CN106103448B - 1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(8‑甲氧亚氨基‑2,6‑二氮杂‑螺[3,4]辛‑6‑基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑[1,8]萘啶‑3‑羧酸d‑天冬氨酸盐水合物及包含它们的水合物的抗菌药物组合物 - Google Patents

1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(8‑甲氧亚氨基‑2,6‑二氮杂‑螺[3,4]辛‑6‑基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑[1,8]萘啶‑3‑羧酸d‑天冬氨酸盐水合物及包含它们的水合物的抗菌药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(8‑甲氧亚氨基‑2,6‑二氮杂‑螺[3,4]辛‑6‑基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑[1,8]萘啶‑3‑羧酸D‑天冬氨酸盐水合物及包含它们的水合物的抗菌组合物。本发明提供其中几乎不发生水的吸附和解吸的稳定的扎渡沙星D‑天冬氨酸盐水合物，具体提供扎渡沙星D‑天冬氨酸盐倍半水合物。由于根据本发明的扎渡沙星D‑天冬氨酸盐水合物几乎不吸收水分，从而其具有优秀的物理化学性质。因此，包含本发明的扎渡沙星D‑天冬氨酸盐水合物的药物，尤其是片剂形式不容易破坏，主要成分的含量几乎不变，从而表现出优异的药物稳定性。

Description

1-环丙基-6-氟-7-(8-甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛- 6- 基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸D-天冬氨酸盐 水合物及包含它们的水合物的抗菌药物组合物
技术领域
本发明涉及1-环丙基-6-氟-7-(8-甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6- 基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸D-天冬氨酸盐的水合物及包含它们的水合物的抗菌药物组合物。
背景技术
喹诺酮羧酸衍生物为合成抗菌剂，该抗菌剂表现出强力且广泛的抗菌活性且它们对人类和动物的感染疾病的有效性是熟知的。
在现有技术中，选自喹诺酮类的抗菌剂如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星广泛用于人的疾病治疗，而且其效果得到了认可。
这些药物对革兰氏阴性菌表现出显著的抗菌活性，但对革兰氏阳性菌表现出一般或稍低的抗菌活性。为了克服现有的喹诺酮抗菌剂所具有的上述问题而进行了各种研究；所研发的最具有代表性的药物是司帕沙星，其对革兰氏阳性菌表现出优异的抗菌活性。然而，司帕沙星对链球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistantStraphylococcus aureus) (MRSA)以及目前逐渐蔓延的耐喹诺酮菌仍然表现出弱的抗菌活性，已知所有这些菌引起呼吸道感染。
欧洲专利EP0 994 878公开作为解决上述问题的喹诺酮抗菌剂的1-环丙基-6-氟-7-(8-甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢 -[1,8]萘啶-3-羧酸(以下称为“扎渡沙星(zabofloxacin)”)。
扎渡沙星是新的喹诺酮羧酸抗菌剂，其不仅对革兰氏阴性菌而且对革兰氏阳性菌也表现出优秀的抗菌活性，并且对耐甲氧西林菌是非常有效的且对耐喹诺酮菌也发挥卓越的效果。
但是，扎渡沙星存在溶解度非常低的问题。本领域技术人员公知的是，当药物组合物的活性成分在水或广泛的pH范围的水溶液中具有高溶解度时，才容易进行药物的制备。因此，为了提高上述扎渡沙星的生物利用度，需要改善药物的物理化学性质，以开发出具有更高溶解度的盐。
美国专利号US 8,324,238公开由下式1表示的扎渡沙星天冬氨酸盐。
<式1>
已知的是，与通常制造的盐如磷酸盐或盐酸盐相比，上述扎渡沙星天冬氨酸盐不仅具有非同一般的溶解度，而且具有优异的物理化学性质如稳定性，同时几乎无毒性。
已经确认上述美国专利号US8,324,238中所公开的扎渡沙星天冬氨酸盐为酸酐。虽然已知扎渡沙星天冬氨酸酸酐的物理化学性质优秀如稳定性，但如果不以酸酐状态维持和储存，则因吸收水分导致其稳定性急剧下降。因此，稳定药物的制备不仅需要复杂的工艺和空调设施，而且其还需要严格维持储存条件。总是需要解决这些问题。
一旦药物在储存过程中吸收水分，则扩大坚固的片剂结构内部的孔隙，从而增加片剂体积以及降低硬度，这最终导致由外部冲击容易损坏的片剂的外观。由水分吸收导致的孔隙扩大的一般指标包括重量、含水量、和厚度的增加百分比以及硬度变化百分比。可通过这些数据确认由于水分的吸收导致的片剂结构的孔隙扩大的出现。
片剂的外观容易破坏，或换言之片剂硬度的下降使得商业生产片剂之后机械片剂包装过程非常困难；片剂在随后的过程如运输也容易遭到破坏，从而导致患者无法服用片剂。
