CN110698473B - 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用 - Google Patents

哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110698473B
CN110698473B CN201910949570.8A CN201910949570A CN110698473B CN 110698473 B CN110698473 B CN 110698473B CN 201910949570 A CN201910949570 A CN 201910949570A CN 110698473 B CN110698473 B CN 110698473B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxy
pyrido
dioxo
pyrazine
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910949570.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110698473A (zh
Inventor
陈文腾
柯迪
刘双容
应智敏
罗峰
王思函
邵加安
俞永平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN201910949570.8A priority Critical patent/CN110698473B/zh
Publication of CN110698473A publication Critical patent/CN110698473A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110698473B publication Critical patent/CN110698473B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种哌嗪酮并羟基吡啶酮‑5‑羧基类化合物及制备和应用。通过在室温条件下，将1‑(2,2‑二羟基乙基)‑3‑羟基‑4‑氧代‑1,4‑二氢吡啶酮‑2,5‑二羧酸与胺、异腈一锅法反应一步合成哌嗪酮并羟基吡啶酮‑5‑羧基类化合物。本发明提供的制备方法具有反应条件温和，操作简单，时效快，无需金属催化剂，能同时引入多个取代基，产物易分离等优点，且反应收率高，适用范围广。本发明制备所得的哌嗪酮并羟基吡啶酮‑5‑羧基类化合物具有一定的RNA聚合酶抑制活性功能，可在制备抑制RNA聚合酶活性药物中的应用。所述结构通式为：

Description

哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用
技术领域
本发明属化合物的合成方法以及应用，主要涉及哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
哌嗪酮并羟基吡啶酮类化合物是药物设计常用母核之一，具有很好的金属螯合特性，如ViiV Healthcare公司研究开发的度鲁特韦是一种HIV整合酶抑制剂，主要通过分子结构中的哌嗪酮并羟基吡啶酮母核上的羰基以及羟基基团来螯合HIV整合酶活性位点中的镁离子，进而抑制HIV病毒嵌入宿主细胞DNA，该药物在2013年被FDA批准上市。流感病毒主要通过Cap-snatching机制来进行子代病毒RNA的复制,其中帽端依赖性内切酶是金属依赖性的核酸内切酶，能够将宿主细胞内的RNA切割成核酸片段供子代病毒RNA的合成使用，通过抑制帽端依赖性核酸内切酶可以起到抗流感的作用，代表性流感病毒抑制剂S-033188也含有哌嗪酮并羟基吡啶酮类的母核，因此这类母核的合成非常重要。但是这类母核的合成需要多步反应，例如S-033188的合成，是以3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为起始原料，经十三步反应合成最终的产物，这个从头合成的方法不仅耗时长、试剂昂贵，而且经过这么多步反应合成最终产物使得产物的收率极低。
发明内容
本发明的目的是提供一种哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物，其结构通式I为：
Figure GDA0002746445560000011
式I
其中：
R1为芳香族取代基或者脂肪族取代基，芳香族取代基包括苯基以及取代苯基，取代苯基包括邻、间、对位取代苯基，所述取代苯基上的取代基包括甲氧基、羟基、甲基、三卤素取代甲基、卤素、硝基，所述卤素选用氟、氯、溴；脂肪族取代基包括苄基、α取代苄基、芳基取代苄基、苯乙基、α取代苯乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基、环己基、α-三氟甲基乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-甲氧基乙基、3-吗啉环基丙基、甲氧羰甲基、α取代甲氧羰甲基，α取代苄基的α位取代基包括甲基、乙基、羟甲基；
R2为环己基、叔丁基。
本发明作为一种新的哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物，其结构选自如下任意一种：
2-苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸(实施例1)
2-对甲基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸(实施例3)
2-间甲基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸(实施例4)
2-邻甲基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸(实施例5)
2-对氟苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪 -7-羧酸(实施例6)
2-对氯苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪 -7-羧酸(实施例7)
2-对甲氧基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪-7-羧酸(实施例8)
2-邻羟基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸(实施例9)
2-间三氟甲基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-羧酸(实施例10)
2-苄基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸(实施例11)
2-(α-甲基苄基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪-7-羧酸(实施例12)
2-(2,4-二氟苄基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪-7-羧酸(实施例13)
2-苯乙基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7- 羧酸(实施例14)
(R)-2-(α-羟甲基苯乙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸(实施例15)
2-正丁基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7- 羧酸(实施例16)
