合物1即可；所述的取代反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
方法2包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为正丁醇和/或N,N-二甲基甲酰胺)中，在催化剂(较佳地为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物和三(二亚苄基茚丙酮)二钯中的一种或多种)的存在下，将化合物II和化合物VI进行取代反应，得到化合物I即可；所述的取代反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；当所述的催化剂为三(二亚苄基茚丙酮)二钯时，较佳地，所述的反应还包括碱(较佳地为碳酸钾)和配体(较佳地为2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)，所述的反应在惰性气体保护下进行；
方法3包括下述步骤：在惰性气体保护下，在有机溶剂(较佳地为1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种)中，在碱(较佳地为碳酸钠、磷酸钾和碳酸钾中的一种或多种)和钯催化剂(较佳地为[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物、醋酸钯、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯和四(三苯基膦)钯中的一种或多种)的存在下，将化合物III和化合物VII进行偶联反应，得到化合物I即可；其中，A为Br或I；所述的偶联反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；当所述的有机溶剂为1,4-二氧六环时，较佳地，所述的反应体系还可以包含水；当所述的钯催化剂为醋酸钯时，较佳地，所述的反应体系还可以包含2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；
方法4包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为二氯甲烷)中，在碱(较佳地为二异丙基乙胺)的存在下，将化合物9-a和2-(4-哌啶基)-2-丙醇进行取代反应，得到化合物9即可；所述的取代反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
方法5包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为乙腈)中，在碱(较佳地为碳酸钾)的存在下，将化合物17-a和吗啉进行取代反应，得到化合物17即可；所述的取代反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
方法6包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为乙腈)中，在碱(较佳地为碳酸钾)的存在下，将化合物17-a和吡咯烷进行取代反应，得到化合物18即可；所述的取代反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
方法7包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为乙腈)中，在碱(较佳地为碳酸钾)的存在下，将化合物17-a和N-甲基哌嗪进行取代反应，得到化合物19即可；所述的取代反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
方法8包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为二氯甲烷)中，在碱(较佳地为N,N-二异丙基乙胺)、N-羟基苯并三氮唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的存在下，将化合物23-b和氮杂环丁烷进行缩合反应，得到化合物23即可；所述的缩合反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
方法9包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为二氯甲烷)中，在酸(较佳地为三氟乙酸)存在的条件下，将化合物IV进行脱保护反应，得到化合物I即可；其中，R4为所述的脱保护反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
方法10包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为N,N-二甲基甲酰胺)中，在碱(较佳地为碳酸钾)存在的条件下，将化合物31和2-卤代乙醇进行取代反应，得到化合物34即可；所述的取代反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
方法11包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为二氯甲烷)中，在碱(较佳地为二异丙基乙胺)、1-羟基苯并***和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在的条件下，将化合物32和2-羟基乙酸进行缩合反应，得到化合物36即可；所述的缩合反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
方法12包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为二氯乙烷)中，在酸(较佳地为乙酸)存在的条件下，将化合物40-a和二甲胺、三乙酰基硼氢化钠进行还原氨化反应，得到化合物40即可；所述的还原氨化反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
方法13包括下述步骤：在有机溶剂(较佳地为二氯甲烷)中，在碱(较佳地为三乙胺)存在的条件下，将化合物31和氯甲酸乙酯进行缩合反应，得到化合物50即可；所述的缩合反应的条件可为本领域该类反应常规的条件；
本发明还提供了一种化合物II，其结构如下所示：
其中，R1、R2、R3、X、Y、U、P、V和W的定义如上所述。较佳地，其为如下任一化合物：
本发明还提供了一种化合物III，其结构如下所示：
其中，A为Br或I，R4、X、Y、U和P的定义如上所述。较佳地，其为如下任一化合物：
本发明还提供了一种化合物IV，其结构如下所示：
其中，R1、R2、R3、X、Y、U、V、W和P的定义如上所述。较佳地，其为如下任一化合物：
本发明还提供了一种化合物V，其为如下任一化合物：
本发明还提供了如上所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体在制备药物中的应用，所述的药物用于预防、缓解或治疗，免疫***疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖类疾病、变应性病症和心血管***疾病中的一种或多种；所述的免疫***疾病，例如器官移植排斥；所述的自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩氏病、多发性硬化症等；所述的细胞增殖类疾病，例如骨髓纤维化、血液瘤(如白血病、淋巴瘤等)、实体瘤(如肾癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、胶质母细胞癌、皮肤癌、黑色素瘤等)；所述的变应性病症，例如支气管哮喘等；所述的心血管***疾病，例如缺血性心肌病、心力衰竭、心肌梗死等。
本发明还提供了如上所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体在制备药物中的应用，所述的药物用于抑制Janus激酶、FGFR激酶、FLT3激酶和Src家族激酶；所述的Janus激酶较佳地为JAK1、JAK2和JAK3中的一种或多种；所述的FGFR激酶较佳地为FGFR1、FGFR2和FGFR3中的一种或多种；所述的FLT3激酶较佳地为FLT3-WT、FLT3-ITD和FLT3-D835Y中的一种或多种；所述的Src家族激酶较佳地为c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk、Yes和Yrk中的一种或多种；抑制所述的Janus激酶、FGFR激酶、FLT3激酶和/或Src家族激酶可预防、缓解或治疗，免疫***疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖类疾病、变应性病症和心血管***疾病中的一种或多种；所述的免疫***疾病，例如器官移植排斥；所述的自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩氏病、多发性硬化症等；所述的细胞增殖类疾病，例如骨髓纤维化、血液瘤(如白血病、淋巴瘤等)、实体瘤(如肾癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、胶质母细胞癌、皮肤癌、黑色素瘤等)；所述的变应性病症，例如支气管哮喘等；所述的心血管***疾病，例如缺血性心肌病、心力衰竭、心肌梗死等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，和药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂；较佳地，所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体的剂量为治疗有效量。
本发明中所述药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
本发明中所述药物组合物可以与一种或者多种临床使用的化疗药，以任意合适比例，按照本领域常规的方法制成单一剂型，特别是脂质体(liposomal)剂型，治疗各种肿瘤疾病。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)指包括1～20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。
术语“脂环”或“环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)指包含饱和或部分不饱和(包含1或2个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳，优选3-10个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷、环十二烷基、环己烯基等。
术语“杂环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)指包含1-4个杂原子(如氮、氧和硫中的一种或多种)的4-12元单环或多环基团，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。在此定义范围内的杂环烷基包括但不限于：噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环烷基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接。此外，任何杂环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上，从而形成并环、桥环或螺环。
术语“烷氧基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
术语“芳杂基”或“杂芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并***基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以上“杂环烷基”的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
术语“羟基”表示-OH。
术语“氨基”表示-NH2。
术语“氰基”表示-CN。
术语“磺酰基”表示R-可包含以上各术语的定义。
术语“酰基”表示是指有机或无机含氧酸去掉羟基后剩下的一价原子团。R-可包含以上各术语的定义。
术语“-BOC”表示
本发明中，"可药用盐"指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留化合物A的生物有效性和性质，其由适宜的非毒性有机或无机酸、或有机或无机碱形成。酸加成盐的例子包括衍生自无机酸和衍生自有机酸的那些盐，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸例如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的例子包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，例如氢氧化四甲铵。将药用化合物(即药物)化学改性成盐是药剂师公知的技术，用以获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。
本发明中，“药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂”中的“药学上可接受的”是指对于特定化合物的给药对象是可药用的和基本上无毒的。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该化合物对于Janus激酶(JAK)、FGFR激酶、FLT3激酶和Src家族激酶有很强的抑制作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过BrukerAvance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies 6110获得，采用ESI离子源。
微波反应是在美国CEM公司生产的Explorer全自动微波合成仪中进行，磁控管频率为2450MHz，连续微波输出功率为300W。
高效液相制备所用的仪器是Gilson 281，所用的制备柱是Shimadazu Shim-Pack，PRC-ODS，20x250mm，15μm。
实施例1
N-[7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物1)
化合物1-f的合成
0℃时，将氢化钠(1.3g,32.1mmol)加入到4-硝基吡唑(3.3g,29.2mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中，搅拌1小时后，慢慢加入碘甲烷(2mL)，并在室温下继续搅拌2小时。此混合物倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入石油醚和乙酸乙酯(20:1)的混合溶剂(20mL)，搅拌，有固体析出，过滤，固体在真空中干燥8小时得白色固体1-f(2.6g，产率：70％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m/z＝128[M+H]+.
化合物1-e的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物1-f(1.0g,7.87mmol)的乙醇(15mL)溶液中。混合物于25℃反应18小时后，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到红色油状物1-e(700mg，产率：92％)，产品无需进一步纯化。
化合物1-d的合成
将7-溴-2,4-二氯-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶(5.0g，16.89mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和乙醇(50mL)中，将反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(3.19g，84.5mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌3小时，然后加入水(500mL)并用二氯甲烷(300mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到黄色液体1-d(4g，收率：90％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝265[M+H]+.
化合物1-c的合成
将化合物1-d(4.0g，15.15mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入活性二氧化锰(6.6g，75.8mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL×5)洗涤。将合并的滤液减压浓缩得到黄色固体1-c(3.8g，收率：96％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝263[M+H]+.
化合物1-b的合成
将化合物1-c(500mg，1.91mmol)，2-羟基苯硼酸(267mg，1.91mmol)和碳酸钠(619mg，5.73mmol)悬浮于二氧六环/水(5mL/5mL)，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(163mg，0.2mmol)。用氮气置换3次，加热到80℃反应过夜。溶剂旋干后用二氯甲烷(150mL)和水(150mL)分层，有机相分出后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到浅棕色固体1-b(610mg)。LC-MS(ESI):m/z＝277[M+H]+.
化合物1-a的合成
将化合物1-b(610mg，2.21mmol)和1-甲基-4-氨基吡唑(643mg，6.63mmol)溶于正丁醇(15mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(1.3g，6.63mmol)。此混合物加热到110℃过夜，浓缩干后，用二氯甲烷(150mL)和饱和碳酸钠(150mL)分液，有机相分出后干燥，过滤，浓缩干后硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得到黄色固体1-a(250mg，收率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝338[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(s,1H),8.20(br,1H),7.77(s,1H),7.42(s,1H),7.39(t,J＝8Hz,1H),7.28(d,J＝8Hz,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.08(t,J＝8Hz,1H)，6.99(br,1H),3.85(s,3H),2.69(s,3H)ppm
化合物1的合成
将化合物1-a(120mg，0.36mmol)溶于丙酮(2mL)中，加入无水碳酸钾(74mg，0.54mmol)，缓慢加入碘甲烷(77mg，0.54mmol)，室温搅拌过夜。过滤，用丙酮(20mL)洗涤，合并的滤液减压浓缩后经高效液相制备(流动相：0.05％三氟乙酸水溶液:乙腈＝30％-62％)纯化得到浅黄色固体1(40mg，收率：32％)。LC-MS(ESI):m/z＝352[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.79(s,1H),7.42(m,2H),7.37(s,1H),7.05-7.14(m,3H),3.77(s,1H),3.76(s,3H),2.49(s,3H)ppm
实施例2
N-[7-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物2)
化合物2-b的合成
将化合物7-溴苯并二氢呋喃(0.4g，2mmol)，双联频那醇硼酸酯(0.78g，3mmol)和无水醋酸钾(0.4g，4mmol)悬浮于二甲亚砜(5mL)中，然后加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.16g，0.2mmol)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热8小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得到化合物2-b(0.29g，收率：56％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(d,J＝8Hz,1H),7.27(d,J＝8Hz,1H),6.83(t,J＝8Hz,1H),4.63(t,J＝8.8Hz,1H),3.16(t,J＝8.8Hz,1H),1.36(s,12H)ppm
化合物2-a的合成
将4-胺基-1-甲基吡唑1-e(0.9g，9mmol),对甲苯磺酸(2.26g，12mmol)和化合物1-c(1.5g，6mmol)加入到正丁醇(10mL)的溶液中。加热至108℃，搅拌6小时。浓缩反应液。用饱和碳酸氢纳水溶液(80mL)淬灭。二氯甲烷(100mL×5)萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体2-a(1660mg，收率：86.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝324[M+H]+.