在医药品中维持主要成分的含量是保障它们的治疗效果是关键的，而水分的吸收增加了医药品成品的主要成分含量的百分比改变。
当将医药品制备为固定的剂型如片剂和胶囊时，采用方法如直接压片法、压力制粒法、湿法制粒法、和流化床制粒法混合主要成分和载体。尤其是使用结合溶剂的方法如湿法制粒法和流化床制粒法，如果仅将水用作结合溶剂，那么在混合过程中因主要成分快速溶解，从而无法制造适合于成型的颗粒物。
本发明人在进行了改善扎渡沙星D-天冬氨酸盐的物理化学性质以及增加对水分的稳定性的许多研究后，通过发明无论储存条件都不会吸收水分的药物解决了由于水分吸收而导致的药物的降低的稳定性和储存期间稳定性的问题。通过研发使用制粒法如直接压片法、压力制粒法及使用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物的湿法制粒法制造稳定性好的片剂的方法完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的是通过改善扎渡沙星天冬氨酸盐的物理化学性质改善包含扎渡沙星D-天冬氨酸盐作为活性成分的药物的稳定性以及其储存期间的稳定性，以及改善包含上述活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物的稳定性。
解决方案
为达到上述目的，本发明提供由下式2表示的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物。
<式2>
(其中n＝1～4)。
在本发明中，扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物作为扎渡沙星D-天冬氨酸盐·nH2O获得，其中n为1～4的值。优选是其中n为1、1.5、2、2.5、3、 3.5或4的水合物，以及尤其优选是其中n为1.5的水合物。
由于扎渡沙星D-天冬氨酸盐的分子量为534.49，因此在其中n＝1的水合物的情况下，理论上的含水量为3.3％(w/w)；如果n为1.5、2、2.5、3、3.5或4，理论上的含水量分别为4.8、6.3、7.8、9.2、10.5或11.9％(w/w)。虽然扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物的实际平均含水量接近上述理论值，但由于制造过程期间重结晶条件或干燥条件的差异，各个批次之间可能存在差异。
对于本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物，以下表1示出了对于各结晶水的含水量的范围。
表1
【表1】
与结晶水相关的含水量
水合数(n) 含水量(w/w％)
1 3.0～3.9
1.5 4.0～5.9
2 6.0～6.9
2.5 7.0～8.4
3 8.5～9.9
3.5 10.0～10.9
4 11.0～13.0
本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物尤其采用结晶扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物的形式。扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物可以通过差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末示差分析法(X-ray Powder Differential Analysis)及红外光谱法被表征并将其与酸酐区分。
扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐由包含4.5和9.0的2θ值的X-射线粉末示差分析(X-rayPowder Differential Analysis)图案表征。结晶扎渡沙星D- 天冬氨酸盐倍半水合物的X-射线粉末示差分析图案包含在4.3±0.2、8.6±0.2、9.8±0.2、12.9±0.2、14.8±0.2、19.9±0.2、20.8±0.2、23.8±0.2、24.7±0.2、和29.0±0.2表现出峰值的2θ，2θ值尤其在4.3±0.2、8.6±0.2、和9.8±0.2 的位置表现出峰值，如以下X-射线粉末示差分析所示。
另外，在优选的实施方式中，扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物实际上为纯的形式，且表征为具有4.0～5.9％的KF(Karl Fisher)值，以及如图2b所示，在差示扫描量热法热分析图上在约106.5℃～108.5℃和约214℃～216℃具有峰值。
在另一实施方式中，扎渡沙星D-天冬氨酸盐三水合物表征为具有 8.5～9.9％的KF值，以及如图2c所示，在差示扫描量热法热分析图上在约 97.0℃～99.0℃和约215℃～217℃具有峰值。
在又一实施方式中，扎渡沙星D-天冬氨酸盐一水合物表征为具有 3.0～3.9％的KF值，以及如图2a所示，在差示扫描量热法热分析图上在约 109.5℃～111.5℃和约214℃～216℃具有峰值。
另一方面，扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐具有小于0.5％的KF值，且表现出如图2d所示的在差示扫描量热法热分析图上在约214℃～216℃的峰值。
另外，扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐具有在4.5±0.2、9.0±0.2、12.9±0.2、 14.4±0.2、15.3±0.2、17.8±0.2、19.2±0.2、22.7±0.2、和32.5±0.2的X-射线粉末示差分析图案。
根据本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物的制备方法描述于下述实施例中。根据本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物可以通过在合成后在20℃～30℃下干燥扎渡沙星D-天冬氨酸盐而制备。对于扎渡沙星D- 天冬氨酸盐倍半水合物，在30％～90％之间的相对湿度(RH)下，不发生水的吸附和解吸现象，并且其固定地维持稳定的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物的形式。在一个实例中，当在25±2℃的温度和80±5％的RH 条件下将根据本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物保存24小时之后，含水量和相关物质保持恒定。当测试在普通条件(25±2℃/60±5％RH) 下长达24个月的长期保存的稳定性时，含水量、水分和纯度都保持恒定。
另外，本发明提供包含扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物作为活性成分以及其药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明可以以许多形式在临床上口服或肠道外给予，而优选的给药途径是口服给药。此外，通过常用的稀释剂或赋形剂如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂进行药物的配制。
用于口服给药的固体剂型包括片剂、颗粒、胶囊等，而这些固体制剂可通过混合一种或多种赋形剂，例如微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、胶体二氧化硅、硅酸钙、淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、或者明胶制备；除了这些简单的赋形剂之外，还可使用润滑剂如硬脂酸镁和滑石。对于用于肠道外给药的药物的制备，使用灭菌的水溶液、非水溶剂、悬浮剂和乳剂。对于非水溶剂和悬浮剂，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、或可注射的酯如油酸乙酯。
另外，根据本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物的给药量根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药途径、***率及疾病的严重程度变化。对于成人，剂量可以在1mg/kg至50mg/kg；优选的剂量为4mg/kg至14mg/kg；并且尤其优选为4mg/kg至9mg/kg，一日给药1次或一日给药多次。
发明的有益效果
本发明提供稳定的扎渡沙星D-天冬氨酸盐的水合物，其中几乎不发生水的吸附和解吸，并且本发明尤其提供扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物。本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物由于几乎不吸收水分，从而其具有优秀的物理化学性质。
因此，包含本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物的药物，尤其是片剂形式不容易遭到破坏，以及主要成分的含量几乎不变，表现出优异的药物稳定性。
附图说明
图1a表示扎渡沙星D-天冬氨酸盐n＝1.5水合物的粉末x-射线衍射 (XRD)图；
图1b表示扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的粉末x-射线衍射图；
图2a表示扎渡沙星D-天冬氨酸盐n＝1水合物的差示扫描量热法 (DSC)热分析图；
图2b表示扎渡沙星D-天冬氨酸盐n＝1.5水合物的差示扫描量热法热分析图；
图2c表示扎渡沙星D-天冬氨酸盐n＝3水合物的差示扫描量热法热分析图；
图2d表示扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的差示扫描量热法热分析图；
图3a表示扎渡沙星D-天冬氨酸盐n＝1.5水合物的红外(IP)光谱；
图3b表示扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的红外线光谱；
图4a表示由扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐和倍半水合物形成的片剂在 33％相对湿度下随时间变化的含量变化百分比；
图4b表示由扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐和倍半水合物形成的片剂在 54％相对湿度下随时间变化的含量变化百分比；
图4c表示由扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐和倍半水合物形成的片剂在 75％相对湿度下随时间变化的含量变化百分比。
具体实施方式
以下通过实施例对以上提及的本发明的制备方法进行更详细的说明，但并非通过实施例限制本发明的范围。
<实施例1>1-环丙基-6-氟-7-[(8Z)-8-(甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6- 基)]-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸D-天冬氨酸盐n＝1水合物的制备
向406ml无水乙醇和595ml纯化水中添加85g的1-环丙基-6-氟-7-(8- 甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸和32.4g的D-天冬氨酸并慢慢加热至55℃～58℃，在该温度将混合物搅拌 30分钟。然后，向反应混合物中添加3.8g活性炭并在55℃～58℃下搅拌 30分钟之后，过滤热混合物，然后冷却至20℃～30℃。向沉淀的反应混合物添加406ml无水乙醇并在10℃～20℃下搅拌2小时，然后过滤并清洗沉淀物。向680ml乙酸乙酯、43ml乙醇和17ml纯化水的液体混合物中添加湿的沉淀物后，在50℃～60℃下搅拌5小时以上。将反应物在20℃～30℃下搅拌2小时之后，过滤并干燥，获得97.5g的目标化合物(KF＝3.4％)。
<实施例2>1-环丙基-6-氟-7-[(8Z)-8-(甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6- 基)]-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸D-天冬氨酸盐n＝1.5水合物的制备
向406ml无水乙醇和595ml纯化水中添加85g的1-环丙基-6-氟-7-(8- 甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸和32.4g D-天冬氨酸并慢慢加热至55℃～60℃，在该温度下将混合物搅拌 30分钟。然后，向反应混合物中添加3.8g活性炭并在55℃～60℃下搅拌 30分钟之后，过滤热混合物并冷却至20℃～30℃。向沉淀的反应混合物添加406ml无水乙醇并在5℃～25℃下搅拌1～2小时后，过滤并清洗(无水乙醇)，之后干燥，获得101.1g目标化合物(KF＝4.9％)。
熔点：209.1℃(DSC)
1H-NMR(DMSO-d6,ppm):0.95(m,2H),1.23(m,2H),2.60(dd,1H, J＝8.8Hz,J＝17.7Hz),2.73(dd,1H,J＝3.9Hz,17.7Hz),3.53(m,1H),3.81(dd,1H, J＝3.7Hz,8.9Hz),3.97(s,3H),4.29(bs,2H),4.32～4.39(m,4H),4.45(bs,2H), 7.50(d,1H,J＝12.4Hz),8.44(s,1H)
<实施例3>1-环丙基-6-氟-7-[(8Z)-8-(甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6- 基)]-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸D-天冬氨酸盐n＝3水合物的制备
向406ml无水乙醇和595ml纯化水中添加85g的1-环丙基-6-氟-7-(8- 甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸和32.4g D-天冬氨酸并慢慢加热至55℃～58℃，在此温度将混合物搅拌30 分钟。向反应混合物中添加3.8g活性炭并在55℃～58℃下搅拌30分钟之后，过滤热混合物，然后冷却至20℃～30℃。向沉淀的反应混合物添加 406ml无水乙醇并在20℃～30℃下搅拌5小时之后，过滤、清洗(使用无水乙醇)并干燥，获得103.5g目标化合物(KF＝9.4％)。
<比较例1>1-环丙基-6-氟-7-[(8Z)-8-(甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6- 基)]-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸D-天冬氨酸酸酐的制备
向406ml无水乙醇和595ml纯化水中添加85g的1-环丙基-6-氟-7-(8- 甲氧亚氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸和32.4g D-天冬氨酸并慢慢加热至55℃～58℃，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中添加3.8g活性炭并在55℃～58℃下搅拌30分钟之后，过滤热混合物，然后冷却至20℃～30℃。向沉淀的反应混合物添加406ml无水乙醇并在20℃～30℃下搅拌2小时之后，过滤并清洗。向850ml丙酮添加湿的沉淀物并将其在20℃～40℃下搅拌约14小时之后，过滤并干燥，获得96.4g目标化合物(KF＝0.2％)。
熔点(m.p.)：206.2℃(DSC)
1H-NMR(DMSO-d6,ppm):0.93(m,2H),1.23(m,2H),2.60(dd,1H, J＝8.6Hz,J＝17.5Hz),2.73(dd,1H,J＝3.9Hz,17.5Hz),3.50(m,1H),3.81(dd,1H, J＝3.7Hz,8.9Hz),3.97(s,3H),4.28(bs,2H),4.32～4.39(m,4H),4.45(bs,2H), 7.44(d,1H,J＝12.4Hz),8.40(s,1H)
<实验1>XRD测量
对根据上述实施例2制备的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物和对根据比较例1制备的扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐进行XRD研究。使用Bruker D8-Focus粉末衍射器获得扎渡沙星D-天冬氨酸盐的X-射线粉末衍射数据，使铜Kα(40kV，40mA)作为辐射源。在室温下，在2°至40°的2θ范围，步宽(step width)为0.02°，每阶段为16秒获得数据。
如图1a所示，本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物的粉末X 射线衍射角(2θ)在4.3、8.6、9.8、12.9、14.8、19.9、20.8、23.8、24.7 和29.0附近。
相比之下，扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的粉末X射线衍射角(2θ)在 4.5、9.0、12.9、14.4、15.3、17.8、19.2、22.7和32.5附近表现出峰值。
<实验2>差示扫描量热法
使用TA Instrument DSC Q100，将试样放置于密封的铝盘上，对在上述实施例1至3制备的本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物以及根据比较例1制备的扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的热特性进行分析。将空铝盘用作空白。在25℃～300℃范围的温度下，以每分钟5℃的加热速率加热样品。利用铟校正装置并表征差示扫描量热法，数据分别示于图2a～图2d 中。
如图2a所示，扎渡沙星D-天冬氨酸盐的n＝1水合物具有在约109.5℃～111.5℃及约214℃～216℃具有峰值的特有差示扫描量热法热分析图。由图2b所示，扎渡沙星D-天冬氨酸盐的n＝1.5水合物具有在约106.5℃～108.5℃及约214℃～216℃具有峰值的特有差示扫描量热法热分析图。由图2c所示，扎渡沙星D-天冬氨酸盐的n＝3水合物具有在约97.0℃～99.0℃及约215℃～217℃具有峰值的特有差示扫描量热法热分析图。
相比之下，如图2d所示，扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐具有在约214℃～216℃具有峰值的特有差示扫描量热法热分析图。
<实验3>红外光谱法
对根据本发明实施例2的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物和根据比较例1制备的扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐，使用Thermo SCIENTIFIC NICOLET 6700，通过ATR技术进行红外光谱并将所得光谱分别示于图3a 和图3b中。
<实验4>卡尔费休滴定
通过将根据本发明的实施例1～3制备的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物及根据比较例1制备的扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐各200mg添加到甲酰胺和甲醇(40:60)的各个混合物中，使用卡尔费休滴定仪进行卡尔费休滴定。
结果表明，本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐一水合物具有3.0～3.9％的特有卡尔费休(KF)值；1.5水合物具有4.0～5.9％的KF值；三水合物具有8.5～9.9％的特有KF值。扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐具有低于0.5％的 KF值。
根据实施例2制备的本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物用于通过各种制粒法制成片剂。
<实施例4>通过湿法制粒法制备扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物 (实施例2)的片剂
利用高速混合机(型号：FUKEA POTEC，日本)混合70％(w/w) 的根据实施例2制备的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物、11％(w/w) 的微晶纤维素、1.3％(w/w)的交联聚维酮之后，添加23％(w/w)的无水乙醇和2.3％(w/w)的羟丙基纤维素的液体混合物并组合混合物。排出混合物并在吹风干燥机(型号：OF-22GW，韩国)的55℃以下的温度进行干燥后，获得良好流动性的颗粒物。将11％(w/w)的微晶纤维素、3.4％ (w/w)的交联聚维酮和1％(w/w)的十八烷富马酸钠与颗粒物混合之后，通过利用单压片机(型号：AR-402，德国)模制制备具有18～22KP的硬度的片剂。
<实施例5>通过压力制粒法制备扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物 (实施例2)的片剂
利用高速混合机(型号：FUKEA POTEC，日本)混合70％(w/w) 的根据实施例2制备的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物、11％(w/w) 的微晶纤维素、1.3％(w/w)的交联聚维酮和2.3％(w/w)羟丙基甲基纤维素。来自所得混合物的颗粒物被挤出以形成颗粒物。在将颗粒物与11％ (w/w)的微晶纤维素、3.4％(w/w)的交联聚维酮和1％(w/w)的十八烷富马酸钠混合之后，通过利用单压片机(型号：AR-402，德国)模制制备具有18～22KP的硬度的片剂。
<实施例6>制备扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物(实施例2)的注射剂
将70％(w/w)的根据实施例2制备的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物、29.5％(w/w)的乳酸和0.5％(w/w)的亚硫酸氢钠溶解于注射用纯化水之后，利用1N-氢氧化钠将溶液的pH调节至3.5～4.5，然后过滤。通过使用冷冻干燥机(型号：FD5510，韩国)根据冷冻干燥法干燥填充于冷冻干燥用小瓶的注射液制备干粉末注射剂。
<比较例2>通过湿法制粒法制备扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐(比较例1) 的片剂
利用高速混合机(型号：FUKEA POTEC，日本)混合70％(w/w) 的根据比较例1制备的扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐、11％(w/w)的微晶纤维素、和1.3％(w/w)的交联聚维酮之后，添加23％(w/w)的无水乙醇和2.3％(w/w)的羟丙基甲基纤维素的液体混合物。组合混合物。排出混合物之后，通过利用吹风干燥机(型号：OF-22GW，韩国)在低于55℃的温度干燥获得颗粒物。在将11％(w/w)的微晶纤维素、3.4％(w/w) 的交联聚维酮和1％(w/w)的十八烷富马酸钠混合之后，通过利用单压片机(型号：AR-402，德国)模制制备具有18～22KP的硬度的片剂。
<实验例5>测量水分吸收性能
当储存中的药物产品吸收水分时，可以观察到牢固成型的片剂内部的孔隙扩大。孔隙扩大的一般指标包括重量、含水量和厚度的增加百分比以及硬度变化百分比。从这些数据可以识别由于吸收水分而导致的片剂结构中孔隙扩大的发生。
因此，本发明人将本发明的实施例4的片剂(根据实施例2制备的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物)和比较例2的片剂(根据比较例1制备的扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐)在33％、54％及75％的相对湿度下储存 10天，并观察重量、含水量和厚度的增加百分比和硬度变化百分比。
1)重量增加百分比
将实施例4的片剂和比较例2的片剂在33％、54％及75％的相对湿度 (温度25℃)下储存10天，并利用电子秤(AE 260DeltaRangeR，Mettler Instrument AG，Switzerland)测量各试样的平均重量。结果示于表2中。
根据本发明的实施例4(包含扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物的片剂)在33％、54％和75％的相对湿度下储存10天后重量分别增加101.5％、 102.3％和103.6％，而比较例2(包含根据比较例1制备的扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的片剂)重量分别增加105.5％、105.4％和106.9％。
表2
【表2】
2)含水量的增加百分比
将实施例4的片剂和比较例2的片剂在33％、54％及75％的相对湿度 (温度25℃)下储存10天之后，利用红外线水分测量仪(单位：％，模型：AND MX-50，A&D Company，Ltd.)在105℃(0.01％/min含量)条件下测量各试样的含水量。其结果示于表3中。
根据本发明的实施例4(包含扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物的片剂)在33％、54％和75％的相对湿度下储存10天后，含水量分别增加 148.4％、162.3％、和176.0％，而比较例2(包含扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的片剂)的含水量分别增加715.7％、741.6％和807.9％。
表3
【表3】
3)硬度变化百分比
将实施例4的片剂和比较例2的片剂在33％、54％及75％的相对湿度 (温度25℃)下储存10天，并利用硬度测量仪(单位Kp，模型：5Y， DR，Schleuniger)测量各个试样。结果示于表4中。
根据本发明的实施例4(包含扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物的片剂)在33％、54％和5％的相对湿度下储存10天后硬度分别降低-19.5％、-36.8％、-56.2％，而比较例2(包含扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的片剂)的硬度分别降低-43.6％、-56.3％和-73.1％。
表4
【表4】
4)厚度增加百分比
将实施例4的片剂和比较例2的片剂在33％、54％及75％的相对湿度 (温度25℃)下储存10天之后，利用厚度测量仪(单位mm，模型：ID-C112, Mitutoyo)测量各试样。结果示于表5中。
根据本发明的实施例4(包含扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物的片剂)在33％、54％和75％的相对湿度下储存10天后厚度分别增加102.2％、 103.8％、105.7％，而比较例2(包含根据比较例1制备的扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的片剂)的厚度分别增加105.6％、106.9％、109.2％。
表5
【表5】
5)含量变化百分比
将实施例4的片剂和比较例2的片剂在33％、54％及75％的相对湿度 (温度25℃)下储存10天之后，利用高速液体色谱仪HPLC(柱C18，紫外吸收分光光度计275nm，注入量20uL，模型：HPLC 5973，waters) 测量各个试样。对于每个相对湿度结果分别示于图4a～图4c及表6中。
根据本发明的实施例4(包含扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物的片剂)在33％、54％和75％相对湿度下储存10天后，含量从开始的97.1％分别降低至96.23％(-0.87％)、93.72％(-3.38％)和94.92％(-2.18％)，而比较例2(包含扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的片剂)的含量从开始的97.8％分别较大尺寸的降低为93.09％(-4.71％)、93.09％(-4.71％)、91.34％ (-6.46％)。
表6
【表6】
从上述结果可知，与包含根据本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物的片剂相比，包含扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的片剂在重量、含水量和厚度上增加更多并且硬度降低更快。
因此，从结果可以看出，与包含根据本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物的片剂相比，包含扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐的片剂在重量、含水量和厚度上增加更快，可以得知后者片剂的结构孔隙扩大快速进行；由于所述孔隙扩大和由孔隙扩大造成的硬度降低，片剂的外观通过弱外部冲击可以被破坏。片剂的外观容易破坏、硬度的降低使得在所述片剂的商业生产之后的机械包装过程非常困难，并且随后过程如运输过程中该片剂也容易破坏，从而导致患者不能服用片剂。
另外，关于药物产品的物理化学稳定性、或含量变化百分比，与包含水合物的片剂相比，包含酸酐的片剂表现出含量的较大变化和较低的含量。由于药物产品中主要成分的含量是确保治疗效果的主要指标，以上结果示出与包含水合物的片剂相比，包含酸酐的片剂并不是优选的。
因此，与美国专利号US 8,324,238公开的扎渡沙星D-天冬氨酸酸酐相比，本发明提供其中几乎不发生水的吸附和解吸的非常稳定的扎渡沙星 D-天冬氨酸盐水合物。并且可以得知包含本发明的扎渡沙星D-天冬氨酸盐水合物的药物表现出优异的药物稳定性，尤其是以其片剂形式，因不容易遭到破坏，主要成分的含量几乎不会变化。

Claims (2)

1.一种结晶扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物，由以下式1表示，其中，结晶水合物包含1.5个水分子，在X-射线衍射图中在4.3±0.2、8.6±0.2、9.8±0.2、12.9±0.2、14.8±0.2、19.9±0.2、20.8±0.2、23.8±0.2、24.7±0.2、29.0±0.2的衍射角2θ表现出峰值，且利用卡尔费休滴定法测量的所述水合物的含水量为4.0～5.9wt％
<式1>
2.一种用作抗菌剂的片剂，包含根据权利要求1所述的结晶扎渡沙星D-天冬氨酸盐倍半水合物。
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