CN106083891A

CN106083891A - 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法

Info

Publication number: CN106083891A
Application number: CN201610447148.9A
Authority: CN
Inventors: 隅野幸仁; 冈本和也; 柳井盛泰; 山田大辅; 五十岚史也
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2010-08-05
Filing date: 2011-08-04
Publication date: 2016-11-09
Anticipated expiration: 2031-08-04
Also published as: ES2870006T3; SG187683A1; HRP20210748T1; LT3456721T; US20140011995A1; US20150038702A1; US9802959B2; ES2608377T3; PT3127908T; JP5636054B2; ES2710609T3; PT2602260T; WO2012018065A1; BR112013002461A2; US9650394B2; RS61796B1; US20180044351A1; US20180037593A1; CN106046022B; SI3456721T1

Abstract

式（Y1）或式（Y2）（式中，R^X为可被取代的碳环低级烷基等）所示的化合物或其盐的制造方法，其使用了式（X4）（式中，R^1d为氢、卤素等，R^2d为氢、可被取代基组E取代的低级烷基等，R^4d为可被取代基组E取代的低级烷基等，以及R^6d为可被取代基组E取代的低级烷基等）所示的吡啶酮衍生物的新的制造方法，。

Description

具有HIV整合酶抑制活性的化合物的制造方法

本申请是2011年8月4日申请的发明名称为“具有HIV整合酶抑制活性的化合物的制造方法”、国家申请号为201180048343.X的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及使用了吡喃酮和吡啶酮衍生物的新的制造方法的、具有HIV整合酶抑制活性的化合物的制造方法。

背景技术

专利文献1中记载了作为抗HIV药有用的式：

[化1]

所示的化合物（I）和化合物（II）等。作为化合物（I）的制造方法，记载了以下的反应式。

[化2]

另外，专利文献2～6中作为化合物（I）的改良制法，记载了以下的反应式。

[化3]

但是，对于这些文献中记载的制造方法，作为工业上的制造方法不是令人满意的方法，这是因为：用于得到化合物（I）的反应步骤数分别为16个步骤或11个步骤，非常长，总收率低，无效率；使用了毒性高、伴有危险的反应；使用了昂贵的反应试剂；以及使用了环境上有害的试剂等。

因此，人们期望开发更高效率地、工业上大量生产化合物（I）和化合物（II）、以及它们的类似化合物的方法。

非专利文献1和2中记载了制造吡喃-4-酮和吡啶-4-酮的方法。专利文献7和非专利文献3中记载了制造烯胺酮衍生物的方法。但是，这些文献中，没有记载本发明的吡喃酮二酯和吡啶酮二酯的制造方法。进一步地，没有记载通过进行本发明的制造方法、而制造具有HIV整合酶抑制活性的化合物的方法。

专利文献8是申请人的国际专利申请。其中记载了与本申请相同的吡喃酮二酯和吡啶酮二酯的制造方法，但没有关于具有HIV整合酶抑制活性的化合物和抗HIV药的记载。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 国际公开第2006/116764号小册子

专利文献2 : 国际公开第2010/011812号小册子

专利文献3 : 国际公开第2010/011819号小册子

专利文献4 : 国际公开第2010/068262号小册子

专利文献5 : 国际公开第2010/067176号小册子

专利文献6 : 国际公开第2010/068253号小册子

专利文献7 : 美国专利4769380A

专利文献8 : 国际申请PCT/JP2010/055316

非专利文献

非专利文献1 : Journal of Organic Chemistry，1991，Vol.56，No.16，pp4963-4967

非专利文献2 : Science of Synthesis，2005，Vol.15，pp285-387

非专利文献3 : Journal of Chemical Society Parkin Transaction.1，1997，Issue.2，pp163-169。

发明内容

本发明的目的是通过使用新型的吡喃酮和吡啶酮衍生物、它们的制造方法、以及它们的使用方法，而高效率地制造作为具有HIV整合酶抑制活性的抗HIV药有用的化合物（Y1）和化合物（Y2）所示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，

[化4]

（式中，R^X是可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，

取代基组E：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基氧基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基硫基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基硫基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基氨基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基氨基、可被取代基组F取代的碳环氧基、可被取代基组F取代的杂环氧基、可被取代基组F取代的碳环羰基、可被取代基组F取代的杂环羰基、可被取代基组F取代的碳环氨基羰基、可被取代基组F取代的杂环氨基羰基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基羰基氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基；

取代基组F：卤素、羟基、羧基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、和氨基保护基）。

本发明提供与以下的反应式所示的制造方法相关的以下的项目：

[化5]

（项目1）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤B）

使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物反应而得到式（X3）所示的化合物或其盐的步骤，

[化6]

（式中，R^1d为氢、卤素、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基、或-OSi（R^1e）₃，

R^1e分别独立地为可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，

R^2d为氢、可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，

R^3d为氢、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、-N（R^3e）₂、或-OR^3e，

R^3e分别独立地是可被取代基组E取代的低级烷基，或-N（R^3e）₂中2个R^3e可与相邻的N原子一起形成杂环基，以及

波状线表示E型和/或Z型或它们的混合物，

取代基组F：卤素、羟基、羧基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、和氨基保护基）；

[化7]

（式中，R^4d为可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，

R^5d为氢、卤素、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、或-O-SO₂-R^5e，

R^5e为可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，以及

取代基组E的定义与上述相同）；

[化8]

（式中，各符号的定义与上述相同）；

[化9]

（式中，R^X为可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，以及

取代基组E的定义与上述相同）。

（项目2）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤C）

使式（X3）所示的化合物或其盐与式（V3）所示的化合物或其盐反应而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤，

[化10]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化11]

（式中，R^6d为可被取代基组E取代的低级烷基、或可被取代基组E取代的低级烯基，以及

取代基组E的定义与项目1中相同）；

[化12]

（式中，各符号的定义与项目1或上述中相同）；

[化13]

（式中，R^x的定义与项目1中相同）。

（项目3）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤D）

使式（X4）所示的化合物或其盐、和（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物的步骤，

[化14]

（式中，各符号的定义与项目1或2中相同）；

[化15]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化16]

（式中，R^x的定义与项目1中相同）。

（项目4）根据项目1所述的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤C）

通过使式（X3）所示的化合物或其盐与式（V3）所示的化合物或其盐反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤，

[化17]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化18]

（式中，R^6d的定义与项目2中相同）；

[化19]

（式中，各符号的定义与项目1或2中相同）。

（项目5）根据项目4所述的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤D）

使式（X4）所示的化合物或其盐与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐的步骤，

[化20]

（式中，各符号的定义与项目1或2中相同）；

[化21]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）。

（项目6）根据项目3或5所述的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤E）

使式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐与式（V6）所示的化合物或其盐反应而得到式（X6）或式（X6’）所示的化合物或其盐的步骤，

[化22]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化23]

（式中，R^x的定义与项目1中相同）；

[化24]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）。

（项目7）根据项目4、5、或6的任一项所述的制造方法，其特征在于，将（步骤B）和（步骤C）连续地进行。

（项目8）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤B’）

使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物、和式（V2’）所示的化合物反应而得到式（X4’）所示的化合物或其盐的步骤，

[化25]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化26]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化27]

（式中，X^d-为铵阳离子的平衡阴离子）；

[化28]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化29]

（式中，R^x的定义与项目1中相同）。

（项目9）根据项目8所述的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤C’）

通过使式（X4’）所示的化合物与式（V3’）所示的化合物反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤，

[化30]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化31]

（式中，R^6d的定义与项目2中相同，

L^d为离去基团）；

[化32]

（式中，各符号的定义与项目1或2中相同）。

（项目10）根据项目9所述的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤D）

使式（X4）所示的化合物与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐的步骤，

[化33]

（式中，各符号的定义与项目1或2中相同）；

[化34]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）。

（项目11）根据项目10所述的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤E）

使式（X5）或式（X5’）所示的化合物与式（V6）所示的化合物或其盐反应来得到式（X6）或式（X6’）所示的化合物或其盐的步骤，

[化35]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化36]

（式中，R^x的定义与项目1中相同）；

[化37]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）。

（项目12）根据项目1、或4～11中任一项所述的制造方法，其中，

式（X2）所示的化合物通过使式（X1）所示的化合物与式（V1）所示的化合物反应而得到，

[化38]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化39]

（式中，P^d为可被取代基组E取代的低级烷基，以及

R^3d和取代基组E的定义与项目1中相同）。

（项目13）根据项目1、或4～11中任一项所述的制造方法，其中，

式（X2）所示的化合物通过使式（Z1）所示的化合物与式（Z2）所示的化合物反应来得到，

[化40]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）；

[化41]

（式中，各符号的定义与项目1中相同）。

（项目14）根据项目1～13中任一项所述的制造方法，其中，R^x为可被取代基组E取代的碳环低级烷基。

（项目15）根据项目1～13中任一项所述的制造方法，其中，R^x为2，4-二氟苄基。

（项目16）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其含有

（步骤C’’）

使式（W1）所示的化合物与式（V3）所示的化合物或其盐反应而得到式（W2）所示的化合物或其盐的步骤；

（步骤D’’）

通过使式（W2）所示的化合物与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应，而得到式（W3）或式（W4）所示的化合物或其盐的步骤；以及

（步骤F）

使卤化剂与式（W3）或（W4）所示的化合物反应而得到式（W5）或式（W6）所示的化合物或其盐的步骤，

[化42]

；

[化43]

（式中，R^6d的定义与项目2中相同）；

[化44]

（式中，R^6d的定义与项目2中相同）；

[化45]

；

[化46]

（式中，Hal表示卤素原子）；

[化47]

（式中，R^x的定义与项目1中相同）。

（项目17）在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角度（2θ）：11.2±0.2°、17.2±0.2°、17.7±0.2°、20.5±0.2°、22.0±0.2°、26.1±0.2°具有峰的（U1）所示的化合物或其溶剂化物的结晶，

[化48]

（式中，Me表示甲基，和Bn表示苄基）。

（项目18）

在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角度（2θ）：7.3±0.2°、14.4±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°具有峰的（U2）所示的化合物或其溶剂化物的结晶，

[化49]

（式中，Me表示甲基、和Bn表示苄基）。

（项目19）

在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角度（2θ）：7.2±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°、23.7±0.2°具有峰的（U3）所示的化合物或其溶剂化物的结晶，

[化50]

（式中，Me表示甲基、和Bn表示苄基）。

（项目20）根据项目17所述的结晶，其通过与图1实质上一致的粉末X射线衍射光谱而被赋有特征。

（项目21）根据项目18所述的结晶，其通过与图2实质上一致的粉末X射线衍射光谱而被赋有特征。

（项目22）

根据项目19所述的结晶，其通过与图3实质上一致的粉末X射线衍射光谱而被赋有特征。

本发明作为其它方式，还提供以下的项目。

（项目I）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其含有

使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物反应来得到式（X3）所示的化合物或其盐的步骤，

[化51]