化合物2的合成
将化合物2-a(180mg,0.75mmol)，化合物2-b(164mg，0.5mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(36mg，0.05mmol)和碳酸钠(106mg，1mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热8小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体2(41mg，收率：22.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝364[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.79(s,1H),7.91(s,1H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝2Hz,1H),7.06(t,J＝8Hz,1H),4.88(t,J＝8Hz,2H),4.58(t,J＝8Hz,2H),3.77(s,3H),2.55(s,3H)ppm
实施例3
N-[7-[2-(2-甲氧乙氧基)苯基]-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物3)
化合物3-b的合成
将2-溴苯酚(5g，29.07mmol)，乙二醇单甲醚(3.3g，43.61mmol)和三苯基磷(11.4g，43.61mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，混合液冷却到0℃，慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(8.9g，43.61mmol)。滴加完后室温搅拌3小时，浓缩后加入石油醚和乙酸乙酯(10:1)的混合溶剂(100mL)，搅拌30分钟后，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到浅黄色油状物3-b(5g，收率：75％)。
化合物3-a的合成
将化合物3-b(1g，4.44mmol)和双联频那醇硼酸酯(1.7g，6.67mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入无水醋酸钾(1.1g，13.32mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(370mg，0.45mmol)。氮气保护下加热到80℃过夜，反应液减压浓缩后，剩余物硅经胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到黄色的油状物3-a(630mg，收率：51％)。
化合物3的合成
将化合物3-a(51mg，0.06mmol)，化合物2-b(30mg，0.03mmol)和碳酸钠(42mg，0.39mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(13mg，0.016mmol)。用氮气置换3次，微波加热到90℃反应40分钟。反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯)得到黄色固体3(10mg，收率：27％)。LC-MS(ESI):m/z＝396[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,2H),7.79(s,1H),7.41-7.744(m,2H),7.38(s,1H),7.13(t,J＝8Hz,1H),7.06(d,J＝8Hz,1H),6.94(br,1H),4.13(m,1H),4.01(m,1H),3.77(s,3H),3.54(m,2H),3.23(s,3H),2.53(s,3H)ppm
实施例4
N-[7-(4-甲砜基-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物4)
化合物4-e的合成
将2-甲氧基-4-氟硝基苯(5g，29.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中，加入50％甲硫醇钠(6.1g，43.86mmol)，室温搅拌过夜。将混合液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL)萃取，分出的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(10:1，50mL)洗涤得到黄色固体4-e(2.8g，收率：48％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(d,J＝9Hz,1H),6.86(s,1H),6.83(d,J＝9Hz,1H)，3.97(s,3H),2.54(s,3H)ppm
化合物4-d的合成
将化合物4-e(3g，15.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(7.8g，37.74mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。冷却到0℃后，反应混合物过滤，滤饼用冷的二氯甲烷洗涤。合并的滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得到黄色固体4-d(1.7g，收率：49％)。LC-MS(ESI):m/z＝232[M+H]+.
化合物4-c的合成
将化合物4-d(1.7g，7.36mmol)溶于乙醇(20mL)和水(20mL)中，加入氯化铵(2g，36.79mmol)和锌粉(2.4g，36.79mmol)。混合物加热到80℃反应2小时，冷却至室温后，混合物减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)分层，有机相分出后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到棕色的油状物4-c(1g，收率：68％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝202[M+H]+.
化合物4-b的合成
将化合物4-c(1g，4.98mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入溴化铜(1.9g，7.50mmol)，然后慢慢加入亚硝酸叔丁酯(0.73mL)。混合物加热到80℃反应1小时后，冷却至室温，然后减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释，硅藻土过滤，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色的固体4-b(540mg，收率：41％)。LC-MS(ESI):m/z＝265[M+H]+.
化合物4-a的合成
将化合物4-b(300mg，1.14mmol)和双联频钠醇硼酸酯(433mg，1.71mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入无水醋酸钾(281mg，3.42mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(98mg，0.15mmol)。在氮气保护下，混合物加热到85℃反应16小时。冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，滤液浓缩干后得到黑色的油状物4-a(350mg)，此产品无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
化合物4的合成
将化合物4-a(72mg，0.23mmol)，化合物2-a(50mg，0.16mmol)和碳酸钠(50mg，0.47mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(14mg，0.02mmol)。用氮气置换3次，混合物用微波加热到90℃反应40分钟。减压旋干溶剂后，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯)得到浅黄色固体4(15mg，收率：23％)。LC-MS(ESI):m/z＝430[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(s,1H),7.68-7.69(m,2H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.59(d,J＝2Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(br,1H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.16(s,3H),2.50(s,4H)ppm
实施例5
N-[7-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物5)
将化合物2,6-二甲氧基苯硼酸(136mg,0.75mmol)、化合物2-a(164mg，0.5mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(36mg，0.05mmol)和醋酸钯(0.112g,0.5mmol)磷酸钾(0.422g,2mmol)溶于甲苯(2mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热8小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体5(53mg，收率：27.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝382[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.75(s,1H),7.72(s,1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.46(s,1H),6.84(d,J＝2Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(s,6H),2.41(s,3H)ppm
实施例6
N-[7-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物6)
化合物6的合成
将4-氯-2-甲氧基苯硼酸(52mg，0.27mmol)，化合物2-a(75mg，0.23mmol)和碳酸钠(73mg，0.69mmol)悬浮于二氧六环(1.2mL)和水(0.3mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(17mg，0.02mmol)。用氮气置换3次，混合物在90℃下微波反应1小时。冷却至室温后，反应液中加入水(30mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯)得到浅黄色固体6(30mg，收率：23％)。LC-MS(ESI):m/z＝385[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),8.95(s,1H),7.657(s,1H),7.19-7.38(m,4H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),2.42(s,3H)ppm
实施例7
N-[7-(2,4-二甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物7)
化合物7的合成
将2,4-二甲氧基苯硼酸(43mg，0.23mmol)、化合物2-a(50mg，0.16mmol)和碳酸钠(51mg，0.47mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(13mg，0.02mmol)。用氮气置换3次，反应液在90℃下微波反应40分钟。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相分用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯)得到浅黄色固体7(15mg，收率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝381[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H),7.83(s,1H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝8Hz,1H),7.07(br,1H),6.63-6.68(m,2H),3.89(s,3H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),2.49(s,3H)ppm
实施例8
N-[7-(5-甲砜基-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物8)
化合物8-c的合成
将4-羟基苯甲砜(4.5g，26.16mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和甲醇(50mL)中，室温下加入三溴化吡啶(8.3g，26.16mmol)，室温搅拌2天。反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物加入石油醚和乙酸乙酯(3:1)的混合溶剂(50mL)，有固体析出，过滤得到白色的固体8-c(1.2g，收率：19％)。
化合物8-b的合成
将化合物8-c(150mg，0.57mmol)和碳酸钾(236mg，1.71mmol)悬浮于丙酮(10mL)中，加入碘甲烷(809mg，5.71mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色的固体8-b(150mg，收率：95％)。
化合物8-a的合成
将化合物8-b(150mg，0.57mmol)和双联频钠醇硼酸酯(160mg，0.63mmol)溶于二氧六环(3mL)中，加入无水醋酸钾(141mg，1.71mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(130mg，0.17mmol)。氮气保护下加热到85℃过夜，反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩后得到黑色的油状物8-a(185mg)，此产品无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
化合物8的合成
将化合物8-a(150mg，0.46mmol)，化合物2-a(100mg，0.31mmol)和碳酸钠(100mg，0.93mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(26mg，0.03mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到80℃反应18小时。冷却至室温后，溶剂旋干，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯)得到白色固体8(25mg，收率：19％)。LC-MS(ESI):m/z＝430[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),8.04(s,1H),8.02(d,J＝9Hz,1H),7.71(s,1H),7.39(s,1H),7.19(d,J＝9Hz,1H),6.85(br,1H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.10(s,3H),2.49(s,3H)ppm
实施例9
2-{1-[(3-甲氧基-4-{6-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩[3,2-d]并嘧啶-7-基}苯基)甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇(化合物9)
化合物9-e的合成
将化合物3-甲氧基苄醇(10g,72.4mmol)溶到乙腈(250mL)和水(250mL)的混合溶液中，然后将溴酸钠(19.1g,127mmol)和亚硫酸氢钠(13.2g,127mmol)加入到反应液中，反应液室温搅拌1.5小时后用硫代硫酸钠的饱和水溶(250mL)液淬灭反应，然后用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并的有机相依次用水(200mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到黄色固体9-e(1.39g，收率：88％)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:7.41(d,J＝12Hz,1H),7.06(d,J＝4Hz,1H),6.71(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),4.70(d,J＝8Hz,2H),3.81(s,3H)ppm
化合物9-d的合成
将化合物9-e(2.16g,10mmol)和对甲苯磺酸(1.72g,1mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，然后缓慢滴加3,4-二氢吡喃(1.64g,20mmol)并室温搅拌3小时。减压浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将剩余物直接加入到-78℃的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，接着滴加正丁基锂的正己烷溶液(5mL,12.5mmol)。搅拌2小时后，反应液中加入硼酸三甲酯(1.3g,12.5mmol)。反应混合物缓慢升至室温，并继续搅拌2小时。加入水(50mL)和氢氧化钠(0.8g,20mmol)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。水相用1M盐酸水溶液调节到pH＝7，接着用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。减压浓缩有机相得到黄色固体9-d(2.1g，收率：72.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝289[M+H]+.
化合物9-c的合成
将化合物9-d(486mg，10mmol)、化合物2-a(480mg，15mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(36mg，0.05mmol)和2M碳酸钠水溶液(8mL，16mmol)溶于1,4-二氧六环(13mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热6小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，再用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体9-c(610mg，收率：87％)。LC-MS(ESI):m/z＝466[M+H]+.
化合物9-b的合成
将化合物9-c(468mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解并用饱和碳酸钠溶液(50mL)稀释。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液:乙腈＝40％-50％)得黄色固体9-b(310mg，收率：81％)。LC-MS(ESI):m/z＝382[M+H]+.
化合物9-a的合成
将三溴化磷(1mL)缓慢滴加到化合物9-b(310mg,0.81mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，并在室温搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物9-a(280mg，收率：78％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝444[M+H]+.
化合物9的合成
将化合物9-a(140mg,0.316mmol)，2-(4-哌啶基)-2-丙醇(54mg,0.38mmol)和二异丙基乙胺(0.082g,0.632mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，反应液在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到黄色固体9(100mg，收率：62.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝507[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),8.94(s,1H),7.33(s,1H),7.13(s,1H),7.11(m,1H),6.95(m,1H),3.95(s,1H),3.83(s,3H),3.65(s,3H),3.17(s,2H),2.60(t,J＝8Hz,2H),2.41(t,J＝8Hz,2H),2.38(s,3H),1.56(t,J＝8Hz,2H),1.41(t,J＝8Hz,2H),0.91(s,6H)ppm
实施例10
N-{7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物10)
化合物10-a的合成
将2-溴二氟甲基苯醚(1g，4.51mmol)和双联频那醇硼酸酯(1.71g，6.75mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入无水醋酸钾(1.1g，13.53mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(369mg，0.45mmol)。氮气保护下，反应液加热到85℃并搅拌16小时，冷却至室温后，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到浅黄色的油状物10-a(1.1g，收率：90.2％)。
化合物10的合成
将化合物10-a(126mg，0.465mmol)，化合物2-a(100mg，0.31mmol)和碳酸钠(99mg，0.93mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(25mg，0.03mmol)。用氮气置换3次，反应液在90℃时微波反应50分钟。冷却至室温后，减压浓缩反应液，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯)得到浅黄色固体10(35mg，收率：30％)。LC-MS(ESI):m/z＝389[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75(s,1H),7.68(s,1H),7.47-7.51(m,2H)，7.37-7.41(m,1H),7.32-7.34(m,1H),6.81(br,1H),6.13-6.50(t,JH-F＝74Hz,1H),3.77(s,3H),2.53(s,3H)ppm
实施例11
N-{7-[4-(3-甲砜基丙氧基)-2-甲氧基苯基]-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物11)
化合物11-c的合成
将3-甲硫基丙醇(830mg，7.83mmol)和3-甲氧基-4-溴苯酚(1.44g，7.13mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，加入三苯基磷(2.8g，10.68mmol)。将反应液冷却到0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.24g，7.13mmol)，滴加完毕后升至室温，继续搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色的油状物11-c(250mg，收率：12％)。
化合物11-b的合成
将化合物11-c(610mg，2.10mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(907mg，5.26mmol)，在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却到0℃，过滤，滤饼用冷的二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体11-b(210mg，收率：31％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(d,J＝9Hz,1H),6.47(d,J＝2Hz,1H),6.38(dd,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),4.11(t,J＝6Hz,2H),3.87(s,3H),3.26(t,J＝6Hz,2H),2.96(s,3H),2.35(m,2H)ppm
化合物11-a的合成
将化合物11-b(100mg，0.31mmol)和双联频那醇硼酸酯(120mg，0.46mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入无水醋酸钾(77mg，0.93mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(25mg，0.03mmol)。氮气保护下，反应液加热到85℃搅拌16小时。冷却到室温后，反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色的固体11-a(45mg，收率：39％)。
化合物11的合成
将化合物11-a(40mg，0.11mmol)，化合物2-a(35mg，0.11mmol)和碳酸钠(35mg，0.33mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(16mg，0.02mmol)。用氮气置换3次，反应液在90℃下微波反应40分钟。冷却至室温后，反应液减压浓缩除去溶剂，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到浅黄色固体11(15mg，收率：29％)。LC-MS(ESI):m/z＝488[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H),7.77(s,1H),7.44(s,1H),7.31(d,J＝8Hz,1H),6.90(br,1H),6.61-6.64(m,2H),4.20(t,J＝6Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.31(t,J＝6Hz,2H),2.99(s,3H),2.47(s,3H),2.38-2.42(m,2H)ppm
实施例12
N-(7-{2-甲氧基-4-[(3R)-3-四氢呋喃氧基]苯基}-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物12)
化合物12-c的合成
在冰水浴下，往化合物(S)-四氢呋喃-3-甲醇(1mL，12.48mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分别加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(4.76g，42.43mmol)和对甲苯磺酰氯(3.09g，16.2mmol)。加毕，反应液升至室温温搅拌1小时。补加对甲苯磺酰氯(1g，5.25mmol)，反应液在28℃下继续搅拌16小时。反应液用二氯甲烷(30mL)稀释，水(30mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得到油状物12-c(2.1g，收率：70％)。
化合物12-b的合成
室温下，往化合物12-c(0.57g，2.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中分别加入3-甲氧基-4-溴苯酚(0.4g，1.97mmol)和碳酸铯(0.96g，2.96mmol)。加毕，反应液在75℃下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物12-b(0.55mg，收率：86％)。
化合物12-a的合成
将化合物12-b(615mg，2.25mmol)和双联频那醇硼酸酯(860mg，3.38mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入无水醋酸钾(662mg，6.75mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(183mg，0.23mmol)。氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌16小时。冷却到室温后，反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物12-a(550mg，收率：53％)。LC-MS(ESI):m/z＝321[M+H]+.