2-环戊基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7- 羧酸(实施例17)
(S)-2-(α-三氟甲基乙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸(实施例18)
2-(2-羟基乙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪-7-羧酸(实施例19)
2-(2-甲氧基乙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪-7-羧酸(实施例20)
2-(3-吗啉基丙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪-7-羧酸(实施例21)
2-甲氧羰基甲基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪-7-羧酸(实施例22)
2-苄基-3-叔丁基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸(实施例23)。
本发明的另一个目的是提供了上述的哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
(1)将1-(2,2-二羟基乙基)-3-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶酮-2,5-二羧酸与胺、异腈溶解在质子或者非质子溶剂中，于室温反应，反应时间为0.5-2个小时，1-(2,2-二羟基乙基)-3-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶酮-2,5-二羧酸与胺、异腈的摩尔比为1:1.2:1.2；
所述的胺的结构式为：
Figure GDA0002746445560000031
其中R1为芳香族取代基或者脂肪族取代基，芳香族取代基包括苯基以及取代苯基，取代苯基包括邻、间、对位取代苯基，所述取代苯基上的取代基包括甲氧基、羟基、甲基、三卤素取代甲基、卤素、硝基，所述卤素选用氟、氯、溴；脂肪族取代基包括苄基、α取代苄基、芳基取代苄基、苯乙基、α取代苯乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环戊基、环己基、α-三氟甲基乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-甲氧基乙基、3-吗啉环基丙基、甲氧羰甲基、α取代甲氧羰甲基，α取代苄基的α位取代基包括甲基、乙基、羟甲基。
所述的异腈的结构式为：
Figure GDA0002746445560000032
其中R2为环己基、叔丁基；
(2)将步骤(1)所得到的反应液抽滤得到固体，即为目标化合物哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基。
本发明所述温度为室温。
本发明所述的质子或非质子性溶剂为甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、水。
本发明的在一个目的是提供所述哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物在制备抑制 RNA聚合酶活性药物中的应用。
本发明提供的合成方法，是在室温条件下，将1-(2,2-二羟基乙基)-3-羟基-4-氧代-1,4- 二氢吡啶酮-2,5-二羧酸与胺、异腈一锅法反应合成，反应条件温和，操作简单，时效快，无需金属催化剂，能同时引入多个取代基，产物易分离等优点，且反应收率高，适用范围广，为高效合成哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物提供了一种简单易行的方法。
本发明所述的哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物未见文献报道，其所述的合成方法也未见文献报道，本发明制备所得的哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物具有一定的RNA 聚合酶抑制活性。
本发明所提供的哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物合成方法具有以下特点：(1) 本发明无需借助金属催化剂；(2)反应收率高；(3)反应原料简便易得，多种底物结构均可耐受该反应条件，适用范围广。
具体实施方式
本发明将通过实施例作进一步的说明。
实施例1 2-苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000041
将1-(2,2-二羟基乙基)-3-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶酮-2,5-二羧酸(0.4mmol,103.6mg), 苯胺(0.48mmol,44μL),环己基异腈(0.48mmol,60μL)加入1mL的甲醇中，加料完毕后，室温反应1h，TLC监测反应。反应结束，抽滤得到白色固体，收率为78.2％。
White solid,m.p.203.6-204.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.42(s,1H),12.33(s, 1H),8.74(s,1H),8.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(d, J＝7.7Hz,2H),4.96(dd,J＝13.8,4.2Hz,1H),4.86(d,J＝12.9Hz,1H),4.75(d,J＝4.2Hz,1H), 3.51-3.43(m,1H),1.71-1.59(m,4H),1.54-1.49(m,1H),1.26-1.04(m,5H).13C NMR(125MHz, DMSO)δ172.2,165.8,165.5,163.3,153.0,140.8,139.5,129.4,128.3,126.1,120.0,112.8,59.6, 52.9,48.3,31.9(d,J＝3.7Hz),25.0,24.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C22H23N3O6+H)+:426.1660； found:426.1664。
实施例2实施例14的反应在不同反应条件下的收率情况比较
Figure GDA0002746445560000051
表 1
溶剂 转化率/％
甲苯 29.2
乙腈 100
二氯甲烷 94.4
乙酸乙酯 90.1
四氢呋喃 97.4
异丙醇 60.7
乙醇 98.8
甲醇 100
水 93.8
实施例3 2-对甲基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000052
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成对甲基苯胺，得到白色固体，收率为85.4％。
White solid,m.p.>250℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.43(s,1H),12.39(s,1H),8.74(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),4.95(dd, J＝13.7,4.2Hz,1H),4.85(dd,J＝13.9,2.1Hz,1H),4.70(dd,J＝4.3,2.0Hz,1H),3.49-3.43(m,1H), 2.33(s,3H),1.71-1.59(m,4H),1.53-1.49(m,1H),1.26-1.04(m,5H).13C NMR(125MHz, DMSO)δ172.2,165.8,165.5,163.3,152.9,140.8,137.9,136.9,129.9,125.9,120.0,112.8,59.7, 52.9,48.3,31.9(d,J＝6.2Hz),25.0,24.2,20.7.HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H25N3O6+H)+: 440.1816；found:440.1819。
