CN106103429A - 拉帕替尼一元酸盐的共晶 - Google Patents

拉帕替尼一元酸盐的共晶 Download PDF

Info

Publication number
CN106103429A
CN106103429A CN201580013744.XA CN201580013744A CN106103429A CN 106103429 A CN106103429 A CN 106103429A CN 201580013744 A CN201580013744 A CN 201580013744A CN 106103429 A CN106103429 A CN 106103429A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lapatinib
acid
eutectic
formula
sulfonic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580013744.XA
Other languages
English (en)
Inventor
尼古拉斯·泰森
安东尼奥·塞加德罗德里格兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Original Assignee
Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS) filed Critical Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Publication of CN106103429A publication Critical patent/CN106103429A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/14—Adipic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及名为拉帕替尼的药用活性成分的一元酸盐的共晶，并且涉及其制备方法和医疗用途。

Description

拉帕替尼一元酸盐的共晶
技术领域
本发明的目的是名为拉帕替尼的活性药用成分的共晶、其制备方法和用途。
背景技术
拉帕替尼为用于治疗乳腺癌和其它实体肿瘤的活性药用成分。其被用于治疗患有其肿瘤过表达HER2的晚期或转移性乳腺癌的患者，并且目前以Tykerb的名字在市场上销售。根据制造商的说明书，商业产品Tykerb含有作为式(I-bis)的二甲苯磺酸一水合物盐的拉帕替尼：
其化学名称为N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲砜基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-胺双(4-甲苯磺酸)一水合物，CAS RN 388082-78-8和熔点250-256℃。
根据作者的陈述似乎是目前市售的产品的晶体形式的二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物的晶体形式被Varlashkin P.在粉末衍射(Power Diffr.)，卷24，第3期，2009年9月，250-253中公开。
根据现有技术例如在EP1047694B1或US7,157,466中含有的那些现有技术的教导可以制备该物质。特别地，在所述最后一个参考文献中，实施例10和11示出从无水二甲苯磺酸盐开始的二甲苯磺酸一水合物盐的制备。
任选地，根据在申请EP13172771.1中描述的非常有效的方法可以制备拉帕替尼和其二甲苯磺酸无水和一水合物形式，此外，根据EP2489661B的教导，杂质orto-拉帕替尼应该被考虑。
在文献中许多拉帕替尼的固体形式被公开，其中大多数涉及无水二甲苯磺酸拉帕替尼的晶体形式(例如，在IPCOM000199806和IPCOM000204533上)，并且其它一些涉及拉帕替尼碱和二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物的晶体形式。此外，许多其它拉帕替尼的固体形式作为拉帕替尼的盐被公开(主要在WO2010027848和WO2008154469中被公开)，此外，许多二甲苯磺酸拉帕替尼的溶剂合物也被公开。
申请WO2010027848公开了单甲苯磺酸拉帕替尼，其晶体形式M1和制备其的方法。
WO2010/081443的实施例3公开了二甲苯磺酸拉帕替尼与盐酸胍的共晶和其制备。
二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物为不吸湿黄色结晶固体。基于晶体性质和良好的生物利用度调整了钙盐的选择。令人信服地展示了粒度不显著影响溶解。其实际上在水介质中是不溶的。(Tyverb:EPAR-公共评估报告)。
Ratain和Cohen示出与空腹相比当与高脂肪餐共同施用时新抗癌药物拉帕替尼的生物利用度提高325％。拉帕替尼是II类药物(溶解度低-渗透性好)(Custodio J.M.等,先进药物输送评论(Adv Drug Deliv Rev.),2008年3月17；60(6),717-733和M.J.Ratain,E.E.Cohen,超值餐：如何每月在拉帕替尼上节省1700美元以上(The value meal:how tosave$1,700per month or more on lapatinib),临床肿瘤学杂质(J.Clin.Oncol.),25(2007)3397-3398)。
因此，拉帕替尼和已知固体形式的一大缺点是由于在水中非常低的溶解度而导致的相对低的生物利用度。
发明内容
通过本发明解决的问题涉及提供拉帕替尼的改进的固体形式，特别是适合于立即释放口服药用形式的固体形式，这使得前述参照现有技术的缺点、尤其是涉及拉帕替尼的低生物利用度的那些缺点被至少部分地克服。
通过在权利要求书中概括的拉帕替尼的固体形式解决了该问题，所述拉帕替尼的固体形式的定义为本说明书的主要部分。
根据本发明固体形式的进一步的特性和优点将从在下文中显示的借助于非限制性实施例提供的优选实施方式的描述中变明显。
附图说明
图1示出式(形式I)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)的差示扫描量热法(DSC)曲线；
图2示出式(形式I)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)的X射线粉末衍射(XPRD)衍射图；
图3示出式(形式II)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的差示扫描量热法(DSC)曲线；
图4示出式(形式II)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的X射线粉末衍射(XPRD)衍射图；
图5示出式(形式III)的共晶单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)的差示扫描量热法(DSC)曲线；
图6示出式(形式III)的共晶单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)的X射线粉末衍射(XPRD)衍射图；
图7示出向雄性大鼠(第1组)以10mg/kg静脉施用在DMSO:PEG:WFI(10:40:50)中的二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物后获得的血浆拉帕替尼浓度的半对数图。
图8示出以线性(上)和半对数(下)图表示的在让雄性大鼠以30mg/kg口服在WFI中的羟丙基甲基纤维素:吐温80(0.5％:0.1％)中的二甲苯磺酸一水合物(参比形式)或3种不同的固体共晶制剂后获得的单独和平均血浆拉帕替尼浓度。
图9示出口服施用后的药代动力学模型。
图10示出在IV施用后利用模型预测所观察到数据的散点图。
图11示出治疗组在口服施用后利用模型预测所观察到数据的散点图。
具体实施方式
本发明涉及选自以下中的拉帕替尼一元酸盐的共晶：
(a)下式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)：
(b)下式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)：
(c)下式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)：
已经确实令人惊讶地发现，可以以拉帕替尼一元酸盐的形式制备和分离稳定的拉帕替尼的共晶。
大量涉及固体形式的拉帕替尼的出版物证实许多公司已经在研究开发方面进行了巨大努力以发现新固体形式的拉帕替尼，然而，包括单甲苯磺酸拉帕替尼的共晶或单盐酸拉帕替尼的共晶的作为一元酸盐的拉帕替尼的共晶到目前为止似乎不为人们所知。
共晶可以被描述为由两个不同的或多个分子实体形成的晶体结构，其中与盐不同，分子间相互作用不是离子的，而是像氢键和π-π堆积那样的弱力。
在常识方面，与现在至少可以借助于合适的软件预测存在的物质的不同盐和不同晶体形式(即，多形体)的形成相比，共晶的形成展示高度意想不到且特殊的特性。该观念由以下实际观察确实确认：当今在美国市售的含有羧基的API的仅30％是已知的共晶。
根据我们的知识，作为本发明的目的的拉帕替尼一元酸盐的三种共晶似乎没有被现有技术文件公开或例示。反之亦然，二甲苯磺酸拉帕替尼与盐酸胍的共晶，即，拉帕替尼二价盐与其本身为盐(盐酸盐)的构象异构体的共晶在WO2010/081443的实施例3中被公开。考虑到所述现有的拉帕替尼的共晶的结构或组成，一般地拉帕替尼共晶的制备和特别地拉帕替尼一元酸盐的共晶的制备都是特殊的且意想不到的事件，尤其是如果考虑到拉帕替尼因为在过去的许多年里已经被进行许多关于制备方法和新固体形式的研究并且提供了许多文献而被知道。
这也可以通过以下事实确认：虽然已知二甲苯磺酸拉帕替尼与溶剂如MeOH、IPA、NMP、二烷、ACN、DMF、硝基苯和吡啶形成许多溶剂化物，但是使用各种助形成物、溶剂和结晶技术的所有制备二甲苯磺酸拉帕替尼的实验性尝试仅提供了WO2010/081443的实施例3的公开内容。
新发现的拉帕替尼的共晶具有以下组成：
(a)单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)，
(b)单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)，
(c)单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)。
限定这些产品的特定技术特征为它们是拉帕替尼一元酸盐的共晶，即由拉帕替尼一元酸盐与构象异构体形成的共晶，其中所述拉帕替尼一元酸盐为单甲苯磺酸拉帕替尼或单盐酸拉帕替尼。
根据一个实施方式，作为所述式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)的拉帕替尼的共晶具有以下X射线粉末衍射图(XRPD)，其具有以18,49,19,47,22,81(+/-)0,10的2θ值表示的特征峰(参见图2)。
作为所述式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)的拉帕替尼的共晶具有在116.17℃开始的吸热尖峰(参见图1)。
根据一个实施方式，作为所述式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的拉帕替尼的共晶具有以下X射线粉末衍射图(XRPD)，其具有以18,55,19,48,22,71,24,74(+/-)0,10的2θ值表示的特征峰(参见图4)。