化合物12的合成
将化合物12-a(70mg，0.22mmol)，化合物2-a(72mg，0.22mmol)和碳酸钠(70mg，0.66mmol)悬浮于二氧六环(3mL)和水(3mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(20mg，0.025mmol)。用氮气置换3次，反应液在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗，滤液用饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物12(10mg，收率：10％)。LC-MS(ESI):m/z＝438[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.80(s,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(brs,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝2.4,5.4Hz,1H),4.96-5.07(m,1H),3.99-4.11(m,3H),3.88-3.99(m,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),2.48(s,3H),2.17-2.33(m,2H)ppm
实施例13
N-[7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-乙基-1H-吡唑-4-胺(化合物13)
化合物13-c的合成
将溴乙烷(1.1g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)分别加入到4-硝基吡唑(1.13g，10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加热至90℃搅拌12小时。冷却至室温后加入水(60mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物13-c(1.2g，收率：85％)。LC-MS(ESI)：m/z＝142[M+H]+.
化合物13-b的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.1g)加入到化合物13-c(1.0g，7.1mmol)的甲醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物13-b(760mg，收率：96％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m/z＝112[M+H]+.
化合物13-a的合成
将2-甲氧基苯硼酸(150mg，1mmol)、化合物1-c(380mg，1.5mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(36mg，0.05mmol)和2M碳酸钠水溶液(2mL，4mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热6小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，再用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体13-a(239mg，收率：87％)。LC-MS(ESI):m/z＝291[M+H]+.
化合物13的合成
将化合物13-b(83mg，0.75mmol)，对甲苯磺酸(150mg，0.75mmol)和化合物13-a(145mg，0.5mmol)加入到正丁醇(10mL)的溶液中，加热至108℃搅拌6小时。冷却至室温后浓缩反应液，剩余物加入饱和碳酸氢纳水溶液(80mL)，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体13(67mg，收率：38％)。LC-MS(ESI):m/z＝366[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.67(s,1H),7.72(s,1H),7.40(t,J＝8Hz,1H),7.34(s,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H),7.08(d,J＝8Hz,1H),7.03(t,J＝8Hz,1H),3.90(q,J＝8Hz,2H),3.67(s,3H),2.37(s,3H),1.23(t,J＝8Hz,3H)ppm
实施例14
N-[7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-异丙基-1H-吡唑-4-胺(化合物14)
化合物14-b的合成
将2-碘丙烷(2.3g，13.27mmol)和碳酸钾(1.81g，13.27mmol)依次加入到4-硝基吡唑(1.0g，8.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加热至60℃搅拌3小时。混合物倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得黄色油状物14-b(1.1g，收率：81％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物14-a的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物14-b(1.1g，8.8mmol)的乙醇(20mL)溶液中。混合物于25℃反应12小时后，过滤，滤液减压浓缩得化合物14-a(830mg，收率：94％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝126[M+H]+.
化合物14的合成
将化合物14-a(94mg，0.75mmol)，对甲苯磺酸(150mg，0.75mmol)和13-a(145mg，0.5mmol)加入到正丁醇(10mL)的溶液中。加热至108℃，搅拌6小时。冷却至室温后浓缩反应液，剩余物加入饱和碳酸氢纳水溶液(80mL)，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体14(87mg，收率：46％)。LC-MS(ESI):m/z＝380[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(s,1H),7.74(s,1H),7.36(t,J＝8Hz,1H),7.32(s,1H),7.25(d,J＝8Hz,1H),7.08(d,J＝8Hz,1H),7.03(t,J＝8Hz,1H),4.20(m,1H),3.67(s,3H),2.35(s,3H),1.25(d,J＝8Hz,6H)ppm
实施例15
N-(7-{2-甲氧基-4-[(3S)-3-四氢呋喃氧基]苯基}-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物15)
化合物15-c的合成
在冰水浴下，往化合物(R)-四氢呋喃-3-甲醇(0.9mL，11.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中分别加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(2.52g，22.47mmol)和对甲苯磺酰氯(4.28g，22.45mmol)。加毕，反应液升至室温温搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(30mL)稀释，水(30mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得到化合物15-c(2.17g，收率：80％)。
化合物15-b的合成
室温下，往化合物15-c(0.43g，1.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中分别加入3-甲氧基-4-溴苯酚(0.4g，1.97mmol)和碳酸铯(0.96g，2.96mmol)。加毕，反应液在80℃下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物15-b(0.31mg，收率：64％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.8Hz,1H),6.33(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.85-4.94(m,1H),3.94-4.05(m,3H),3.87-3.94(m,1H),3.86(s,3H),2.07-2.29(m,2H)ppm
化合物15-a的合成
将化合物15-b(309mg，1.13mmol)和双联频那醇硼酸酯(430mg，1.7mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入无水醋酸钾(333mg，3.39mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(90mg，0.1mmol)。氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌16小时。冷却到室温后，反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物15-a(170mg，收率：47％)。LC-MS(ESI):m/z＝321[M+H]+.
化合物15的合成
将化合物15-a(92mg，0.28mmol)，化合物2-a(100mg，0.31mmol)和碳酸钠(92mg，0.86mmol)悬浮于二氧六环(2.5mL)和水(2.5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(15mg，0.018mmol)。用氮气置换3次，反应液在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗，滤液用饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物15(16mg，收率：13％)。LC-MS(ESI):m/z＝438[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.80(s,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(brs,1H),6.52-6.66(m,2H),4.96-5.07(m,1H),3.99-4.11(m,3H),3.88-3.99(m,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),2.48(s,3H),2.17-2.31(m,2H)ppm
实施例16
N-(7-{4-[3-(1-吖丁啶基)丙氧基]-2-甲氧基苯基}-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物16)
化合物16-c的合成
将3-甲氧基-4-溴苯酚(350mg，1.73mmol)和碳酸钾(716mg，5.19mmol)悬浮于乙腈(10mL)中，加入1,3-二溴丙烷(700mg，3.46mmol)。反应液加热到80℃反应6小时，冷却到室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到无色油状物16-c(310mg，收率：56％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝3Hz,1H),6.40(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),4.11(t,J＝6Hz,2H),3.87(s,3H),3.61(t,J＝6Hz,2H),2.31(m，2H)ppm
化合物16-b的合成
将化合物16-c(150mg，0.47mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)，加入氮杂环丁烷(0.5mL)，反应液加热到80℃反应2小时后，用水(20mL)稀释，接着用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色的油状物16-b(310mg)，产品无需纯化，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝300[M+H]+.
化合物16-a的合成
将化合物16-b(310mg，1.03mmol)和双联频那醇硼酸酯(177mg，0.69mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入无水醋酸钾(114mg，1.39mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(41mg，0.05mmol)。反应液在氮气保护下加热到85℃搅拌16小时，冷却到室温后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到黑色的油状物16-a(190mg)，产品无需纯化，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝348[M+H]+.
化合物16的合成
将化合物16-a(190mg，0.54mmol)，化合物2-a(90mg，0.28mmol)和碳酸钠(88mg，0.84mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(25mg，0.03mmol)。体系用氮气置换3次，反应液在90℃下微波反应40分钟。冷却到室温后，反应液减压浓缩除去溶剂，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，合并的有机相分别用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝35％-45％)纯化得到白色固体16(12mg，收率：7％)。LC-MS(ESI):m/z＝465[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,2H),7.82(s,1H),7.39(s,1H),7.28-7.39(m,1H),6.94(br,1H),6.62-6.65(m,2H),4.08(t,J＝6Hz,2H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.20-3.27(m,4H),2.60-2.64(m,2H),2.48(s,3H),2.11(m,2H),1.84(m,2H)ppm
实施例17
N-(7-{2-甲氧基-4-[3-(4-***啉基)丙氧基]苯基}-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物17)
化合物17-c的合成
将3-甲氧基-4-溴苯酚(5g，24.75mmol)和双联频那醇硼酸酯(9.43g，37.13mmol)溶于二氧六环(50mL)中，加入无水醋酸钾(6.1g，74.25mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(2g，2.47mmol)。氮气保护下反应液加热到80℃并搅拌16小时，冷却到室温后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色的固体17-c(2.8g，收率：45％)。LC-MS(ESI):m/z＝251[M+H]+.
化合物17-b的合成
将化合物17-c(900mg，3.6mmol)，化合物2-a(969mg，3.0mmol)和碳酸钠(980mg，9.0mmol)悬浮于二氧六环(5mL)和水(5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(245mg，0.3mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到90℃微波反应40分钟。冷却到室温后，反应液减压浓缩除去，剩余物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到浅黄色固体17-b(350mg，收率：32％)。LC-MS(ESI):m/z＝368[M+H]+.
化合物17-a的合成
将化合物17-b(90mg，0.25mmol)和碳酸钾(51mg，0.37mmol)悬浮于乙腈(10mL)中，加入1,3-二溴丙烷(72mg，0.36mmol)。反应混合物加热到60℃搅拌3小时，冷却到室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色油17-a(120mg)，产品无需纯化，直接用于下一步反应。
化合物17的合成
将化合物17-a(35mg，0.072mmol)和碳酸钾(30mg，0.22mmol)悬浮于乙腈(2mL)中，加入吗啉(19mg，0.22mmol)，反应混合物加热到80℃搅拌3小时。冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：0.05％碳酸氢铵水溶液:乙腈＝20％-50％)纯化得到浅黄色的固体17(20mg，收率：56％)。LC-MS(ESI):m/z＝495[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H),7.81(s,1H),7.41(s,1H),7.29(d,J＝8Hz,1H),6.87(br,1H),6.61-6.67(m,2H),4.10(t,J＝6Hz,2H),3.93(s,3H),3.75(s,3H),3.74(br,4H),2.59(t,J＝6Hz,2H),2.51(br,4H),2.48(s,3H),2.03(m,2H)ppm
实施例18
N-(7-{2-甲氧基-4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物18)
化合物18的合成
将化合物17-a(35mg，0.072mmol)和碳酸钾(15mg，0.11mmol)悬浮于乙腈(2mL)中，加入吡咯烷(8mg，0.11mmol)，反应混合物加热到80℃搅拌3小时。冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：0.05％碳酸氢铵水溶液:乙腈＝45％-75％)纯化得到浅黄色的固体18(8mg，收率：28％)。LC-MS(ESI):m/z＝408[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H),7.82(s,1H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝8Hz,1H),7.13(br,1H),6.62-6.66(m,2H),4.10(t,J＝6Hz,2H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),2.69(t,J＝6Hz,2H),2.56(m,4H),2.48(s,3H),2.07(m,2H),1.81(m,4H)ppm
实施例19
N-(7-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物19)
化合物19的合成
将化合物17-a(35mg，0.072mmol)和碳酸钾(15mg，0.11mmol)悬浮于乙腈(2mL)中，加入N-甲基哌嗪(11mg，0.11mmol)，反应混合物加热到80℃搅拌3小时。冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：0.05％碳酸氢铵水溶液:乙腈＝20％-50％)纯化得到浅黄色的固体19(8mg，收率：28％)。LC-MS(ESI):m/z＝508[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H),7.82(s,1H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝8Hz,1H),6.83(br,1H),6.61-6.66(m,2H),4.10(t,J＝6Hz,2H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),2.59(t,J＝6Hz,2H),2.52(br,4H),2.47(s,3H),2.32(s,3H),2.07(m,2H),1.67(br,4H)ppm
实施例20
2-(4-{[7-(4-甲砜基-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-1-乙醇(化合物20)
化合物20-c的合成
往4-硝基吡唑(1.6g，14.16mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入溴乙醇(1.9g，15.57mmol)和碳酸钾(2.9g，21.12mmol)。此悬浮液在60℃下搅拌16小时，冷却到室温后过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，滤液减压浓缩得到黄色的油状物20-c(1.1g，收率：49.5％)，产品无需纯化，直接用于下一步反应。
化合物20-b的合成
氢气氛(1atm)下，10％的钯-碳(0.2g)加入到化合物20-c(1.1g，7mmol)的乙醇(20mL)溶液中。混合物于25℃反应16小时后，过滤，滤液减压浓缩得红色油状物20-b(740mg，收率：83％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m/z＝128[M+H]+.