波状线表示E型和/或Z型或它们的混合物，

[化52]

取代基组E的定义与上述相同）；

[化53]

（式中，各符号的定义与上述相同）；

[化54]

取代基组E的定义与上述相同）。

（项目II）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其含有

使式（X3）所示的化合物或其盐与式（V3）所示的化合物或其盐反应来得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤，

[化55]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化56]

取代基组E的定义与项目I中相同）；

[化57]

（式中，各符号的定义与项目I或上述中相同）；

[化58]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）。

（项目III）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含

使式（X4）所示的化合物或其盐与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物的步骤，

[化59]

（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；

[化60]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化61]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）。

（项目IV）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤B）

通过使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物反应，而得到式（X3）所示的化合物或其盐的步骤；以及、

（步骤C）

[化62]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化63]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化64]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化65]

（式中，R^6d的定义与项目II中相同）；

[化66]

（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；

[化67]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）。

（项目IV’）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤B）

通过使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物反应，而得到式（X3）所示的化合物或其盐的步骤；

（步骤C）

通过使式（X3）所示的化合物与式（V3）所示的化合物或其盐反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤；以及

（步骤D）

[化68]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化69]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化70]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化71]

（式中，R^6d的定义与项目II中相同）；

[化72]

（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；

[化73]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化74]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）。

（项目IV’’）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤B）

（步骤C）

通过使式（X3）所示的化合物与式（V3）所示的化合物或其盐反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤；

（步骤D）

使式（X4）所示的化合物或其盐与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐的步骤；以及

（步骤E）

使式（V6）所示的化合物或其盐反应的步骤，

[化75]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化76]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化77]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化78]

（式中，R^6d的定义与项目II中相同）；

[化79]

（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；

[化80]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化81]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）；

[化82]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）。

（项目V）根据项目IV、IV’、或IV’’中任一项所述的制造方法，其特征在于，将步骤B和步骤C连续地进行。

（项目VI）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含

使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物、和式（V2’）所示的化合物反应，而得到式（X4’）所示的化合物或其盐的步骤，

[化83]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化84]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化85]

（式中，X^d-为铵阳离子的平衡阴离子）；

[化86]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化87]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）。

（项目VII）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤B’）

使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物、和式（V2’）所示的化合物反应，而得到式（X4’）所示的化合物或其盐的步骤；以及

（步骤C’）

[化88]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化89]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化90]

（式中，X^d-为铵阳离子的平衡阴离子）；

[化91]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化92]

（式中，R^6d的定义与项目II中相同，

L^d为离去基团）；

[化93]

（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；

[化94]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）。

（项目VII’）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤B’）

使式（X2）所示的化合物、与式（V2）所示的化合物和式（V2’）所示的化合物反应而得到式（X4’）所示的化合物或其盐的步骤；

（步骤C’）

通过使式（X4’）所示的化合物与式（V3’）所示的化合物反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤；以及

（步骤D）

[化95]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化96]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化97]

（式中，X^d-为铵阳离子的平衡阴离子）；

[化98]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化99]

（式中，R^6d的定义与项目II中相同，

L^d为离去基团）；

[化100]

（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；

[化101]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化102]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）。

（项目VII’’）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：

（步骤B’）

使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物和式（V2’）所示的化合物反应而得到式（X4’）所示的化合物或其盐的步骤；

（步骤C’）

通过使式（X4’）所示的化合物或其盐与式（V3’）所示的化合物反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤；

（步骤D）

使式（X4）所示的化合物与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐的步骤；以及

（步骤E）

使其与式（V6）所示的化合物或其盐反应的步骤，

[化103]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化104]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化105]

（式中，X^d-为铵阳离子的平衡阴离子）；

[化106]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化107]

（式中，R^6d的定义与项目II中相同，

L^d为离去基团）；

[化108]

（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；

[化109]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化110]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）；

[化111]

（式中，R^x的定义与项目I中相同）。

（项目VIII）根据项目I、IV、IV’、IV’’、VI、VII、VII’、或VII’’中任一项所述的制造方法，其中，式（X2）所示的化合物通过使式（X1）所示的化合物与式（V1）所示的化合物反应来得到，

[化112]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化113]

（式中，P^d为可被取代基组E取代的低级烷基，以及

R^3d和取代基组E的定义与项目I中相同）。

（项目IX）根据项目I、IV、IV’、IV’’、VI、VII、VII’、或VII’’中任一项所述的制造方法，其中，式（X2）所示的化合物通过使式（Z1）所示的化合物与式（Z2）所示的化合物反应来得到，

[化114]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）；

[化115]

（式中，各符号的定义与项目I中相同）。

（项目X）根据项目I～VII、IV’、IV’’ 、VII’、或VII’’中任一项所述的制造方法，其中，R^x为可被取代基组E取代的碳环低级烷基。

（项目XI）根据项目I～VII、IV’、IV’’、VII’、或VII’’中任一项所述的制造方法，其中，R^x为2，4-二氟苄基。

本发明可以用比现有方法短的步骤制造用作具有HIV整合酶抑制活性的抗HIV药的化合物（YI）和化合物（Y2），能够以高收率且有效率地制造。另外，本发明具有可避免伴有毒性的反应试剂的使用、可避免伴有危险的反应、可避免昂贵的反应试剂的使用、以及可避免环境上有害的试剂或溶剂的使用等的多种优点。因此，本发明作为抗HIV药的工业上的制造方法是有用的。

另外，本发明的化合物（U1）、（U2）和（U3）的结晶具有热稳定性高，光稳定性高，杂质的纯化除去效果高，操作容易、和/或吸湿性低等的优点，通过使用它们，可以进行有效率的制造。

附图的简单说明

[图1] 是实施例12的第一步骤中得到的化合物12B的粉末X射线衍射图形。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角度（2θ）。

[图2] 是实施例15A中得到的化合物15A的粉末X射线衍射图形。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角度（2θ）。

[图3] 是实施例15B中得到的化合物15B的粉末X射线衍射图形。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角度（2θ）。

具体实施方式

对于本说明书中的用语，进行以下说明。各用语单独使用或与其它用语的并用，表示相同的意思。

“卤素”含有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

“低级烷基”包含碳原子数为1～15、优选碳原子数为1～10、更优选碳原子数为1～6，进一步优选碳原子数为1～4、最优选碳原子数为1或2的直链或支链状的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。作为“低级烷基”的优选方式，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进一步优选的方式，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。

“低级烯基”包含在任意的位置具有1个以上双键的碳原子数为2～15、优选碳原子数为2～10、更优选碳原子数为2～6，进一步优选碳原子数为2～4的直链或支链状的烯基。具体地，包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。作为“低级烯基”的优选方式，可以列举乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基，作为特别优选的方式，可以列举烯丙基。

“低级烷基氧基”、“低级烷基羰基”、“低级烷基氧基羰基”、“碳环低级烷基”、“杂环低级烷基”、“卤代低级烷基”、“碳环低级烷基氧基”、“杂环低级烷基氧基”、“卤代低级烷基氧基”、“低级烷基氧基低级烷基”、“低级烷基氧基低级烷基氧基”、 “低级烷基氨基”、“低级烷基羰基氨基”、“低级烷基氨基羰基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基磺酰基氨基”、“碳环低级烷基硫基”、“杂环低级烷基硫基”、“碳环低级烷基氨基”、“杂环低级烷基氨基”的低级烷基部分也与上述“低级烷基”同样。

“卤代低级烷基”、和“卤代低级烷基氧基”的卤素部分也与上述“卤素”同样。其中“低级烷基”、和“低级烷基氧基”的烷基上的任意位置可以被相同或不同的1个或多个卤素原子取代。

“碳环基”是指碳原子数为3～20、优选碳原子数为3～16、更优选碳原子数为4～12的碳环基，包含环烷基、环烯基、芳基和非芳族稠合碳环基等。

“环烷基”是碳原子数为3～16、优选碳原子数为3～12、更优选碳原子数为4～8的碳环基，包含例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。

“环烯基”包含在上述环烷基的环中的任意位置具有1个以上双键的基团，可以列举例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环己二烯基等。

“芳基”包含苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别优选是苯基。

“非芳族稠合碳环基”包含选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”中的2个以上的环状基稠合而成的基团，可以列举例如茚满基、茚基、四氢萘基、芴基、金刚烷基等。

作为“碳环基”的优选方式，可以列举环烷基、芳基和非芳族稠合碳环基，具体地，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基等。

“碳环低级烷基”、“碳环低级烷基氧基”、“碳环低级烷基硫基”、“碳环低级烷基氨基”、“碳环氧基”、“碳环羰基”、“碳环氨基羰基”的碳环部分也与上述“碳环基”同样。其中，“碳环低级烷基”特别的优选方式为苄基。

“碳环低级烷基氧基”的优选方式可以列举苄基氧基。

“碳环低级烷基硫基”的优选方式可以列举苄硫基。

“碳环低级烷基氨基”的优选方式可以列举苄基氨基。

“碳环氧基”的优选方式可以列举苯基氧基。

“碳环羰基”的优选方式可以列举苯基羰基。

“碳环氨基羰基”的优选方式可以列举苯基氨基羰基。

作为“杂环基”，包含在环内具有1个以上任意选自O、S和N中的相同或不同的杂原子的杂芳基、非芳族杂环基、2环的稠合杂环基、3环的稠合杂环基等的杂环基。

“杂芳基”可以列举吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、***基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等的5～6元芳族环基。

“非芳族杂环基”可以列举二噁烷基、硫杂丙环基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氧杂硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、硫化环戊烷、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢吖庚因基、四氢二氮杂草基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二氧戊环基等。

“2环的稠合杂环基”可以列举吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并***基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、磺胺吡啶并吡啶基、***并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二噁茂基、苯并二乙噁嗪二酮、色烷基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二噁英基、二氢苯并噁庚英基、二氢苯并二噁庚英基、二氢噻吩并二噁英基等。

“3环的稠合杂环基”可以列举咔唑基、吖啶基、氧杂蒽基、吩噻嗪基、酚噻噁基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基、四氢咔唑基等。

作为“杂环基”的优选方式，可以列举5～6元的杂芳基或非芳族杂环基、3环的稠合杂环基。

“杂环低级烷基”、“杂环低级烷基氧基”、“杂环低级烷基硫基”、“杂环低级烷基氨基”、“杂环氧基”、“杂环羰基”、“杂环氨基羰基”的杂环部分也与上述“杂环基”同样。其中，“杂环低级烷基”特别优选的方式是吡啶基甲基。