实施例4 2-间甲基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000061
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成间甲基苯胺，得到类白色固体，收率为65.4％。
Off-white solid,m.p.201.5-202.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.42(s,1H),12.36 (s,1H),8.73(s,1H),8.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H), 7.14(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),4.85(dd,J＝14.0,2.1Hz,1H), 4.72(dd,J＝4.2,2.0Hz,1H),3.51-3.44(m,1H),2.33(s,3H),1.72-1.59(m,4H),1.53-1.49(m,1H), 1.28-1.06(m,5H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ172.2,165.9,165.5,163.2,152.9,140.8,139.4, 138.9,129.3,128.9,126.5,123.1,120.0,112.8,59.6,52.9,48.2,31.9(d,J＝8.7Hz),25.0,24.1,20.9. HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H25N3O6+H)+:440.1816；found:440.1816。
实施例5 2-邻甲基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000062
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成邻甲基苯胺，得到白色固体，收率为59.5％。
White solid,m.p.239.6-240.1℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.47(s,0.33H),15.42 (s,1H),12.30(s,1H),12.20(s,0.33H),8.76(s,1H),8.71(s,0.33H),8.30-8.28(m,1.33H), 7.49-7.47(m,0.33H),7.42(d,J＝7.8,1H),7.37-7.33(m,1.66H),7.32-7.27(m,1.33H),7.05(d,J＝ 7.9,1H),5.06(dd,J＝14.9,5.2Hz,0.33H),4.95(dd,J＝13.9,4.1Hz,1H),4.89(dd,J＝14.1,2.0Hz, 1H),4.82-4.78(m,0.66H),4.56(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),3.53-3.46(m,1H),3.39-3.37(m,0.33H), 2.30(s,3H),2.16(s,0.99H),1.73-1.58(m,4.33H),1.55-1.47(m,1.99H),1.27-1.03(m,6.66H), 0.95-0.88(m,0.33H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ172.2,172.2,165.9,165.6,165.5,165.3, 163.2,161.6,152.8,152.7,140.8,140.7,138.3,138.2,136.4,135.2,131.3,130.8,129.0,128.8, 127.4,127.2,127.0,126.5,120.2,120.0,112.8,112.8,59.7,58.8,52.8,52.6,48.2,48.0,31.9(d, J＝11.2Hz),31.7,25.0,25.0,24.2,24.1,17.6,17.4.HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H25N3O6+H)+: 440.1816；found:440.1814。
实施例6 2-对氟苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000071
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成对氟苯胺，得到白色固体，收率为70.4％。
White solid,m.p.202.9-203.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.39(s,1H),12.25(s, 1H),8.74(s,1H),8.40(d,J＝7.6 Hz,1H),7.40-7.34(m,4H),4.96(dd,J＝13.7,4.1Hz,1H),4.86 (dd,J＝13.9,2.2Hz,1H),4.73(dd,J＝4.2,2.1Hz,1H),3.49-3.43(m,1H),1.70-1.59(m,4H), 1.53-1.49(m,1H),1.26-1.04(m,5H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ172.2,165.7,165.5,163.3, 162.3(d,J＝243.7Hz),153.0,140.9,135.7,128.6(d,J＝8.7Hz),119.9,116.5(d,J＝23.7Hz), 112.8,59.8,52.9,48.3,31.9(d,J＝5.0Hz),25.0,24.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C22H22FN3O6+H) +:444.1565；found:444.1568。
实施例7 2-对氯苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000072
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成对氯苯胺，得到白色固体，收率为89.1％。
White solid,m.p.>250℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.37(s,1H),12.19(s,1H),8.74(s,1H),8.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(dt,J＝8.7,2.6Hz,2H),7.37(dt,J＝8.8,2.6Hz,2H), 4.96(dd,J＝13.8,4.1Hz,1H),4.86(dd,J＝14.0,2.2Hz,1H),4.75(dd,J＝4.2,2.2Hz,1H), 3.49-3.43(m,1H),1.70-1.60(m,4H),1.53-1.49(m,1H),1.26-1.05(m,5H).13CNMR(125MHz, DMSO)δ172.2,165.6,165.5,163.2,153.0,140.9,138.2,132.7,129.5,128.1,119.9,112.8,59.6, 52.9,48.3,31.9,25.0,24.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C22H22ClN3O6+H)+:460.1270；found: 460.1274。