作为所述式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的拉帕替尼的共晶具有在111.12℃开始的吸热尖峰(参见图3)。
根据一个实施方式，作为所述式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)的拉帕替尼的共晶具有以下X射线粉末衍射图(XRPD)，其具有以15,77,17,25,19,00,21,10,21,70,26,92(+/-)0,10的2θ值表示的特征峰。
作为所述式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)的根据权利要求1所述的拉帕替尼的共晶具有在188.87℃开始的吸热尖峰。
如上所述，共晶的形成是偶然事件，因为通过弱力如氢键和π-π堆积获得其至少两种分子或其盐的结构布置、并由此形成协调聚合(ordinate aggregate)是不可预知的。
该不可预知事件的证据是本发明的拉帕替尼一元酸盐的共晶，具体地单甲苯磺酸拉帕替尼的共晶的化学计量包含每一分子的单甲苯磺酸拉帕替尼2分子的己酸或2分子的辛酸。这种拉帕替尼一元酸盐对构象异构体的化学计量比是意想不到的和不可预知的。
已知的活性药用成分的共晶典型地包含以游离酸或游离碱的活性药用成分和一种或多种构象异构体。在已知的其中活性药用成分呈作为盐的形式的共晶中，通常所述盐不具有游离酸或碱性中心。在拉帕替尼的具体情况下，的确，已知共晶由二甲苯磺酸拉帕替尼(即，不具有游离碱性位点的拉帕替尼)和作为构象异构体的胍盐酸盐组成。
因此，其中拉帕替尼呈一元酸盐的形式的根据本发明的拉帕替尼的共晶的获得已经是令人惊讶的事件。
共晶而非盐的式(式1)和(式2)的形成通过化学计量比确认：3个酸(1个对甲苯磺酸和2个脂肪酸)的两个碱性点。
作为本发明的产物是共晶而非简单的盐的进一步确认，在此报道由2013年4月的FDA指南(见下)采用的标准：如果活性成分和赋形剂两种物质的ΔpKa<1，则活性成分-赋形剂复合物应该被分类为共晶。虽然在该文献中未能发现拉帕替尼的第二个低碱性功能的pKa，然而，通过与其它相关分子(Gefitinib和Erlotinib)的比较，可以近似pKa 5.4。己酸pKa为4.8，辛酸的pKa为4.91，并且己二酸pKa为4.4，从而对于所有产物来说满足了FDA的将它们分类为共晶的标准。
共晶不涉及母分子的结构改变，因此，在设计上市的药物的共晶的情况下，它们的开发方案(包括临床试验)比新化学实体(NCE)的开发方案(包括临床试验)应该显著更短并且风险更小。
由于作为固体形式的共晶的增加的相关性，2013年4月，FDA对工业发布了关于“药用共晶的监管分类”的指导。该规则为将API的共晶用于新化学实体和一般产品铺平了道路。的确，因为共晶被限定为药用产品中间体(可分离的“API-赋形剂”分子络合物)，该考虑打开了一般公司提交避免505(b)(2)监管记录的ANDA的新途径。这也能以明显的优势应用至本发明的拉帕替尼共晶。
此外，根据P.H.Stahl和C.G.Wermuth，编者，药用盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use)，Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002，本发明的3种共晶的构象异构体为可药用的酸，从而本发明的共晶具有适于药用组合物和医学治疗的优点。
本发明的另一个方面为制备拉帕替尼的共晶的方法，所述拉帕替尼的共晶为
(a)下式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)：
或为
(b)下式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)：
所述方法包括以下步骤：
(A.)式(I)的拉帕替尼与对甲苯磺酸的反应以提供式(I-TsOH)的单甲苯磺酸拉帕替尼：
(B.)分别利用己酸或辛酸处理单甲苯磺酸拉帕替尼。
遵循在WO2010027848A2(实施例1)中报道的步骤从拉帕替尼游离碱制备单甲苯磺酸拉帕替尼盐。
预溶解度试验显示，即使在40mL/g的浓度下加热至回流以后，单甲苯磺酸拉帕替尼在所有测定的溶剂(H2O、MeOH、EtOH、IPA、ACN、丙酮、MIK、EtOAc、iBuOAc、TBME、THF、CH2Cl2、甲苯、环己烷)中都是高度不溶的。因为单甲苯磺酸拉帕替尼是黄色产物，所以相对溶解度可以由母液的颜色定性地评估，提供较高的溶解的溶剂是MeOH。
利用比为1:2(通过NMR确认)的己酸和辛酸获得单甲苯磺酸拉帕替尼盐的两种新共晶。因此，通过化学计量比确认(盐的)共晶的形成：3个酸(1个对甲苯磺酸和2个脂肪酸)的两个碱性点。
通过在水中浆化获得利用己酸和辛酸获得的两种共晶，并且在产率优异的情况下从若干毫克到15克的单甲苯磺酸拉帕替尼按比例放大。
制备式(形式I)和(形式II)的共晶的方法可扩展至工厂，因为：
-其为溶液中方法(浆化)，
-其采用ICH指南溶剂类III(水)，
-其提供高产率(从86％至几乎定量)。
尽管它们在水中制备，如利用TGA所展示的，本发明的共晶在晶体结构中不包含水分子。
根据制备式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)的共晶的方法的一种优选实施方式，己酸的量在2.5和3.0当量之间，优选2.7当量，因为其提供单甲苯磺酸拉帕替尼向式(形式I)的共晶的完全转化。的确，利用2.1当量的己酸，一夜后转化不完全。如通过1H-NMR所确认的，过剩的己酸被利用洗涤成功消除。
根据制备式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的共晶的方法的一个优选实施方式，溶剂混合物由水:EtOH 5:1构成。的确，使用1:2.2的单甲苯磺酸拉帕替尼和辛酸的摩尔比，所述混合物以完全转化提供期望的共晶。选择EtOH代替MeOH，因为二者给出相似的结果并且EtOH为类3ICH指南溶剂。
根据制备式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的共晶的方法的一个优选实施方式，利用2.5体积的混合物水:EtOH 5:1将分离的产物洗涤3次，因为仅进行两次洗涤，检测到非常少的残留辛酸。第3次洗涤提供无残留辛酸的形式II(通过1H-NMR控制)。
根据制备式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的共晶的方法的一个优选实施方式，采用的辛酸的量被包含在从2.2至2.5当量、优选2.3当量的范围内。的确，在4g规模下，为了单甲苯磺酸拉帕替尼向式(形式II)的共晶的完全转化，需要2.3当量的辛酸。
根据制备式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的共晶的方法的一个方面，13.5g规模下的实验不得不被再处理，因为获得的固体是不均匀的(一些样品的衍射显示向形式II的完全转化，但是其它显示残留晶体单甲苯磺酸拉帕替尼)。在利用1额外当量的辛酸再处理固体后，不得不将所述固体在20体积的混合物水:EtOH,5:1中再悬浮。
在13.5g规模下具有式(形式II)的共晶的制备包括两步：
-利用稍微过量的单甲苯磺酸拉帕替尼形成式形式II的共晶，
-再处理所述共晶以确保完全转化。(参见实施例15和16)。
总之，在增加用于制备式(形式I)和(形式II)的共晶的方法的实验的规模时，不得不进行一些小修改以获得初始产物的完全转化并且完全消除过量的助形成物：
-在式(形式I)和(形式II)的共晶中，需要大量的助形成物(2.3或更好2.5或最好2.7当量而非2.1当量)。
-在形式II中需要另外的洗涤(3次而非2次)以消除过量的助形成物。
本发明的另一个方面为制备以下的拉帕替尼的共晶的方法，
式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)：
所述方法包含以下步骤：
(A.)式(I)的拉帕替尼与盐酸反应以提供式(I-HCl)的单盐酸拉帕替尼：
(B.)利用己二酸处理单盐酸拉帕替尼。
根据制备式(形式III)的共晶单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)的方法的一个优选实施方式，使用3次洗涤(而非1次或2次洗涤)以洗涤固体产物。的确，利用3次洗涤其完全消除了过量的己二酸(通过1H-NMR和XRPD控制)。
进行一些在不同醇类溶剂中的浆化以检查式(形式III)的共晶的稳定性。可以得出结论，形式III的稳定性在IPA(异丙醇)中比在MeOH或EtOH中高得多。因此，优选IPA以进行式(III)的共晶的洗涤步骤。
在5g的规模下进行一式两份式(形式III)的共晶的制备以研究洗涤的效果。此外，使用IPA洗涤代替MeOH以降低共晶解离的风险。在该情况下，将产物洗涤3次后，两个实验都在没有过量的己二酸的情况下提供了作为纯形态的式(形式III)的共晶。
因此，根据制备式(形式III)的共晶单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)的方法的一个优选实施方式，为实现初始产物的完全转化并且消除过量的助形成物：
-需要将分离的产物洗涤3次以消除过量的助形成物，
-利用IPA代替MeOH进行洗涤对制备式(形式III)的共晶是有利的。
总之，使用单甲苯磺酸拉帕替尼作为初始产物制备式(形式I)和(形式II)的拉帕替尼的共晶，并且从单盐酸拉帕替尼开始制备式(形式III)的拉帕替尼的共晶。通过浆化获得这3种共晶，在mg至多克的规模下具有非常好的产率。
用于制备所述共晶的浆化方法难以放大，因为转化率高度取决于搅拌速度和搅拌形式，这在小规模和较高规模下可能是非常不同的。因此，对于各个放大，需要优化浆化的不同参数(搅拌，稀释，助形成物的量……)。
随着规模的增加，需要更多量的助形成物以获得完全转化(除了式(形式III)的共晶)。该转化问题可能是由于机械搅拌的使用(无关于磁搅拌的摩擦效果)或由于使均匀化变坏的稠密混合物的形成。
更大量的助形成物的使用导致以下问题：不得不进行该过量的消除和另外的洗涤以获得纯晶体形态。在形式II的情况下可以进行另外的悬浮以在再处理步骤后消除大幅过量的辛酸。
在形式III的情况下，这些附加洗涤引起共晶的部分毁坏并且不得不选择另外的洗涤溶剂(IPA而非MeOH)以避免该解离。
通过在2.7当量的己酸存在的情况下在水中进行浆化来从单甲苯磺酸拉帕替尼制备式(形式I)的拉帕替尼的共晶。95％的产率。
通过以下从单甲苯磺酸拉帕替尼制备式(形式II)的拉帕替尼的共晶：在2.3当量的辛酸存在的情况下在水/EtOH(5:1)中进行浆化，随后在1当量的辛酸存在的情况下在水/EtOH(5:1)中进行再处理。86％的整体产率。
通过以下从单盐酸拉帕替尼制备式(形式III)的拉帕替尼的共晶：在2当量的己二酸存在的情况下在MeOH中进行浆化，随后利用IPA进行洗涤。87％的产率。
根据上述方法，化学计量比(1:1)的拉帕替尼与单质子酸的盐可以用于制备拉帕替尼的共晶。所述单质子酸可以例如为HCl、HBr、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等。
特别地，盐单甲苯磺酸拉帕替尼或单盐酸拉帕替尼对拉帕替尼的共晶的制备是有用的。
更优选地，化学计量比(1:1)的拉帕替尼与单质子酸的盐、特别是单甲苯磺酸拉帕替尼或单盐酸拉帕替尼可以用于拉帕替尼的共晶的制备，特别地用于具有式(形式I)、(形式II)、(形式III)的3种共晶的制备。
具有式(形式I)、(形式II)、(形式III)的本发明的拉帕替尼的共晶在医疗中是有用的。
