CN103896945B - 一种简便的叶酸环保生产方法 - Google Patents

一种简便的叶酸环保生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种简便的叶酸环保生产方法。该方法利用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶、1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸和温和氧化剂反应制备叶酸。本发明用价廉易得的1,2,3-三卤丙烯替代不易获得且纯度较低的1,1,3-三氯丙酮，反应操作简便，并且反应选择性好，产品纯度高、成本低，适于工业化生产。

Description

一种简便的叶酸环保生产方法
技术领域
本发明涉及一种简便的叶酸合成方法，特别涉及一种利用1,2,3-三卤丙烯、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸和氧化剂反应制备叶酸的新方法，属于维生素技术领域。
背景技术
叶酸，又称维生素M，或蝶酰谷氨酸，属于维生素的基本品种之一，其结构式如式(Ⅰ)所示：
叶酸以其在植物绿叶中含量丰富而得名，其在动物组织肝脏中含量也较为丰富，故从肝脏提取曾作为叶酸最初的制备方法。现多采用化学合成方法，传统方法是使用N-对氨基苯甲酰谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐以及1,1,3-三氯丙酮来制备叶酸粗品，再经过酸溶精制和碱溶精制来制备叶酸纯品。例如CN101182323A提供的叶酸制备方法,首先用对硝基苯甲酰氯和谷氨酸钠制备中间产物N-对氨基苯甲酰谷氨酸；再用氰乙酸甲酯、硝酸胍、甲醇钠制备中间产物6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐；最后用上述两种中间产物与三氯丙酮进行环和反应得制备叶酸粗品。但是所用的1,1,3-三氯丙酮的纯度较低，例如ZL90105852公开的1,1,3-三氯丙酮的制备方法，产品含量仅为40-50％。EP234503塔式法得到的1,1,3-三氯丙酮含量也仅有45-62％。目前市售1,1,3-三氯丙酮的含量一般只有50％左右，叶酸工业化生产也主要使用该50％的1,1,3-三氯丙酮来制备叶酸粗品，其中的1,3-二氯丙酮、1,1-二氯丙酮和1,1,3,3-四氯丙酮会参与反应，由此得到的叶酸很难达到国际药典要求，欧盟药典要求叶酸成品中蝶酸的含量小于等于0.6％。另外，由低纯度的1,1,3-三氯丙酮为起始原料制备叶酸，需要复杂的酸溶、碱溶及精制等后处理过程，产生大量废水，造成严重的环境污染。
CN1096296A使用1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇与N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反应制备相应的二亚胺，然后在亚硫酸盐和PH值3-8的条件下与三氨基嘧啶酮反应得到叶酸，虽然收率有所提高，但是产品成本很高，难以工业化。也有文献使用α，β-二溴丙醛在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中和N-对氨基苯甲酰谷氨酸、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制备叶酸粗品，经过精制得到含有两分子结晶水的叶酸。但是原料α，β-二溴丙醛不稳定，在反应体系中易于分解，条件苛刻，成本高，无工业化价值。故寻求一种简便并且避免使用三氯丙酮制备叶酸的合成方法至为关键。
发明内容
针对叶酸现有生产技术的不足，本发明提供一种避免使用三氯丙酮的叶酸合成方法，以实现便捷制备叶酸的环保生产。
本发明的技术方案如下：
一种叶酸的环保生产方法，包括步骤如下：
(1)以2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶为起始原料，在溶剂中、相转移催化剂存在下，与1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸于10℃～溶剂的回流温度反应，滴加碱溶液调节pH值为5-6，反应1-5小时；冷却至10-30℃，加入氧化剂，于10-30℃搅拌反应2-10小时，过滤，得滤饼；
所述溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或组合；
所述相转移催化剂为四丁基卤化铵；
所述氧化剂是浓度为20-35wt％的双氧水、20-35wt％的过氧乙酸或过氧苯甲酸；
(2)将步骤(1)的滤饼用乙醇水溶液打浆处理，过滤，得叶酸纯品。
根据本发明，优选的：
步骤(1)中1,2,3-三卤丙烯中的卤元素为氯、溴、碘之一或者是氯和溴的组合；其中，进一步优选所述的1,2,3-三卤丙烯为1,2-二卤-3-氯丙烯；最优选为1,2,3-三氯丙烯或1,2-二溴-3-氯丙烯。
步骤(1)中所述溶剂为异丙醇、正丁醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(1)中所述溶剂的用量按本领域常规技术即可，进一步优选的，所述溶剂与2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶的质量比为10-25：1。
步骤(1)中所述相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵；
步骤(1)中的2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶、1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸和氧化剂的摩尔比为1:(1.0-2.0):(0.95-1.05):(1.0-1.5)。
步骤(1)中调节pH值用的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液之一，或者氨水。
步骤(1)中调节pH值用的碱溶液为15-25wt％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
步骤(1)中2,4,5—三氨基-6-羟基嘧啶与1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸的反应温度为20-60℃，进一步优选为40-45℃。
步骤(1)中加入氧化剂于18-22℃搅拌反应3-4小时。
步骤(2)中所述的乙醇水溶液中乙醇与水体积比＝1：1-1.5。
步骤(2)中所述的打浆处理温度为50-60℃，时间为30-50分钟。以洗掉残余的氧化剂和过量的三卤丙烯，起到纯化产物的作用。
步骤(2)中所述的叶酸纯品的HPLC纯度≥96.5％。
本发明的方法，所得叶酸纯品产品收率≥79％，可高达收率90％以上。
根据本发明，提供一个最优选的实施方案如下:
一种叶酸的环保生产方法，在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入250克四氢呋喃，14.1克(0.1摩尔)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，18.9克(0.13摩尔)1,2,3-三氯丙烯,26.6克(0.1摩尔)N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20％的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6。冷却至20℃，加入15.2克(0.11摩尔)过氧苯甲酸，20℃搅拌反应3小时，过滤，滤饼经70克50％乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸39.4克，HPLC纯度98.2％，收率90.1％。