化合物20-a的合成
将化合物1-c(1g，3.82mmol)和化合物20-b(1.45g，11.45mmol)溶于正丁醇(15mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(2.17g，11.45mmol)。此混合物加热到110℃搅拌16小时后，冷却到0℃，过滤，滤饼用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤得到浅黄色的固体20-a(950mg，收率：71％)，产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝354[M+H]+.
化合物20的合成
将化合物20-a(102mg，0.29mmol)，化合物4-a(136mg，0.43mmol)和碳酸钠(93mg，0.86mmol)悬浮于二氧六环(2mL)和水(2mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(25mg，0.03mmol)。体系用氮气置换3次，反应液加热到90℃微波反应40分钟。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯)得到浅黄色固体20(10mg，收率：8％)。LC-MS(ESI):m/z＝460[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(s,2H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8Hz,1H),6.98(br,1H),4.19(t,J＝6Hz,1H),3.94(s,5H),3.13(s,4H),2.67(s,3H)ppm
实施例21
2-(4-{[7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-1-乙醇(化合物21)
化合物21的合成
将化合物20-a(100mg，0.28mmol)，2-甲氧基苯硼酸(65mg，0.42mmol)和碳酸钠(89mg，0.84mmol)悬浮于二氧六环(2mL)和水(2mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(25mg，0.03mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到90℃微波反应40分钟。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯)得到浅黄色固体21(25mg，收率：23％)。LC-MS(ESI):m/z＝382[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.86(s,1H),7.38-7.74(m,3H),7.13(t,J＝8Hz,1H),7.06(d,J＝8Hz,2H),6.88(br,1H),4.08(t,J＝4Hz,1H),3.95(t,J＝4Hz,4H),3.09(br,1H),2.49(s,3H)ppm
实施例22
4-[2-(4-{[7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙基]哌嗪-1-胺(化合物22)
化合物22-c的合成
将4-硝基吡唑(2.81g,13.88mmol)和1-羟乙基-4-甲基哌嗪(1.0g,6.94mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下滴加三苯基磷(3.64g,13.88mmol和偶氮二甲酸二异丙酯(2.81g,13.88mmol)的无水四氢呋喃(6mL)溶液，反应液在室温下搅拌1小时。将1N盐酸(30mL)和水(50mL)加入反应液中，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物22-c(1.0g，收率：60.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝240.2[M+H]+.
化合物22-b的合成
氢气氛(1atm)下，将10％的钯-碳(0.2g)慢慢加入到化合物22-c(1.0g,4.18mmol)的甲醇(20mL)溶液中。混合物于25℃反应16小时后，将二氯甲烷(50mL)加入到反应液中，反应液经硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得化合物20-b(680mg，收率：77.8％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物22-a的合成
将化合物1-c(200mg,0.76mmol)和化合物22-b(319mg,1.53mmol)溶于异丁醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(435mg,2.29mmol)。此混合物加热到108℃搅拌16小时后，冷却到室温后，将饱和碳酸氢钠溶液(50mL)慢慢加入其中，水相用四氢呋喃和乙酸乙酯(1:1)的混合溶剂(50mL×2)萃取。合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝64:8:1)得到化合物22-a(150mg，收率：45％)。LC-MS(ESI):m/z＝436[M+H]+.
化合物22的合成
将化合物22-a(60mg,0.138mmol)，2-甲氧基苯硼酸(42mg,0.275mmol)和碳酸钠(44mg,0.414mmol)悬浮于二氧六环(1.6mL)和水(0.4mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(10mg，0.0138mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到90℃微波反应40分钟。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液:乙腈＝40％-50％)纯化得到浅黄色的固体22(38mg，收率：59.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝464[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.82(s,1H),7.39-7.45(m,3H),7.05-7.14(m,2H),6.85(s,1H),4.10(t,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.39-2.56(m,11H),2.29(s,3H)ppm
实施例23
1-(吖丁啶基)-2-(3-甲氧基-4-{6-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基}苯氧基)-1-乙醇(化合物23)
化合物23-b的合成
将化合物17-b(120mg，0.33mmol)和溴乙酸乙酯(82mg，0.49mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入碳酸钾(69mg，0.49mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤，合并的滤液浓缩干后得到浅黄色浆状物23-b(110mg，收率：74％)，产品无需纯化，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝454[M+H]+.
化合物23-a的合成
将化合物23-b(110mg，0.24mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(0.5mL)中，加入一水氢氧化锂(20mg，0.49mmol)，室温搅拌过夜。反应液浓缩，剩余物用2N盐酸调节到pH＝3，过滤，滤饼真空干燥得到浅黄色的固体23-b(108mg)，产品无需纯化，直接用于下一步反应。
化合物23的合成
将23-b(108mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，N-羟基苯并三氮唑(7mg，0.05mmol)，氮杂环丁烷(28mg，0.49mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(139mg，0.73mmol)。反应液在室温下搅拌16小时，用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用水(20mL)，0.1N盐酸(20mL)和水(20mL)洗涤，有机相分出后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液:乙腈＝35％-45％)纯化得到无色固体23(25mg，收率：23％)。LC-MS(ESI):m/z＝465[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.80(s,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8Hz,1H),6.81(br,1H),6.62-6.65(m,2H),4.64(s,2H),4.41(t,J＝8Hz,2H),4.14(t,J＝8Hz,4H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),2.47(s,3H),2.36(m,2H)ppm
实施例24
2-[4-({7-[4-(3-甲砜基丙氧基)-2-甲氧基苯基]-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-1-乙醇(化合物24)
化合物24的合成
将化合物20-a(100mg,0.28mmol)，化合物11-a(125mg,0.34mmol)和碳酸钠(89mg,0.84mmol)悬浮于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(41mg，0.056mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到90℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液:乙腈＝35％-45％)纯化得到浅黄色的固体19(41mg，收率：28％)。LC-MS(ESI):m/z＝518[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.71(s,1H),7.85(s,1H),7.45(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.66–6.57(m,2H),4.22(t,J＝5.5Hz,2H),4.11(t,J＝4.9Hz,2H),3.95(s,2H),3.76(s,3H),3.37–3.28(m,2H),2.99(s,3H),2.47(s,3H),2.41(dd,J＝13.7,6.9Hz,2H)ppm
实施例25
N-[7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(化合物25)
化合物25-c的合成
将4-硝基吡唑(2g，17.69mmol)，三苯基磷(6.95g，26.54mmol)和N-甲基-4-羟基哌啶(2.4g，21.23mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中。冷却至0℃，慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.4g，26.54mmol)，滴加完后混合物升到室温下搅拌16小时。混合物减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并加入3N盐酸水溶液(50mL)。水相用饱和碳酸钾溶液调节至pH＝9，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色的油状物25-c(2.1g，收率：57％)。
化合物25-b的合成
氢气氛(1atm)下，将10％的钯-碳(0.1g)慢慢加入到化合物25-c(1.0g,4.18mmol)的乙醇(10mL)溶液中。混合物于25℃反应16小时。反应液经硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得红棕色油状物25-b(420mg，收率：98％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝181[M+H]+.
化合物25-a的合成
将化合物1-c(200mg，3.09mmol)和化合物25-b(334mg，9.28mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲基苯磺酸一水合物(588mg，15.48mmol)。反应液加热到110℃搅拌16小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠溶液(20mL)分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到浅黄色的固体25-a(50mg，收率：20％)。LC-MS(ESI):m/z＝407[M+H]+.
化合物25的合成
将化合物25-a(50mg，0.12mmol)，2-甲氧基苯硼酸(28mg，0.19mmol)和碳酸钠(40mg，0.37mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(11mg，0.02mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到80℃微波反应40分钟。冷却至室温后，反应液减压浓缩除去溶剂，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相分用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到浅黄色固体25(21mg，收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝435[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.71(s,1H),7.86(s,1H),7.36-7.45(m,3H),7.04-7.13(m,3H),3.94(m,1H),3.77(s,3H),2.97(m,2H),2.47(s,3H),2.36(s,3H),2.14(m,2H),2.05(m,2H),1.91(m,2H)ppm
实施例26
N-[7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-吡唑-4-胺(化合物26)
化合物26-d的合成
往4-硝基吡唑(2.5g,22.12mmol)的乙腈(50mL)溶液中依次加1,3-二溴丙烷(8.92g,44.2mmol)和碳酸钾(6.10g,44.2mmol)，此悬浮液在60℃下搅拌8小时。冷却到室温后，向混合液中加入二氯甲烷(200mL)，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用石油醚(30mL×2)洗涤后得化合物26-c(3.6g，收率：69.6％)，产品无需纯化，直接用于下一步反应。
化合物26-c的合成
将化合物26-d(1.5g,6.41mmol)的乙腈(25mL)溶液中依次加入吡咯烷(910mg,12.82mmol)和碳酸钾(1.77g,12.82mmol)。此悬浮液在60℃下搅拌16小时，冷却到室温后，向混合液中加入二氯甲烷(50mL)，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:1:0–80:8:1)得化合物26-c(750mg，收率：52.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝225[M+H]+.
化合物26-b的合成
氢气氛(1atm)下，将10％的钯-碳(0.2g)慢慢加入到化合物26-c(750mg,3.35mmol)的甲醇(15mL)溶液中。混合物于25℃反应16小时后，加入二氯甲烷(50mL)。反应液经硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得化合物物26-b(609mg，收率：93.8％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物26-a的合成
将化合物1-c(311mg,1.18mmol)和化合物26-b(458mg,2.36mmol)溶于异丁醇(10mL)中，加入对甲基苯磺酸一水合物(448mg,2.36mmol)。反应液加热到108℃搅拌16小时。冷却到室温后，将饱和碳酸氢钠溶液(50mL)慢慢加入其中，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝80:8:1)得到化合物26-a(175mg，收率：35.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝421[M+H]+.
化合物26的合成
将化合物26-a(60mg,0.142mmol)，2-甲氧基苯硼酸(43mg,0.285mmol)和碳酸钠(45mg,0.427mmol)悬浮于二氧六环(1.6mL)和水(0.4mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(10mg，0.014mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到90℃微波反应40分钟。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(40mL)溶解，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝80:8:1)得到化合物26(25mg，收率：39.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝449[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.81(s,1H),7.38-7.46(m,3H),7.05-7.14(m,2H),4.03(t,J＝6.8Hz,2H),3.77(s,3H),2.40-2.49(m,9H),1.96-2.02(m,2H),1.76-1.79(m,4H)ppm
实施例27
N-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-吡唑-4-胺(化合物27)
化合物27-a的合成
将1-溴-4-氟-3-甲氧基苯(773mg,3.77mmol)和双联频那醇硼酸酯(1.24g,4.90mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入无水醋酸钾(1.11g,11.31mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(276mg,0.377mmol)。氮气保护下反应液加热到80℃并搅拌16小时，冷却到室温后，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物27-a(600mg，收率：63％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(t,J＝8.0Hz,1H),6.55-6.66(m,2H),3.82(s,3H),1.34(s,12H)ppm
化合物27的合成
将化合物27-a(84mg,0.33mmol)，化合物26-a(70mg,0.16mmol)和碳酸钠(53mg,0.5mmol)悬浮于二氧六环(1.6mL)和水(0.4mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(12mg，0.016mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到80℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(40mL)溶解，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：0.05％碳酸氢铵水溶液:乙腈＝40％-70％)纯化得到化合物27(15mg，收率：19.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝467[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.79(s,1H),7.42(s,1H),7.34-7.40(m,1H),7.12(s,1H),6.77-6.86(m,2H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.43-2.51(m,9H),1.98-2.05(m,2H),1.75-1.82(m,4H)ppm
实施例28
N-甲基-N-(2-{2-[(1-甲基-1-H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基}苯基)甲磺酰胺(化合物28)
化合物28-f的合成
将7-溴-2,4-二氯噻吩[3,2-d]并嘧啶(4.0g，14.18mmol)溶于四氢呋喃(60mL)和乙醇(60mL)中，将反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(2.7g，71.05mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌1小时，然后加入二氯甲烷(500mL)和水(500mL)。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到黄色固体28-f(2.5g，收率：71％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝251[M+H]+.
化合物28-e的合成
将化合物28-f(500mg，2.02mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入活性二氧化锰(270mg，3.04mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL×4)洗涤。将合并的滤液减压浓缩得到白色固体28-e(430mg，收率：86％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝249[M+H]+.
化合物28-d的合成
将2-溴苯胺(10.0g，58.5mmol)溶于吡啶(50mL)和乙腈(50mL)中，将反应液冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(10.0g，87.7mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌30分钟，然后减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(250mL)溶解并用水(250mL)稀释。分离的有机相用1M盐酸水溶液调节至pH＝7。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到黄色固体28-d(14g，收率：96％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝250[M+H]+.