特别地，本发明的拉帕替尼的共晶可以用在用于治疗乳腺癌和其它实体肿瘤的方法中。
更特别地，本发明的拉帕替尼的共晶可以用于治疗具有其肿瘤过表达HER2(ErbB2)的晚期或转移性乳腺癌的患者。
为了采用用于医疗用途的本发明的拉帕替尼的共晶，需要制备包含所述拉帕替尼的共晶以及一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂的药用组合物。
包含本发明的拉帕替尼的共晶的药用组合物可以口服给药。
包含本发明的拉帕替尼的共晶的药用组合物可以呈薄膜包衣片的形式，并且可以包含相当于从50至300mg、优选250mg的拉帕替尼游离碱的量的共晶。
包含本发明的拉帕替尼的共晶的药用组合物可以进一步包含一种或多种以下非活性成分：纤维素-微晶，聚维酮(K30)，交联羧甲基纤维素钠，羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。
本发明的拉帕替尼的共晶的稳定性研究显示所述共晶是稳定的。的确，形式I、II和III在室温和94％RH下保持稳定至少115天。
在受控的湿度和温度条件下的稳定性研究的结论是：本发明的拉帕替尼的共晶是稳定的(参见实施例19)，因此适于药用和医疗用途。
此外，在40℃和74％RH下的稳定性的排名以下：式(形式III)的共晶>式(形式II)的共晶>式(形式I)的共晶，因此式(形式III)的共晶是更稳定的。形式III的确在40℃-74％RH下在97天后保持稳定。
共晶形式III(拉帕替尼·HCl·己二酸(1:1))是提供最高溶解度的形式。形式III比二甲苯磺酸拉帕替尼更易溶约4倍。
此外，溶解度的排名以下：式(形式III)的共晶>式(形式I)的共晶>式(形式II)的共晶约＝二甲苯磺酸拉帕替尼。
共晶形式III(拉帕替尼·HCl·己二酸(1:1))是提供最高的稳定性和溶解度的形式。
甲苯磺酸拉帕替尼的共晶显示形式I比形式II更易溶(参见实施例20)。然而，形式II的较低溶解度似乎在潮湿条件(40℃，74％RH和水浆化)下增加晶体形式的稳定性。
进行了药代动力学和生物等效性研究以确定当作为二甲苯磺酸一水合物(目前市售的形式；参比产品)或作为三种不同的固体共晶制剂以30mg拉帕替尼/kg让雄性Wistar大鼠口服时拉帕替尼的药代动力学谱和生物利用度(参见实施例21)。因此，也以10mg拉帕替尼/kg水平的剂量按照其静脉推注施用评估拉帕替尼的药代动力学行为。
对于静脉注射，在DMSO:PEG:WFI(10:40:50)中制备二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物的溶液以达到2.5mg母体化合物/mL的浓度，其中DMSO、PEG和WFI分别是指二甲亚砜、聚乙二醇和注射用水。
对于口服，在WFI中的羟丙基甲基纤维素:吐温80(0.5％:0.1％)中悬浮化合物以在所有情况中达到3mg母体化合物/mL的浓度。
在施用后在给药前、2分钟(仅静脉)、5分钟(仅口服)和15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、8小时和24小时从动物的眼眶丛获得血样(每时间点3只动物)。
生物分析的-MS/MS方法被表征并且允许测定在大鼠血浆中的拉帕替尼；根据国际指南QC样品的精度和准确度是合适的。
使用Professional Version 6.3(Phoenix Version 1.3,Pharsight公司)利用平均血浆浓度-时间曲线进行非房室药代动力学分析：
从所得结果可以获得以下结论：
A)在10mg/kg的静脉推注施用后，平均血浆水平作为时间的函数下降，示出两个处置阶段(从直到给药后3小时的第一次取样时间，和从施用后8至24小时)。然而，仅获得对应于该第二阶段(末端消除阶段)的两个时间点的事实不允许来自该末端阶段的药代动力学参数的计算(AUCinf、t1/2、MRT、Vz、Vss和CL)。
B)分别对外推的时间0时的浓度(C0)和对于AUCt获得20222ng/mL和13661ng·h/mL的值。
C)对于拉帕替尼在其作为二甲苯磺酸一水合物(参比形式)或作为三种不同的固体晶体制剂口服后获得的血浆谱是相似的。存在快速吸收阶段(在给药后2或3小时达到峰值血浆水平)，随后快速衰退。
D)对于二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物和共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸1:2达到最高峰值血浆拉帕替尼水平。
E)对于二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物(参照形式)和共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸1:2获得最高AUC值。因此，对AUCt值和静脉施用的比较导致对这两种制剂(分别为57.49和50.70％)比对其它晶体制剂(32.42和44.98％)更高的绝对生物利用度。
此外，考虑到置信区间，二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物和共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸1:2具有基本相同的生物利用度。
F)表观吸收率(Cmax/AUCt)的值对所有化合物(范围从0.135至0.149h-1)是相似的。然而，共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸1:2(式1)显示更高的值(0.239h-1)(即使与二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物相比)，这指示当拉帕替尼呈这种固体形式时拉帕替尼的吸收更快。因此，共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸1:2适合于拉帕替尼的立即释放或快速释放组合物。
G)从所有被试验制剂中，二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物和共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸1:2在绝对生物利用度方面似乎是最有利的。从这两种制剂中消除拉帕替尼似乎慢于从其余的晶体中消除拉帕替尼，因为获得了更低的CL/F和更长的半衰期。
H)最后，对于共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸1:2获得的表观消除半衰期和平均停留时间值(分别为2.62和4.67小时)稍微长于对于二甲苯磺酸一水合物获得的表观消除半衰期和平均停留时间值(分别为2.39和4.28小时)。
作为拉帕替尼一元酸盐的共晶的本发明的共晶选自：
(a)式(I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)，
(b)式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)，
(c)式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)；
适合用于医疗用途，特别适合于治疗癌症和肿瘤，优选用于口服给药。
优选式(形式II)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)，因为其提供与二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物基本相同的生物利用度。应考虑盐二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物的选择基于晶体性质和良好的生物利用度而已经被证明(参见Tyverb:EPAR-公共评估报告)。因为共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)提供与实际上不溶于水介质的化合物，即二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物基本上相同的生物利用度，所述二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物以前已经鉴于其良好的生物利用度而被相对于许多其它拉帕替尼的固体形式中选择出来，貌似共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)在生物利用度方面是最好的拉帕替尼化合物之一。
式(I)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)适合于拉帕替尼的立即或快速释放药用组合物。
与参照化合物二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物相比，所有3种本发明的拉帕替尼的共晶在口服5分钟后提供高得多的血浆浓度(参见实施例21的表3)。
因此，本发明的一个目的是包含选自以下的拉帕替尼一元酸盐的共晶的立即释放药用组合物：
(a)式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)，
(b)式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)，
(c)式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)；
和一种或多种可药用的赋形剂。
包含拉帕替尼一元酸的共晶的立即释放药用组合物的一个实例包含在注射用水中的羟丙基纤维素:吐温80(0.5％:0.1％)中的式(形式I)或(形式II)或(形式III)的拉帕替尼的共晶。因此，本发明的拉帕替尼一元酸盐的共晶可以用于立即释放口服药用形式或用于口服立即释放剂量形式。
实验部分
实施例1-式(I,1TsOH)单甲苯磺酸拉帕替尼的制备。
合成方案
将式(I)的拉帕替尼游离碱(2.00g,3.44mmol)悬浮在MeOH(80mL,40mL·g-1)中。向棕色/黄色悬浮液添加PTSA·H2O(0.67g,3.52mmol,1.02当量)，并且在室温下过夜搅拌所得的亮黄色混合物。在室温下将固体过滤，利用MeOH(5mL,2.5mL·g-1)洗涤并且在真空下干燥，得到作为黄色固体的式(I,1TsOH)的单甲苯磺酸拉帕替尼(2.46g,3.27mmol,95％摩尔产率)。
表征：
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ(ppm)＝9.99(s,1H),8.85(s,1H),8.60(s,1H),8.23(dd,J＝8.8,1.6,1H),7.99(d,J＝2.4,1H),7.86(d,J＝8.8,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.4,1H),7.52-7.44(m,3H),7.37-7.26(m,3H),7.23-7.14(m,1H),7.10(d,J＝7.6,2H),6.84(d,J＝2.4,1H),5.27(s,2H),4.40(s,2H),3.61-3.49(m,2H),3.47-3.39(m,2H),3.19-3.10(m,3H),2.28(s,3H)。
XRPD:2theta(θ)＝5.2,6.0,7.4,8.6,9.1,10.0,12.7,14.8,15.7,17.6,18.6,19.8,21.5,22.2,23.3,23.9.