本发明方法的合成路线如下，以1,2-二卤-3-氯丙烯、双氧水氧化剂为例：
其中，X＝Cl,Br。
本发明上述方法是利用2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶(Ⅱ)、1,2-二卤-3-氯丙烯(Ⅲ)、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸(Ⅳ)缩合并与温和氧化剂双氧水反应制备叶酸。该叶酸制备方法至今未见报道。
本发明的技术特点及优良效果：
1、本发明为一种简便环保的叶酸(Ⅰ)纯品制备方法，该方法利用价廉易得的1,2,3-三卤丙烯替代传统叶酸制备方法必用的、不易获得且纯度较低的1,1,3-三氯丙酮和2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶(Ⅱ)反应得2-氨基-4-羟基-6-氯甲基二氢蝶啶，再与N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸(Ⅳ)脱氯化氢缩合，并经氧化制备叶酸。
2、本发明方法工艺简便，条件温和，反应易于操作，避免了传统方法产品后处理的酸溶、碱溶产生大量的废水，整个生产过程安全环保，特别适合规模化大生产对于环保的要求。
3、本发明方法原料易得，产品纯度高，HPLC纯度可高达98％以上，且收率好，收率可高达90％以上。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，但不限于此。
实施例中的原料均为市购产品，也可由现有技术制备，例如2,4.5-三氨基-6-羟基嘧啶(Ⅱ)为市售产品，也可由氰基乙酸甲酯(乙酯)和硝酸胍在甲醇钠甲醇溶液中成环、亚硝酸钠亚硝基化、还原反应而得；N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸(Ⅳ)为市售产品，也可由对硝基苯甲酰氯和谷氨酸钠缩合、硝基还原反应而得。1,2,3-三卤丙烯为市售产品或可由卤代丙炔和卤素(氯气或溴素)加成而得；1,2,3-三氯丙烯的CAS:96-19-5，1,2-二溴-3-氯丙烯的CAS:29180-68-5；实施例中产品的纯度通过高效液相色谱检测，标示为HPLC。实施例中的试剂浓度％均为质量百分比，特别标明的除外。
实施例1：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入200克异丙醇，14.1克(0.1摩尔)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，17.5克(0.12摩尔)1,2,3-三氯丙烯,26.6克(0.1摩尔)N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20％的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6，反应2小时。冷却至20℃，加入16克、30％的双氧水(0.14摩尔)，20℃搅拌反应3小时，过滤，滤饼经70克50％乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸34.6克，HPLC纯度96.5％，收率78.3％。
实施例2：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入200克异丙醇，14.1克(0.1摩尔)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，30.5克(0.13摩尔)1,2-二溴-3-氯丙烯,26.6克(0.1摩尔)N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基溴化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20％的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6，反应3小时。。冷却至20℃，加入16克、30％的双氧水(0.14摩尔)，20℃搅拌反应3.5小时，过滤，滤饼经70克50％乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸36.6克，HPLC纯度97.4％，收率82.9％。
实施例3：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入210克四氢呋喃，14.1克(0.1摩尔)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，18.9克(0.13摩尔)1,2,3-三氯丙烯,26.6克(0.1摩尔)N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20％的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6。冷却至20℃，加入33.5克、25％的过氧乙酸(0.11摩尔)，20℃搅拌反应3小时，过滤，滤饼经70克50％乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸37.2克，HPLC纯度97.6％，收率84.3％。
实施例4：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入220克N,N-二甲基甲酰胺，14.1克(0.1摩尔)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，17.5克(0.12摩尔)1,2,3-三氯丙烯,26.6克(0.1摩尔)N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20％的氢氧化钾水溶液保持pH值为5-6。冷却至20℃，加入16克、30％的双氧水(0.14摩尔)，20℃搅拌反应3小时，过滤，滤饼经70克50％乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸33.4克，HPLC纯度98.3％，收率75.7％。
实施例5：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入250克四氢呋喃，14.1克(0.1摩尔)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，18.9克(0.13摩尔)1,2,3-三氯丙烯,26.6克(0.1摩尔)N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20％的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6。冷却至20℃，加入15.2克(0.11摩尔)过氧苯甲酸(含量大于98％)，20℃搅拌反应4小时，过滤，滤饼经70克50％乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸39.8克，HPLC纯度98.2％，收率90.2％。