实施例8 2-对甲氧基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000081
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成对甲氧基苯胺，得到类白色固体，收率为75.4％。
Off-white solid,m.p.249.6-250.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.44(s,1H),12.42 (s,1H),8.73(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(dt,J＝8.9,2.8Hz,2H),7.06(dt,J＝8.9,2.8Hz, 2H),4.95(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),4.84(dd,J＝14.0,2.1Hz,1H),4.68(dd,J＝4.3,2.0,1H),3.78(s, 3H),3.49-3.43(m,1H),1.71-1.60(m,4H),1.53-1.50(m,1H),1.26-1.03(m,5H).13C NMR(125 MHz,DMSO)δ172.2,165.9,165.5,163.5,158.9,152.9,140.8,132.1,127.5,120.0,114.6,112.8, 59.9,55.5,52.9,48.3,31.9(d,J＝7.5Hz),25.0,24.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H25N3O7+H)+: 456.1765；found:456.1771。
实施例9 2-邻羟基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000082
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成邻羟基苯胺，得到类白色固体，收率为61.5％。
Off-white solid,m.p.214.5-215.1℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.44(s,1H),12.36 (s,1H),10.12(s,1H),8.73(s,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.11(d,J ＝7.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.89(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.89-4.82(m,2H), 4.65-4.64(m,1H),3.48-3.41(m,1H),1.67-1.57(m,4H),1.52-1.48(m,1H),1.26-1.15(m,2H), 1.14-0.99(m,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ172.2,165.9,165.6,163.1,152.8,152.6,140.9, 130.0,128.3,125.8,120.1,119.4,117.0,112.8,58.8,52.9,48.2,31.9(d,J＝10.0Hz),25.1,24.2. HRMS(ESI):m/z calcd for(C22H23N3O7+H)+:442.1609；found:442.1600。
实施例10 2-间三氟甲基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢 -2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000091
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成间三氟甲基苯胺，得到白色固体，收率为59.9％。
White solid,m.p.187.9-188.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.35(s,1H),12.06(s, 1H),8.73(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),7.64(d, J＝7.7Hz,1H),4.99(dd,J＝13.8,4.1Hz,1H),4.89(dd,J＝13.9,2.4Hz,1H),4.84(dd,J＝4.1,2.3Hz, 1H),3.51-3.45(m,1H),1.69-1.58(m,4H),1.53-1.49(m,1H),1.26-1.04(m,5H).13C NMR(125 MHz,DMSO)δ172.2,165.7,165.4,163.2,153.0,141.0,140.0,130.9,130.5,130.4(q,J＝32.5Hz), 125.0(dd,J＝25.0,3.7Hz),123.3(dd,J＝18.7,2.5Hz),122.6,119.9,112.8,59.5,52.9,48.3,31.8 (d,J＝7.5Hz),25.0,24.2.HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H22F3N3O6+H)+:494.1533； found:494.1531。
实施例11 2-苄基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000092
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成苄胺，得到类白色固体，收率为75.0％。
Off-white solid,m.p.165.7-166.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.46(s,1H),12.52 (s,1H),8.65(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.30(m,5H),4.98(d,J＝15.2Hz,1H),4.74(d, J＝13.2Hz,1H),4.66(dd,J＝13.7,4.0Hz,1H),4.46(d,J＝2.6Hz,1H),4.38(d,J＝15.2Hz, 1H),3.34-3.31(m,1H),1.62-1.48(m,5H),1.23-0.97(m,5H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ 172.2,165.5,165.4,163.6,152.5,140.6,135.0,128.6,128.3,127.8,119.9,112.8,55.9,52.7,49.4, 48.1,31.9(d,J＝3.7Hz),25.1,24.1.HRMS(ESI):m/zcalcd for(C23H25N3O6+H)+:440.1816； found:440.1814。
实施例12 2-(α-甲基苄基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000101