实施例2-式(形式I)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)的制备：
合成方案
将在实施例1中制备的式(I,1TsOH)的单甲苯磺酸拉帕替尼(0.20g,0.266mmol)悬浮在H2O(4mL,20mL g-1)中。添加己酸(0.07mL，0.559mmol，2.1当量)并且在室温下过夜搅拌所得悬浮液。在室温下将固体过滤，利用水洗涤并且在真空下干燥，获得作为灰白色固体的期望的共晶(0.27g，定量产率)。
通过若干技术表征通过在水中浆化获得的形式I：
- 1 H-NMR：在装备有5mm的宽带探针ATB 1H/19F/X的VarianMercury 400光谱仪中在氘化的二甲亚砜(DMSO-d6)中记录质子核磁共振分析。通过在0.6mL的氘化溶剂中溶解5-10mg的样品而获得光谱。
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ(ppm)＝11.72(bs,1H),9.98(s,1H),9.31(bs,1H),8.84(s,1H),8.60(s,1H),8.22(dd,J＝8.8,1.6,1H),7.98(d,J＝2.4,1H),7.86(d,J＝8.8,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.4,1H),7.50-7.44(m,3H),7.34-7.27(m,3H),7.20-7.14(m,2H),7.09(d,J＝8.0,2H),6.83(d,J＝3.2,1H),5.26(s,2H),4.39(s,2H),3.56-3.52(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.12(s,3H),2.28(s,3H),2.18(t,J＝7.2,4H),1.55-1.44(m,4H),1.33-1.19(m,8H),0.86(t,J＝6.8,6H)。
-DSC：利用梅特勒(Mettler)DSC822e记录DSC分析。利用针孔盖将2.1920mg的样品称到40μL的铝坩埚中并且在氮气(50mL/分钟)中在10℃/分钟下从30到300℃进行加热。
通过由DSC分析(10℃/分钟)测定的具有在116.17℃开始的吸热尖峰表征形式I。晶体的目测观察没有显示熔化：因此其可能为固体-固体转变或具有向甲苯磺酸盐的瞬时再结晶的熔化。
随后，观察到可能是由于己酸蒸发导致的宽吸热峰(焓熔化和蒸发-144.47J/g)。观察到在215.29℃开始的对应于单甲苯磺酸拉帕替尼盐的熔化的另一个吸热尖峰(焓熔化-78.41J/g)。(参见图1-DSC)。
-TGA：在热重量分析仪梅特勒TGA SDTA851e中记录热重量分析。利用针孔盖将7.4451mg的样品称到70μL的氧化铝坩埚中，并且在氮气(50mL/分钟)下以10℃/分钟从30至300℃进行加热。形式I的TG分析示出在熔点(在75℃和185℃之间)前部分地开始的23.31％的重量损失。该重量损失可能来自己酸的蒸发(23.31％损失-对于2己酸分子的计算损失23.57％)。
-XRPD：使用PANalytical X'Pert衍射仪以布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)几何利用Cu Kα辐射进行XRPD分析。该***装备有单维、实时多带检测器。在17.6°每分钟的扫描速率下从3°至40°(2θ)记录衍射图(参见图2)。所选峰的列表(仅显示具有大于或等于1％的相对强度的峰)：
作为所述式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)的拉帕替尼的共晶具有由以下的2θ值表示的特征峰的X射线粉末衍射图(XRPD)：4,63(m),7,54(m),15,93(m),18,49(s),19,47(vs),20,54(m),21,41(m),21,76(m),22,18(m),22,81(s),24,19(m),24,85(m),25,54(m),25,85(m),26,48(m),(+/-)0,10；其中(vs)＝非常强的强度，(s)＝强的强度，(m)＝中等强度。特别地，具有式(形式I)的共晶具有由以下2θ值表示的特征峰：18,49,19,47,22,81(+/-)0,10。(参见图2-XRPD衍射图)。
实施例3-式(形式II)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的制备：
合成方案
将单甲苯磺酸拉帕替尼(0.20g，0.266mmol)悬浮在H2O中(4mL,20mL·g-1)。添加辛酸(83mg,0.576mmol,2.1当量)并且在室温下过夜搅拌所得悬浮液。将固体过滤，利用水洗涤并且在室温下在真空下干燥，获得作为灰白色固体的期望的共晶(0.28g，定量产率)。
使用作为溶剂的H2O:MeOH 3:1混合物获得了相似的结果。
通过若干技术表征通过水中的浆化获得的式(形式II)的共晶：
- 1 H-NMR：在装备有5mm的宽带探针ATB 1H/19F/X的VarianMercury 400光谱仪中在氘化的二甲亚砜(DMSO-d6)中记录质子核磁共振分析。通过在0.6mL的氘化溶剂中溶解5-10mg的样品而获得光谱。
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ(ppm)＝11.74(bs,1H),9.98(s,1H),8.85(s,1H),8.60(s,1H),8.23(dd,J＝8.8,1.6,1H),7.99(d,J＝2.4,1H),7.87(d,J＝8.8,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.4,1H),7.53-7.43(m,3H),7.37-7.26(m,3H),7.23-7.14(m,2H),7.10(d,J＝8.0,2H),6.84(d,J＝3.2,1H),5.27(s,2H),4.40(s,2H),3.57-3.52(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.13(s,3H),2.28(s,3H),2.18(t,J＝7.2,4H),1.52-1.43(m,4H),1.33-1.19(m,12H),0.85(t,J＝6.8,6H)。
-DSC：利用梅特勒DSC822e记录DSC分析。利用针孔盖将1.3780mg的样品称到40μL的铝坩埚中并且在氮气(50mL/分钟)中在10℃/分钟下从30到300℃进行加热。观察到与形式I相似的DSC谱。通过由DSC分析(10℃/分钟)测定的具有在111.12℃开始的吸热尖峰(焓熔化-38.71J/g)表征形式II(参见图3)。晶体的目测观察没有显示熔化：因此其可能为固体-固体转变或具有向单甲苯磺酸盐的瞬时再结晶的熔化。随后，观察到可能是由于辛酸蒸发导致的宽吸热峰(焓蒸发-99.31J/g)。观察到在216.24℃开始的对应于单甲苯磺酸拉帕替尼盐的熔化的另一个吸热尖峰(焓熔化-78.41J/g)(参见图3)。
-TGA：在热重量分析仪梅特勒TGA SDTA851e中记录热重量分析。利用针孔盖将5.6640mg的样品称到70μL的氧化铝坩埚中，并且在氮气(50mL/分钟)下以10℃/分钟从30至300℃进行加热。形式I的TG分析示出在熔点(在91℃和195℃之间)前部分地开始的27.37％的重量损失。该重量损失可能来自辛酸的蒸发(27.68％损失-对于2己酸分子的计算损失23.68％)。
-XRPD：使用PANalytical X'Pert衍射仪以布拉格-布伦塔诺几何利用Cu Kα辐射进行XRPD分析。该***装备有单维、实时多带检测器。在17.6°每分钟的扫描速率下从3°至40°(2θ)记录衍射图(参见图11)。所选峰的列表(仅显示具有大于或等于1％的相对强度的峰)：
作为所述式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的拉帕替尼的共晶具有由以下的2θ值表示的特征峰的X射线粉末衍射图(XRPD)：7,25(m),9,74(m),14,49(m),15,78(m),16,91(m),17,76(m),18,55(s),19,48(vs),20,16(m),20,93(m),21,58(m),21,88(m),22,71(s),24,06(m),24,74(s),25,34(m),26,08(m),27,52(m),(+/-)0,10；其中(vs)＝非常强的强度，(s)＝强的强度，(m)＝中等强度。特别地，具有式(形式II)的共晶具有由以下2θ值表示的特征峰：18,55,19,48,22,71,24,74(+/-)0,10。(参见图4-XRPD衍射图)。
形式I和II之间的XRPD比较显示所述晶体形式是相似的。然而，这是可以预期的，因为助形成物是相似的并且单甲苯磺酸拉帕替尼盐和助形成物之间的比是相等的(1:2)。
实施例4-式(I,1HCl)的单盐酸拉帕替尼的制备。
合成方案
将式(I)的拉帕替尼游离碱(1.00g,1.72mmol)悬浮在THF(20mL,20mL·g-1)中。向棕色/黄色悬浮液添加HCl 1N(1.70mL 1.70mmol,1.0当量)，并且在室温下过夜搅拌所得的亮黄色混合物。将固体过滤，利用THF洗涤并且在室温下在真空下干燥，得到式(I,1HCl)的单盐酸拉帕替尼(1.05g,1.70mmol,95％产率)。
单盐酸拉帕替尼盐的表征：
1H-NMR:(d6-DMSO,400MHz):δ(ppm)＝10.19(s,1H),9.69(bs,1H),9.20(s,1H),8.61(s,1H),8.23(dd,J＝8.8,1.6,1H),8.14(d,J＝2.4,1H),7.89-7.83(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.34-7.27(m,3H),7.19-7.15(m,2H),6.80(d,J＝3.6,1H),5.26(s,2H),4.40(s,2H),3.66-3.62(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.13(m,3H)。
XRPD：通过XRPD进行的单盐酸盐的分析显示具有有在以下的2θ值处的峰值的适中结晶度的形式：5,0,7,5,8,2,10,0,10,8,11,7,15,1,15,5,17,6,20,3,21,7。
实施例5-式(I,2HCl)的二盐酸拉帕替尼的制备。
合成方案
按在WO2010027848A2中报道的步骤制备二盐酸拉帕替尼盐(实施例6)：