“杂环低级烷基氧基”的优选方式可以列举吡啶基甲基氧基。

“杂环低级烷基硫基”的优选方式可以列举吡啶基甲硫基。

“杂环低级烷基氨基”的优选方式可以列举吡啶基甲基氨基。

“杂环氧基”的优选方式可以列举吡啶基氧基。

“杂环羰基”的优选方式可以列举吡啶基羰基。

“杂环氨基羰基”的优选方式可以列举吡啶基氨基羰基。

“将步骤B和步骤C连续地进行”是指步骤B结束后，不进行步骤B的产物的离析操作（例如晶析过滤收集、蒸馏等）、萃取操作或柱层析纯化等，而实施步骤C的意思。进行步骤B的反应容器与进行步骤C的反应容器可以相同或不同。

“可被取代基组E取代的低级烷基”是指“低级烷基”为未取代，或结合1个或多个化学上可允许的选自取代基组E中的取代基。结合多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。可以列举例如甲基、氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、和

[化116]

等。

“可被取代基组E取代的碳环基”是指“碳环基”为未取代，或结合1个或多个化学上可允许的选自取代基组E中的取代基。结合多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。包含例如氟苯基、二氟苯基、甲氧基氟苯基等。

“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”是指“碳环基”和/或“低级烷基”为未取代，或结合1个或多个化学上可允许的选自取代基组E中的取代基。结合多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。包含例如4-氟苄基、2，4-二氟苄基、4-甲氧基2-氟苄基、4-甲氧基苯基二氟甲基等。

“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”、“可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基”、“可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基”、和“可被取代基组E取代的低级烯基”也为同样的意思。

“可被取代基组F取代的碳环基”是指“碳环基”为未取代，或结合1个或多个化学上可允许的选自取代基组F中的取代基。结合多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。包含例如氟苯基、二氟苯基、甲氧基氟苯基等。

“可被取代基组F取代的碳环低级烷基氧基”是指“碳环基”部分为未取代，或结合1个或多个化学上可允许的选自取代基组F中的取代基。结合多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。包含例如氟苄基氧基、二氟苄基氧基、甲氧基氟苄基氧基等。

“可被取代基组F取代的杂环基”、“可被取代基组F取代的杂环低级烷基氧基”、“可被取代基组F取代的碳环低级烷基硫基”、“可被取代基组F取代的杂环低级烷基硫基”、“可被取代基组F取代的碳环低级烷基氨基”、“可被取代基组F取代的杂环低级烷基氨基”、“可被取代基组F取代的碳环氧基”、“可被取代基组F取代的杂环氧基”、“可被取代基组F取代的碳环羰基”、“可被取代基组F取代的杂环羰基”、“可被取代基组F取代的碳环氨基羰基”、和“可被取代基组F取代的杂环氨基羰基”也是同样的意思。

“-N（R^3e）₂中２个R^3e可与相邻的N原子一起形成杂环基”例如包含以下所示的式子等。

[化117]

“氨基保护基”只要是一般的氨基保护基即可，可以列举例如Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green（John Wiley ＆ Sons）中记载的氨基保护基。优选是叔丁基氧基羰基、苄基氧基羰基。

“羧基保护基”只要是一般的羧基保护基即可，可以列举例如Protective Groupsin Organic Synthesis，Theodora W Green（John Wiley ＆ Sons）中记载的羧基保护基。优选列举甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基等。

X^d中的“铵阳离子的平衡阴离子”可以列举卤素^-、CH₃COO^-、HCOO^-、NO₃ ^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、HO^-、Ph-SO₃ ^-、CH₃-Ph-SO₃ ^-、CH₃-SO₃ ^-、PO₄ ^3-、SO₄ ^2-或HSO₄ ^-等。优选是卤素^-、CH₃COO^-、NO₃ ^-、SO₄ ^2-。阴离子为2价或3价时，表示通过分别结合2分子或3分子的NH₄ ^＋阳离子，而形成不带电的状态。

作为NH₄ ^＋X^d-的具体例子，可以列举NH₄ ^＋Cl^-、NH₄ ^＋CH₃COO^-、（NH₄ ^＋）₂SO₄ ^2-、（NH₄ ^＋）₃PO₄ ^3-等。

“离去基团”表示通过亲核反应而离去的取代基，可以列举卤素、-O-SO₂-CH₃、-O-SO₂-CF₃、-O-SO₂-Ph或-O-SO₂-Ph-CH₃等。优选是卤素。

（其中，Ph表示苯基）。

盐可以列举碱性盐或酸性盐。

碱性盐可以列举例如钠盐、钾盐、锂等的碱金属盐；钙盐、镁盐等的碱土类金属盐；

铵盐；三甲基胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、甲葡胺盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐等的脂肪族胺盐；N，N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺盐等的芳烷基胺盐；

吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等的杂环芳族胺盐；

四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等的季铵盐；精氨酸盐、赖氨酸盐等的碱性氨基酸盐等。

酸性盐可以列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等的无机酸盐；醋酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等的有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等的酸性氨基酸等。

羧基和羟基中的盐优选是碱性盐，更优选是碱金属盐。作为特别优选的盐的例子，可以列举钠盐、锂盐、钾盐等。作为最优选的盐的例子，可以列举钠盐。

胺部位中的盐优选的酸性盐，更优选是无机酸盐。作为优选的盐的例子，可以列举盐酸盐、硫酸盐等。

以下对于本发明的制造方法进行说明。

（步骤A）

本步骤是如以下反应式所示的、使化合物（X1）与化合物（V1）反应，而得到含有化合物（X2）的溶液的步骤。

其中“溶液”是指化合物（X2）处于溶解状态的物质，但也包含化合物（X2）没有完全溶解而分散的悬浮液状态的物质，或浆液状态的物质。以下，本说明书中的“溶液”全部同样地包含悬浮液状态的物质、或浆液状态的物质。

[化118]

（式中，各符号的定义与上述相同）

化合物（X1）是市售的试剂，或可利用公知的方法得到。

R^1d为卤素时，通过在溶剂中，加入可被取代基组E取代的低级醇、可被取代基组E取代的碳环低级烷基醇、可被取代基组E取代的杂环低级烷基醇、或（R^1e）₃Si-OH等的醇试剂，并根据需要在碱存在下进行亲核取代反应，也可以得到R^1d为可被取代基组E取代的低级烷基氧基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基、或-OSi（R^1e）₃的化合物（X1）。

作为R^1d中的“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基等。优选是甲氧基。

作为R^1d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基”的例子，可以列举苄基氧基、乙氧苯基氧基、2，4-二氟苄基氧基、4-甲氧基苄基氧基等。优选为苄基氧基。

作为R^1d中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基”的例子，可以列举吡啶基甲基氧基等。

R^1d的优选方式为氢、氯、溴、甲氧基、苄基氧基。

R^1d为-OSi（R^1e）₃时，R^1e的优选方式为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。

作为R^2d中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。

作为R^2d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”的例子，可以列举苄基、4-甲氧基苄基等。

作为R^2d中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基等。

R^2d的优选方式为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基等。

作为上述的用于得到（X1）的亲核取代反应的反应溶剂，优选是非质子性的溶剂。可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二***、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮或、它们的混合溶剂等。

作为上述的碱，只要是可进行醇试剂的脱质子化的碱即可，可以列举例如正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂等。

碱的量相对于R^1d为卤素的化合物（X1）约为1.0～3.0摩尔当量。

醇试剂的量相对于R^1d为卤素的化合物（X1）约为0.5～1.5摩尔当量。

反应温度通常为0℃～回流温度，优选室温～50℃。

反应时间通常为10分钟～50小时，优选1～4小时。

化合物（V1）可以作为市售的试剂得到，或利用公知的方法得到。

作为P^d中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、三氟甲基等。P^d的优选方式为甲基。

作为R^3d中的“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基、乙氧基等。

在R^3d为-N（R^3e）₂时，作为R^3e中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、三氟甲基等。

R^3d的优选方式为-N（CH₃）₂、-OCH₃、或吡咯烷基。

作为上述反应的溶剂，可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二***、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮或、它们的混合溶剂等。

化合物（V1）的使用量相对于化合物（X1）约为1.0～3.0摩尔当量，或可将化合物（V1）用作溶剂。

反应温度通常为0℃～回流温度，优选室温。

反应时间通常为30分钟～50小时，优选2～8小时。

化合物（X2）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。

（步骤A’）

化合物（X2）也可以通过下述所示的反应而得到。

[化119]

（式中，R^5d为卤素、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、或-O-SO₂-R^5e，以及其它各符号的定义与上述相同）

化合物（Z1）可以是市售的试剂，或利用公知的方法得到。

R^2d的优选方式是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基等。

R^3d为-N（R^3e）₂时，作为R^3e中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、三氟甲基等。

R^3d的优选方式为-N（CH₃）₂、-OCH₃、或吡咯烷基。

化合物（Z2）可以是市售的试剂，或利用公知的方法得到。

作为R^1d中的“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基等。优选为甲氧基。

作为R^1d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基”的例子，可以列举苄基氧基、苯乙基氧基、2，4-三氟苄基氧基、4-甲氧基苄基氧基等。优选为苄基氧基。

R^1d的优选方式为氢、氯、溴、甲氧基、苄基氧基。

作为R^5d的优选方式，可以列举氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等。

化合物（Z2）的使用量相对于化合物（Z1）约为1.0～3.0摩尔当量。

反应温度通常为-10℃～回流温度，优选室温。

反应时间通常为10分钟～10小时，优选1～4小时。

根据需要，添加叔胺。作为叔胺，可以列举吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉等。

（步骤B）

本步骤是如以下反应式所示、根据需要在碱存在下使化合物（X2）和化合物（V2）反应而得到含有化合物（X3）或其盐的溶液的步骤。

[化120]

（式中，各符号的定义与上述相同）

作为R^1d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基”的例子，可以列举苄基氧基、乙氧苯基氧基、2，4-三氟苄基氧基、4-甲氧基苄基氧基等。优选为苄基氧基。

R^1d的优选方式是氢、氯、溴、甲氧基、苄基氧基。

作为R^3e中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、三氟甲基等。

R^3d的优选方式为-N（CH₃）₂、-OCH₃、或吡咯烷基。

化合物（V2）可以作为市售的试剂得到，或利用公知的方法得到。

作为R^4d中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。

作为R^4d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”的例子，可以列举苄基、4-甲氧基苄基等。

作为R^4d中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基等。

作为R^4d的优选方式，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基等。特别优选是甲基、乙基。

作为R^5d的优选方式，可以列举氯、溴、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等。特别优选是氯、甲氧基、乙氧基。

