CN106243179A - 一种依西美坦工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
一种依西美坦工业化生产方法。将1,4‑雄二烯二酮、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应器中,搅拌,旋干,结晶得中间体YXMT01;将中间体YXMT01、无水乙醇、四氢呋喃、37%甲醛、N‑甲基苯胺,对甲苯磺酸依次加入反应器中,旋干后得到中间体YXMT02;将中间体YXMT02、乙酸乙酯、盐酸依次加入反应器中,析出,抽滤,得白色固体,再经甲苯重结晶,得到中间体YXMT03;将中间体YXMT03、甲苯、IBX依次加入反应器中,搅拌,冷却,滤液浓缩,重结晶,得到白色固体YXMT。本发明方法避免一锅法在工业生产中的不可控,原料来源便宜,工艺操作易控制,收率高,品质稳定,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及一种依西美坦工业化生产方法。
背景技术
依西美坦,简称YXMT,中文名:1,4-二烯-3,17-二酮-6-亚甲基雄烷,依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂,结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似,为芳香酶的伪底物,可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活(该作用也称"自毁性抑制"),从而明显降低绝经妇女血液循环中的***水平,但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响,在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时,对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响,它可有通过抑制芳香酶来阻止***生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌。但是当前的生产方法工艺操作难控制,收率低,品质不稳定,不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷,提供一种依西美坦工业化生产方法。
为了解决上述技术问题,本发明提供了如下的技术方案:一种依西美坦工业化生产方法,其方案如下:
1、将1,4-雄二烯二酮、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应器中,20~75℃下搅拌1~24h,经旋干后,再经乙醇结晶得到依西美坦中间体YXMT01;
2、将中间体YXMT01、无水乙醇、四氢呋喃、37%甲醛、N-甲基苯胺,对甲苯磺酸依次加入反应器中,保持20~75℃下,经旋干后得到依西美坦中间体YXMT02;
3、将中间体YXMT02、乙酸乙酯、盐酸依次加入反应器中,保持0~25℃下,搅拌12h,会有白色固体析出,抽滤,得白色固体,再经甲苯重结晶,得到依西美坦中间体YXMT03;
4、将中间体YXMT03、甲苯、IBX依次加入反应器中,保持50~90℃下,搅拌48h,冷却,会有白色固体析出,抽滤,得白色固体为IBX,滤液浓缩,得淡黄色固体,再经乙醇重结晶,得到白色固体依西美坦YXMT。
本发明方法针对每步产品都进行分离,提纯,避免一锅法在工业生产中的不可控,原料来源便宜,工艺操作易控制,收率高,品质稳定,适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1.中间体YXMT01制备:
加入1,4-雄二烯二酮4Kg、原甲酸三乙酯4L、对甲苯磺酸104g和四氢呋喃26L,无水乙醇4L,升温至40--45℃搅拌反应12小时,检测原料残留不超过5.0%停止,然后过滤,加入15L乙醇重结晶,得到3.45Kg白色固体中间体YXMT01,纯度98.5%,收率范围78.3%,中间体YXMT01结构式如下:
2.中间体YXMT02制备:
加入3.45KgYXMT01、10L四氢呋喃、10L乙醇、1.76KgN-甲基苯胺和0.87Kg37%甲醛在至少40--45℃的条件下搅拌10小时,检测原料残留不超过3.0%停止,蒸出溶剂,直接投下步反应,无需精制,得到3.25Kg中间体YXMT02,纯度98.9%,收率范围73.5%,中间体YXMT02结构式如下:
3.中间体YXMT03制备:
将3.25KgYXMT02、8L四氢呋喃和8L乙醇投入到单口烧瓶中,在低温条件下加入21.2L浓盐酸继续搅拌反应1小时,冷却至0--5℃下,加水70Lml,继续搅拌1小时,过滤水洗,得到1.92Kg粗品,再加入19L甲苯,升温回流全溶,缓慢降温,离心,放入真空干燥箱中得到1.78Kg中间体YXMT03,收率74.4%,纯度99.1%,中间体YXMT03结构式如下:
4.依西美坦YXMT制备:
将1.78KgYXMT03溶于DMSO17L和34L甲苯中,加入5.34KgIBX,在氮气保护下,加热到85℃,搅拌48h,反应物冷却,加入6L正庚烷,离心,滤渣用正庚烷洗涤,得到白色固体4.45Kg(该固体为IBX还原产物),滤液用10%NaOH洗涤2次,再用饱和氯化钠洗涤1次,用无水硫酸钠干燥,滤液旋干得淡黄色固体,再加入20L乙醇,170g活性炭,升温回流全溶,趁热压滤至另一洁净釜中,阶段降温,离心,湿品放入减压干燥箱中,得到1.0Kg白色固体依西美坦YXMT,收率56.7%,纯度99.5%,依西美坦YXMT的结构式如下:
Claims (1)
1.一种依西美坦工业化生产方法,其特征在于,其方案如下:
1、将1,4-雄二烯二酮、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应器中,20~75℃下搅拌1~24h,经旋干后,再经乙醇结晶得到依西美坦中间体YXMT01;
2、将中间体YXMT01、无水乙醇、四氢呋喃、37%甲醛、N-甲基苯胺,对甲苯磺酸依次加入反应器中,保持20~75℃下,经旋干后得到依西美坦中间体YXMT02;
3、将中间体YXMT02、乙酸乙酯、盐酸依次加入反应器中,保持0~25℃下,搅拌12h,会有白色固体析出,抽滤,得白色固体,再经甲苯重结晶,得到依西美坦中间体YXMT03;
4、将中间体YXMT03、甲苯、IBX依次加入反应器中,保持50~90℃下,搅拌48h,冷却,会有白色固体析出,抽滤,得白色固体为IBX,滤液浓缩,得淡黄色固体,再经乙醇重结晶,得到白色固体依西美坦YXMT。
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