将拉帕替尼游离碱(1.01g,1.74mmol)悬浮在MeOH(30mL,30mL·g-1)中。向棕色/黄色悬浮液添加HCl 37％(0.33mL,3.9mmol,2.2当量)，并且在室温下过夜搅拌所得的亮黄色混合物。将固体过滤，并且在室温下在真空下干燥，得到式(I,2HCl)的二盐酸拉帕替尼(1.06g,1.62mmol,93％产率)。衍射图与在申请WO2010027848A2中对于式C1描述的XRPD-图5.1和5.2相配。
在实施例4中制备的单盐酸拉帕替尼盐与在实施例5中制备的二盐酸拉帕替尼盐和与拉帕替尼游离碱的1H-NMR和XRPD的比较确认了单盐酸拉帕替尼盐有效地形成并且其没有被二盐酸拉帕替尼或被拉帕替尼游离碱污染。
实施例6-式(形式III)的共晶单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)的制备：
合成方案
将单盐酸拉帕替尼(100mg,162μmol)和己二酸(50mg,342μmol,2.1当量)悬浮在MeOH(2.0mL)中。任选地利用以前获得的形式III对所得悬浮液(从黄色到灰白色)加晶种(A：加晶种的和C：未加晶种的)并且在室温下过夜搅拌混合物。将固体过滤，利用MeOH(0.4mL)洗涤并且在真空下干燥，在两种情况下都得到作为淡黄色固体的形式III(105mg,85％产率)。
通过若干技术表征通过在MeOH中浆化获得的式(形式III)的共晶：
- 1 H-NMR：在装备有5mm的宽带探针ATB 1H/19F/X的Varian Mercury 400光谱仪中在氘化的二甲亚砜(DMSO-d6)中记录质子核磁共振分析。通过在0.6mL的氘化溶剂中溶解5-10mg的样品而获得光谱。
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ(ppm)＝10.15(bs,1H),9.16(s,1H),8.61(s,1H),8.23(dd,J＝8.4,1.6,1H),8.13(d,J＝2.3,1H),7.93-7.81(m,2H),7.52-7.43(m,1H),7.37-7.26(m,3H),7.22-7.15(m,2H),6.81(d,J＝3.5,1H),5.27(s,2H),4.40(s,2H),3.70-3.59(m,2H),3.42-3.38(m,2H),3.13(s,3H),2.20(m,4H),1.49(m,4H)。
共晶形式III和拉帕替尼HCl盐的1H-NMR比较显示在属于拉帕替尼的不同质子信号中不存在显著的位移。因此，拉帕替尼·HCl与己二酸的盐似乎不在DMSO中形成。
-DSC：利用梅特勒DSC822e仪记录DSC分析。利用针孔盖将1.2150mg的样品称到40μL的铝坩埚中并且在氮气(50mL/分钟)中在10℃/分钟下从30到300℃进行加热。
通过由DSC分析(10℃/分钟)测定的具有在188.87℃开始的对应于熔点的吸热尖峰表征形式III(参见图5)。
-TGA：在热重量分析仪梅特勒TGA SDTA851e中记录热重量分析。利用针孔盖将7.4451mg的样品称到70μL的氧化铝坩埚中，并且在氮气(50mL/分钟)下以10℃/分钟从30至300℃进行加热。
形式III的TG分析在熔点前仅示出微不足道的重量损失(0.16％)。
-XRPD：使用PANalytical X'Pert衍射仪以布拉格-布伦塔诺几何利用Cu Kα辐射进行XRPD分析。该***装备有单维、实时多带检测器。在17.6°每分钟的扫描速率下从3°至40°(2θ)记录衍射图(参见图7)。在下表中显示具有大于或等于1％的相对强度的峰：
作为所述式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)的拉帕替尼的共晶具有有由以下的2θ值表示的特征峰的X射线粉末衍射图(XRPD)：6,15(m),7,79(m),9,97(m),12,46(s),12,91(m),14,32(m),14,78(m),15,77(s),17,25(s),19,00(vs),19,44(m),20,00(m),20,43(m),21,10(s),21,70(s),22,07(m),22,78(m),23,76(m),25,30(m),26,07(m),26,92(s),28,71(m),31,02(m),31,88(m),(+/-)0,10；其中(vs)＝非常强的强度，(s)＝强的强度，(m)＝中等强度。特别地，具有式(形式III)的共晶具有由以下2θ值表示的特征峰：15,77,17,25,19,00,21,10,21,70,26,92(+/-)0,10。(参见图6-XRPD衍射图)。
实施例7-式(I,1TsOH)的单甲苯磺酸拉帕替尼的制备。
合成方案
将拉帕替尼游离碱(8.00g,13.77mmol)悬浮在MeOH(320mL,40体积)中。向该棕色/黄色悬浮液添加PTSA·H2O(2.68g,14.09mmol,1.02当量)并且在室温下过夜搅拌所得亮黄色混合物。利用MeOH(40mL,5体积)过滤固体并且在室温下在真空下干燥，得到作为黄色固体的单甲苯磺酸拉帕替尼(9.73g,12.92mmol,94％产率)。
实施例8-式(I,1HCl)的单盐酸拉帕替尼的制备。
合成方案
将拉帕替尼游离碱(13.00g,22.37mmol)悬浮在THF(260mL,20体积)中。向棕色/黄色悬浮液添加HCl 1N(22.4mL 22.40mmol,1.0当量)，并且在室温下过夜搅拌所得的亮黄色混合物。将固体过滤，利用THF(26mL,2体积)洗涤并且在室温下在真空下干燥，得到作为黄色固体的单盐酸拉帕替尼(13.24g,21.44mmol,96％产率)。
实施例9-式(形式I)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)的制备：
合成方案
将单甲苯磺酸拉帕替尼(4.01g,5.32mmol)悬浮在H2O(80mL,20体积)中。添加己酸(1.40mL,0.927g/mL,11.17mmol,2.1当量)并且在室温下将所得悬浮液过夜搅拌。过滤出样品并且通过XRPD进行分析。利用残留的单甲苯磺酸拉帕替尼获得共晶形式I。添加另外的己酸(0.27mL,0.927mg/mL,2.15mmol,0.4当量)并且将该浆搅拌另外4小时。将固体过滤，利用水洗涤(10mL,2.5体积)并且在室温下在真空下干燥，得到作为灰白色固体的期望的共晶(4.84g,92％产率)。
实施例10-式(形式II)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的制备：
合成方案
将单甲苯磺酸拉帕替尼(4.00g,5.31mmol)和辛酸(1.85mL,0.910g/mL,11.67mmol,2.2当量)悬浮在H2O:EtOH 5:1(80mL,20体积)中。将所得悬浮液在室温下过夜搅拌。过滤样品并且通过XRPD进行分析。利用残留的单甲苯磺酸拉帕替尼获得共晶式2。添加另外的辛酸(0.084mL,0.910mg/mL,0.53mmol,0.1当量)，和另外的溶剂(12mL,3V,H2O:EtOH 5:1)，并且经过周末搅拌该浆。将固体过滤，利用水(3×12mL,3×3体积)洗涤并且在室温下在真空中干燥，得到作为灰白色固体的期望的共晶(5.08g,92％收率)。
实施例11-式(形式III)的共晶单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)的制备：
合成方案
将单盐酸拉帕替尼(4.05g,6.56mmol,)和己二酸(2.02g,13.82mmol,2.1当量)悬浮在MeOH(80mL,20体积)中。在室温下过夜搅拌所得悬浮液。将固体过滤，利用MeOH(3×12mL,3×3体积)洗涤并且在真空下干燥，得到作为淡黄色固体的形式III(4.26g,85％产率)。
实施例12-式(I,1TsOH)的单甲苯磺酸拉帕替尼的制备。
合成方案
将拉帕替尼游离碱(17.26g,29.70mmol)悬浮在MeOH(690mL,40体积)中。向该棕色/黄色悬浮液添加PTSA·H2O(5.76g,30.28mmol,1.02当量)并且在室温下过夜搅拌所得亮黄色混合物。将固体过滤，利用MeOH(86mL,5体积)洗涤并且在室温下在真空下进行干燥，得到作为黄色固体的单甲苯磺酸拉帕替尼(21.02g,27.91mmol,94％产率)。
实施例13-式(I,1HCl)的单盐酸拉帕替尼的制备。
合成方案
将拉帕替尼游离碱(13.00g,22.37mmol)悬浮在THF(260mL,20体积)中。向该棕色/黄色悬浮液添加HCl 1N(22.4mL 22.40mmol,1.0当量)并且在室温下过夜搅拌所得亮黄色混合物。将固体过滤，利用THF(26mL,2体积)洗涤并且在室温下在真空中干燥，得到作为黄色固体的单盐酸拉帕替尼(13.24g,21.44mmol,96％产率)。
实施例14-式(形式I)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)的制备：
合成方案
将单甲苯磺酸拉帕替尼(13.50g,17.92mmol)悬浮在H2O(270mL,20体积)中。添加己酸(5.6mL,0.927g/mL,44.69mmol,2.5当量)并且在室温下过夜搅拌所得悬浮液。过滤样品并且通过XRPD进行分析。利用残留单甲苯磺酸拉帕替尼获得共晶形式I。添加另外的己酸(0.45mL,0.927mg/mL,3.59mmol,0.2当量)和更多的溶剂(27mL,2体积)并且将该浆搅拌4小时(此时搅拌是不好的)。将固体过滤，利用水(2×34mL,2×2.5体积)洗涤，并且在室温下在真空下干燥，得到作为灰白色固体的期望的共晶(16.83g,95％产率)。
实施例15-式(形式II)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的制备：
合成方案
将单甲苯磺酸拉帕替尼(13.50g,17.92mmol)和辛酸(6.5mL,0.910g/mL,41.02mmol,2.3当量)悬浮在H2O:EtOH 5:1(270mL,20体积)中。利用形式II对所得悬浮液加晶种并且在室温下过夜搅拌。过滤样品并且通过XRPD进行分析。利用残留的单甲苯磺酸拉帕替尼获得共晶形式II。使浆化持续3.5小时(总共22小时)并且通过XRPD确认完全转化。将固体过滤，利用H2O:EtOH 5:1(3×40.5mL,3×3体积)洗涤并且在室温下在真空下干燥，得到作为灰白色固体的期望的共晶(17.63g,94％产率)。
通过XRPD分析该固体的不同样品，并且在其中的一些中检测到残留的单甲苯磺酸拉帕替尼。因为所述固体不均匀并且检测到残留起始产物，所以对所述固体进行再处理。
实施例16-式(形式II)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)的制备-再处理：