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成α-甲基苄胺，得到类白色固体，收率为53.0％。
Off-white solid,m.p.186.7-187.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.49(s,1.6H),12.53(s,1.6H),8.61(s,1.6H),8.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,0.6H),7.44-7.28(m,8H), 5.92-5.85(m,1.6H),4.70-4.31(m,4.8H),3.42-3.41(m,1.6H),1.75-1.41(m,12.8H),1.25-0.98(m, 8H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ172.3,172.2,166.5,165.6,165.5,165.4,163.3,162.8,152.3, 152.2,140.4,140.3,139.1,136.8,128.9,128.5,128.2,128.1,127.9,127.1,120.4,120.3,112.7, 112.7,53.5,53.2,52.0,51.8,51.5,51.5,48.0,47.6,31.8,31.7,25.1,25.0,24.0,24.0,16.3,15.3. HRMS(ESI):m/z calcd for(C24H27N3O6+H)+:454.1973；found:454.1972。
实施例13 2-(2,4-二氟苄基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢 -2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000102
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成2,4-二氟苄胺，得到白色固体，收率为47.4％。
White solid,m.p.198.4-199.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.42(s,1H),12.43(s, 1H),8.66(s,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(q,J＝8.6Hz,1H),7.30(td,J＝10.2,2.3Hz,1H), 7.12(td,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.81(d,J＝15.0Hz,1H),4.74(dd,J＝14.0,1.9Hz,1H),4.67(dd, J＝13.7,4.2Hz,1H),4.60(d,J＝15.0Hz,1H),4.51(dd,J＝4.3,1.9Hz,1H),3.33-3.30(m,1H), 1.64-1.58(m,3H),1.56-1.47(m,2H),1.23-1.07(m,4H),1.06-0.97(m,1H).13C NMR(125MHz, DMSO)δ172.2,165.5,165.3,163.6,163.3(dd,J＝177.5,12.5Hz),161.3(dd,J＝180.0,12.5Hz), 152.5,140.7,132.7(dd,J＝10.0,5.0Hz),119.8,118.2(dd,J＝15.0,3.7Hz),112.8,111.7(dd, J＝21.2,3.7Hz),104.2(t,J＝26.2Hz),56.3,52.8,48.1,43.3(d,J＝2.5Hz),31.9(d,J＝11.2Hz),25.1, 24.1.HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H23F2N3O6+H)+:476.1628；found:476.1634。
实施例14 2-苯乙基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000111
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成苯乙胺，得到白色固体，收率为63.0％。
White solid,m.p.190.6-191.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.47(s,1H),12.55(s, 1H),8.63(s,1H),8.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.29-7.24(m,3H),4.72(d, J＝13.6Hz,1H),4.50(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),4.43(d,J＝4.2Hz,1H),3.92-3.87(m,1H), 3.48-3.43(m,1H),3.41-3.38(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.82-2.77(m,1H),1.74-1.51(m,5H), 1.26-1.12(m,5H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ172.2,165.8,165.5,163.2,152.5,140.6,138.2, 128.7,128.6,126.6,119.7,112.7,56.9,52.4,48.5,48.2,32.7,31.9(d,J＝2.5Hz),25.1,24.2. HRMS(ESI):m/z calcd for(C24H27N3O6+H)+:454.1973；found:454.1967。
实施例15(R)-2-(α-羟甲基苯乙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代 -1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000112
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成(R)-α-羟甲基苯乙胺，得到白色固体，收率为47.1％。
White solid,m.p.208.1-209.0℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.14(s,2H),8.60(s,1H),8.55(s,1H),8.51(d,J＝6.9Hz,1H),8.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.34-7.30(m,5H),7.26-7.22 (m,5H),5.19(s,1H),5.03(s,1H),4.82-4.70(m,5H),4.57(s,1H),4.39(d,J＝13.6Hz,1H),3.96 (d,J＝13.0Hz,1H),3.67-3.63(m,1H),3.56-3.53(m,2H),3.44-3.41(m,3H),3.16(dd,J＝14.6, 6.2Hz,1H),2.91(dd,J＝14.5,9.1Hz,1H),2.80-2.69(m,2H),1.73-1.60(m,8H),1.52-1.49(m,2H), 1.26-1.08(m,10H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ172.3,172.2,166.4,166.2,165.6,165.5,163.4, 163.4,152.5,140.5,140.4,137.8,137.8,128.9,128.8,128.6,126.6,126.6,120.1,119.7,112.6, 112.6,60.3,59.4,53.2,52.9,48.1,33.7,33.6,31.9(d,J＝5.0Hz),31.8,31.7,25.1,25.1,24.1,24.1. HRMS(ESI):m/zcalcd for(C25H29N3O7+H)+:484.2078；found:484.2080。