作为反应溶剂，可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮或、它们的混合溶剂等。

碱可以列举例如正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂等。

碱的使用量相对于化合物（X2）约为1.0～5.0摩尔当量。

化合物（V2）的使用量相对于化合物（X2）约为1.5～5.0摩尔当量，或可将化合物（V2）用作溶剂。

反应温度通常为-80℃～回流温度，优选为-20℃～50℃。

反应时间通常为30分钟～50小时，优选2～12小时。

化合物（X3）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来进行离析。

（步骤B’）

本步骤是如以下反应式所示的、根据需要在碱存在下使化合物（X2）与化合物（V2）和化合物（V2’）反应而得到化合物（X4’）或其盐的步骤。

[化121]

（式中，各符号的定义与上述相同）

式（X2）和（V2）中的、R^1d、R^2d、R^3d、R^4d、和R^5d的例子以及优选方式分别与上述同样。

反应溶剂可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮或、它们的混合溶剂等。

碱的使用量相对于化合物（X2）约为1.0～5.0摩尔当量。

化合物（V2）的使用量相对于化合物（X2）约为1.0～3.0摩尔当量，或可将化合物（V2）用作溶剂。

反应温度通常为-80℃～回流温度，优选-20℃～30℃。

反应时间通常为10分钟～10小时，优选30分钟～4小时。

接着在上述的反应液中加入化合物（V2’）并使其反应。

化合物（V2’）的例子，可以列举醋酸铵、氯化铵、溴化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、甲酸铵、硝酸铵、氢氧化铵、磷酸铵、NH₄ ^＋BF₄ ^-、NH₄ ^＋PF₆ ^-、NH₄ ^＋Ph-SO₃ ^-、NH₄ ^＋CH₃-Ph-SO₃ ^-、NH₄ ^＋CH₃-SO₃ ^-、等。优选是醋酸铵、氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、甲酸铵。（其中，Ph表示苯基。）

化合物（V2’）的使用量相对于化合物（X2）约为1.0～3.0摩尔当量。

反应温度通常为0℃～回流温度，优选20℃～80℃。

反应时间通常为10分钟～10小时，优选30分钟～4小时。

化合物（X4’）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来进行离析。

（步骤C）

本步骤是如以下反应式所示的、使化合物（X3）或其盐、与化合物（V3）或其盐反应而得到化合物（X4）或其盐的步骤。

[化122]

（式中，各符号的定义与上述相同）

式（X3）中的、R^1d、R^2d、和R^4d的例子以及优选方式分别与上述、步骤B中的记载同样。

化合物（V3）可以作为市售的试剂得到，或利用公知的方法得到。

作为R^6d中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举HC（＝O）-CH₂-、CH（-OH）₂-CH₂-、CH₃O-CH（-OH）-CH₂-、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、HO-CH₂-CH（-OH）-CH₂-、

[化123]

等。

作为R^6d中的“可被取代基组E取代的低级烯基”的例子，可以列举CH₂＝CH-CH₂-。

反应溶剂可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇或、它们的混合溶剂等。

化合物（V3）的使用量相对于化合物（X3）约为1.0～2.0摩尔当量。

反应温度通常为0℃～回流温度，优选为20℃～70℃。

反应时间通常为30分钟～50小时，优选2～12小时。

生成的化合物（X4）的R^6d不为HC（＝O）-CH₂-、CH₃O-CH（-OH）-CH₂-或、CH（-OH）₂-CH₂-等的醛基或具有其等效物的基团时，可以利用Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W Green（John Wiley ＆ Sons）中记载的将醛基的保护基去保护的方法、或国际公开第2006/116764号小册子、或国际公开第2006/088173号小册子等中公开这样的公知方法，而转化为作为醛基或具有其等效物的基团的、HC（＝O）-CH₂-、CH₃O-CH（-OH）-CH₂-或、CH（-OH）₂-CH₂-等。

例如在化合物（X4）的R^6d为二甲氧基乙基时，可以通过在含有化合物（X4）的溶液中加入酸而转化为HC（＝O）-CH₂-。酸没有特别限定，可以列举盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、马来酸、草酸等。酸的使用量相对于化合物（X4）为2.0～10.0摩尔当量。醋酸或甲酸可作为溶剂使用，也可与上述酸混合来使用。

反应温度通常为约0℃～80℃，优选10℃～40℃。

反应时间通常为30分钟～50小时，优选2～12小时。

氨基通过氨基保护基被保护时，也可以利用Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W Green（John Wiley ＆ Sons）中记载的将氨基的保护基去保护的方法、或公知的方法，得到去保护了的化合物。进行去保护反应的顺序可以适时地改变。

R^6d为氨基保护基时，在将化合物（X4）的氨基保护基进行去保护反应后，可在下面的步骤中与以下所示的步骤C’同样地，使化合物（V3’）与其反应，而得到化合物（X4）。

化合物（X4）也可以利用一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但在没有离析的情况下也可以用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来离析。

（步骤C’）

本步骤是如以下反应式所示的、根据需要在碱存在下、使化合物（X4’）或其盐与化合物（V3’）反应而得到化合物（X4）或其盐的步骤。

[化124]

（式中，各符号的定义与上述相同）

式（X4’）和（V3’）中的、R^1d、R^2d、R^4d和R^6d的例示以及优选方式分别与步骤B’和步骤C同样。

L^d的“离去基团”可以列举卤素、-O-SO₂-CH₃、-O-SO₂-CF₃、-O-SO₂-Ph或-O-SO₂-Ph-CH₃等。优选是卤素。（其中，Ph表示苯基）

生成的化合物（X4）的R^6d不具有HC（＝O）-CH₂-、CH₃O-CH（-OH）-CH₂-或、CH（-OH）₂-CH₂-等的醛基或其等效物时，转化为醛基或其等效物的方法也与上述同样。

反应溶剂可以列举例如乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮或、它们的混合溶剂等。

碱可以列举碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、甲醇钠、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、DBU（1，8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯）等。

碱的使用量相对于化合物（X4’）约为1.0～5.0摩尔当量。

化合物（V3’）的使用量相对于化合物（X4’）约为1.0～4.0摩尔当量，或可将化合物（V3’）用作溶剂。

反应温度通常为0℃～回流温度，优选为20℃～80℃。

反应时间通常为30分钟～24小时，优选为1～8小时。

化合物（X4）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来进行离析。

（步骤D）

本步骤是如以下反应式所示的、根据需要在酸存在下、使化合物（X4）或其盐与化合物（V5）或化合物（V5’）反应而得到化合物（X5）或化合物（X5’）、或其盐的步骤。

[化125]

（式中，R^1d、R^2d、R^4d与上述意思相同，R^6d为HC（＝O）-CH₂-、CH₃O-CH（-OH）-CH₂-或、CH（-OH）₂-CH₂-等的醛基或、其等效物。R^6d不为上述醛基或其等效物时，进行上述步骤C中记载的方法。）

式（X4）以及式（X5）和（X5’）中的、R^1d、R^2d、和R^4d的例示以及优选方式分别与上述同样。

化合物（V5）和化合物（V5’）为市售的试剂。

反应溶剂可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮、或、它们的混合溶剂等。

酸可以列举醋酸、三氟醋酸、甲酸、甲磺酸等。酸的使用量相对于化合物（X4）为0.5～3.0摩尔当量。

化合物（V5）和化合物（V5’）的使用量相对于化合物（X4）约为1.0～2.0摩尔当量，或可将化合物（V5）和化合物（V5’）用作溶剂。

在上述反应中，通过根据需要加入1.0～5.0摩尔当量的醇试剂，有反应率提高的情况。醇试剂优选是甲醇、乙醇、异丙醇等，特别优选是甲醇。

反应温度通常为20℃～回流温度，优选60℃～80℃。

反应时间通常为30分钟～24小时，优选1～8小时。

化合物（X5）或化合物（X5’）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来进行离析。

（步骤E）

本步骤是如以下反应式所示的、使化合物（X5）或化合物（X5’）或其盐、与化合物（V6）或其盐反应而得到化合物（X6）或化合物（X6’）的步骤。

[化126]

（式中，R^1d和R^2d与上述意思相同，R^X为可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基）。

作为R^X中的“可被取代基组E取代的碳环基”的例子，可以列举苯基、2，4-二氟苯基、环己基等。

作为R^X中的“可被取代基组E取代的杂环基”的例子，可以列举吡啶基、吗啉基、异噁唑基等。

作为R^X中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”的例子，可以列举苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二氟苄基等。

作为R^X中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基、异噁唑基甲基等。

作为R^X中的“可被取代基组E取代的碳环基”、“可被取代基组E取代的杂环基”、“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”、以及“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”的取代基组E的优选例子，可以列举卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基羰基氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基等。更优选的例子可以列举卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基等。进一步优选的例子可以列举卤素、低级烷基、低级烷基氧基等。最优选为卤素。

R^X的优选方式是“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”或“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”，更优选的方式是“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”，进一步优选的方式是“可被卤素取代的碳环低级烷基”，最优选的方式是2，4-二氟苄基。

R^1d为氢时，通过使用N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、硫酰氯等的卤化剂，可以变换为适当的卤素。

R^1d根据反应基质的反应性可以适当选择，可以适当更换各反应的顺序。

R^2d为氢时，通过进行羧基与化合物（V6）的一般的脱水缩合反应（例如缩合剂使用法、酰氯化物形成法、酸酐形成法等），可以转化为化合物（X6）或化合物（X6’）。例如通过在二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺-N-羟基苯并***、4-（4、6-二甲氧基-1、3、5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物、2-（7-氮杂-1H-苯并***-1-基）-1、1、3、3-四甲基脲六氟磷酸盐、WSC等的脱水缩合剂存在下、在0℃～60℃、优选10℃～40℃使其反应1小时～48小时、优选1小时～24小时，可以得到作为酰胺化合物的化合物（X6）或化合物（X6’）。

R^2d不为氢时，通过进行羧基保护基的一般的去保护反应，而转化为羧基。对于生成的羧基和化合物（V6），通过进行与上述同样的脱水缩合反应，可以转化为化合物（X6）或化合物（X6’）。羧基保护基例如可以列举Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green（John Wiley ＆ Sons）中记载的羧基保护基。优选列举甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基等。

R^2d为“可被取代基组E取代的低级烷基”时，通过使用化合物（V6）进行氨解反应，也可以转化为化合物（X6）或化合物（X6’）。

化合物（X6）或化合物（X6’）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来进行离析。

化合物X6和化合物X6’可以通过进行以下的步骤E’和步骤D’来得到。

[化127]

（式中，R^1d、R^2d、R^4d、R^6d、和R^X与上述意思相同，R^6d为HC（＝O）-CH₂-、CH₃O-CH（-OH）-CH₂-或、CH（-OH）₂-CH₂-等的醛基或其等效物。R^6d不为上述醛基或其等效物时，进行上述步骤C中记载的方法）。