将单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸1:2(17.63,16.92mmol)和辛酸(2.7mL,0.910g/mL,17.04mmol,1当量)悬浮在H2O:EtOH 5:1(350mL,20体积)中。在室温下过夜搅拌所得悬浮液。过滤样品并且通过XRPD进行分析以确认残留的单甲苯磺酸拉帕替尼的转化。将固体过滤，利用H2O:EtOH 5:1(8×70mL,8×4体积)洗涤并且在室温下在真空下干燥，得到作为灰白色固体的期望的共晶。通过1H-NMR分析固体并且检测到几乎1当量的过量的辛酸。将固体再次悬浮在H2O:EtOH 5:1(350mL,20体积)中两次直到过量的辛酸完全从固体除去。获得作为灰白色固体的期望的共晶(16.09g,86％整体产率)。
实施例17-式(形式III)的共晶单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)的制备：
合成方案
将单盐酸拉帕替尼(4.93g,7.98mmol)和己二酸(2.31g,15.81mmol,2当量)悬浮在MeOH(98mL,20体积)中。在室温下过夜搅拌所得悬浮液。将固体过滤，利用IPA(3×15mL,3×3体积)洗涤并且在真空下干燥，得到作为淡黄色固体的形式III(5.33g,87％产率)。该实验在没有过量的己二酸的情况下提供了作为纯形态的形式III(通过XRPD和1H-NMR确认)。
实施例18-稳定性研究-在水悬浮液中的稳定性。
研究在水悬浮液中的形式I、形式II和形式III的稳定性。
共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)为形式I，
共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)为形式II，
共晶单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)为形式III；
将所述3种悬浮液在室温下在40体积的水中搅拌，并且在产物的转化后在1小时、4小时和24小时时进行XRPD。形式II，即，共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)是最稳定的共晶，在24小时后恢复纯形式II，而形式III和形式I在水中较不稳定；而在1小时后检测到少量甲苯磺酸拉帕替尼或盐酸拉帕替尼。
实施例19-在受控的湿度和温度条件下的稳定性研究。
为该研究选择两种不同的湿度/温度条件：
a.室温下的高湿度(94RH％)；和
b.ICH指南的加速条件(40℃-75RH％)。
a.室温下的94％RH
在室温下在94％RH下在41天后通过XRPD没有检测到3种式中的任一种的晶体变化。在室温和高相对湿度下这些共晶是相当稳定的。
在室温下在94％RH下在115天后，XPRD分析确认在所述条件下所有3种共晶(形式I、II和III)的完全稳定性。
在室温下在94％RH下在115天后通过XRPD没有检测到3种形式I、II和III中任一种的晶体变化。这些共晶在室温和高相对湿度下是稳定的。
b.40℃下的74％RH
在40℃下在74％RH下在11天后通过XRPD没有检测到3种式中任一种的晶体变化。
在23天后在式(形式II)的共晶(仅痕量)和式(形式I)的共晶(少量)中观察到单甲苯磺酸拉帕替尼。
在74％RH下在40℃下分别在23和60天后通过XRPD在形式I和形式II中检测到非常少量的单甲苯磺酸拉帕替尼式M1(如在WO2010027848A2中公开的固体形式)。式M1随时间非常慢的增加。
然而，在40℃下在74％RH下在3个月后通过XRPD没有检测到形式III的晶体变化。因此，形式III是在40℃下在74％RH下在97天后保持稳定的唯一一种。
在受控湿度和温度条件下的稳定性研究的结论是：本发明的拉帕替尼的共晶是稳定的，因此适合于药用和医疗用途。此外，在74％RH下在40℃下的稳定性排名以下：式(形式III)的共晶>式(形式II)的共晶>式(形式I)的共晶，因此式(形式III)的共晶是更稳定的那一种。
实施例20-溶解度研究
形式I、形式II和形式III在水悬浮液中的稳定性试验显示这些共晶特别是形式I在水中分离。因此进行溶解度研究，将这3种共晶，即形式I、II和III及二甲苯磺酸拉帕替尼在水中的浆化时间降低为1小时。这些产物的HPLC分析显示良好的纯度(约99-100％a/a)。
拉帕替尼盐在水中是非常不溶的，因此不能直接分析浆化的母液以确定溶解度(拉帕替尼浓度低于HPLC方法的检测限)。因此，不得不将这些母液浓缩而导致可能误差(例如，在烧瓶壁上的产物损失)。
为了克服该问题，在DMSO中进行溶解度试验并且利用水沉淀所述盐/共晶。在滤过的溶液中的拉帕替尼应该是充分可溶的以通过HPLC直接分析。然而，因为通过在DMSO/水中的沉淀没有获得共晶形式I、II和III，所以这些溶解度试验被放弃。
在溶解度试验期间(浆化+过滤+蒸发至干燥)，发现由以下造成的一些再现性的问题：
过滤的问题。一些溶解度试验的再现性缺乏似乎是由于由非常小的粒子的存在导致的过滤问题导致的。这些粒子(肉眼不可见)似乎通过连续过滤逐渐被停止(还观察到这些小微黄色晶体通过HPLC过滤器)。为了检查这些假设，在14000rpm下离心从第一过滤出来的微黄色清液，得到在管的底部的微黄色固体和更澄清的溶液。因此重复过滤所有溶液直到一小份的离心确认这些粒子的消除。
劣化问题。通过HPLC观察到在真空下在45℃下在蒸发过程期间的拉帕替尼的劣化。在一些情况下仅劣化产物被恢复(溶解度试验形式I和II)。因此，HPLC面积不能被用于确定拉帕替尼的溶解度。降低蒸发温度并且减少时间的利用形式II的相同的溶解度试验使重获了作为主要产物的拉帕替尼。因为在两种情况下重量被认为是相似的，所以在初级近似中其可以被考虑为纯拉帕替尼盐+助形成物的重量。
基于来自溶解度试验的重获的重量(考虑劣化不导致重量变化并且根据所述盐/共晶的分子质量使用校正因子以获得拉帕替尼游离碱的相应质量)，可以主要确认：
-形式II和二甲苯磺酸拉帕替尼具有相似的溶解度；并且
-形式I和形式III具有比二甲苯磺酸拉帕替尼更高的溶解度。
-最易溶产物为共晶形式III(约比二甲苯磺酸盐更易溶4倍)。
为提高这些结果的精度，对于形式I和III的溶解度试验可以更快地重复蒸发过程。
此外，溶解度的排名以下：式(形式III)的共晶>式(形式I)的共晶>具有约与二甲苯磺酸拉帕替尼相同的溶解度的式(形式II)的共晶。
共晶形式III(拉帕替尼·HCl·己二酸(1:1))为提供最高稳定性和溶解度的形式。
甲苯磺酸拉帕替尼的共晶显示形式I比形式II更易溶。这种趋势与助形成物己酸的溶解度相似，己酸比在水中的辛酸更易溶。然而，形式II的较低溶解度似乎提高所述晶体形式在潮湿条件(40℃，74％ RH和水浆化)下的稳定性。
实施例21-药代动力学和生物利用度研究
定义和缩写-表1
表1：
AUCinf 从0至无穷的浓度-时间曲线下的面积
AUCt 从0至最后可测定浓度的浓度-时间曲线下的面积
AUMCinf 从0至无穷的一阶矩浓度-时间曲线下的面积
AUMCt 从0至最后可测定浓度的一阶矩浓度-时间曲线下的面积
C0 在时间0时的外推浓度(静脉)
CL 血浆清除率(静脉)
CL/F 通过吸收剂量的比例归一化的血浆清除率(口服)
Cmax 最大浓度(口服)
Ct 时间t时的血浆浓度
CV 变动系数
FDA 食品和药物管理局
iv 静脉
λz 末端阶段流速常数(静脉)
λz app 与末端阶段相关联的表观一级消除速率常数(口服)
LLOQ 定量的下限
MRTinf 从0至无穷的平均滞留时间
MRTt 从0至最后可量化实验时间的平均滞留时间
OECD 经济合作与发展组织
po 口服
QC 质量控制
r 相关系数
RE 相对误差
SOP 标准操作程序
t1/2 末端消除半衰期(静脉)
t1/2 app 表观末端消除半衰期(口服)
ULOQ 定量的上限
- 利用串联的超高效液相色谱
MS/MS 质谱法
Vss 稳态下的分布的体积(静脉)
Vz 末端处置阶段的分布的体积(静脉)
Vz/F 通过吸收剂量的比例归一化的末端处置阶段的分布的体积(口服)
WFI 注射用水
体重、剂量和血液采样时间
对于静脉溶液和口服混悬剂的制备，对于所有化合物适用所述校正因子和纯度。
在所有预定的时间点从所有动物收集血样。
血浆水平
根据以下-MS/MS方法分析研究样品：
HPLC柱：RP18 5μm粒度50×4.6mm(沃特世公司(Waters))
弱溶剂：
自动进样器洗涤液/甲醇:H2O:ACN:异丙醇(1:1:1:1)和甲酸1％
其中*1：等度模式
6：线性模式
静脉施用
在图7中示出在以10mg/kg向大鼠静脉施用在DMSO:PEG:WFI(10:40:50)中的二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物后获得的单独和平均数±SD血浆拉帕替尼水平。
在10mg/kg的静脉推注施用后，平均血浆水平随时间下降，显示出两个处置阶段(从直到给药后3小时的第一次取样时间，和从施用后8至24小时)。然而，仅获得对应于该第二阶段(末端消除阶段)的两个时间点的事实不允许计算来自该末端阶段的药代动力学参数(AUCinf、t1/2、MRT、Vz、Vss和CL)。
口服
在图8中以线性和半对数图表示在让雄性大鼠以30mg/kg口服在WFI中的羟丙基甲基纤维素:吐温80(0.5％:0.1％)中的二甲苯磺酸一水合物(比较形式)或3种不同的固体晶体制剂后获得的单独和平均血浆拉帕替尼浓度。
对于所有化合物获得的血浆谱是相似的。存在快速吸收阶段(在给药后3或3小时达到峰值血浆水平)，随后快速衰退。
暴露和药代动力学参数：
-静脉施用
对于拉帕替尼在其静脉施用后获得的药代动力学参数示出在时间0(C0)处和对于AUCt的外推浓度分别为20222ng/mL和13661ng·h/mL。此外，MRTt为1.54小时。
-口服
在下表2中示出对于拉帕替尼在其作为二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物(比较形式)或作为3种不同的固体晶体制剂口服后获得的作为平均±SD值的总结的暴露和药代动力学参数：
表2
由二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物和共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸1:2达到最高峰值血浆拉帕替尼水平。
然而，对于二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物(比较形式)和共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸1:2获得了最高AUC值。因此，对AUCt值和静脉施用的比较导致对这两种固体制剂比对其它共晶制剂更高的绝对生物利用度。此外，考虑到置信区间，二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物和共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸1:2具有基本相同的生物利用度。