实施例16 2-正丁基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000121
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成正丁胺，得到白色固体，收率为50.3％。
White solid,m.p.155.8-156.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.50(s,1H),12.65(s, 1H),8.63(s,1H),8.39(d,J＝7.6Hz,1H),4.75(d,J＝13.9Hz,1H),4.66(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H), 4.50(d,J＝2.4Hz,1H),3.61-3.55(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.33-3.28(m,1H),1.74-1.71(m,1H), 1.69-1.63(m,3H),1.57-1.43(m,3H),1.34-1.27(m,2H),1.27-1.11(m,5H),0.90(t,J＝7.3Hz, 3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ172.2,166.0,165.6,163.2,152.4,140.5,119.8,112.7,56.2, 52.4,48.1,46.3,31.9(d,J＝5.0Hz),28.7,25.1,24.2,19.5,13.7.HRMS(ESI):m/z calcd for (C20H27N3O6+H)+:406.1973；found:406.1977。
实施例17 2-环戊基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000122
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成环戊胺，得到白色固体，收率为55.7％。
White solid,m.p.180.7-181.4℃.1H NMR(500 MHz,DMSO)δ15.52(s,1H),12.69(s, 1H),8.64(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),4.78-4.71(m,2H),4.63-4.57(m,2H),3.44-3.40(m,1H), 1.92-1.85(m,1H),1.75-1.51(m,11H),1.43-1.36(m,1H),1.29-1.08(m,5H).13C NMR(125MHz, DMSO)δ172.2,166.5,165.6,163.2,152.3,140.3,120.1,112.7,55.2,52.9,52.3,48.0,31.8(d, J＝6.2Hz),28.9,27.7,25.1,24.2(d,J＝8.7Hz),23.6,23.2.HRMS(ESI):m/z calcd for (C21H27N3O6+H)+:418.1973；found:418.1981。
实施例18(S)-2-(α-三氟甲基乙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8- 四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000123
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成(S)-α-三氟甲基乙胺，得到白色固体，收率为44.0％。
White solid,m.p.216.5-217.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.31(s,1H),11.90(s, 1H),11.86(s,1H),8.69(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H), 5.53-5.47(m,1H),5.38-5.32(m,1H),4.89(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),4.81-4.76(m,3H),4.69(dd, J＝14.0,4.4Hz,1H),4.64(dd,J＝13.7,3.9Hz,1H),3.46-3.42(m,1H),3.41-3.37(m,1H),1.74-1.61 (m,8H),1.52-1.50(m,2H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H),1.25-1.05(m,10H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ172.2,172.2,166.2,165.4,165.4,165.1,163.6,163.4,152.5,152.3, 140.9,140.6,120.1,119.9,112.6,112.6,53.5,53.1,52.7,51.7,48.1,48.0,31.9(q,J＝11.2Hz),30.4, 25.1,25.1,24.6,24.1(q,J＝9.6Hz),23.7,10.9,9.3.HRMS(ESI):m/z calcd for(C19H22F3N3O6+H) +:446.1533；found:446.1531。
实施例19 2-(2-羟基乙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000131
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成2-羟基乙胺，得到白色固体，收率为46.5％。
White solid,m.p.160.1-161.0℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.48(s,1H),12.58(s, 1H),8.65(s,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),5.01(t,J＝5.4Hz,1H),4.75(dd,J＝15.4,3.7Hz,1H), 4.66-4.62(m,2H),3.86-3.82(m,1H),3.63-3.54(m,2H),3.45-3.41(m,1H),3.15-3.10(m,1H), 1.73-1.71(m,1H),1.66-1.63(m,3H),1.53-1.51(m,1H),1.26-1.11(m,5H).13C NMR(125MHz, DMSO)δ172.2,165.8,165.5,163.4,152.5,140.6,119.7,112.8,58.2,57.2,52.6,48.9,48.2,32.0 (d,J＝6.2Hz),25.1,24.2(d,J＝5.0Hz).HRMS(ESI):m/z calcd for(C18H23N3O7+H)+:394.1609； found:394.1618。
实施例20 2-(2-甲氧基乙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢 -2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000141