化合物28-c的合成
将化合物28-d(5.0g，20.08mmol)溶于丙酮(100mL)中，加入无水碳酸钾(4.2g，30.12mmol)，缓慢加入碘甲烷(4.3g，30.12mmol)，室温搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼用丙酮(100mL)洗涤，合并的滤液减压浓缩。剩余物用乙酸乙酯(150mL)溶解并用水(100mL)稀释，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到浅黄色固体28-c(3.1g，收率：59％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝264[M+H]+.
化合物28-b的合成
将化合物28-c(4.0g，15.21mmol)，双联频那醇硼酸酯(5.6g，22.05mmol)和无水醋酸钾(4.5g，45.9mmol)悬浮于二氧六环(60mL)中，然后加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.2g，1.52mmol)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到浅黄色油状物28-b(3.4g，收率：72％)。LC-MS(ESI):m/z＝312[M+H]+.
化合物28-a的合成
将化合物28-b(1.05g,3.38mmol)、化合物28-e(840mg,3.38mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(316mg,0.38mmol)和碳酸钠(1.05g,9.92mmol)溶于1,4-二氧六环(11mL)和水(11mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热30分钟。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得到浅棕色固体28-a(610mg，收率：51％)。LC-MS(ESI):m/z＝354[M+H]+.
化合物28的合成
将化合物28-a(100mg，0.28mmol)和化合物1-e(83mg，0.85mmol)溶于正丁醇(2mL)，加入对甲苯磺酸单水合物(161mg，0.85mmol)。此混合物加热到110℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸钠(50mL)分层，有机相分用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：0.05％三氟乙酸水溶液：乙腈＝25％-50％)纯化得到黄色固体28(14mg，收率：12％)。LC-MS(ESI):m/z＝415[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.92(s,1H),8.18(s,1H),7.74(s,1H),7.45-7.53(m,3H),7.44(s,2H),6.94(br,1H),3.80(s,3H),3.06(s,3H),2.82(s,3H)ppm
实施例29
1-甲基-N-{6-甲基-7-[2-(异丙氧基)苯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-胺(化合物29)
化合物29的合成
将化合物2-a(50mg,0.15mmol)，2-异丙氧基苯硼酸(42mg，0.23mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(13mg，0.12mmol)和碳酸钠(66mg，0.62mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中。反应液用氮气置换除去体系里面的氧气，然后在80℃下微波反应1小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液:乙腈＝50％-80％)得到白色固体29(14mg，收率：24％)。LC-MS(ESI):m/z＝380[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.83(s,1H),7.45-7.37(m,3H),7.12-7.04(m,2H),6.89(s,1H),4.39-4.35(m,1H),3.77(s,3H),2.51(s,3H),1.25(d,J＝6Hz,3H),1.06(d,J＝6Hz,3H)ppm
实施例30
N-[7-(2H-1,3-苯并二茂-4-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物30)
化合物30-b的合成
将3-溴邻苯二酚(1.88g,10mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和碳酸钾(2.76mL，20mmol)的反应液中，后将二碘甲烷(5.4g,20mmol)加入到混合液中，60℃搅拌3小时。用水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×5)萃取，反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚)得到固体30-b(1460mg，收率：73％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.97(d,J＝8Hz,1H),6.77(d,J＝8Hz,1H),6.71(d,J＝8Hz,1H),6.03(s,2H)ppm
化合物30-a的合成
-78℃时，将化合物30-b(1g,5mmol)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，然后缓慢滴加正丁基锂(3mL,7.5mmol)并搅拌2小时，将硼酸三甲酯(1g,10mmol)加入到反应液中搅拌2小时。升至室温后，加入1N盐酸(10mL,10mmol)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(100mL×5)萃取，有机相减压浓缩得到化合物30-a(530mg，收率：64％)，此产品无需进一步纯化。
化合物30的合成
将化合物30-a(125mg，0.75mmol)，2-a(160mg，0.5mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(36mg，0.05mmol)和2M碳酸钠水溶液(2mL，4mmol)溶于1,4-二氧六环(13mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热6小时。将反应冷却至室温，用冰水(100mL)稀释，再用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体30(71mg，收率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝366[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),8.98(s,1H),7.83(s,1H),7.43(s,1H),7.05(m,2H),6.03(s,2H),3.71(s,3H),2.51(s,3H)ppm
实施例31
N-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(化合物31)
化合物31-e的合成
将2,4-二氯-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶(10g，45.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和乙醇(100mL)中，将反应液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(12.5g，198mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌16小时，加入水(500mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液调节至pH＝7。水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机相依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到白色固体31-e(7.5g，收率：88％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝187[M+H]+.
化合物31-d的合成
0℃时将化合物31-e(7.5g，40mmol)溶于氯仿(300mL)中，加入活性二氧化锰(35g，400mmol)，将反应液升至室温并继续搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用氯仿(100mL×3)洗涤。将合并的滤液减压浓缩得到白色固体31-d(6.6g，收率：89％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝185[M+H]+.
化合物31-c的合成
0℃时将化合物31-d(3.1g,16.8mmol)溶于三氟乙酸(30mL)中，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(5.7g,25.3mmol)，将反应液升至室温并继续搅拌1小时。反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到白色固体31-c(4.9g，收率：94％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝311[M+H]+.
化合物31-b的合成
将化合物31-c(615mg，1.98mmol)，2-甲氧基-4-氟苯硼酸(405mg，2.38mmol)和碳酸钠(630mg，5.94mmol)悬浮于二氧六环(5mL)水(5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(163mg，0.2mmol)。用氮气置换3次，加热到80℃反应16小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:1)得到白色固体31-b(240mg，收率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝309[M+H]+.
化合物31-a的合成
将化合物31-b(240mg，0.78mmol)和化合物32-c(208mg，0.78mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(323mg，2.34mmol)，2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(112mg，0.24mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(134mg，0.24mmol)。氮气保护下，加热到110℃反应16小时。冷却到室温，反应液用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色粘稠油状物31-a(190mg，收率：45％)。LC-MS(ESI):m/z＝539[M+H]+.
化合物31的合成
将31-a(190mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸水溶液(50mL)分层，水相用饱和碳酸钾水溶液调节至pH＝10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗，固体经真空干燥后得到浅黄色固体31(22mg，收率：14％)。LC-MS(ESI):m/z＝439[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.78(d,J＝5Hz,1H),7.87(s,1H),7.48(s,1H),7.35(m,1H),7.05(dd,J＝11Hz,J＝2Hz,1H),6.91(m,1H),4.10(m,1H),3.79(s,3H),3.22(m,2H),2.77(m,2H),2.47(s,3H),2.03(m,2H),1.73(m,2H)ppm
实施例32
N-[7-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(化合物32)
化合物32-d的合成
将4-硝基吡唑(1.14g,10mmol)，N-Boc-4-羟基哌啶(2.01g,10mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯(3g,15mmol)和三苯基膦(3.9g,15mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，反应液在室温下搅拌6小时。反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1-1:2)得到黄色固体32-d(1460mg，收率：50％)。LC-MS(ESI):m/z＝241[M+H-t-Bu]+.
化合物32-c的合成
氢气氛(1atm)下，将化合物32-d(614mg,2mmol)和钯碳(0.1g)加入到甲醇(10mL)中，反应液加热至40℃搅拌3小时。冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩得到紫色固体32-c(500mg，收率：94％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝267[M+H]+.
化合物32-b的合成
将化合物1-c(1.23g,5mmol)、化合物2-b(1.5g，5mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(36mg，0.05mmol)和碳酸钠(1.06g，10mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下搅拌8小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体32-b(860mg，收率：57％)。LC-MS(ESI):m/z＝303[M+H]+.
化合物32-a的合成
将化合物32-b(1.35g，5mmol)，化合物32-c(1.5g，5mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(140mg，0.1mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(150mg，0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热16小时。反应冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得化合物32-a(1g，收率：38％)。LC-MS(ESI):m/z＝533[M+H]+.
化合物32的合成
将化合物32-a(1.0g，1.9mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌1小时。将反应液用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝8-9，然后用二氯甲烷(15mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液:乙腈＝38％-46％)得化合物32(100mg，收率：12.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝433[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.78(s,1H),7.98(s,1H),7.53(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝8Hz,1H),4.56(t,J＝8Hz,2H),4.10(m,1H),3.36(d,J＝12Hz,2H),3.20(d,J＝12Hz,2H),2.75(t,J＝8Hz,2H),2.02(d,J＝12Hz,2H),1.78(d,J＝12Hz,2H)ppm
实施例33
N-[7-(2-氯苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物33)
化合物33的合成
将2-氯苯硼酸(100mg,0.31mmol)，化合物2-a(59mg,0.37mmol)，四(三苯基膦)钯(17mg,0.016mmol)和碳酸钾(86mg,0.62mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温，反应液减压浓缩，剩余物加入水(10mL)，有固体析出，过滤，固体用石油醚，乙酸乙酯和甲醇(1:1:1)的混合溶剂(20mL)洗涤得到白色固体33(40mg，收率：37％)。LC-MS(ESI):m/z＝356[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75(s,1H),7.68(s,1H),7.58(t,J＝3.6Hz,1H),7.42-7.37(m,4H),7.22(s,1H),3.74(s,3H),2.51(s,3H)ppm
实施例34
2-[4-(4-{[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-乙醇(化合物34)
化合物34的合成
将化合物31(300mg,，0.68mmol)，溴乙醇(129mg，1.03mmol)和碳酸钾(282mg,2.04mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，混合物加热到70℃搅拌16小时。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1-15:1)得到黄色固体34(125mg，收率：38％)。LC-MS(ESI):m/z＝483[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.43(s,1H),8.94(s,1H),7.78(s,1H),7.35(m,2H),7.11(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),6.96(m,J＝7.5Hz,1H),4.39(t,1H),3.88(m,1H),3.74(s,3H),3.55(dd,J＝11.8,6.1Hz,2H),2.95(d,J＝11.5Hz,2H),2.44(t,J＝6.3Hz,2H),2.40(s,3H),2.11(t,J＝11.3Hz,2H),1.87(m,J＝10.9Hz,2H),1.72(m,2H)ppm
实施例35
N-[7-(2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(化合物35)
化合物35-a的合成
将化合物13-a(200mg，0.67mmol)和化合物32-c(178mg，0.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸钾(290mg，2.7mmol)，2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(98mg，0.21mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(115mg，0.21mmol)。氮气保护下，加热到110℃反应16小时。冷却到室温，反应液用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色化合物物35-a(190mg，收率：53％)。LC-MS(ESI):m/z＝521[M+H]+.
化合物35的合成
将35-a(190mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸水溶液(50mL)分层，水相用饱和碳酸钾水溶液调节至pH＝10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗，固体经真空干燥后得到浅黄色固体35(102mg，收率：67％)。LC-MS(ESI):m/z＝421[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.72(s,1H),7.87(s,1H),7.42(m,3H),7.12(m,2H),6.96(s,1H),4.05(m,1H),3.77(s,3H),3.21(m,2H),2.72(m,2H),2.48(s,3H),2.03(m,2H),1.68(m,2H)ppm
实施例36
1-[4-(4-{[7-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酰胺(化合物36)
化合物36的合成
将化合物32(86mg,0.2mmoL)加入到二氯甲烷(4mL)和二异丙基乙胺(0.4mL)中，接着将1-羟基苯并***(54mg,0.4mmoL)加入其中，然后分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(77mg,0.4mmoL)和羟基乙酸(31mg,0.4mmoL)，混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，剩余物加2N碳酸氢钠水溶液(6mL)，并用二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相用2N盐酸水溶液(15mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体36(51mg，收率：52％)。LC-MS(ESI):m/z＝491[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.99(s,1H),7.38(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.95(t,J＝8Hz,1H),4.67(d,J＝12Hz,1H),4.57(t,J＝8Hz,2H),4.27(m,3H),3.76(t,J＝4Hz,2H),3.61(d,J＝12Hz,1H),3.49(s,1H),3.30(t,J＝8Hz,2H),3.15(t,J＝12Hz,1H),2.91(t,J＝12Hz,1H),2.11(m,2H),1.77(m,2H)ppm
实施例37
N-{7-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(化合物37)
化合物37-b的合成
将化合物31-c(640mg，2.07mmol)，2-甲氧基-4-三氟甲基苯硼酸(500mg，2.27mmol)和碳酸钠(658mg，6.21mmol)悬浮于二氧六环(5mL)水(5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(171mg，0.21mmol)。用氮气置换3次，加热到80℃反应16小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:1)得到白色固体37-b(190mg，收率：26％)。LC-MS(ESI):m/z＝359[M+H]+.
化合物37-a的合成
将化合物37-b(200mg，0.67mmol)和化合物32-c(113mg，0.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(173mg，1.25mmol)，2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(98mg，0.21mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(58mg，0.13mmol)。氮气保护下，加热到110℃反应16小时。冷却到室温，反应液用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色化合物物37-a(98mg，收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝589[M+H]+.