（步骤E’）

本步骤是使化合物（X5）或化合物（X4）或其盐、和化合物（V6）或其盐反应而得到化合物（X4’’）的步骤。

R^1d、R^2d、R^4d和R^X的例示以及优选的方式分别与上述同样。

R^2d为氢时，通过进行羧基与化合物（V6）的一般的脱水缩合反应（例如缩合剂使用法、酰氯化物形成法、酸酐形成法等），可以转化为化合物（X4’’）。例如通过在二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺-N-羟基苯并***、4-（4、6-二甲氧基-1、3、5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物、2-（7-氮杂-1H-苯并***-1-基）-1、1、3、3-四甲基脲六氟磷酸盐、WSC等脱水缩合剂的存在下、在0℃～60℃、优选在10℃～40℃反应1小时～48小时、优选1小时～24小时，可以得到作为酰胺化合物的化合物（X6）。

R^2d不为氢时，通过进行羧基保护基的一般的去保护反应，转化为羧基。通过对于生成的羧基和化合物（V6），进行与上述同样的脱水缩合反应，可以转化为化合物（X4’’）。羧基保护基可以列举例如Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green（John Wiley ＆ Sons）中记载的羧基保护基。优选列举甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基等。特别优选甲基。

R^2d为“可被取代基组E取代的低级烷基”时，通过使用化合物（V6）进行氨解反应，也可以转化为化合物（X4’’）。

（步骤D’）

该步骤是对于上述步骤E’中得到的化合物（X4’），根据需要在酸存在下、使化合物（V5）或化合物（V5’）与其反应，而得到化合物（X6）或化合物（X6’）、或其盐的步骤。

（步骤F）

本步骤是如以下反应式所示的、由化合物（X6）或化合物（X6’）得到化合物（Y1）或化合物（Y2）或其盐的步骤。

[化128]

（式中，各符号的定义与上述相同）

R^X中的例子以及优选的方式与上述意思相同。

R^1d为可被取代基组E取代的低级烷基氧基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基、或-OSi（R^1e）₃时，可以通过例如进行Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green（John Wiley ＆ Sons）中记载的公知的羟基去保护反应，而转化为羟基。

具体地，R^1d为甲基氧基时，可以通过使用（CH₃）₃-Si-I、BBr₃、BF₃・Et₂O等的试剂，转化为羟基。R^1d为苄基氧基时，可以通过使用Pd-C/H₂气体、Raney-Ni试剂等，而转化为羟基。R^1d为-OSi（CH₃）₃时，可以通过使用四甲基氟化铵试剂而转化为羟基。

R^1d为卤素时，可以通过使三甲基硅醇钾或三甲基硅醇锂与其反应、加入无机酸的水溶液，而转化为羟基。作为其它条件，氢氧化钠/水（Bioorganic Medicinal ChemistryLetters，17，1713，2007）、氢氧化钾/三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd₂dba₃）/二叔丁基芳基膦（Journal of the American Chemical Society，128，10694，2006）、磷酸钾水合物（K₃PO₄・H₂O）/三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd₂dba₃）/三叔丁基膦（Tetrahedoron Letters，48，473，2007）也可以作为卤素向羟基的转换反应来列举。这样，原料的R^1d为卤素时，可直接进行衍生物化，因此与实施醇的保护和/或去保护反应的方法相比，反应步骤数减少，可以构筑更为有利的工业制法。

R^1d为氢时，通过使N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、或硫酰氯等的卤化剂与其反应，将R^1d变换为卤素后，与上述同样地使三甲基硅醇钾或三甲基硅醇锂反应，加入无机酸的水溶液，由此也可以转化为羟基。因此，根据反应基质的反应性，可以适当地选择这些R^1d。

应予说明，在上述步骤中，可以适当地更换各反应的顺序。

化合物（Y1）或化合物（Y2）可以利用一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）来离析。

化合物（Y1）和化合物（Y2）可以分别根据期望的方法而形成盐。盐优选是碱性盐，更优选是钠盐、钾盐、锂等的碱金属盐。最优选的例子可以列举钠盐。

化合物（Y1）和化合物（Y2）的盐在将化合物（Y1）和化合物（Y2）溶解于有机溶剂或、有机溶剂和水的混合液中，加入碱水溶液或有机碱并进行搅拌时，可析出。溶解时，根据需要进行加热，使盐析出时根据需要进行冷却。

有机溶剂可以使用例如乙醇、甲醇、异丙基醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷等。

在本发明中，优选通过将上述的各步骤任意地组合，可以得到化合物（Y1）或化合物（Y2）或其盐。另外在各步骤之前和/或之后，也可以将本领域技术人员公知的1或2种以上的化学反应适当组合。

以下列举本发明的实施例和试验例来进而详细地说明本发明，但本发明不受这些限定。实施例中使用的各符号的意思如以下所述。

Me：甲基

Et：乙基

Bn：苄基

Ph：苯基

DMI：二甲基咪唑啉酮

THF：四氢呋喃

WSC：N-乙基-N’-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺

HATU：O-（7-氮杂苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐

DBU：1，8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

HOBt：1-羟基苯并***

NBS：N-溴琥珀酰亚胺。

实施例1

[化129]

第一步骤

在叔戊醇钠 (2.55 g, 23.2 mmol) 的THF （4 ml）悬浮液中、在氮氛围下于室温加入苄基醇（1.00 g, 9.25 mmol）的THF (3 ml）溶液，在40℃搅拌2小时。将该反应液用冰浴冷却，在0-10℃滴加化合物1A (1.53 g, 10.2 mmol) 的THF (3 ml）溶液。将反应液在室温下搅拌2小时后，加入2N盐酸（15 ml），用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的油状物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 4:1, v/v) 纯化，得到为油状物的化合物1B 1.89 g（收率92 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.56 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.59 (2H, s),7.27-7.42 (5H, m)。

第二步骤

将化合物1B (1.80 g, 8.1 mmol) 溶解在1,4-二噁烷 (18 mL) 中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛 (1.45 g, 12.2 mmol) ，在室温下搅拌6小时。将反应液在减压下浓缩后，将残留物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 1:4, v/v) 纯化，得到为油状物的化合物1C1.77 g （收率79 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.90 (3H, br), 3.25 (3H, br), 3.69 (3H, s), 4.45 (2H,s), 4.59 (2H, s), 7.24-7.40 (5H, m), 7.73 (s, 1H)。

第三步骤

在三颈烧瓶中在氮氛围下加入叔丁醇钠 (2.55 g, 23.2 mmol)、草酸二甲酯（639mg, 5.41 mmol）、DMI （3 ml），向其中在25-30℃滴加化合物1C （0.50 g, 1.80 mmol）的DMI （2 ml）溶液。在室温下搅拌7小时后，加入2N盐酸（10 ml），在室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯萃取2次，将合并的萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 2:1～1:1, v/v) 纯化，得到为白色结晶的化合物1D 488 mg （收率85 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.32-7.40(3H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 8.50 (1H, s)。

实施例2

[化130]

第一步骤

在叔戊醇钠 (1.67 g, 15.2 mmol) 的DMI （4 ml）悬浮液中，在氮氛围下于室温下加入苄基醇（0.66 g, 6.1 mmol）的DMI (3 ml）溶液，在40℃搅拌2小时。将该反应液在冰浴中冷却，在0-10℃滴加化合物2A (1.10 g, 6.68 mmol)的DMI (3 ml）溶液。将反应液在0-5℃搅拌2小时，在室温下搅拌3小时后，加入2N盐酸（15 ml），用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的油状物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 4:1, v/v) 纯化，得到为油状物的化合物2B 1.29 g （收率90 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.54 (2H, s), 4.14 (2H, s),4.17 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.59 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m)。

第二步骤

将化合物2B (9.73 g, 41.2 mmol) 溶解在甲苯 (45 mL) 中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛 (7.36 g, 61.8 mmol) ，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的油状物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 1:1～3:7, v/v) 纯化，得到为油状物的化合物2C 7.90 g （收率66 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (3H, br), 3.22 (3H, br),4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.45 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.22-7.40 (5H, m), 7.73(1H, s)。

第三步骤

在三口烧瓶中、在氮氛围下加入叔丁醇钠 (495 mg, 5.15 mmol)、DMI （2 ml），向其中在25-30℃滴加草酸二甲酯（608 mg, 5.15 mmol）、化合物2C （0.50 g, 1.72 mmol）的DMI （3 ml）溶液。在室温下搅拌4小时后，加入2N盐酸（10 ml），在室温下搅拌15小时。将甲苯萃取2次，将合并的萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 2:1, v/v) 纯化，得到为白色结晶的化合物2D 420 mg （收率74 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.39 (2H, q, J= 7.2Hz), 5.34 (2H, s), 7.30-7.41 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 8.48 (1H, s)。

实施例3

[化131]

第一步骤

在化合物3A (5.0 g, 30.4 mmol) 中在0℃冷却下滴加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(4.9 ml, 36.5 mmol) 。在0℃搅拌1小时后，在反应液中加入乙酸乙酯100ml，用0.5N盐酸水(50 ml)洗涤。将水层分液，用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 1:1 (v/v) → 乙酸乙酯) 纯化，得到为油状物的化合物3B 4.49 g（收率67 %）。

¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.90 (3H, br s), 3.29 (3H, brs), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, s), 7.81 (1H, s)。

第二步骤

将六甲基二硅基胺基锂（1.0M 甲苯溶液, 49 ml, 49.0 mmol）用四氢呋喃 (44 ml)稀释，向其中在-78℃冷却下、滴加化合物3B (4.49 g, 20.4 mmol)的四氢呋喃 (10 ml)溶液后，滴加草酰氯单乙酯 (3.35 g, 24.5 mmol)的四氢呋喃 (10 ml) 溶液。在-78℃搅拌2小时后，升温至0℃。在反应液中加入2N盐酸，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取 (200 mlx 2)，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 7:3→5:5→0:10 (v/v)) 纯化，得到为白色固体的化合物3C 1.77 g （收率31 %）。

¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.36-1.46 (6H, m), 4.35-4.52 (8H, m), 8.53 (1H, s)。

第三步骤

在化合物3C (300 mg, 1.09 mmol) 的乙醇 (6 ml) 溶液中在0℃加入氨基乙醛缩二甲醇 (0.13 ml, 1.20 mmol)，在0℃搅拌1小时30分钟，在室温搅拌18小时，接着在60℃搅拌4小时。将反应液在减压下蒸馏除去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 5:5→0:10 (v/v)) 纯化，得到为油状物的化合物3D 252 mg （收率64 %）。

¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.36-1.47 (6H, m), 3.42 (6H, s), 3.90 (2H, d, J = 5.2Hz), 4.37 (3H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, s)。

第四步骤

在化合物3D (1.02 g, 2.82 mmol)的甲酸（10 ml）溶液中加入62%-H₂SO₄ (892 mg,5.64 mmol) ，在室温下搅拌16小时。在减压下蒸馏除去甲酸，在残渣中二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节成pH=6.6。将二氯甲烷层分液，将水层用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为黄色油状物的化合物3E 531.8 mg。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.49 (6H, m), 4.27-4.56 (4H, m), 4.84 (2H, s),8.10 (1H, s), 9.72 (1H, s)。

第五步骤

在化合物3E (531 mg, 1.68 mmol)的甲苯 (5 ml) 溶液中加入甲醇（0.20 ml, 5.0mmol）、(R)-3-氨基-丁烷-1-醇 (179 mg, 2.0 mmol)、醋酸 (0.096 ml, 1.70 mmol) ，进行4小时的加热回流。将反应液冷却至室温后，用氯仿稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水层用氯仿萃取。合并氯仿层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（氯仿-甲醇 100∶0→90∶10) 纯化，得到为褐色油状物的化合物3F 309.4 mg。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (3H, d, J = 7.1 Hz),1.55-1.61 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.03 (1H, d,J = 2.5 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 13.2, 6.3 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 13.2, 3.8Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00-5.05 (1H, m), 5.31 (1H, dd, J = 6.4, 3.9Hz), 8.10 (1H, s)。

第六步骤

在化合物3F (159 mg, 0.47 mmol) 的1,2-二甲氧基乙烷（2 ml）溶液中加入三甲基硅醇钾（333 mg, 2.34 mmol），在室温下搅拌7小时。在反应液中加入1N-盐酸和饱和食盐水，利用氯仿萃取。合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，得到为橙色粉末的化合物3G 34.4 mg （收率25%）。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 3.5 Hz), 1.58-1.65 (1H, m), 2.26-2.30(1H,m), 4.06-4.10 (2H, m), 4.31 (1H, dd, J = 13.8, 5.6 Hz), 4.48 (1H, dd, J =13.6, 3.9 Hz), 5.03 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 8.44(1H, s), 12.80 (1H, s), 14.90 (1H, s)。

第七步骤

将化合物3G（16 mg, 0.054 mmol）和2,4-二氟苄基胺（17 mg, 0.12 mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（1 ml）中，加入N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂-苯并***-1-基)脲六氟磷酸盐 (HATU) (53 mg, 0.14 mmol) 和N-甲基吗啉（0.031 ml, 0.28 mmol），在室温下搅拌16小时。追加2,4-二氟苄基胺（17 mg, 0.12 mmol）、HATU (64 mg, 0.17 mmol) 和N-甲基吗啉（0.037 ml, 0.34 mmol），进一步在室温下搅拌16小时。在反应液中加入0.5N-盐酸，利用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用0.5N-盐酸洗涤，接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用制备高效液相色谱法纯化，得到为橙色固体的化合物3H 12.5 mg （收率55 %）。

1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.55-1.60 (1H, m), 2.01-2.05 (1H, m), 3.92-3.94 (1H, m), 4.04 (1H, t, J = 12.6 Hz), 4.38-4.41 (1H,m), 4.57-4.60 (1H, m), 4.81-4.83 (1H, m), 5.46-5.49 (1H, m), 7.08-7.11 (1H,m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 15.3, 8.7 Hz), 8.53 (1H, s), 10.38(1H, s), 12.53 (1H, s)。

实施例4

[化132]

第一步骤

在化合物4A (10.0 g, 76.8 mmol) 中，在0℃冷却下滴加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(12.2 ml, 92.2 mmol)。在0℃搅拌1小时30分钟，接着在室温下搅拌2小时30分钟后，在反应液中加入乙酸乙酯100ml，将溶剂蒸馏除去。将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 5:5→0:10 (v/v)) 纯化，得到为油状物的化合物4B 12.45 g （收率88 %）。

¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.04 (6H, br s),4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, s)。

第二步骤

将六甲基二硅基胺基锂（1.0M 甲苯溶液, 24 ml, 24.0 mmol）用四氢呋喃 (20 ml)稀释，向其中在-78℃冷却下、滴加化合物4B (1.85 g, 10.0 mmol)的四氢呋喃 (5 ml) 溶液后，滴加草酰氯单乙酯 (1.34 ml, 12.0 mmol)的四氢呋喃(5 ml) 溶液。在-78℃搅拌2小时后，在反应液中加入2N-盐酸，在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 75:25→455:5 (v/v)) 纯化，得到为褐色油状物的化合物4C 1.03 g （收率43 %）。

¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.33-4.47 (4H, m), 7.19 (1H, s), 8.54 (1H, s)。

第三步骤

在化合物4C (680 mg, 2.83 mmol) 的乙醇 (6.8 ml) 溶液中在0℃加入氨基乙醛缩二甲醇 (0.34 ml, 3.11 mmol) ，在室温下放置16小时。将反应液在减压下蒸馏除去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 90∶10 (v/v)) 纯化，得到为油状物的化合物4D 875 mg （收率94 %）。

¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.40(6H, s), 4.33 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.37 (4H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (1H, t, J =4.7 Hz), 7.06 (1H, s), 8.17 (1H, s)。

第四步骤

在化合物4D (2.68 g, 8.18 mmol) 的N,N-二甲基甲酰胺 (10 ml) 溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.46 g, 8.18 mmol) ，在室温下搅拌48小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 90∶10 (v/v)) 纯化，得到为油状物的化合物4E 2.83 g （收率85 %）。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz),3.42 (6H, s), 3.90 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 (3H,q, J = 14.3 Hz), 4.54 (3H, s), 4.57 (3H, t, J = 5.4 Hz), 8.19 (1H, s)。

第五步骤

在化合物4E (2.23 g, 5.49 mmol) 的甲酸（15 ml）溶液中加入62%-H₂SO₄ (1.74 g,10.98 mmol)，在室温下搅拌8小时。加入0.5N-氢氧化钠水溶液（120 ml），用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为白色粉末的化合物4F 1.31 g。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.46 (6H, m), 4.33-4.48 (4H, m), 4.82 (2H, s),8.11 (1H, s), 9.71 (1H, s)。

第六步骤

在化合物4F (1.31 g, 3.64 mmol) 的甲苯 (13 ml) 溶液中加入甲醇（0.44 ml,10.9 mmol）、(R)-3-氨基-丁烷-1-醇 (389 mg, 4.36 mmol)、醋酸 (0.21 ml, 3.64mmol)，加热回流3小时。将反应液冷却至室温后用氯仿稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水层用氯仿萃取。合并氯仿层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（氯仿-甲醇 100∶0→90∶10) 纯化，得到为油状物的化合物4G 1.58 g。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, d, J = 5.7 Hz), 1.56-1.60 (1H, m), 2.19-2.24(1H, m), 3.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.11 (1H, dd, J= 13.3, 6.7 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 13.3, 3.9 Hz), 4.36 (3H, q, J = 7.1 Hz),4.49-4.56 (1H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 5.34 (1H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz), 8.07(1H, s)。

第七步骤

在化合物4G (300 mg, 0.78 mmol) 的1,2-二甲氧基乙烷（3 ml）溶液中加入三甲基硅醇钾（249 mg, 1.95 mmol），在室温下搅拌1小时。补加三甲基硅醇钾（249 mg, 1.95mmol），进一步在60℃搅拌1小时。在反应液中加入1N-盐酸和饱和食盐水，利用氯仿萃取。合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，得到为黄色粉末的化合物3G 100.3 mg（收率43%）。

实施例5

[化133]

第一步骤

将化合物5A (598 mg, 4.09 mmol) 和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛 (488 mg, 4.09mmol) 溶解在甲苯（1 ml）中，在室温下搅拌11小时。将反应液在减压下蒸馏除去溶剂，所得的残渣（含有化合物5B）在不纯化的情况下用于第二步骤。

第二步骤

使叔丁醇钠 (400 mg, 4.16 mmol)悬浮在二甲基咪唑啉酮 (5 ml) 中，向其中加入第一步骤中得到的粗产物的二甲基咪唑啉酮 (5 ml) 溶液后，滴加草酸二甲酯(983 mg,8.32 mmol)的THF (10 ml) 溶液，在室温下搅拌45分钟。将反应液倒入2N 盐酸-甲醇 (20ml)中，在0℃搅拌20分钟。加入水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，将所得的残渣用硅胶柱层析纯化，得到化合物5C 222 mg （收率：由5A计算为22 %）。

¹H-NMR (CDCl₃)δ:3.91 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.05 (3H, s), 8.50 (1H, s)。

实施例6

[化134]

第一步骤

将六甲基二硅基胺基锂（1.0M 甲苯溶液, 12 ml, 12.0 mmol）用四氢呋喃 (11 ml)稀释，向其中在-78℃冷却下、滴加化合物6A (1.46 g, 5.0 mmol)的四氢呋喃 (2 ml) 溶液后，滴加草酰氯单乙酯 (0.67 ml, 6.0 mmol)的四氢呋喃 (2 ml) 溶液。在-78℃搅拌2小时后，在反应液中加入醋酸铵 (500 mg) 和醋酸 (10 ml) ，在65℃搅拌1小时30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 55:45→45:55 (v/v)) 纯化，得到为黄色固体的化合物6B 505.1 mg。将其用异丙基醚-己烷 (1:2) 洗涤，在减压下干燥，由此得到为黄色结晶的化合物6B 416.8 mg （收率24 %）。

¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.40(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.20 (2H, s), 7.33-7.41 (3H,m), 7.49-7.52 (2H, m), 8.76 (1H, s), 11.61 (1H, br s)。

第二步骤

在化合物6B (51.8 mg, 0.15 mmol) 的N,N-二甲基甲酰胺 (1 ml) 溶液中添加碳酸铯 (73.3 mg, 0.23 mmol) 和溴代乙醛缩二甲醇(38.0 mg, 0.23 mmol)，在室温下搅拌一夜。补加碳酸铯 (73.3 mg, 0.23 mmol) 和溴代乙醛缩二甲醇(38.0 mg, 0.23 mmol)，进一步在100℃搅拌20分钟。在反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 50:50→30:70 (v/v)) 纯化，得到为无色油状物的化合物6C 35.3 mg （收率54%）。

¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.39(6H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J =7.2 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.30 (2H, s), 7.31-7.37 (3H, m), 7.43-7.46(2H, m), 8.12 (1H, s)。

实施例7

[化135]