表观吸收率(Cmax/AUCt)的值对所有化合物是相似的。然而，共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸1:2显示更高的值(即使与二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物相比)，这指示了当拉帕替尼呈这种固体形式时更快的吸收拉帕替尼。因此，共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸1:2适合于拉帕替尼的立即释放或快速释放组合物。
在施用所有化合物后在对于拉帕替尼获得的表观消除半衰期中没有观察到主要差异。单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸1:2和单盐酸拉帕替尼:己二酸1:1示出最长的半衰期(分别为2.62和3.13小时)。
在施用所有化合物后平均滞留时间(MRTt)也是相似的(范围为从4.28至4.67小时)，不同之处在于对于单甲苯磺酸:己酸1:2，其示出较低的值(2.77小时)。
清除率和分布容积是在静脉施用后获得的主要参数。因为它们不能被正确地获得，所以在口服不同的拉帕替尼固体形式后计算通过吸收剂量的部分归一化的在末端处置阶段的清除率和分布容积(分别为CL/F和Vz/F)。
对于二甲苯磺酸一水合物(比较形式)和单甲苯磺酸:辛酸1:2获得的CL/F值低于对于其它晶体制剂获得的那些，这显示所述化合物从这些制剂的较慢的消除。
对于单盐酸拉帕替尼:己二酸1:1获得了Vz/F的最高值。然而，该参数仅代表所述化合物在分布阶段的末端(当消除阶段占主导时)的分布。
从所有被试验的固体形式中，二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物(市售形式)和单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸1:2在绝对生物利用度方面似乎是最有利的。拉帕替尼从这两种制剂中的消除似乎慢于从剩余共晶的消除。
最后，与二甲苯磺酸一水合物(市售形式)相比，对于单甲苯磺酸:辛酸1:2获得略长的表观消除半衰期和平均滞留时间。
在表3中总结了在以30mg/kg让雄性大鼠口服在注射用水中的羟丙基纤维素:吐温80(0.5％:0.1％)中的以下拉帕替尼固体形式之一5分钟后获得的血浆拉帕替尼浓度：
表3
化合物 浓度(ng/mL)
二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物 98±34
共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2) 228±95
共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2) 324±23
共晶单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1) 320±56
分析表3中的数据，显然与参比二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物相比，所有3种拉帕替尼的共晶在口服后5分钟提供高得多的血浆浓度。
所述在施用后非常短时间时的效果可能是由于由本发明的共晶示出的更高的渗透性，很可能是由于脂肪酸助形成物的“脂肪媒介”。
因此，本发明的拉帕替尼一元酸盐的共晶可以用于立即释放口服药用形式或口服立即释放剂型。
实施例22-药代动力学和生物利用度研究
评价当作为二甲苯磺酸一水合物盐或作为拉帕替尼的3种不同的固体共晶口服时拉帕替尼的药代动力学(PK)特性和生物利用度。
应用基于模型的方法以表征当作为二甲苯磺酸一水合物或作为3种不同的固体晶体制剂对大鼠静脉施用或口服施用时拉帕替尼的PK谱和生物利用度。
将PK模型用于比较当作为二甲苯磺酸一水合物或作为3种不同的固体晶体制剂，即，式(形式I)、(形式II)和(形式III)的本发明的3种拉帕替尼的共晶口服施用时拉帕替尼的吸收速率和吸收程度。
在分析中使用在不同的采样时间处观察到的平均血浆浓度。
静脉(IV)施用
通过由中央室及慢和快周边分布室表征的三室模型描述拉帕替尼参照产物的结构模型。
也应用二室模型但是拟合步骤的结果显示三室模型统计上进行得更好。因此，最终留用了三室模型。
口服施用
拉帕替尼的口服吸收PK谱分析显示双峰的存在。
因此，通过两个平行输入过程描述吸收过程。第一输入的特征在于快速释放的组分(具有ka1吸收速率)，而第二输入的特征在于药物的延迟释放(具有ka2吸收速率)。通过F参数估计与第一吸收组分相关的口服剂量的比例，而假设药物剩余的比例(1-F)在第二吸收过程中被释放。剂量的F比例立即释放(lag1)，而剩余的(1-F)比例的释放根据估计的滞后时间发生(lag2)。在图9中给出口服PK模型的结构。
将对于不同口服制剂的拉帕替尼的处置和消除PK参数(k12、k21、k13、k31和kel)固定至在IV模型中估计的那些，这是由于受限的可用于在口服施用后这些参数的合适表征的PK样品导致的。
软件
使用R(版本3.0.2)进行数据准备和图形显示演示。完成了用于数据准备的R脚本和最终分析。使用软件，版本7.3(ICON Development Solutions)进行PK分析。
结果
表4示出治疗组：
表5示出利用不同治疗组的在IV施用和口服模型中的估计的参数。
表5
图10示出在IV施用后利用模型预测所观察到数据的散点图。
图11示出治疗组在口服施用后利用模型预测的所观察到数据的散点图。
在表6中总结了治疗组来自药代动力学建模结果的相关药代动力学参数。
结论
PK模型相当好地描述了观察结果。然而，不得不谨慎考虑在IV后和在不同处理施用后拉帕替尼的处置和消除过程的表征。这是由于以下限制：在大鼠中进行的研究的实验设计没有适当地覆盖在给药后的区间8至24小时中拉帕替尼的时间过程。
估计的参数显示不同治疗的药代动力学性质是非常相似的，在组4，即式(形式II)的共晶单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)和组2，即二甲苯磺酸拉帕替尼一水合物之间具有更明显的相似性。

Claims (15)

1.拉帕替尼的共晶，其选自：
(a)下式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)
(b)下式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)
(c)下式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)
2.根据权利要求1所述的拉帕替尼的共晶，其为所述式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)，其具有有由以下2θ值表示的特征峰的X射线粉末衍射图(XRPD)：18,49,19,47,22,81(+/-)0,10。
3.根据权利要求1所述的拉帕替尼的共晶，其为所述式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)，其具有在116.17℃开始的吸热尖峰。
4.根据权利要求1所述的拉帕替尼的共晶，其为所述式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)，其具有有由以下2θ值表示的特征峰的X射线粉末衍射图(XRPD)：18,55,19,48,22,71,24,74(+/-)0,10。
5.根据权利要求1所述的拉帕替尼的共晶，其为所述式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)，其具有在111.12℃开始的吸热尖峰。
6.根据权利要求1所述的拉帕替尼的共晶，其为所述式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)，其具有有由以下2θ值表示的特征峰的X射线粉末衍射图(XRPD)：15,77,17,25,19,00,21,10,21,70,26,92(+/-)0,10。
7.根据权利要求1所述的拉帕替尼的共晶，其为所述式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)，其具有在188.87℃开始的吸热尖峰。
8.用于制备拉帕替尼的共晶的方法，所述拉帕替尼的共晶为
(a)下式(形式I)的单甲苯磺酸拉帕替尼:己酸(1:2)：
或为
(b)下式(形式II)的单甲苯磺酸拉帕替尼:辛酸(1:2)：
所述方法包括以下步骤：
(A.)式(I)的拉帕替尼与对甲苯磺酸反应以提供式(I-TsOH)的单甲苯磺酸拉帕替尼：
(B.)分别利用己酸或辛酸处理单甲苯磺酸拉帕替尼。
9.用于制备拉帕替尼的共晶的方法，所述拉帕替尼的共晶为
下式(形式III)的单盐酸拉帕替尼:己二酸(1:1)：
所述方法包括以下步骤：
(A.)式(I)的拉帕替尼与盐酸反应以提供式(I-HCl)的单盐酸拉帕替尼：
(B.)利用己二酸处理单盐酸拉帕替尼。
10.化学计量比(1:1)的拉帕替尼与单质子酸的盐用于制备拉帕替尼的共晶的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述盐为单甲苯磺酸拉帕替尼或单盐酸拉帕替尼。
12.根据权利要求10至11任一项所述的用途，用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的拉帕替尼的共晶。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的拉帕替尼的共晶，其用于药物。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的拉帕替尼的共晶用于治疗乳腺癌和其它实体肿瘤的方法。
15.药用组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的拉帕替尼的共晶和一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂。
CN201580013744.XA 2014-04-24 2015-04-08 拉帕替尼一元酸盐的共晶 Pending CN106103429A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14165887.2 2014-04-24