Claims (11)

1.一种叶酸的生产方法，包括步骤如下：
（1）以2,4,5—三氨基-6-羟基嘧啶为起始原料，在溶剂中、相转移催化剂存在下，与1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸于10℃~溶剂的回流温度反应，滴加碱溶液调节pH值为5-6，反应1-5小时；冷却至18-22℃，加入氧化剂，于10-30℃搅拌反应2-10小时，过滤，得滤饼；
所述溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或组合；
所述相转移催化剂为四丁基卤化铵；
所述氧化剂是浓度为20-35wt%的双氧水、20-35wt%的过氧乙酸、 过氧苯甲酸；
所述1,2,3-三卤丙烯中的卤元素为氯、溴、碘之一或者是氯和溴的组合；
（2）将步骤（1）的滤饼用乙醇水溶液打浆处理，过滤，得叶酸纯品。
2.如权利要求1所述的一种叶酸生产方法，其特征在于步骤（1）中所述的1,2,3-三卤丙烯为1,2-二卤-3-氯丙烯。
3.如权利要求1所述的叶酸生产方法，其特征在于步骤（1）中所述的1,2,3-三卤丙烯为1,2,3-三氯丙烯或1,2-二溴-3-氯丙烯。
4.如权利要求1所述的叶酸生产方法，其特征在于步骤（1）中所述溶剂的用量为溶剂：2,4,5—三氨基-6-羟基嘧啶=10-25：1质量比。
5.如权利要求1所述的叶酸生产方法，其特征在于步骤（1）中所述相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。
6.如权利要求1所述的叶酸生产方法，其特征在于步骤（1）中的2, 4,5—三氨基-6-羟基嘧啶、1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸和氧化剂的摩尔比为1: 1.0-2.0: 0.95-1.05 : 1.0-1.5。
7.如权利要求1所述的叶酸生产方法，其特征在于步骤（1）中调节pH值用的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液之一，或者氨水。
8.如权利要求1所述的叶酸生产方法，其特征在于步骤（1）中2, 4,5—三氨基-6-羟基嘧啶与1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸的反应温度为20-60℃。
9.如权利要求1所述的叶酸生产方法，其特征在于步骤（1）中2, 4,5—三氨基-6-羟基嘧啶与1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸的反应温度为40-45℃。
10.如权利要求1所述的叶酸生产方法，其特征在于步骤（2）中所述的乙醇水溶液中乙醇与水体积比=1：1-1.5；所述的打浆处理温度为50-60℃，时间为30-50分钟。
11.如权利要求1所述的叶酸生产方法，其特征在于，在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入250克四氢呋喃，14.1克2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，18.9克1,2,3-三氯丙烯, 26.6克N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6；冷却至20℃，加入15.2克过氧苯甲酸，20℃搅拌反应3小时，过滤，滤饼经70克50%乙醇60℃打浆处理30分钟。
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Denomination of invention: A simple and environmentally friendly production method of folic acid

Effective date of registration: 20220729

Granted publication date: 20150701

Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co., Ltd. Dongying Kenli Sub-branch

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980011404