化合物37的合成
将37-a(98mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸水溶液(50mL)分层，水相用饱和碳酸钾水溶液调节至pH＝10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗，固体经真空干燥后得到浅黄色固体37(70mg，收率：86％)。LC-MS(ESI):m/z＝489[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.74(s,1H),7.80(s,1H),7.54(d,J＝14Hz,1H),7.38(d,J＝14Hz,1H),7.37(s,1H),6.95(s,1H),4.02(m,1H),3.84(s,3H),3.19(m,2H),2.72(m,2H),2.48(s,3H),2.01(m,2H),1.74(m,2H)ppm
实施例38
(2-{6-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基}苯基)甲醇(化合物38)
化合物38的合成
将2-羟甲基苯硼酸(213mg,1.395mmol)，化合物2-a(300mg,0.93mmol)，四(三苯基膦)钯(108mg,0.093mmol)和碳酸钾(257mg,1.86mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，反应液减压浓缩，剩余物加入水(20mL)，有固体析出，过滤，固体用石油醚和乙酸乙酯(1:1)的混合溶剂(20mL)洗涤，得到灰白色固体38(325mg，收率：100％)。LC-MS(ESI):m/z＝352[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.42(s,1H),8.98(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(bs,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.03(t,J＝5.2Hz,1H),4.39(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),4.20(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),3.65(s,3H),2.41(s,3H)ppm
实施例39
N-[7-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(化合物39)
化合物39-b的合成
将4-硝基吡唑(1.14g,10mmol)，4-羟基四氢吡喃(1.01g,10mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯(3g,15mmol)和三苯基膦(3.9g,15mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，反应液在室温下搅拌6小时。反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1-1:2)得到黄色固体39-b(1460mg，收率：71％)。LC-MS(ESI):m/z＝199[M+H]+.
化合物39-a的合成
氢气氛(1atm)下，将化合物39-b(1.0g,5mmol)和钯碳(0.1g)加入到甲醇(10mL)中，反应液加热至40℃搅拌3小时。冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩得到紫色固体39-a(830mg，收率：100％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝168[M+H]+.
化合物39的合成
将化合物39-a(135mg，0.5mmol)，化合物32-b(150mg，0.5mmol)，碳酸钾(138mg，1mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(14mg，0.01mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(15mg，0.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热6小时。反应冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得化合物39(31mg，收率：14％)。LC-MS(ESI):m/z＝533[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),8.00(s,1H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(t,J＝8Hz,1H),4.58(t,J＝8Hz,2H),4.26(m,1H),4.11(d,J＝8Hz,2H),3.53(t,J＝12Hz,2H),3.35(t,J＝12Hz,2H),2.55(s,3H),1.93(m,4H)ppm
实施例40
N-[7-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物40)
化合物40-a的合成
将化合物38(302mg,0.86mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，加入二氧化锰(225mg,2.58mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得到淡黄色固体40-a(227mg,收率：76％)。LC-MS(ESI):m/z＝350[M+H]+.
化合物40的合成
将化合物40-a(107mg,0.31mmol)和二甲胺盐酸盐(76mg,0.93mmol)溶于二氯乙烷(10mL)中，并加入一滴乙酸。反应液在室温下搅拌2小时，然后加入三乙酰基硼氢化钠(329mg,1.55mmol)，反应液继续搅拌16小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到黄色固体40(26mg,收率：23％)。LC-MS(ESI):m/z＝379[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.30(d,J＝13.2Hz,1H),3.14(d,J＝13.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.02(s,6H)ppm
实施例41
N-{7-[2-(二甲氨基)苯基]-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物41)
化合物41-a的合成
-78℃时，把N,N-二甲基邻溴苯胺(4g,20mmol)加入到无水四氢呋喃(100mL)中，然后缓慢滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(10mL,25mmol)，反应液搅拌2小时后，将硼酸三甲酯(2.6g,25mmol)加入到反应液中，并继续搅拌2小时。反应液升至室温后，加0.1N盐酸(200mL)淬灭反应，混合物用二氯甲烷(150mL×3)萃取，接着用水(150mL×3)洗涤，有机相减压浓缩得化合物41-a(3.0g，收率：91％)。LC-MS(ESI):m/z＝166[M+H]+.
化合物41的合成
将化合物2-a(160mg,0.5mmol)，化合物41-a(125mg,0.75mmol)，醋酸钯(112mg,0.5mmol)溶于甲苯(4mL)和水(1mL)中，然后再加入2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(24mg,0.05mmol)和磷酸钾(422mg,1mmol)。反应液在氮气的保护下，于90℃搅拌8小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩除去甲苯，剩余物加入乙酸乙酯(150mL)，用硅藻土过滤，滤液用水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得化合物41(80mg，收率：44％)。LC-MS(ESI):m/z＝382[M+H]+.
实施例42
N-[7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物42)
化合物42的合成
将化合物2-a(100mg，0.31mmol)，4-甲氧基吡啶-3-硼酸(71mg，0.46mmol)和碳酸钠(99mg，0.93mmol)悬浮于二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(26mg，0.03mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到90℃微波反应40分钟。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液:乙腈＝30％-40％)纯化得到白色固体42(15mg，收率：14％)。LC-MS(ESI):m/z＝353[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75(s,1H),8.59(d,J＝6Hz,1H),8.55(s,1H),7.76(s,1H),7.38(s,1H),7.26(s,1H),6.99(d,J＝6Hz,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),2.63(s,3H)ppm
实施例43
N-[7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(化合物43)
化合物43的合成
将化合物2-a(180mg,0.75mmol)，2-甲氧基吡啶-3-硼酸(153mg，1mmol)和碳酸钠(106mg，1mmol)悬浮于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(36mg，0.05mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到90℃搅拌8小时。冷却至室温后，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体43(61mg，收率：34％)。LC-MS(ESI):m/z＝366[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.43(s，1H)，8.97(s，1H)，8.31(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66(s,1H),7.37(s,1H),7.22(s,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),2.50(s,3H)ppm
实施例44
8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-2-胺(化合物44)
化合物44-f的合成
将2-氨基-3-溴苯甲酸(5.0g,23.26mmol)与尿素(7.0g,116.28mmol)混合，将上述混合物在210℃加热2小时。将反应混合物冷却至90℃，然后加入水(50mL)搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤饼经真空干燥得到黄色固体44-f(5.5g，收率：98％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝241[M+H]+.
化合物44-e的合成
将化合物44-f(5.5g,22.9mmol)溶于三氯氧磷(30mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(5mL)，反应液在110℃加热18小时。将反应冷却至室温后，减压浓缩除去三氯氧磷，剩余物用浓缩干后残留物用二氯甲烷(500mL)溶解，用水(500mL)洗涤。分离得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝3:1)得浅黄色固体44-e(2.5g，收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝277[M+H]+.
化合物44-d的合成
将化合物44-e(1.2g，4.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入7M氨的甲醇溶液(50mL)，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物加入水(50mL)后，有固体析出，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤，经真空干燥后得到黄色固体44-d(1.5g，收率：100％)，此产品无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
化合物44-c的合成
将化合物44-d(1.5g，5.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入亚硝酸叔戊酯(2.7g，23.36mmol)。反应液在70℃加热18小时，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝3:1)得浅黄色固体44-c(0.79g，收率：56％)。LC-MS(ESI):m/z＝243[M+H]+.
化合物44-b的合成
将化合物44-c(1.2g,5mmol)，化合物2-b(1.25g，5mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(36mg，0.05mmol)和碳酸钠(1.06g，10mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热8小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体44-b(790mg，收率：56％)。LC-MS(ESI):m/z＝283[M+H]+.
化合物44-a的合成
将化合物32-c(140mg，0.5mmol)，化合物44-b(140mg，0.5mmol)，碳酸钾(138mg，1mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(14mg，0.01mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(15mg，0.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热12小时。反应冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10:1)得化合物44-a(100mg，收率：38％)。LC-MS(ESI):m/z＝513[M+H]+.
化合物44的合成
将化合物44-a(100mg，1.9mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，剩余物用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝8-9，有固体析出，过滤，经真空干燥得化合物44(69mg，收率：88％)。LC-MS(ESI):m/z＝413[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.74(s,1H),9.23(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8Hz,1H),7.24(m,3H),7.0(s,1H),4.42(t,J＝8Hz,2H),3.91(m,1H),3.28(t,J＝8Hz,2H),3.17(d,J＝8Hz,2H),2.55(t,J＝8Hz,2H),1.71(m,2H),1.55(m,2H)ppm
实施例45
8-(2-甲氧基苯基)-N-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-2-胺(化合物45)
化合物45-b的合成
将化合物44-c(600mg,2.48mmol)，2-甲氧基苯硼酸频那醇酯(415mg,2.73mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(204mg，0.25mmol)和碳酸钠(804mg，7.44mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(3mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在80℃下加热16小时。将反应液冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝3:1)得到白色固体45-b(450mg，收率：67％)。LC-MS(ESI):m/z＝271[M+H]+.
化合物45-a的合成
将化合物32-c(140mg，0.5mmol)，化合物45-b(135mg，0.5mmol)，碳酸钾(138mg，1mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(14mg，0.01mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(15mg，0.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在110℃下加热12小时。反应冷却至室温，将反应液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10:1)得化合物45-a(110mg，收率：44％)。LC-MS(ESI):m/z＝541[M+H]+.
化合物45的合成
将化合物45-a(110mg，1.9mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，剩余物用饱和碳酸钠水溶液调节至pH＝8-9，有固体析出，过滤，经真空干燥得化合物45(60mg，收率：75％)。LC-MS(ESI):m/z＝441[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.17(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(t,J＝8Hz,1H),7.37(m,3H),7.20(m,2H),4.42(m,1H),3.68(s,3H),3.56(t,J＝8Hz,2H),3.25(t,J＝8Hz,2H),2.16(m,4H)ppm
实施例46
6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-N-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-2-胺(化合物46)
化合物46-g的合成
0℃时，将2-氨基-5-氟苯甲酸(20g，129mmol)溶于冰醋酸(250mL)中，然后将N-溴代丁二酰亚胺(25g，140mmol)分批加入上述溶液。混合物在室温下搅拌16小时后过滤，滤饼用石油醚(100mL×3)洗涤。将滤饼在真空中干燥得到白色固体46-g(18.8g，收率：62％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝234[M+H]+.
化合物46-f的合成
0℃时，将硼烷四氢呋喃溶液(240mL,240mmol)滴加入化合物21-g(18.8g，80mmol)的四氢呋喃(160mL)中，将反应液在室温下继续搅拌16小时。将甲醇(10mL)加入到反应液中淬灭反应，然后将反应液减压浓缩除去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯(200mL)溶解，此溶液依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到白色固体46-f(17.2g，收率：97％)。LC-MS(ESI):m/z＝220[M+H]+.
化合物46-e的合成
0℃时，将二氧化锰(34g,390mmol)分批加入到化合物21-f(17.2g,78mmol)的氯仿(300mL)溶液中，将反应液在室温下继续搅拌16小时。将反应液过滤，将滤液减压浓缩后得到白色固体46-e(16.5g，收率：95％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝218[M+H]+.
化合物46-d的合成
将化合物46-f(16.5g,76mmol)与尿素(64g,1070mmol)混合，将上述混合物在185℃加热30分钟，将反应混合物冷却至室温，然后加入水(200mL)搅拌30分钟。将反应混合物过滤，滤饼经真空干燥得到白色固体46-d(18g，收率：97％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝243[M+H]+.
化合物46-c的合成
0℃时，将化合物46-d(18g,74mmol)溶于三氯氧磷(120mL,860mmol)中，反应液在105℃加热16小时。将反应冷却至室温后，减压浓缩除去三氯氧磷，残余物加入水(100mL)中搅拌。将反应混合物过滤，滤饼经真空干燥得到白色固体46-c(5g，收率：26％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝261[M+H]+.
化合物46-b的合成
将化合物46-c(1.03g,3.93mmol)，邻甲氧基苯硼酸(600mg,3.95mmol)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(150mg,0.2mmol)和碳酸钠(1.2g,11.3mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)中。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在120℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体46-b(0.49g，收率：43％)。LC-MS(ESI):m/z＝599[M+H]+.
化合物46-a的合成
将化合物46-b(140mg,0.48mmol)、化合物32-c(108mg,0.41mmol)、碳酸钾(220mg,1.6mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(20mg,0.028mmol)和2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(20mg,0.042mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在130℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用冰水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得黄色固体46-a(140mg，收率：56％)。LC-MS(ESI):m/z＝517[M+H]+.