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成2-甲氧基乙胺，得到白色固体，收率为54.6％。
White solid,m.p.195.3-196.0℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.42(s,1H),12.50(s, 1H),8.62(s,1H),8.25(d,J＝7.4Hz,1H),4.73(dd,J＝14.8,2.9Hz,1H),4.62-4.59(m,2H), 3.78-3.73(m,1H),3.55-3.41(m,4H),3.23(s,3H),1.75-1.51(m,5H),1.27-1.11(m,5H).13C NMR (125MHz,DMSO)δ172.2,165.7,165.5,163.4,152.4,140.6,119.8,112.8,69.4,58.1,57.4,52.9, 48.1,46.2,32.1(d,J＝6.2Hz),25.1,24.3(d,J＝10.0Hz).HRMS(ESI):m/z calcd for (C19H25N3O7+H)+:408.1765；found:408.1769。
实施例21 2-(3-吗啉基丙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢 -2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000142
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成3-吗啉基丙胺，得到类白色固体，收率为61.1％。
Off-white solid,m.p.249.8-250.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.49(s,1H),12.63 (s,1H),8.64(s,1H),8.41(d,J＝7.6Hz,1H),4.74(d,J＝12.7Hz,1H),4.66(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H), 4.53(d,J＝4.3Hz,1H),3.68-3.63(m,1H),3.58(t,J＝4.7Hz,4H),3.48-3.41(m,1H),3.29-3.23(m, 1H),2.37-2.26(m,6H),1.78-1.64(m,6H),1.55-1.50(m,1H),1.28-1.10(m,5H).13C NMR(125 MHz,DMSO)δ172.2,165.9,165.6,163.3,152.4,140.5,119.8,112.7,66.2,56.7,55.0,53.2,52.5, 48.2,45.1,32.0(d,J＝6.2Hz),25.1,24.2,23.5.HRMS(ESI):m/z calcd for(C23H32N4O7+H)+: 477.2344；found:477.2350。
实施例22 2-甲氧羰基甲基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000151
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成2-甲氧羰基甲胺，得到类白色固体，收率为54.4％。
Off-white solid,m.p.244.2-245.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.34(s,1H),11.94 (s,1H),8.67(s,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),4.85-4.81(m,1H),4.64-4.59(m,3H),4.12(d,J＝ 17.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.48-3.41(m,1H),1.69-1.50(m,5H),1.25-1.10(m,5H).13C NMR(125 MHz,DMSO)δ172.1,168.4,165.4,165.2,162.8,152.5,141.0,119.4,112.7,57.4,52.8,52.4,48.2, 47.7,32.0(d,J＝5.0Hz),25.1,24.2(d,J＝5.0Hz).HRMS(ESI):m/z calcd for(C19H23N3O8+H)+: 422.1558；found:422.1558。
实施例23 2-苄基-3-叔丁基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-羧酸
Figure GDA0002746445560000152
合成步骤同实施例1，只是将苯胺换成苄胺，环己基异腈换成叔丁基异腈，得到白色固体，收率为64.5％。
White solid,m.p.165.7-166.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ15.47(s,1H),12.55(s, 1H),8.69(s,1H),7.99(s,1H),7.38-7.32(m,5H),4.97(d,J＝14.9Hz,1H),4.76(d,J＝13.7Hz, 1H),4.63(d,J＝14.1Hz,1H),4.46(s,1H),4.37(d,J＝14.9Hz,1H),1.11(s,9H).13C NMR(125 MHz,DMSO)δ172.2,165.5,163.7,152.5,140.5,135.0,128.6,128.3,127.8,120.0,112.8,98.3, 56.2,52.9,50.7,49.4,28.0.HRMS(ESI):m/z calcd for(C21H23N3O6+H)+:414.1660；found: 414.1652。
实施例24 RNA聚合酶抑制活性
通过报告质粒转染细胞后检测Luciferin底物荧光强度以反映Luciferase表达量的方法，检测基因调控作用，先以荧光素为底物检测萤火虫荧光素酶，后以肠腔素为底物检测海肾荧光素酶，同时抑制Firefly Luciferase的催化反应，实现双荧光素酶报告基因检测。Rennilla Luciferase作用为校正转染效率的内参，以消除孔间细胞数量和转染效率的差异，Firefly luciferase催化Luciferin发光波长为560nm,Renilla luciferase催化Coelenterazine发光波长为 465nm，结果见表2。
表2
化合物编号 10μM浓度下的抑制率％
实施例1 3.38
实施例3 -11.83
实施例4 6.38
实施例5 15.14
实施例6 20.02
实施例7 27.10
实施例8 -11.45
实施例9 1.96
实施例10 26.13
实施例11 24.19
实施例12 20.98
实施例13 4.44
实施例14 19.73
实施例15 44.56
实施例16 6.14
实施例17 7.03
实施例18 0.42
实施例19 6.62
实施例20 20.68
实施例21 -4.81
实施例22 13.14
实施例23 26.56

Claims (2)

1.一种哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物，其特征在于，结构为通式I：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
选自下述化合物：
2-邻甲基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸，
2-对氟苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸，