第一步骤

将化合物6A（291 mg, 1.0 mmol）和草酸二甲酯(354 mg, 3.0 mmol)溶解在二甲基咪唑啉酮 (1.4 ml) 中，向其中加入甲醇钠 (28%-甲醇溶液、0.30 ml , 1.5 mmol)，在室温下搅拌2小时。向其中加入1,3-二恶茂烷-2-基-甲胺 (154 mg, 1.5 mmol) 和醋酸（0.29ml, 5.0 mmol），在室温下搅拌38小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，将所得的残渣用硅胶柱层析（己烷-乙酸乙酯 33：67→15:85) 纯化，得到为淡黄色油状物的化合物6C’ 294.8 mg （收率70 %）。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.73-3.75 (2H, m), 3.81 (3H,s), 3.82-3.85 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz),5.14 (1H, t, J = 2.3 Hz), 5.32 (2H, s), 7.34-7.37 (3H, m), 7.44-7.46 (2H, m),8.14 (1H, s)。

实施例8

[化136]

第一步骤

在化合物8A (900 mg, 2.60 mmol) 的乙醇 (5 ml) 溶液中加入氨基乙醛缩二甲醇(7.80 mmol) ，在室温下搅拌22小时。在反应液中加入乙酸乙酯 (5 ml)和水 (5 ml)，用乙酸乙酯 (5ml) 萃取。将有机层用水 (10ml) 洗涤后，蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 2：1) 纯化，得到为无色油状物的化合物6C 0.37g （收率33 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.90 (1H, s), 7.45-7.43 (5H, m), 5.30 (2H, s), 4.51(1H, t, J = 5.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91(2H, d, J = 5.1 Hz), 3.46 (6H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (3H, t, J =7.1 Hz)。

第二步骤

在化合物6C (433.5 mg, 1.0 mmol) 的甲酸（4 ml）溶液中加入62%-H₂SO₄ (316mg, 2.0 mmol) ，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入二氯甲烷，用0.5N-氢氧化钠水溶液（12 ml）洗涤，将水层用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为黄色泡状物的化合物8C 207.6 mg （收率51%）。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz),4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.79 (2H, s), 5.34 (2H,s), 7.31-7.53 (5H, m), 8.05 (1H, s), 9.67 (1H, s)。

第三步骤

在化合物8C (202.6 mg, 0.50 mmol) 的甲苯 (2 ml) 溶液中加入甲醇（0.061 ml,1.5 mmol）、(R)-3-氨基-丁烷-1-醇 (53.5 mg, 0.60 mmol)、醋酸 (0.029 ml, 0.50mmol) ，加热回流3小时。将反应液冷却至室温后加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水层用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（氯仿-甲醇 100∶0→91:9) 纯化，得到为黄色泡状物的化合物8D 161.6 mg （收率78 %）。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.49-1.54 (1H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 3.96-3.97 (2H, m), 4.03 (3H, dd, J =13.3, 5.9 Hz), 4.17 (3H, dd, J = 13.3, 3.7 Hz), 4.41 (3H, q, J = 7.1 Hz),5.01 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 5.9, 3.9 Hz), 5.33 (2H, d, J =10.1 Hz), 5.39 (2H, d, J = 9.9 Hz), 7.33-7.36 (3H, m), 7.68-7.70 (2H, m),8.05 (1H, s)。

第四步骤

将化合物8D（50 mg, 0.12 mmol）溶解在四氢呋喃-甲醇（0.5 ml - 0.5 ml）中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液（0.36 ml, 0.36 mmol），在室温下搅拌2小时。在反应液中加入1N-盐酸并将pH调整至2.5，将其用氯仿萃取。合并氯仿层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为淡黄色泡状物的化合物8E 46.2 mg （收率99 %）。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.53-1.56 (1H, m), 2.16-2.18(1H, m), 3.98-3.99 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 13.3, 5.9 Hz), 4.29 (1H, dd, J= 13.4, 3.5 Hz), 5.02 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 5.5, 3.9 Hz),5.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.34-7.39 (3H, m),7.60-7.62 (2H, m), 8.33 (1H, s), 15.02 (1H, s)。

第五步骤

将化合物8E（50 mg, 0.13 mmol）和2,4-二氟苄基胺（20.5 mg, 0.14 mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（1 ml）中，加入N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂-苯并***-1-基)脲六氟磷酸盐（HATU） (64 mg, 0.17 mmol) 和N-甲基吗啉（0.037 ml, 0.34 mmol），在室温下搅拌16小时。补加HATU (64 mg, 0.17 mmol) 和N-甲基吗啉（0.037 ml, 0.34 mmol），进一步在室温下搅拌16小时。在反应液中加入水，利用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（氯仿-甲醇 100∶0→95:5) 纯化，得到为黄色油状物的化合物8F 48.4 mg （收率73 %）。

1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (4H, d, J = 7.1 Hz), 1.50-1.55 (1H, m), 2.16-2.18(1H, m), 3.98-3.99 (2H, m), 4.11 (1H, dd, J = 13.4, 6.0 Hz), 4.24 (1H, dd, J= 13.5, 3.9 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.01-5.04 (1H, m), 5.19 (1H, dd, J= 6.0, 3.9 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.79-6.87 (2H, m), 7.31-7.43 (4H, m), 7.63-7.65 (2H, m), 8.36 (1H, s), 10.42 (1H,s)。

实施例9

[化137]

第一步骤

在双颈烧瓶中、氮氛围下将化合物9C (291.3 mg, 10 mmol)溶解在DMI (1.4 mL)中，加入草酸二甲酯（354.3 mg, 3.0 mmol）、甲醇钠(28%-甲醇溶液 0.3 mL, 1.5 mmol)，在室温下搅拌2小时。向其中加入2-(氨基甲基)-1,3-二噁烷 (154.7 mg, 1.5 mmol) 和醋酸(0.29 mL, 5.0 mmol) ，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入乙酸乙酯 (50mL) ，用水(20 mL)、10%-氯化铵水溶液 (20mL)、水 (20mL)、饱和食盐水 (20 mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯 1:1→1:3, v/v)纯化，得到为白色结晶的化合物9C’ 99.0 mg （收率25 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.14 (1H, s), 7.44-7.42 (5H, m), 5.29 (2H, s), 5.12(1H, s), 4.19 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.83-3.70 (2H, m), 3.83 (2H, s)。

实施例10

[化138]

第一步骤

将化合物10A（944 mg, 2.33 mmol）和2,4-二氟苄基胺 (401 mg, 2.80 mmol)混合，加入甲醇（2 mL），在60℃搅拌1小时，接着在95℃搅拌1.5小时。追加2,4-二氟苄基胺 (401mg, 2.80 mmol) ，进一步在95℃搅拌3小时。在反应液中加入10%-柠檬酸水溶液，利用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸馏除去后，将所得的残渣用硅胶柱层析纯化，得到化合物10B 310 mg （收率25 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.41 (6H, s), 3.82 (3H, s), 4.04 (2H, d, J = 4.9 Hz),4.49 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.28 (2H, s), 6.79-6.89(2H, m), 7.29-7.46 (5H, m), 8.44 (1H, s), 10.45 (1H, t, J = 5.5 Hz)。

实施例10中得到的化合物10B与实施例3的第四步骤同样地将缩醛部位转换为醛基，使（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇与其反应，进行作为醇的保护基的苄基的去保护反应（例：Pd-C/H₂气体），由此可以衍生为目的化合物（Y1）或（Y2）。

实施例11

[化139]

第一步骤

将化合物11A (12.8 g, 89.4 mmol) 和吡啶(8.50 g, 107 mmol)的二氯甲烷 (90mL) 溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边用50分钟滴加苄氧基乙酰氯 (19.8 g, 107mmol) 的二氯甲烷 (90 mL) 溶液。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，缓慢用60分钟升高至15℃，加入冰水。将二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液水洗3次，用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的油状物用于硅胶柱层析进行纯化。首先用正己烷洗脱，接着用正己烷-乙酸乙酯 (1:1, v/v)洗脱。将目的的级分浓缩时，得到为油状物的 22.2 g 的化合物11B。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 2.90(3H,brs), 3.24(3H, brs), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 4.45(2H, s), 4.58(2H, s), 7.25-7.38(5H, m), 7.72(1H, s)。

实施例11中得到的化合物11B可以与实施例6同样地用于下面的反应。

实施例12

[化140]

第一步骤

在化合物12A (2.0 g, 6.3 mmol) 的甲醇 (20 mL) 浆液中于室温下滴加氨基乙醛缩二甲醇(0.72 g, 6.9 mmol)后，在加热回流下搅拌6小时。反应结束后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶层析(正己烷：乙酸乙酯 = 3 : 17 (v/v)) 纯化，得到为无色油状物的化合物12B 2.26 g (收率88%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.38 (6H, s), 3.81 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 4.7 Hz),3.93 (3H, s), 4.47 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.29 (2H, s), 7.29-7.37 (3H, m),7.42-7.44 (2H, m), 8.15 (1H, s)。

应予说明，化合物12B在减压浓缩条件下干固，在5℃静置约2个月时，为油状物，没有结晶化，但作为各种研究的结果，通过反复进行乙酸乙酯的添加和浓缩，可以结晶化，可作为白色结晶离析。

第二步骤

在化合物12B (525 mg, 1.3 mmol) 的甲酸 (3.7 mL) 溶液中在室温下滴加62%硫酸水溶液 (307 mg, 1.9 mmol) ，在相同温度下搅拌3小时。反应结束后冷却至5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液 (24.5 g) 进行中和后，利用二氯甲烷 (5 mL×4) 萃取。在减压下将溶剂蒸馏除去后，在所得的残渣中加入甲苯 (5.2 mL) ，进一步在室温下依次滴加甲醇 (125mg, 3.9 mmol)、(R)-3-氨基-丁烷-1-醇 (127 mg, 1.4 mmol)、醋酸 (78 mg, 1.4 mmol)。升温至90℃，搅拌3小时后，放冷至室温后，添加水 (2 mL) ，利用乙酸乙酯 (10 mL×2) 萃取。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶层析(氯仿：甲醇 = 97：3 (v/v)) 纯化，得到为白色泡状物的化合物12C 418 mg (收率81%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.50 (2H, dd, J = 13.9, 2.3Hz), 2.11-2.20 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.96 (1H, brs), 4.02 (1H, dd, J = 13.4, 5.8 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 13.4, 3.8 Hz), 5.04-4.96 (1H, m), 5.16 (1H, dd, J = 6.1, 4.1 Hz), 5.35 (2H, dd, J = 22.8, 10.1Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.07 (1H, s)。

第三步骤

在化合物12C (171 mg, 0.43 mmol) 的甲苯 (3.4 mL) 浆液中在室温下滴加2,4-二氟苄基胺 (75mg, 0.52 mmol)、醋酸 (31 mg, 0.52 mmol) 后，升温至100℃，搅拌7小时。反应结束后，在减压下将溶剂蒸馏除去后，将所得的残渣用硅胶层析(氯仿：甲醇 = 97：3(v/v)) 纯化，得到为黄色结晶的化合物12D 150mg (收率69%)。

实施例13

[化141]

第一步骤

在化合物12B (539 mg, 1.3mmol) 的甲苯 (5.4 mL)悬浮溶液中在室温下加入2,4-二氟苄基胺 (209 mg, 1.4 mmol)、醋酸 (88mg, 1.4 mmol) 后，升温至90℃，搅拌7小时。反应结束后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶层析(正己烷：乙酸乙酯 = 3 : 7(v/v)) 纯化，得到为淡黄色油状物的化合物13C 666 mg (收率97%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.37 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 5.0 Hz),4.47 (1H, t, J = 5.0 Hz), 4.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.26 (2H, s), 6.78-6.86(2H, m), 7.30-7.42 (6H, m), 8.42 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 6.0 Hz)。

第二步骤

在化合物13C (666 mg, 1.3 mmol)的甲苯 (2.7 mL)、甲酸 (6.7 mL) 溶液中，在室温下添加62% 硫酸水溶液 (306 mg, 1.9 mmol) ，在相同温度下搅拌3小时。反应结束后冷却至5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液 (37.0 g) 进行中和后，利用乙酸乙酯 (10 mL×2) 萃取。在减压下将溶剂蒸馏除去后，在所得的残渣中加入甲苯 (6.7 mL) ，进一步在室温下依次滴加甲醇 (124 mg, 3.9 mmol)、(R)-3-氨基-丁烷-1-醇 (138 mg, 1.6 mmol)、醋酸(85 mg, 1.4 mmol)。升温至90℃，搅拌2小时搅拌后，放冷至室温后，添加水 (7 mL) ，用乙酸乙酯 (10 mL×2) 萃取。在减压下蒸馏除去溶剂，加入甲苯后，减压下蒸馏除去溶剂，直至内容量约为4.0g，使其浓缩晶析。将所得的黄色浆液过滤，得到为淡黄色结晶的化合物12D 429 mg (收率65%)。

实施例14

[化142]

第一步骤

在化合物14A (1.0 g, 7.1 mmol) 中、在室温下加入水 (2.5 mL)、氨基乙醛缩二甲醇(756 μL, 7.0 mmol)。在65℃搅拌1.5小时后，在100℃搅拌3.5小时。在浓缩干固后，加入水(5mL)时，结晶析出。加入2-丙醇 (10mL)并过滤。用2-丙醇 (5mL)洗涤，通风干燥后，得到化合物14B 0.98 g （收率76 %）的结晶。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.56 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.38 (1H, t, J = 4.9 Hz),7.16 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 2.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.31 (1H, d, J =7.3 Hz)。

第二步骤

将(R)-3-氨基-丁烷-1-醇（75.1 mg, 0.82 mmol）用2-丙醇 (1 mL)稀释，向其中加入化合物14B (100.6 mg, 0.56 mmol)。加入醋酸 (50μL)，在80℃搅拌16小时。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用反相柱层析（水-乙腈 95:5→70:30 (v/v)) 纯化，得到为油状物的化合物14C 42.0 mg （收率32 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (1H, m), 1.96 (1H, m),3.87 (1H, ddd, J = 11.6 Hz, 5.1 Hz, 2.3 Hz), 4.01 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J =13.6 Hz, 4.9 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 4.0 Hz), 4.79 (1H, m), 5.40 (1H,dd, J = 4.9 Hz, 4.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 7.4 Hz, 2.9 Hz), 6.77 (1H, d, J =2.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.4 Hz)。

第三步骤

在化合物14C (100.0 mg, 0.43 mmol)的乙腈 (1.5 mL)溶液中在室温下滴加 NBS(191.4 mg, 1.08 mmol)的乙腈 (1.5 mL)溶液，在室温下21小时（内40℃ 30 min）后，追加NBS (50.1 mg, 0.28 mmol)。在室温下搅拌2小时后，将溶剂蒸馏除去。将所得的残渣用反相柱层析（水-乙腈 95:5→40:60 (v/v)) 纯化，得到作为结晶的化合物14D 30.2 mg （收率18 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.53 (1H, m), 1.96 (1H, m),3.87 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 6.2 Hz), 4.45 (1H, dd,J = 13.5 Hz, 3.8 Hz), 4.74 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 6.2 Hz, 3.8 Hz), 8.50(1H, s)。

第四步骤

在化合物14D (5.11 mg, 0.013 mmol)的苄基醇 (0.5 mL)溶液中，在室温下加入1mol/L 苯甲基氧化钠 / 苄基醇 (100 μL, 0.1 mmol)，在90℃搅拌50分钟。将所得的反应液用反相柱层析（水-乙腈 95:5→40:60 (v/v)) 纯化，得到作为结晶的化合物14E 2.98mg （收率55 %）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.59 (1H, m), 1.93 (1H, m),3.84 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 5.5 Hz), 4.39 (1H, dd,J = 13.5 Hz, 4.0 Hz), 4.77 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5.32 (1H, dd, J = 5.5 Hz,3.5 Hz), 7.31 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.56 (2H, m), 8.38 (1H, s)。

实施例15A：利用化合物12C的结晶化进行的无水物结晶15A的获得

[化143]

在化合物12C (1.01 g, 2.53 mmol) 的乙酸乙酯 (4 mL) 溶液中，在室温下滴加氢醌(168 mg, 1.52 mmol) 的乙酸乙酯 (3 mL) 溶液。在相同温度下搅拌1小时后，将所得的浆液过滤，得到为淡黄色结晶的化合物15A 0.95g (收率81%)。化合物15A被确认为是化合物12C的1/2氢醌化物的结晶。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.50 (1H, dd, J = 14.2, 2.0Hz), 2.16 (1H, ddd, J = 21.8, 8.1, 5.8 Hz), 3.93 (3H, s), 3.94-3.97 (2H, m),4.02 (1H, dd, J = 13.2, 6.1 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 13.2, 3.5 Hz), 4.58 (1H,br s), 5.00 (1H, td, J = 6.7, 2.2 Hz), 5.16 (1H, dd, J = 6.1, 3.5 Hz), 5.34(2H, dd, J = 22.8, 10.1 Hz), 6.72 (1H, s), 7.32 (3H, dt, J = 18.9, 5.4 Hz),7.66 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.07 (1H, s)。

实施例15B：利用化合物15A的结晶化进行的水合物结晶15B的获得

[化144]

在化合物15A (50 mg)中、在室温下加入水 (500 μl)，在相同温度下搅拌1小时后，在70℃搅拌2小时。然后，将所得的浆液过滤，得到为淡黄色结晶的化合物15B。化合物15B被确认为化合物12C的1/2水＋1/2氢醌化物的结晶。

实施例16

粉末X射线衍射图形的测定

各实施例中得到的结晶的粉末X射线衍射测定根据日本药局方的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法，用以下的测定条件进行。

（装置）

Bruker公司制D-8Discover。

（操作方法）

对于样品，利用以下的条件进行测定。

测定法：反射法

光源的种类：Cu真空管

使用波长：CuKα射线

管电流：40mA

管电压：40Kv

样品板：玻璃

X射线的入射角：3°和12°

作为化合物3H的非对映异构体的A-5和B-5的制造方法以下示于参考例中。

参考例1

[化145]

第一步骤

在化合物A-1(4.39 g, 9.33 mmol)和(R)-3-氨基丁-1-醇(998 mg. 11.2 mmol)的甲苯(90 ml)溶液中加入醋酸(180 mg, 3.00 mmol)，在50 ℃搅拌90分钟。放冷至室温后，将反应液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到4.29 g 粗产物A-2。

第二步骤

使上述步骤中得到的粗产物A-2溶解在乙醇(40 ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(20 ml)，在相同温度下搅拌2小时。将反应液用2N盐酸水溶液中和，直至形成pH7，直接将溶剂蒸馏除去。使所得的粗产物A-3用甲苯(100 ml)共沸，在不纯化的情况下用于下面的步骤。

第三步骤

在上述步骤中得到的粗产物A-3的DMF (100 ml)溶液中，在室温下加入HOBt (1.65 g,12.2 mmol)和WSC HCl (2.34 g, 12.2 mmol)，在相同温度下搅拌15小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液进行3次水洗后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，进行纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯 (3:7, v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目的的级分浓缩后，使所得的油状物溶解在乙酸乙酯中，将二异丙基醚用于不良溶剂，使其结晶化。过滤收集所得的结晶，再次使其溶解在乙酸乙酯中，进行重结晶时，得到1.84 g的化合物A-4。

¹HNMR (CDCl₃) δ: 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.88-1.96 (1H, m), 2.13-2.26(1H, m), 3.90-4.17 (4H, m), 4.42-4.47 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz),5.12-5.17 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.33 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.77-6.87 (2H, m), 7.27-7.42 (4H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 8.35 (1H, s), 10.41 (1H,t, J = 5.7 Hz)。

第四步骤

由化合物A-4，进行段落[0177]的步骤F中记载的羟基去保护反应，由此得到化合物A-5。

¹HNMR (DMSO-d₆) δ:1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.85-1.92 (1H, m), 1.50-1.75(1H, m), 4.02-4.09 (3H, m), 4.28-4.34 (1H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.64(1H, dd, J = 3.9 Hz, 12.6 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 9.3 Hz), 7.06 (1H,ddd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 8.4 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 8.43(1H, s), 10.37 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.37 (1H, brs)。

参考例2

[化146]

在第一步骤中，使(S)-3-氨基丁-1-醇与化合物A-1反应，用与参考例1同样的方法得到化合物B-5。

产业可利用性

通过利用本发明的制造方法，可以将目前需要例如16或11个步骤的具有HIV整合酶抑制活性的化合物的制造步骤数缩短为优选8或6个步骤。由此本发明可作为有效率的工业上的制造方法适用，从而具有产业上的可利用性。

Claims

1.（U1）所示的化合物或其溶剂化物的晶体，其在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角度（2θ）：11.2±0.2°、17.2±0.2°、17.7±0.2°、20.5±0.2°、22.0±0.2°、26.1±0.2°具有峰，

[化43]

（式中，Me表示甲基，和Bn表示苄基）。

2.（U2）所示的化合物或其溶剂化物的晶体，其在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角度（2θ）：7.3±0.2°、14.4±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°具有峰，

[化44]

（式中，Me表示甲基，和Bn表示苄基）。

3.（U2）所示的化合物或其溶剂化物的晶体，其在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角度（2θ）：7.2±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°、23.7±0.2°具有峰，

[化45]

（式中，Me表示甲基，和Bn表示苄基）。