化合物46的合成
将化合物46-a(140mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。将反应液冷却至0℃，加入三氟乙酸(8mL,70mmol)，反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，剩余物用水(30mL)稀释，用碳酸钾溶液调pH值到10，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得黄色固体46(27mg，收率：24％)。LC-MS(ESI):m/z＝417[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.11(s,1H),7.64(s,1H),7.56-7.48(m,3H),7.42(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),3.98-4.00(m,1H),3.70(s,3H),3.36-3.27(m,2H),2.89-2.82(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.86-1.82(m,2H)ppm
实施例47
N-[8-(2-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-胺(化合物47)
化合物47-f的合成
在500毫升的三口瓶中加入三氯氧磷(150mL)，室温下加入2-甲硫基-5H-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(25g，0.13mol)。加热回流过夜，反应液蒸馏除去大部分的三氯氧磷。冷却到室温，残留液倒入冰水(3L)中，并用固体碳酸钾调节至pH＝7。水相用二氯甲烷(1L×2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体，此固体用石油醚和乙酸乙酯(5:1)的混合溶剂(150mL)洗涤，然后真空干燥得到化合物47-f(17g，收率：63％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝212[M+H]+.
化合物47-e的合成
在250mL三口烧瓶中加入化合物47-f(10g，47.4mmol)，10％钯-碳(含水50％，4.5g)和无水乙醇(100mL)，接着慢慢加入甲酸铵(6.1g，94.8mmol)固体。混合物加热回流16小时，冷却至室温后，反应混合物经硅藻土过滤，滤饼用无水乙醇(50mL×2)洗。合并的滤液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用石油醚和乙酸乙酯(5:1)的混合溶剂(100mL)洗涤，固体真空干燥得到化合物47-e(3.3g，收率：39％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝178[M+H]+.
化合物47-d的合成
将化合物47-e(1.7g，9.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入三氟乙酸(1.32g，11.52mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(2.37g，10.56mmol)，所得的棕色溶液加热到50℃搅拌16小时。冷却到室温后，反应液倒入冰水(150mL)中，用二氯甲烷(250mL)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用石油醚和乙酸乙酯(3:1)的混合溶剂(20mL)洗涤，固体真空干燥得到黄色固体47-d(1.3g，收率：45％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝304[M+H]+.
化合物47-c的合成
将化合物47-d(450mg，1.49mmol)溶于乙腈(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，反应液冷却至0℃，加入磺酰氯(2g，14.9mmol)，并继续搅拌3小时。升至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用石油醚和乙酸乙酯(1:1)的混合溶剂(10mL)洗涤，固体真空干燥得到黄色固体47-c(380mg，收率：78％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝292[M+H]+.
化合物47-b的合成
将化合物47-c(380mg，1.31mmol)和化合物32-c(278mg，1.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸铯(426mg，1.31mmol)，室温搅拌16小时。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得到黄色固体47-b(150mg，收率：28％)。
化合物47-a的合成
将化合物47-b(150mg，0.29mmol)，2-甲氧基苯硼酸(66mg，0.43mmol)和碳酸钠(92mg，0.86mmol)悬浮于二氧六环(3mL)和水(3mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(25mg，0.03mmol)。用氮气置换3次，反应液加热到80℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(乙酸乙酯)得到黄色固体47-a(60mg，收率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝502[M+H]+.
化合物47的合成
将化合物47-a(60mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，剩余物用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸水溶液(50mL)分层，水相用饱和碳酸钾水溶液调节至pH＝10，有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×3)洗，经真空干燥得到浅黄色固体47(12mg，收率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝402[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:9.31(s,1H),9.04(s,1H),8.48(s,1H),7.77(s,1H),7.58(m,1H),7.49(s,1H),7.27(d,J＝8Hz,1H),7.20(d,J＝8Hz,1H),7.18(m,1H),3.99(m,1H),3.73(s,3H),3.23(m,2H),2.78(m,2H),1.93(m,2H),1.73(m,2H)ppm
实施例48
N-[7-(4-甲砜基-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-胺(化合物48)
化合物48-b的合成
将化合物31-c(598mg，1.92mmol)，化合物4-a(600mg，1.92mmol)和碳酸钠(610mg，5.76mmol)悬浮于二氧六环(5mL)和水(5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(473mg，0.58mmol)。用氮气置换3次，加热到80℃反应过夜。冷却至室温，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:1)得到白色固体48-b(250mg，收率：35％)。LC-MS(ESI):m/z＝369[M+H]+.
化合物48-a的合成
将化合物48-b(250mg，0.68mmol)和化合物32-c(181mg，0.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(281mg，2.37mmol)，2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(58mg，0.13mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(136mg，0.24mmol)。氮气保护下，加热到110℃搅拌16小时。冷却到室温，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)分层，有机相分用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色固体48-a(75mg，收率：18％)。LC-MS(ESI):m/z＝599[M+H]+.
化合物48的合成
将48-a(70mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸钾水溶液(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到白色固体48(18mg，收率：31％)。LC-MS(ESI):m/z＝499[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75(s,1H),7.75(s,1H),7.70(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.64(d,J＝8Hz,1H),7.59(d,J＝2Hz,1H),7.38(s,1H),6.89(s,1H),4.12(m,1H),3.94(s,3H),3.25(m,2H),3.18(s,3H),2.78(m,2H),2.47(s,3H),2.04(m,2H),1.63(m,2H)ppm
实施例49
8-(4-甲砜基-2-甲氧基苯基)-N-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-2-胺(化合物49)
化合物49-b的合成
将化合物44-c(930mg，3.84mmol)，化合物4-a(1.2g，3.84mmol)和碳酸钠(1.2g，11.52mmol)悬浮于二氧六环(5mL)和水(5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(937mg，1.15mmol)。用氮气置换3次，加热到80℃反应过夜。冷却至室温，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:2)得到白色固体49-b(150mg，收率：12％)。LC-MS(ESI):m/z＝349[M+H]+.
化合物49-a的合成
将化合物49-b(150mg，0.43mmol)和化合物32-c(114mg，0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(178mg，1.29mmol)，2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(61mg，0.13mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(75mg，0.13mmol)。氮气保护下，加热到110℃搅拌16小时。冷却到室温，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)分层，有机相分用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色固体49-a(130mg，收率：52％)。LC-MS(ESI):m/z＝579[M+H]+.
化合物49的合成
将49-a(130mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸钾水溶液(50mL)分层，水相用饱和碳酸钾水溶液调节至pH＝10，有固体析出，过滤，固体用水(20mL×3)洗涤后，真空干燥得到白色固体49(85mg，收率：79％)。LC-MS(ESI):m/z＝479[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.07(s,1H),7.77(d,J＝8Hz,1H),7.61-7.71(m,4H),7.49(s,1H),7.38(m,2H),7.09(s,1H),4.01(m,1H),3.78(s,3H),3.22(m,2H),3.19(s,3H),2.80(m,2H),1.94(m,2H),1.71(m,2H)ppm
实施例50
4-(4-{[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-1-甲酸乙酯(化合物50)
化合物50的合成
0℃时，将氯甲酸乙酯(163mg，1.5mmol)缓慢加入到化合物31(438mg，1mmol)和三乙胺(304mg，3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并搅拌1小时。升至室温后，反应液中加入水(20mL)，接着用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液:乙腈＝45％-60％)得黄色固体50(275mg，收率：54％)。LC-MS(ESI):m/z＝511[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.44(s,1H),8.94(s,1H),7.75(s,1H),7.40–7.33(m,2H),7.10(d,J＝9.3Hz,1H),6.94(t,J＝8.4Hz,1H),4.15(s,1H),4.08(dd,J＝14.1,7.0Hz,4H),3.73(s,3H),2.95(m,2H),2.40(s,3H),1.93(d,J＝11.8Hz,2H),1.59(m,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)ppm
实施例51
N-[7-(4-氟-2-三氘代甲氧基苯基)-3-氘-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(化合物51)
化合物51-g的合成
将化合物2-溴-5-氟苯酚(2.56g,13.4mmol)溶于丙酮(80mL)中，向溶液中依次加入碳酸钾(3.70g,26.8mmol)和氘代碘甲烷(0.83mL,13.4mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应物结束后，向反应液中加入20％的氢氧化钠水溶液(80mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)得到化合物51-g(1.22g,，收率：44％)。
化合物51-f的合成
将化合物51-g(1.22g,5.89mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，将反应液冷却到-78℃后，向反应液中慢慢滴加2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液(5.9mL，14.72mmol)。反应液在-78℃下搅拌1.5小时后，向反应液中慢慢加入三异丙基硼酸酯(4.1mL,17.67mmol)，反应液在-78℃下搅拌1小时后慢慢升到室温，并在室温下继续搅拌1.5小时。反应结束后，反应液用3M盐酸(60mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物51-f(220mg,，收率：21.6％)。
化合物51-e的合成
将2,4-二氯-6-甲基噻吩[3,2-d]并嘧啶(820mg，3.76mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和氘代甲醇(2mL)中，将反应液冷却至0℃，分批加入氘代硼氢化钠(632mg，15.04mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌16小时，反应液用饱和的氯化铵溶液(40mL)稀释，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩得到化合物51-e(660mg，收率：93.4％)，产物无需纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝189.1[M+H]+.
化合物51-d的合成
0℃时将化合物51-e(660mg，3.51mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入活性二氧化锰(3.05g，35.1mmol)，将反应液升至室温并继续搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×3)洗涤。将合并的滤液减压浓缩得到白色固体51-d(635mg，收率：97.8％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝186[M+H]+.
化合物51-c的合成
0℃时将化合物51-d(635mg，3.43mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(927mg，4.12mmol)，将反应液升至室温并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)搅拌30分钟，过滤，固体用水(30mL)洗，干燥后得到白色固体51-c(320mg，收率：30％)，此产品无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝312[M+H]+.
化合物51-b的合成
将化合物51-c(235mg，0.755mmol)，化合物51-f(220mg，1.06mmol)和碳酸钠(240mg，2.265mmol)悬浮于二氧六环(8mL)和水(4mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(55mg，0.076mmol)。用氮气置换3次，加热到80℃反应16小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:1)得到黄色固体51-b(150mg，收率：63.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝313[M+H]+.
化合物51-a的合成
将化合物51-b(150mg，0.48mmol)和化合物32-c(128mg，0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(198mg，1.44mmol)，2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(67mg，0.144mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(82mg，0.144mmol)。氮气保护下，加热到110℃反应16小时。冷却到室温，反应液用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1:2)得到黄色固体51-a(170mg，收率：65.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝543[M+H]+.