2-对氯苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸，
2-间三氟甲基苯基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸，
2-苄基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸，
2-(α-甲基苄基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸，
2-苯乙基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸
(R)-2-(α-羟甲基苯乙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸，
2-(2-甲氧基乙基)-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸，
2-甲氧羰基甲基-3-环己基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸，
2-苄基-3-叔丁基氨基羰基-9-羟基-1,8-二氧代- 1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-羧酸。
2.根据权利要求1所述的化合物在制备抑制RNA聚合酶活性药物中的应用。
CN201910949570.8A 2019-10-08 2019-10-08 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用 Active CN110698473B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910949570.8A CN110698473B (zh) 2019-10-08 2019-10-08 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910949570.8A CN110698473B (zh) 2019-10-08 2019-10-08 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110698473A CN110698473A (zh) 2020-01-17
CN110698473B true CN110698473B (zh) 2020-12-18

Family

ID=69197059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910949570.8A Active CN110698473B (zh) 2019-10-08 2019-10-08 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110698473B (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103154004B (zh) * 2010-08-05 2016-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法
MD4736C1 (ro) * 2012-12-21 2021-07-31 Gilead Sciences, Inc. Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia
US9856270B2 (en) * 2013-07-17 2018-01-02 Ratiopharm Gmbh Dolutegravir salts
US10011613B2 (en) * 2014-08-22 2018-07-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
KR20170113650A (ko) * 2015-02-06 2017-10-12 밀란 래버러토리스 리미티드 돌루테그라비어의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN110698473A (zh) 2020-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4631703B2 (ja) ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
CN102356063A (zh) 制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其合成中间体
US11198684B2 (en) Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
CN105541891A (zh) 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
CN108003086B (zh) 一种3-胺基-2-吲哚酮类化合物的制备方法
CN111153869B (zh) 一种制备噁唑类化合物的方法
CN108368034A (zh) 用于异氰酸酯化合物的制备方法
CN113402424A (zh) 一种氰基丙烯酸酯类化合物的合成方法
CN110698473B (zh) 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用
CN112062726B (zh) 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法
US20130345436A1 (en) method for preparing 2-(N-substituted)-amino-benzimidazole derivatives
CN106631976A (zh) 3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用
CN101628904B (zh) 一种合成2-硝基-3-芳基-2,3,5,7-四氢苯并呋喃-4-酮衍生物的方法
CN113307767A (zh) 一种乐伐替尼的合成方法
JP5963222B2 (ja) Ｄｆｍｂ誘導体の製造方法
JPH0641135A (ja) イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法
CN110804007B (zh) 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法
CN105745210B (zh) 用于制备8‑(4‑氨基苯氧基)‑4h‑吡啶并[2,3‑b]吡嗪‑3‑酮衍生物的方法
CN111072550A (zh) 一种尼拉帕利重要中间体及其酶催化合成的方法
CN108822057B (zh) 一种ae活性酯的合成方法
CN113087649B (zh) 一种二氢吡咯酮衍生物的制备方法
CN109153652A (zh) 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺
CN110577520B (zh) 一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法
JP3851368B2 (ja) 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製法
CN117645572A (zh) 恩扎卢胺及其中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant