CN103980275B

CN103980275B - 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法

Info

Publication number: CN103980275B
Application number: CN201410201172.5A
Authority: CN
Inventors: 吴国生; 章雁; 赵朗; 赵一朗; 凌飒; 梁璐; 肖志梅
Original assignee: HUBEI PROVINCE DRUG IINDUSTRY RESEARCH Ltd
Current assignee: HUBEI PROVINCE DRUG IINDUSTRY RESEARCH Ltd
Priority date: 2014-05-14
Filing date: 2014-05-14
Publication date: 2016-09-28
Anticipated expiration: 2034-05-14
Also published as: CN103980275A

Abstract

本发明涉及磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法，以D‑色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，经与胡椒醛环合、N‑酰化、胺解‑环合等反应得到他达拉非粗品，他达拉非粗品重结晶得到他达拉非成品。本发明提供的制备他达拉非方法，反应条件温和，反应时间较短，收率高，产品稳定性好，便于工业化生产。

Description

磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法

技术领域

本发明涉及一种磷酸二酯酶5抑制剂的制备方法，更具体地，本发明涉及磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法。

背景技术

人体内的磷酸二酯酶（PDE）的11个家族，它们在机体内的生物功能各异。磷酸二酯酶5(PDE5)是存在于***海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶，PDE5在***海绵体和血管平滑肌细胞中有特异性表达。正常的******是在性刺激时引起副交感神经兴奋，促使非肾上腺素能、非胆碱能神经元释放一氧化氮(NO)，激活***海绵体和血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，此酶将三磷酸鸟苷(GTP)代谢为环磷酸鸟苷（cGMP），使***平滑肌松弛，产生***。cGMP被特异性PDE5水解，变为无活性的磷酸鸟苷（GMP），然后发生***消退。PDE5抑制剂能竞争性抑制PDE5从而抑制cGMP的水解，增强NO诱导生成的cGMP的舒张***海绵体作用，达到治疗ED的效果。

他达拉非是cGMP特异性PDE5的选择性、可逆性抑制剂。当有性刺激导致***海绵体局部释放NO时，PDE5受到他达拉非抑制，使***血管及海绵体平滑肌细胞内cGMP水平提高，导致平滑肌松弛，血液流入***海绵体组织，产生***。如果无性刺激，他达拉非不发生作用。

他达拉非属手性药物，手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，因此，手性药物的立体化学纯度在药用领域很重要。

手性药物一般可以通过从天然产物中提取、外消旋体拆分方法获取，但这些方法复杂，费用高，还会造成二次污染。现在越来越多的手性药物通过不对称合成的方法获取，随着生物技术的进步以及生物技术和有机合成技术的融合，生物合成技术也成为取得手性药物的重要手段。

他达拉非化学名为（6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，其结构式如下。

他达拉非有分子结构中β-四氢咔啉环含有两个手性碳原子，构型分别为6R、12aR，手性碳原子的环外取代基处于顺式(cis)构型。中国专利CN1070492C公开了他达拉非的两条合成路线。

路线1：以D-色氨酸甲酯为起始原料，二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下和胡椒醛进行皮克特-施彭格勒反应，4℃下反应5天，柱层析分离，得到的顺式（cis）产物和反式(trans)产物比为3：4。

路线2：用D-色氨酸甲酯与胡椒酰氯反应生成(R)-N^α-（3，4-亚甲二氧基苯基羰基）色氨酸甲酯后，与劳森（Lawesson）试剂作用形成硫代酰胺，硫代酰胺先与碘甲烷作用关环,硼氢化钠在-78℃下还原，再与氯乙酰氯、甲胺反应得他达拉非。

Revell JD报道了他达拉非的两条制备路线，

路线1：D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛反应，重结晶后几乎得到定量的稳定的亚胺化合物，该亚胺化合物在4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化下和N-芴甲氧碳基肌氨酰氯（Fmoc-Sar-Cl）发生皮克特-施彭格勒反应，以60%的总收率得到cis和trans产物的混合物，两者比例为1.1：1，柱层析分离异构体，脱去保护基之后，在室温下在关环得到他达拉非。

路线2：是对他的路线1的改进，在该路线中，用廉价易得的氯乙酰氯代替昂贵的Fmoc-Sar-Cl，在DMAP催化下发生的皮克特-施彭格勒反应，得到cis和trans产物的总收率提高到78%，cis和trans两者选择性提高到1.3：1。

WO2007110734公开了以D-色氨酸甲酯为原料与甲胺反应制得酰胺后，酰胺与胡椒醛发生皮克特-施彭格勒反应，得到cis和trans混合物,所得混合物与氯乙酰氯反应后，碱化，蒸除部分溶剂至有固体析出，过滤得顺式产物，反式产物留在母液中，此顺式产物在丁基锂的作用下环合制得他达拉非。

CN1070492C路线1所用三氟乙酸的腐蚀性强，反应时间长，对操作人员以及反应设备要求高；CN1070492C路线2反应步骤长，且Lawesson试剂贵且气味很难闻；Revell JD的两条路线，立体选择性差，不存在结晶诱导非对称性转变，收率低，分离复杂。这4条制备路线都需要通过柱层析分离中间体。WO2007110734的合成路线用到丁基锂，反应条件苛刻，收率低。

CN1070492C路线1步骤较短，起始原料已经商业化生产。CN100430395C在此路线基础上进行了工艺改进：皮克特-施彭格勒反应利用结晶诱导不对称转化，避免了非对映异构体的拆分，ee值＜99%；N-酰化反应用四氢呋喃水溶液作反应溶剂；胺解-环合反应也是用四氢呋喃做溶剂；四氢呋喃回收困难，价格贵，三废处理麻烦，纯化他达拉非使用冰乙酸，成品干燥温度高。

发明内容

本发明提供一种PDE5抑制剂他达拉非的制备方法，该方法制备路线短，反应时间缩短，操作方便，三废处理简单，便于工业化生产。

针对上述问题，申请人经过了大量研究试验。在研究试验中发现，采用异丙醇和乙腈混合溶剂，进行皮克特-施彭格勒反应，能有效地利用结晶诱导不对称转化，即利用两种非对映异构体在上述混合溶剂中的溶解度差异，使需要的异构体在溶液中沉淀，使不需要的非对映异构体在溶液中溶解，从而不断向所需产物转化，可以提高手性纯度，避免非对映异构体的拆分，ee值＞99%。具体地皮克特-施彭格勒反应在异丙醇和乙腈混合溶剂中进行，起始原料用D-色氨酸甲酯盐酸盐而不是D-色氨酸甲酯。

本发明提供的技术方案是：PDE5抑制剂他达拉非的制备方法，包括以下步骤：

（1）以D-色氨酸甲酯盐酸盐（Ⅱ）和胡椒醛（Ⅲ）为原料，异丙醇和乙腈为反应溶剂，经过皮克特-施彭格勒反应得( 1R, 3R)-1，2，3，4-四氢-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐（Ⅳ）；

（2）化合物Ⅳ在有机溶剂中，在缚酸剂的作用下搅拌反应后，再与氯乙酰氯进行N-酰化反应，经异丙醇、甲醇和水纯化得(1R, 3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯（Ⅴ）；

（3）化合物Ⅴ与甲胺进行胺解-环合反应得(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮即他达拉非。

（4）他达拉非经纯化后得他达拉非成品。

上述步骤（1）中皮克特-施彭格勒反应的反应温度为溶剂回流温度，回流反应时间为11～13小时，D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛的投料摩尔比为1：1～1.3，D-色氨酸甲酯盐酸盐与混合溶剂的投料质量比为1：7～9，其中异丙醇和乙腈的投料质量比为1：45～55。步骤（2）中的纯化溶剂异丙醇、甲醇和水的投料质量比为1：3～5：1～2。

上述步骤（2）中的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷；缚酸剂选用碳酸钾或三乙胺，优选三乙胺。

步骤（3）中的胺解-环合反应是在低级醇溶剂中进行，所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇，优选甲醇，乙醇，更选甲醇。

步骤（4）中的他达拉非纯化采用甲醇和丙酮的混合溶剂，甲醇与丙酮的质量比为1：5～10，优选甲醇与丙酮质量比为1：6～8；他达拉非粗品与混合溶剂的质量比为1：28～33。

本发明技术路线如下：

本发明利用商业上易得的D-色氨酸甲酯盐酸盐而不是D-色氨酸甲酯与胡椒醛的皮克特-施彭格勒反应，避免使用三氟乙酸，进行结晶诱导不对称转化， ee值＞99%。

本发明将化合物Ⅳ溶解在加入三乙胺的二氯甲烷溶液中，搅拌10～30分钟后于10℃下滴加氯乙酰氯，反应完毕，加入碳酸钾溶液，分离，干燥，除去溶剂，剩余物异丙醇甲醇水溶液纯化，可以很好地去除杂质，产物纯度可以达99%以上。

本发明利用现有技术将化合物Ⅴ在甲醇中与甲胺在小于甲醇的沸点下反应，条件温和，不必使用加压装置，甲胺挥发少。

本发明中的反应溶剂异丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲醇，重结晶溶剂甲醇、异丙醇等都可以回收套用，减少环境污染。

本发明涉及一种PDE5抑制剂他达拉非的制备方法，具体地皮克特-施彭格勒反应在异丙醇与乙腈的混合溶剂中进行，起始原料用D-色氨酸甲酯盐酸盐而不是D-色氨酸甲酯，有效地利用反应物，利用结晶诱导不对称转化，即利用两种非对映异构体在上述混合溶剂中的溶解度差异，使需要的异构体在溶液中沉淀，使不需要的非对映异构体在溶液中溶解，从而不断向所需产物转化，提高了手性纯度(ee值＞99.5%)；N-酰化反应用二氯甲烷作反应溶剂，所得产物用异丙醇甲醇水溶液纯化，可以很好地去除杂质；胺解-环合反应用甲醇作反应溶剂；他达拉非纯化用丙酮甲醇混合溶剂作重结晶溶剂，这些溶剂可以回收套用，实现了环境友好型生产。

具体实施方式

实施例1：

1、1R, 3R)-1，2，3，4-四氢-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐（化合物Ⅳ）的制备：

D-色氨酸甲酯盐酸盐（100克，0.39摩尔），异丙醇20毫升，乙腈1000ml，胡椒醛(65克，0.43摩尔)混合搅拌回流11～13小时，冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤，干燥得144.0克（94.9%）化合物Ⅳ，ee值99.6%，[α]_D ²⁰=+82.0⁰（c1,CH₃OH）。

2、(1R, 3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯（化合物Ⅴ）的制备：

化合物Ⅳ(48克，0.12摩尔)悬浮在1.0升二氯甲烷，加50毫升三乙胺，搅拌30分钟,冷却10℃下，滴加氯乙酰氯(14毫升，0.18摩尔)，然后搅拌1.5小时，加入10wt%碳酸钾溶液500毫升，分离，得到有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸馏除去溶剂，剩余物用43ml异丙醇、177ml甲醇、46ml水溶液纯化，得48.2克（91.0%）化合物Ⅴ,纯度99.5%, [α]_D ²⁰=-122.0⁰（c1,CH₂Cl₂）。

3、(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮即他达拉非（化合物Ⅰ）

化合物Ⅴ(39克，0.09摩尔)，甲醇700毫升，甲胺醇溶液(64毫升，0.43摩尔)，混合，搅拌升温，45～55℃下搅拌反应8～11小时，冷却至室温，过滤，水、甲醇洗涤，干燥，得32.0克(90.0%)他达拉非粗品。

4、他达拉非纯化

他达拉非粗品30克，加入丙酮900ml，甲醇210ml，搅拌加热溶解后，保温0.5小时，过滤，干燥，得20克他达拉非成品，收率66.7%，HPLC分析产品纯度99.7%，单个杂质含量＜0.1%，ee值99.5%。

他达拉非的结构确证

比旋度【α】_D ²⁰=+82.0⁰（c1,DMSO）

元素分析C₂₂H₁₉N₃0₄（括号内为计算值）：C，67.76%（67.86%），H5.108%（4.92%），N10.81%（10.79%）；

质谱m/z=389

紫外λmax=284nm

红外（ KBr压片，cm^-1）：3330，3025，2926，1668，1650，1490，1436，1401，1324，1269，1241，1151，939，746，

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：11.02(s,1H), 7.55-7.54(d,1H), 7.30-7.29(d,1H), 7.06-7.00(m,2H), 6.87(s, 1H), 6.80-6.77(m,2H), 6.13(s,1H), 5.92(s,2H), 4.41-4.38(dd,1H), 4.19-4.16(d,1H), 3.96-3.93(d,1H), 3.54-3.50(d d,1H), 3.00-2.93(m,4H)。

¹³CNMR (DMSO-d₆) δ：167.56, 167.24, 147.71, 146.73, 137.66, 136.86,134.62, 126.44, 121.91, 119.97, 119.54, 118.78, 111.98, 108.61, 107.64,105.42, 101.57, 56.18, 55.95, 52.14, 33.55, 23.80。

实施例2

按照实施例1：步骤1中反应溶剂采用1000毫升异丙醇代替异丙醇和乙腈混合溶剂，制得化合物Ⅳ，收率89.5%，ee值98.1%，[α]_D ²⁰=+79.0⁰（c1,CH₃OH）。

实施例3

按照实施例1，步骤1中反应溶剂采用1000毫升乙腈代替异丙醇和乙腈混合溶剂，制得化合物Ⅳ，收率91.0%，ee值99.0%，[α]_D ²⁰=+81.0⁰（c1,CH₃OH）。

实施例4：

按照实施例1，步骤2中采用220ml异丙醇和46ml水的混合溶剂代替异丙醇、甲醇和水的混合溶剂，制得化合物Ⅴ,收率87.0%，纯度99.0%, [α]_D ²⁰=-120.0⁰（c1,CH₂Cl₂）。

实施例5：

按照实施例1，步骤2中采用220ml甲醇和46ml水的混合溶剂代替异丙醇、甲醇和水的混合溶剂，制得化合物Ⅴ,收率88.0%，纯度96.0%, [α]_D ²⁰=-115.0⁰（c1,CH₂Cl₂）。

Claims

1.磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法，包括以下步骤：（1）以100克D-色氨酸甲酯盐酸盐、65克胡椒醛、20毫升异丙醇和1000ml乙腈混合搅拌回流11～13小时，冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤，干燥得114.0克、ee值99.6%、[α]_D ²⁰=+82.0⁰ 的( 1R, 3R)-1，2，3，4-四氢-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐；（2）48克(1R, 3R)-1，2，3，4-四氢-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐悬浮在1.0升二氯甲烷，加50毫升三乙胺，搅拌30分钟,冷却10℃下，滴加14毫升氯乙酰氯，然后搅拌1.5小时，加入10wt%碳酸钾溶液500毫升，分离，得到有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸馏除去溶剂，剩余物用43ml异丙醇、177ml甲醇、46ml水溶液纯化，得48.2克、纯度99.5%、 [α]_D ²⁰=-122.0⁰ 的(1R, 3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯；（3）(1R, 3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-( 3, 4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3, 4-b] 吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺进行胺解-环合反应得(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮粗品；（4）(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮粗品经纯化后得他达拉非成品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）中的胺解-环合反应是在低级醇溶剂中进行，所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）中的他达拉非纯化采用甲醇和丙酮的混合溶剂，甲醇与丙酮的质量比为1：5～10；他达拉非粗品与混合溶剂的质量比为1：28～33。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：甲醇与丙酮质量比为1：6～8。