化合物51的合成
将51-a(170mg，0.314mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。向反应液中慢慢加饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵+0.01％氨水溶液:乙腈＝40％-70％)纯化得到化合物51(45mg，收率：32.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝443[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.43(s,1H),7.75(s,1H),7.37-7.34(m,2H),7.14(d,J＝11.2Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,br.,1H),3.03(d,J＝12.4Hz,2H),2.56(t,J＝10.8Hz,2H),2.40(s,3H),1.83(d,J＝11.2Hz,2H),1.54-1.49(m,2H)ppm
效果实施例1 胞质内酪氨酸激酶JAK1,2,3酶活抑制IC50评价实验
实验步骤
1.化合物溶解在100％DMSO中，根据实验需要，用水稀释适当的浓度梯度，加入384孔板。
2.JAK2酶(Carna,Cat.No.08-045,Lot.No.07CBS-1927)，JAK3酶(Carna,Cat.No.08-046,Lot.No.08CBS-0371)用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35，2mM DTT。JAK1酶(Carna,Cat.No.08-144,Lot.No.11CBS-0144D)，用以下缓冲液稀释成最佳浓度：25mM HEPES,pH 7.5，0.01％Brij-35，2mM DTT，0.01M Triton。转移到384孔板中，与化合物孵育一定时间。
3.JAK2,3底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35，10mM MgCl2，Km下的三磷酸腺苷。JAK1底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：25mMHEPES,pH 7.5，0.01％Brij-35，10mM MgCl2，0.01M Triton，Km下的三磷酸腺苷。加入384孔板起始反应，并于28℃反应1小时。
4.加入1个当量硫酸溶液终止反应，用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
实验结果
本发明部分化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如表1所示：
表1本发明部分化合物对JAK1,2,3酶的活性抑制结果IC50(nM)
效果实施例2 FGFR1,2,3激酶活性抑制IC50评价实验
实验步骤
1.化合物溶解在100％DMSO中，根据实验需要，用水稀释适当的浓度梯度，加入96孔板。
2.FGFR1酶(Carna,Cat.No.08-133,Lot.No.09CBS-0989)，FGFR2酶(Carna,Cat.No.08-134,Lot.No.07CBS-2468)，JAK3酶(Carna,Cat.No.08-135,Lot.No.06CBS-3177)用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35，2mM DTT。转移到96孔板中，与化合物于28℃孵育一定时间。
3.加入缓冲溶液100mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35，0.2％Coating Reagent和50mM EDTA终止反应。
4.用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
实验结果
本发明部分化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如表2所示：
表2本发明部分化合物对FGFR1,2,3酶的活性抑制结果IC50(nM)
化合物 FGFR 1 FGFR 2 FGFR 3
31 5.1 10 16
34 3.8 8.9 15
效果实施例3 FLT3,FLT3-ITD,FLT3-D835Y激酶活性抑制IC50评价实验
实验步骤
1.化合物溶解在100％DMSO中，根据实验需要，用水稀释适当的浓度梯度，加入96孔板。
2.FLT3酶(Carna,Cat.No.08-154,Lot.No.07CBS-2350)，FLT3-ITD酶(Invitrogen,Cat.No.PV6191,Lot.No.1753453)，FLT3-D835Y酶(Invitrogen,Cat.No.PR7450A,Lot.No.1629729C)用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT。转移到96孔板中，与化合物于28℃孵育一定时间。
3.加入缓冲溶液100mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35，0.2％Coating Reagent和50mM EDTA终止反应。
4.用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
实验结果
本发明部分化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如表3所示：
表3本发明部分化合物对FLT3酶的活性抑制结果IC50(nM)
化合物 FLT3-WT FLT3-ITD FLT3-D835Y
31 0.28 0.34 0.20
34 <5 0.33 0.23
效果实施例4 Src家族激酶活性抑制IC50评价实验
实验步骤
1.化合物溶解在100％DMSO中，根据实验需要，用水稀释适当的浓度梯度，加入96孔板。
2.c-Src酶(Carna,Cat.No.08-173,Lot.No.05CBS-1367)，LYNα酶(Carna,Cat.No.08-171,Lot.No.06CBS-3296D)，FYN酶(Carna,Cat.No.08-068,Lot.No.05CBS-1032)，LCK酶(Carna,Cat.No.08-170,Lot.No.07CBS-2482)，HCK酶(BPS,Cat.No.40440,Lot.No.1001)，FGR酶(Carna,Cat.No.08-166,Lot.No.05CBS-2781)，YES酶(Carna,Cat.No.08-175,Lot.No.06CBS-3247)用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT。转移到96孔板中，与化合物于28℃孵育一定时间。
3.加入缓冲溶液100mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35，0.2％Coating Reagent和50mM EDTA终止反应。
4.用Caliper Reader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。
实验结果
本发明部分化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如表4所示：
表4本发明部分化合物对Src家族激酶的活性抑制结果IC50(nM)
化合物 c-Src LYNα FYN LCK HCK FGR YES
31 6.0 1.3 3.7 5.5 30 14 5.8
34 6.3 <5 <5 <5 27 11 6.8

Claims (26)

1.一种如式I所示的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体；
其中，P选自氢原子或氘原子；
X选自CH或S；
Y选自N或CR5；
U选自化学键或CH；
V选自N或CH；
W选自N或CR6；
R1、R2、R3和R6独立地为氢原子、氘原子、卤素、取代或未取代的烷基、 环烷基或杂环烷基；所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为氢原子、氘原子、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、或杂环烷基；所述的R11为氢原子、氘原子或烷基；或者，所述的R6、R2及与它们相连的环上的两个原子共同形成“取代或未取代的5-7元的碳杂环”；或者，所述的R6、R3及与它们相连的环上的两个原子共同形成“取代或未取代的5-7元的碳杂环”；所述的“取代或未取代的5-7元的碳杂环”中杂原子为氮、氧和硫中的一种或多种；
R4为氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、烷氧基、环烷基，或取代或未取代的杂环烷基；
R5为氢原子、氘原子、卤素或烷基；
所述的R1、R2、R3和R6中，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基、和杂环烷基；所述的R12为氢原子、氘原子或烷基；
所述的R7、R8、R9、R10和R15中，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氘原子、卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基、 和杂环烷基；所述的R13为氢原子或烷基；
所述的R4中，“取代或未取代的烷基”和“取代或未取代的杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个下述基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：羟基、烷基、或杂环烷基；所述的R14为氢原子、烷基、羟甲基或烷氧基；
所述的“取代或未取代的5-7元的碳杂环”中所述的“取代”为被一个或多个烷基所取代。
2.如权利要求1所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，其特征在于，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”时，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为杂环烷基时，所述的杂环烷基经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为杂环烷基时，所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”时，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的烷基为C1-10的烷基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-10的烷氧基；
和/或，所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为杂环烷基时，所述的杂环烷基经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为杂环烷基时，所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为时，所述的R11中所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”时，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当所述的R4为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-4的烷氧基；
和/或，所述的R4为“取代或未取代的杂环烷基”时，所述的“取代或未取代的杂环烷基”中所述的杂环烷基经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的杂环烷基”时，所述的“取代或未取代的杂环烷基”中所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有3-8个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R5为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当所述的R5为烷基时，所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，所述的“取代或未取代的5-7元的碳杂环”中所述的“5-7元的碳杂环”为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有2-6个碳原子的5-7元的碳杂环”；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为氟；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷基所取代时，所述的“为被烷基所取代”中所述的烷基为C1-10的烷基；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷氧基所取代时，所述的烷氧基为C1-10的烷氧基；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的杂环烷基经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被所取代时，所述的R12中所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为氟；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷基所取代时，所述的“为被烷基所取代”中所述的烷基为C1-10的烷基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷氧基所取代时，所述的烷氧基为C1-10的烷氧基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的杂环烷基经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-8个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被所取代时，所述的R13中所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”，所述的取代为被烷基所取代时，所述的“为被烷基所取代”中所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的“为被杂环烷基所取代”中所述的杂环烷基经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的“为被杂环烷基所取代”中所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有3-6个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”，所述的取代为被所取代时，所述的R14中所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”，所述的取代为被所取代时，所述的R14中所述的烷氧基为C1-4的烷氧基；
和/或，当所述的“取代或未取代的5-7元的碳杂环”中所述的取代为被烷基所取代时，所述的烷基为C1-4的烷基。
3.如权利要求2所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，其特征在于，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”时，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的烷基为甲基；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为杂环烷基时，所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-6个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”时，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-4的烷氧基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为杂环烷基时，所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-6个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为时，所述的R11中所述的烷基为甲基；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”时，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的杂环烷基”时，所述的“取代或未取代的杂环烷基”中所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个，含有3-6个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R5为烷基时，所述的烷基为甲基；
和/或，所述的“取代或未取代的5-7元的碳杂环”中所述的“5-7元的碳杂环”为
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷基所取代时，所述的“为被烷基所取代”中所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷氧基所取代时，所述的烷氧基为C1-4的烷氧基；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-6个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被所取代时，所述的R12中所述的烷基为甲基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷基所取代时，所述的“为被烷基所取代”中所述的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷氧基所取代时，所述的烷氧基为C1-4的烷氧基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的杂环烷基为“杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个含有3-6个碳原子的杂环烷基”；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被所取代时，所述的R13中所述的烷基为甲基；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”，所述的取代为被烷基所取代时，所述的“为被烷基所取代”中所述的烷基为甲基；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的“为被杂环烷基所取代”中所述的杂环烷基为
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”，所述的取代为被所取代时，所述的R14中所述的烷基为甲基；
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”，所述的取代为被所取代时，所述的R14中所述的烷氧基为叔丁氧基或乙氧基；
和/或，当所述的“取代或未取代的5-7元的碳杂环”中所述的取代为被烷基所取代时，所述的烷基为甲基、乙基或丙基。
4.如权利要求3所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，其特征在于，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为杂环烷基时，所述的杂环烷基为
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”时，所述的“取代或未取代的烷基”中所述的烷基为甲基、三氘代甲基、乙基、丙基或异丙基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为烷氧基时，所述的烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为杂环烷基时，所述的杂环烷基为
和/或，当所述的R4为“取代或未取代的杂环烷基”时，所述的“取代或未取代的杂环烷基”中所述的杂环烷基为
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷基所取代时，所述的“为被烷基所取代”中所述的烷基为甲基；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷氧基所取代时，所述的烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R1、R2、R3和R6独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的杂环烷基为
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷基所取代时，所述的“为被烷基所取代”中所述的烷基为甲基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被烷氧基所取代时，所述的烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R7、R8、R9、R10和R15独立地为“取代或未取代的烷基”，所述的取代为被杂环烷基所取代时，所述的杂环烷基
5.如权利要求1-4中任一项所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，其特征在于，所述的化合物I如式I-1或I-2所示，
6.如权利要求5所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，其特征在于，所述的化合物I-1如式I-1-1或I-1-2所示，
其中，M为CH2或O。
7.如权利要求5所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，其特征在于，所述的化合物I-2如式I-2-1或I-2-2所示，
8.如权利要求1-4中任一项所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，其特征在于，在所述的化合物I中，所述的Y为CR5；
和/或，在所述的化合物I中，所述的R5为氢原子或烷基；
和/或，在所述的化合物I中，所述的W为CR6；
和/或，在所述的化合物I中，所述的R6为氢原子；
和/或，在所述的化合物I中，所述的R6和R2，及与它们相连的环上的两个原子共同形成“取代或未取代的5-7元的碳杂环”；
和/或，在所述的化合物I中，所述的R1和R2独立地为氢原子或
和/或，在所述的化合物I中，所述的R1或R2为氢原子；
和/或，在所述的化合物I中，所述的R3为氢原子、卤素或
和/或，在所述的化合物I中，所述的R4为“取代或未取代的烷基”或“取代或未取代的杂环烷基”。
9.如权利要求1所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，其特征在于，所含原子的各同位素按自然界中各同位素丰度分布存在。
10.如权利要求1所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，其特征在于，所述的化合物I为如下任一化合物：
11.如权利要求1-10中任一项所述的稠环嘧啶类化合物的制备方法，其为方法1-13中任一项，
方法1包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物1-a与甲基化试剂进行取代反应，制得化合物1即可；
方法2包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂的存在下，将化合物II和化合物VI进行取代反应，得到化合物I即可；
方法3包括下述步骤：在有机溶剂和水中，在碱和钯催化剂的存在下，将化合物III和化合物VII进行偶联反应，得到化合物I即可；其中，A为Br或I；
方法4包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物9-a和2-(4-哌啶基)-2-丙醇进行取代反应，得到化合物9即可；
方法5包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物17-a和吗啉进行取代反应，得到化合物17即可；
方法6包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物17-a和吡咯烷进行取代反应，得到化合物18即可；
方法7包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物17-a和N-甲基哌嗪进行取代反应，得到化合物19即可；
方法8包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱、N-羟基苯并三氮唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的存在下，将化合物23-b和氮杂环丁烷进行缩合反应，得到化合物23即可；
方法9包括下述步骤：在有机溶剂中，在酸存在的条件下，将化合物IV进行脱保护反应，得到化合物I即可；其中，R4为
方法10包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物31和2-卤代乙醇进行取代反应，得到化合物34即可；
方法11包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱、1-羟基苯并***和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在的条件下，将化合物32和2-羟基乙酸进行缩合反应，得到化合物36即可；
方法12包括下述步骤：在有机溶剂中，在酸存在的条件下，将化合物40-a和二甲胺、三乙酰基硼氢化钠进行还原氨化反应，得到化合物40即可；
方法13包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物31和氯甲酸乙酯进行缩合反应，得到化合物50即可；
12.一种化合物II，其结构如下所示：
其中，R1、R2、R3、X、Y、U、P、V和W的定义如权利要求1-10中任一项所述。
13.如权利要求12所述的化合物II，其特征在于，其为如下任一化合物：
14.一种化合物III，其结构如下所示：
其中，A为Br或I，R4、X、Y、U和P的定义如权利要求1-10中任一项所述。
15.如权利要求14所述的化合物III，其特征在于，其为如下任一化合物：
16.一种化合物IV，其结构如下所示：
其中，R1、R2、R3、X、Y、U、P、V和W的定义如权利要求1-10中任一项所述。
17.如权利要求16所述的化合物IV，其特征在于，其为如下任一化合物：
18.一种化合物V，其为如下任一化合物：
19.如权利要求1-10中任一项所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体在制备药物中的应用，所述的药物用于预防、缓解或治疗，免疫***疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖类疾病、变应性病症和心血管***疾病中的一种或多种。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的免疫***疾病为器官移植排斥；
和/或，所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩氏病和多发性硬化症中的一种或多种；
和/或，所述的细胞增殖类疾病为骨髓纤维化、血液瘤和实体瘤中的一种或多种；
和/或，所述的变应性病症为支气管哮喘；
和/或，所述的心血管***疾病为缺血性心肌病、心力衰竭和心肌梗死中的一种或多种。
21.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述的血液瘤为白血病和/或淋巴瘤；
和/或，所述的实体瘤为肾癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、胶质母细胞癌、皮肤癌和黑色素瘤中的一种或多种。
22.如权利要求1-10中任一项所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体在制备药物中的应用，所述的药物用于抑制Janus激酶、FGFR激酶、FLT3激酶和/或Src家族激酶。
23.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述的Janus激酶为JAK1、JAK2和JAK3中的一种或多种；所述的FGFR激酶为FGFR1、FGFR2和FGFR3中的一种或多种；所述的FLT3激酶为FLT3-WT、FLT3-ITD和FLT3-D835Y中的一种或多种；所述的Src家族激酶为c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk、Yes和Yrk中的一种或多种。
24.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体，和药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述的稠环嘧啶类化合物、其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其药学上可接受的盐、其代谢产物、其代谢前体或其药物前体的剂量，为治疗有效量；
和/或，所述的药物组合物与一种或者多种临床使用的化疗药联用。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，当所述的药物组合物与一种或者多种临床使用的化疗药联用时，制剂剂型为脂质体剂型。
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