EP14165887.2A EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2014-04-24 Co-crystals of lapatinib
PCT/EP2015/057630 WO2015162007A1 (en) 2014-04-24 2015-04-08 Co-crystals of lapatinib monoacid salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106103429A true CN106103429A (zh) 2016-11-09

Family

ID=50555066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580013744.XA Pending CN106103429A (zh) 2014-04-24 2015-04-08 拉帕替尼一元酸盐的共晶

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20160096826A1 (zh)
EP (2) EP2937346A1 (zh)
CN (1) CN106103429A (zh)
WO (1) WO2015162007A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113880897A (zh) * 2020-10-30 2022-01-04 杭州拉林智能科技有限公司 黄酮苷-有机胺类酪氨酸激酶抑制剂复盐化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2603943C1 (ru) * 2016-02-01 2016-12-10 Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ N-{3-ХЛОР-4-[(3-ФТОРБЕНЗИЛ)ОКСИ] ФЕНИЛ}-6-[5-({[2-(МЕТАНСУЛЬФОНИЛ)ЭТИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)-2-ФУРИЛ]-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА БИС (4-МЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА) МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010081442A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Branaldi S.R.O. Folding stand
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2014016848A2 (en) * 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
WO2002002552A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
US7452555B2 (en) * 2003-01-21 2008-11-18 S.S.C.I., Inc. Cocrystallization
US20110245496A1 (en) 2007-06-11 2011-10-06 Andrew Simon Craig Quinazoline Salt Compounds
WO2009079541A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline ditosylate anhydrate forms
WO2010027848A2 (en) 2008-08-26 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
CZ20098A3 (cs) * 2009-01-13 2010-07-21 Zentiva, K.S. Lékové formy inhibitoru tyrosinových kináz
ITMI20110480A1 (it) * 2011-03-25 2012-09-26 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
US9120766B2 (en) * 2011-10-21 2015-09-01 Amri Ssci, Llc Methods of making cocrystals

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2010081442A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Branaldi S.R.O. Folding stand
WO2014016848A2 (en) * 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113880897A (zh) * 2020-10-30 2022-01-04 杭州拉林智能科技有限公司 黄酮苷-有机胺类酪氨酸激酶抑制剂复盐化合物及其制备方法和应用
WO2022089590A1 (zh) * 2020-10-30 2022-05-05 杭州拉林智能科技有限公司 黄酮苷-有机胺类酪氨酸激酶抑制剂复盐化合物及其制备方法和应用
CN113880897B (zh) * 2020-10-30 2023-06-02 杭州拉林智能科技有限公司 黄酮苷-有机胺类酪氨酸激酶抑制剂复盐化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20160096826A1 (en) 2016-04-07
EP2991979B1 (en) 2017-06-07
EP2937346A1 (en) 2015-10-28
WO2015162007A1 (en) 2015-10-29
EP2991979A1 (en) 2016-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11820777B2 (en) Crystal forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide
CN104736526B (zh) 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途
CN107176954B (zh) 一种egfr抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用
JP2021512117A (ja) 嚢胞性線維症を処置するための医薬組成物
Shayanfar et al. Physicochemical characterization of a new cocrystal of ketoconazole
EP3437637A1 (en) Pharmaceutical preparation of palbociclib and preparation method thereof
RU2655435C2 (ru) Соли дасатиниба в аморфной форме
CN104039765B (zh) 多奈哌齐双羟萘酸盐、制备方法及其应用
He et al. The selection of a pharmaceutical salt—the effect of the acidity of the counterion on its solubility and potential biopharmaceutical performance
US20210130330A1 (en) Solid forms of cerdulatinib
BRPI0608671B1 (pt) Processos para produzir um cristal de forma a de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14 b-diidróxi-4,5a-epóxi-6b-[n-metil-trans-3-(3-furil)-acril amido]-morfinano
CN105801476A (zh) 阿帕替尼甲磺酸盐ii晶型及其制备方法和应用
CN106103429A (zh) 拉帕替尼一元酸盐的共晶
Shi et al. Improving physicochemical properties of Ibrutinib with cocrystal strategy based on structures and natures of the carboxylic acid co-formers
BRPI0909267B1 (pt) composição farmacêutica e processo para a preparação de uma composição farmacêutica
TW420678B (en) New polymerphic form of doxazosin mesylate (Form I)
JP2012131786A (ja) 活性医薬成分の結晶形態
CN114945564B (zh) Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物新晶型及其制备方法
CN107344934B (zh) 药物活性物质的固体形式
CN105050602A (zh) 作为pi3激酶抑制剂的吡啶化合物
CN108047117A (zh) 用于制备西洛多辛吲哚化合物及其制备方法
TWI816690B (zh) 化合物的鹽及其晶型
WO2022171117A1 (zh) 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN109153677A (zh) Plx3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途
WO2022033471A1 (zh) 含邻氨基吡啶炔基的化合物的盐及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20161109

RJ01 Rejection of invention patent application after publication