CN104130262A - 一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法，L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸；然后制得4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐，与间氨基苯甲酸对硝基苄酯反应得到厄他培南侧链Ⅲ；厄他培南侧链Ⅲ和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。本发明可以经过较为简洁的步骤合成市场上主流的厄他培南侧链Ⅰ(10)、厄他培南侧链Ⅱ(13)和厄他培南侧链Ⅲ(2)，无需超低温，容易工业化，而且产品纯度高，操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素制备技术领域，特别是一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法。
背景技术
现有技术中，厄他培南制备方法如下：
US2011/288289、US2009/312539、WO2013/121279、US2011/288289、Journal ofOrganic Chemistry；vol.70；nb.19；(2005)；p.7479报道合成路线一：
Journal of Organic Chemistry；vol.70；nb.19；(2005)；p.7479报道如下合成路线二：
US2009/312539、WO2013/121279报道如下合成路线三：
WO2013/121279、US2010/4463、EP2388261报道如下合成路线四：
WO2013/150550报道如下合成路线五：
US5478820报道如下合成路线六：
EP2388261报道如下合成路线七：
EP 0579826；JP 1994506704；US 5478820；US 5652233；US 5856321；WO9315078，报道用烯丙基保护的母核和侧链合成厄他培南合成路线八：
由于国内有很多企业生成对硝基苄基保护的母核MAP，因此用此母核合成厄他培南，合原料易得；价格低廉。为了使母核和侧链在同一条件下脱除保护基，所以侧链和母核使用相同的保护基，厄他培南使用的侧链主要有如下三种：
厄他培南侧链Ⅰ(10)
厄他培南侧链Ⅱ及其盐酸盐(13)
厄他培南侧链Ⅲ(2)
如上述厄他培南合成路线所示，厄他培南侧链Ⅲ(2)国内报道的方法是由化合物6经对硝基苄酯保护，酰胺化，甲磺酰化，硫代乙酰化，水解五步反应可以得到侧链Ⅲ(2)；进一步水解可以得到厄他培南侧链Ⅰ(10)，厄他培南侧链Ⅰ(10)去掉保护基可以得到厄他培南侧链Ⅱ(13)，由于水解反应难于控制，除了完全水解中间状态是很难控制的，一次得到的厄他培南侧链Ⅲ(2)和厄他培南侧链Ⅰ(10)往往都是混合物。因而提高侧链本身的质量很难。需要使用反复重结晶或者柱层析的方法来提纯。操作繁琐，收率低，原料成本人工成本均较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种较为简洁的厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法。
本发明采用的技术方案是：一种厄他培南的制备方法，将L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)；
所述(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)与氯甲酸异丙酯缩合成活性酯(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，继续甲磺酸酯化得到(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后与硫化钠反应得到(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，环合得到4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)；
所述4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链Ⅲ(2)；
所述4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸反应得到厄他培南侧链Ⅰ(10)；
所述厄他培南侧链Ⅲ(2)和厄他培南侧链Ⅰ(10)经过脱去保护基，得到厄他培南侧链Ⅱ(13)；
所述厄他培南侧链Ⅲ(2)和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。
更进一步，L-羟基脯氨酸，在氢氧化钠水溶液中溶解，降温到-5～5℃，与氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液反应，二氯甲烷洗涤，水相硫酸调节PH值为2，过滤，干燥得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)；
(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)经过氯甲酸异丙酯，在三乙胺，二氯甲烷中反应生成(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，然后与甲基磺酰氯反应在三乙胺、二氯甲烷中反应生产(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，再加入硫化钠反应生产(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，再环合生成4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)；
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链Ⅲ(2)；
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸开环反应得到厄他培南侧链Ⅰ(10)；
厄他培南侧链Ⅲ(2)和厄他培南侧链Ⅰ(10)经过催化氢化脱去保护基，得到厄他培南侧链Ⅱ(13)；
所述厄他培南侧链Ⅲ(2)和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南，其具体包括如下步骤：
氮气保护下原料MAP和所述厄他培南侧链Ⅲ(2)在乙腈中缩合，加入少量三正丁基膦，在-5～5℃反应3-8小时，HPLC检测原料MAP小于1％，然后浓缩溶液，结晶出来得到保护厄他培南；
保护厄他培南溶解在水、四氢呋喃或者水、四氢呋喃、乙酸乙酯中，用5％钯碳做催化剂，在1.0～2.5兆帕氢气压力下反应，温度25-40℃，反应毕，分出乙酸乙酯，然后用氢氧化钠调节PH值，乙酸乙酯洗涤产品反应液，水相在低温下加入乙醇、丙酮或者异丙醇，析出厄他培南。
所述厄他培南的制备方法，具体可包括如下步骤：
步骤一：(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成：
L-羟基脯氨酸为起始原料，在氢氧化钠水溶液中，0-5℃滴加氯甲酸对硝基苄酯，滴加时间约2小时；于此温度反应3小时，检测反应完毕，分离出二氯甲烷，用二氯甲烷洗涤一次，水相滴加浓硫酸调节PH值为2，降温到0-5℃，过滤，得到(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)；
步骤二：4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)合成：
(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸在氮气保护下在二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，滴加氯甲酸异丙酯，温度在-15℃，形成混合酸酐(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，然后加入三乙胺，在-15℃，滴加甲基磺酰氯，合成化合物(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后加入三乙胺和硫化钠水溶液，合成化合物(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，化合物(4c)再环合成4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)，合成4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)的中间过程无需分离；
步骤三：厄他培南侧链Ⅲ(2)的合成：
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)在氮气保护下在二氯甲烷溶液中，加入3-氨基苯甲酸对硝基苄酯室温搅拌反应7小时左右，蒸馏溶剂得到厄他培南侧链Ⅲ(2)；
厄他培南侧链Ⅰ(10)的合成：
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)在氮气保护下，加入冰乙酸、间氨基苯甲酸(常温)，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜。次日抽滤，干燥，得到白色固体厄他培南侧链Ⅰ(10)；
厄他培南侧链Ⅱ(13)的合成：
厄他培南侧链Ⅰ(10)或者厄他培南侧链Ⅲ(2)在四氢呋喃作溶剂，5％钯碳做催化剂，1-2兆帕氢气压力下氢化催化脱去保护基得到厄他培南侧链Ⅱ(13)；
步骤四：保护厄他培南的合成：
氮气保护下原料MAP和厄他培南侧链Ⅲ(2)在乙腈中，加入少量DMF，
二异丙基乙基胺存在下，在-18～5℃反应3-8小时，HPLC检测原料MAP小于1％，然后浓缩溶液，结晶出来，得到保护厄他培南(1)；
步骤五：厄他培南的合成：
将上述保护厄他培南溶解在水、四氢呋喃或者水、四氢呋喃、乙酸乙酯中，加入在5％钯碳做催化剂，弱碱性条件下，加入的碱有：2,6-二甲基吡啶，醋酸钠及其混合物；在1.0-2.5兆帕氢气压力反应，温度25-40℃，反应毕，分出乙酸乙酯，然后用氢氧化钠调节PH值7.2～7.5，乙酸乙酯洗涤产品反应液，分去酯层，水相在低温-15～0℃下加入乙醇、丙酮或者异丙醇析出产品即是厄他培南。
4、根据权利要求3所述的厄他培南的制备方法，其特征是，合成厄他培南三种侧链：厄他培南侧链Ⅰ、厄他培南侧链Ⅱ、厄他培南侧链Ⅲ，并用厄他培南侧链Ⅲ和原料MAP，经过两步反应合成厄他培南，然后将厄他培南进一步纯化得到药用厄他培南钠。
所述(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成方法是：20L反应器加入水12kg，氢氧化钠1kg，搅拌溶解，降温到25～30℃，加入L-羟脯氨酸1.5kg，搅拌溶清，降温到0～5℃，控制温度0～5℃开始滴加氯甲酸对硝基苄酯2.7kg和二氯甲烷3kg溶液；滴加时间约2小时，滴加完毕，保持0～5℃左右搅拌反应3小时；检测反应完全；分去二氯甲烷相，水相3kg二氯甲烷洗涤，分出水相，控制温度不过15度，浓硫酸调PH值为2，降温到0℃过滤，水洗，干燥得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)31.95kg；
所述4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)的合成方法是：氮气保护下，(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)31.3g溶解于300mL二氯甲烷，加入三乙胺12.1g，搅拌溶解降温至-15℃,滴加氯甲酸异丙酯13.5g，在此温度下搅拌反应30分钟；加入三乙胺16.2g，在此温度下滴加甲基磺酰氯16g，在此温度下搅拌30分钟；加入三乙胺25.3g，加入10.2g硫化钠水100mL溶液；在5-10℃反应1小时；反应完毕，1N盐酸300mL洗涤一次，饱和盐水300mL洗涤一次，水相合并200mL二氯甲烷萃取一次；合并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩结晶得到4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)20.2g。
一种厄他培南，所述厄他培南由L-羟基脯氨酸经过系列反应得到厄他培南侧链Ⅲ；再将厄他培南侧链Ⅲ和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成；其分子结构式为：
一种厄他培南侧链的制备方法，所述厄他培南侧链是厄他培南侧链Ⅰ、厄他培南侧链Ⅱ或者厄他培南侧链Ⅲ；
所述厄他培南侧链Ⅲ的制备方法、厄他培南侧链Ⅰ的制备方法、厄他培南侧链Ⅱ的制备方法分别是：
厄他培南侧链Ⅲ的制备方法如下：
将L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)；
所述(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)与氯甲酸异丙酯缩合成活性酯(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，继续甲磺酸酯化得到(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后与硫化钠反应得到(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，环合得到4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)；
所述4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链Ⅲ(2)；
厄他培南侧链Ⅰ的制备方法如下：
将上述4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与对氨基苯甲酸反应得到厄他培南侧链Ⅰ；
厄他培南侧链Ⅱ的制备方法如下：
将上述厄他培南侧链Ⅰ或者厄他培南侧链Ⅲ去掉保护基团，得到厄他培南侧链Ⅱ。
更进一步，4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐在氮气保护下，加入冰乙酸、间氨基苯甲酸，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜；次日抽滤，干燥，得到白色固体厄他培南侧链Ⅰ；
将厄他培南侧链Ⅰ或者厄他培南侧链Ⅲ，用四氢呋喃作溶剂，5％钯碳做催化剂，氢化催化脱去保护基得到厄他培南侧链Ⅱ。
所述厄他培南侧链Ⅰ的合成方法是：氮气保护下，4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐加入700mL冰乙酸、50g间氨基苯甲酸，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜；次日抽滤，干燥，得到白色固体(10)80g；
所述厄他培南侧链Ⅲ的合成方法是:氮气保护下，4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐20g，溶于二氯甲烷140mL，加入3-氨基苯甲酸对硝基苄酯19.5g，室温搅拌反应7小时，蒸馏干溶剂得到厄他培南侧链Ⅲ。
所述厄他培南侧链Ⅱ的合成方法为以下二种中任一种:
第一种：厄他培南侧链Ⅰ10g加入四氢呋喃200mL溶解，5％钯碳2g，在30～40℃，1.0MPa氢化至无吸氢，过滤除催化剂，加入氯化氢乙醇溶液，浓缩得到厄他培南侧链Ⅱ(13)6.0g；
第二种：厄他培南侧链Ⅲ10g加入四氢呋喃200mL溶解，5％钯碳2g，在30～40℃，1.0MPa氢化至无吸氢，过滤除催化剂，氯化氢乙醇溶液搅拌，浓缩得到厄他培南侧链Ⅱ(13)5.4g。
一种厄他培南侧链，所述厄他培南侧链是厄他培南侧链Ⅰ、厄他培南侧链Ⅱ或者厄他培南侧链Ⅲ；
所述厄他培南侧链Ⅰ的分子结构式为:
所述厄他培南侧链Ⅱ的分子结构式为：
所述厄他培南侧链Ⅲ的分子结构式为：
本发明的优点在于，可以经过较为简洁的步骤合成市场上主流的厄他培南侧链Ⅰ(10)、厄他培南侧链Ⅱ(13)和厄他培南侧链Ⅲ(2)，同时设计出一种新的合成厄他培南侧链Ⅲ(2)的方法，以L-羟基脯氨酸经过对硝基苄氧羰基保护，四步一锅出合成硫代内酯4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)，在用3-氨基对硝基苯甲酸甲酯开环得到厄他培南侧链Ⅲ(2)。
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)用3-氨基对硝基苯甲酸直接开环可以得到厄他培南侧链Ⅰ(10)。
厄他培南侧链Ⅲ(2)或厄他培南侧链Ⅰ(10)均可以脱保护得到侧链厄他培南侧链Ⅱ(13)。为以上三种厄他培南侧链均提供了较好的解决方案。
厄他培南侧链Ⅲ(2)在合成保护厄他培南过程中，无需超低温，容易工业化，而且产品纯度高。操作简便。
本发明所设计的(2S，4S)-4-硝基苄基-4-巯基-2-((3-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(2)(即：厄他培南侧链Ⅲ，全文同)的合成路线与现有技术不同。
本发明所设计的3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(10)(即：厄他培南侧链Ⅰ，全文同)的合成路线与现有技术不同。
本发明所设计的3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(13)(即：厄他培南侧链Ⅱ，全文同)的合成路线与现有技术不同。
本发明合成保护厄他培南使用的条件与现有技术不同，操作简便，反应条件温和，产品纯度高。
本发明脱保护合成厄他培南粗品，条件不同于现有技术，可以直接结晶得到粗品。
具体实施方式
本发明开发了一种新的合成厄他培南侧链Ⅲ、厄他培南侧链Ⅱ和厄他培南侧链Ⅰ的新工艺。并由厄他培南侧链Ⅲ合成保护厄他培南；然后脱保护合成厄他培南。也尝试了厄他培南侧链Ⅰ和厄他培南侧链Ⅱ合成保护厄他培南钠，但这两种侧链所含的活性基团较多，需要较低的温度下，较长的时间才可以获得比较好的缩合效果。而且产品的纯度和收率没有全部保护的厄他培南侧链Ⅲ高。本发明用厄他培南侧链Ⅲ(2)和MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。
L-羟基脯氨酸(6)经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)，然后与氯甲酸异丙酯缩合成活性酯(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，无需处理出产品，继续甲磺酸酯化得到(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，无需处理出产品，然后与硫化钠反应得到(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，环合得到4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)，与间氨基苯甲酸对硝基苄酯反应得到厄他培南侧链Ⅲ(2)；4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与对氨基苯甲酸反应得到厄他培南侧链Ⅰ(10)，厄他培南侧链Ⅲ(2)或者厄他培南侧链Ⅰ(10)去掉保护基团可以得到厄他培南侧链Ⅱ(13)。
保护厄他培南的合成：
氮气保护下MAP和厄他培南侧链Ⅲ(2)在乙腈中缩合，加入少量三正丁基膦，在-5～5℃反应3-8小时，HPLC检测原料MAP小于1％，然后浓缩溶液，结晶出来。产品纯度在99～99.7％。
优点：由于侧链都有保护，反应进行较快温度控制在0～5℃，即可以高产率得到产品。反应时间缩短很多。无需-30℃低温反应。反应收率高，产品纯度高。反应操作简便。
厄他培南的合成：
保护厄他培南溶解在水、四氢呋喃或者水、四氢呋喃、乙酸乙酯中，在5％钯碳做催化剂，在1.0～2.5兆帕氢气压力反应，温度25-40℃，反应毕，分出乙酸乙酯，然后用氢氧化钠调节PH值，乙酸乙酯洗涤产品反应液，水相在低温下加入乙醇；丙酮或者异丙醇析出产品，收率81％。进一步纯化可以得到药用级厄他培南钠。
厄他培南的合成路线如下：
本发明可以合成厄他培南侧链Ⅰ(10)、厄他培南侧链Ⅱ(13)、厄他培南侧链Ⅲ(2)；并且用厄他培南侧链Ⅲ(2)和MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。
(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成：
L-羟基脯氨酸(6)为起始原料，在氢氧化钠水溶液中，0-5℃滴加氯甲酸对硝基苄酯，滴加时间约2小时。于此温度反应3小时，检测反应完毕，分离出二氯甲烷，用二氯甲烷洗涤一次，水相滴加浓硫酸调节PH值为2，降温到0-5℃，过滤，得到(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)。优点：条件较为温和，二氯甲烷洗涤可以除去反应体系中的杂质，提高产品的纯度。
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)合成：
(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)氮气保护下在二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，滴加氯甲酸异丙酯，温度在-15℃，形成混合酸酐(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，然后加入三乙胺，在-15℃，滴加甲基磺酰氯，合成(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后加入三乙胺和硫化钠水溶液，合成(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)再环合成4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)，合成(3)的中间过程无需分离。优点：由于反应中活性中间体没有处理直接利用节省了处理时间，减少了反应设备，减少了物料中间分离过程。从而提高了效率。
(2S，4S)-4-硝基苄基-4-巯基-2-((3-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(2)的合成：
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)在氮气保护下在二氯甲烷溶液中，加入3-氨基苯甲酸对硝基苄酯室温搅拌反应7小时左右，蒸馏溶剂得到(2S，4S)-4-硝基苄基-4-巯基-2-((3-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(2)。优点：条件温和，上了保护基团的副反应较少。
3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(10)的合成：
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)在氮气保护下，加入冰乙酸、间氨基苯甲酸(常温)，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜。次日抽滤，干燥，得到白色固体3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(10)。
3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(13)的合成：
3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(10)或者(2S，4S)-4-硝基苄基-4-巯基-2-((3-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(2)可以在四氢呋喃作溶剂，5％钯碳做催化剂，氢化催化脱去保护基得到3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(13)。
保护厄他培南(1)的合成：
氮气保护下MAP和厄他培南侧链Ⅲ(2)在乙腈中，加入少量DMF，二异丙基乙基胺存在下，在-18～5℃反应3-8小时，HPLC检测原料MAP小于1％，然后浓缩溶液，结晶出来。产品纯度在99～99.7％.
优点：由于侧链都有保护，反应进行较快温度控制在-18～5℃，即可以高产率得到产品。反应时间缩短很多。无需-30℃低温反应。反应收率高，产品纯度高。反应操作简便。
厄他培南(12)的合成：
保护厄他培南溶解在水、四氢呋喃或者水、四氢呋喃、乙酸乙酯中，加入在5％钯碳做催化剂，弱碱性条件下，可以加入的碱有：2,6-二甲基吡啶，醋酸钠及其混合物。在1.0-2.5兆帕氢气压力反应，温度25-40℃，反应毕，分出乙酸乙酯，然后用氢氧化钠调节PH值7.2～7.5，乙酸乙酯洗涤产品反应液，分去酯层，水相在低温-15～0℃下加入乙醇；丙酮或者异丙醇析出产品，收率81％。进一步纯化可以得到药用级厄他培南钠。优点：乙酸乙酯可以改变溶剂性质增加物料溶解度，洗涤可以除去其他副产物等杂质。
实施例1：
(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成：
20L反应器加入水12kg，氢氧化钠1kg，搅拌溶解，降温到25～30℃，加入L-羟脯氨酸1.5kg，搅拌溶清，降温到0～5℃，控制温度0～5℃开始滴加氯甲酸对硝基苄酯2.7kg和二氯甲烷3kg溶液。滴加时间约2小时，滴加完毕，保持0～5℃左右搅拌反应3小时。检测反应完全。分去二氯甲烷相，水相3kg二氯甲烷洗涤，分出水相，控制温度不过15度，浓硫酸调PH值为2，降温到0℃过滤，水洗，干燥得产品(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)31.95kg。mp:132～134℃。
实施例2：
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)的合成：
氮气保护下，(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)31.3g溶解于300mL二氯甲烷，加入三乙胺12.1g，搅拌溶解降温至-15℃,滴加氯甲酸异丙酯13.5g，在此温度下搅拌反应30分钟。加入三乙胺16.2g，在此温度下滴加甲基磺酰氯16g，在此温度下搅拌30分钟。加入三乙胺25.3g，加入10.2g硫化钠水100mL溶液。在5-10℃反应1小时。反应完毕，1N盐酸300mL洗涤一次，饱和盐水300mL洗涤一次，水相合并200mL二氯甲烷萃取一次。合并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩结晶得到4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)20.2g。mp.103-106℃。
实施例3：
(2S，4S)-4-硝基苄基-4-巯基-2-((3-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(2)(即：厄他培南侧链Ⅲ)的合成:
氮气保护下，4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)20g，溶于二氯甲烷140mL，加入3-氨基苯甲酸对硝基苄酯19.5g，室温搅拌反应7小时，蒸馏干溶剂得到(2S，4S)-4-硝基苄基-4-巯基-2-((3-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(2)。mp.148-150℃。
实施例4：
3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(10)(即：厄他培南侧链Ⅰ)的合成
氮气保护下，4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)加入700mL冰乙酸、50g间氨基苯甲酸(常温)，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜。次日抽滤，干燥，得到白色固体(10)80g。
实施例5：
3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(13)(即:厄他培南侧链Ⅱ)的合成:
3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(10)10g加入四氢呋喃200mL溶解，5％钯碳2g，在30～40℃，1.0MPa氢化至无吸氢，过滤除催化剂，加入氯化氢乙醇溶液，浓缩得到3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(13)6.0g。
(2S，4S)-4-硝基苄基-4-巯基-2-((3-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(2)10g加入四氢呋喃200mL溶解，5％钯碳2g，在30～40℃，1.0MPa氢化至无吸氢，过滤除催化剂，氯化氢乙醇溶液搅拌，浓缩得到3-((2S，4S)-4-巯基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯甲酸(13)5.4g。
实施例6：
保护厄他培南的合成
MAP5.95g，(2S，4S)-4-硝基苄基-4-巯基-2-((3-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(2)5.88g，加到100mL反应瓶，加入60mL乙腈，DMF5mL搅拌，氮气保护，降温到-18～-15℃左右。加入二异丙基乙基胺1.2当量。在-18～-15℃搅拌3小时。HPLC原料在1％以下，继续搅拌8小时逐渐析出固体。最后在0～5℃搅拌两小时过滤。乙腈洗涤25mL×2。抽干。55℃烘干。收率75％。HPLC纯度99.0％。
MAP5.95g，(2S，4S)-4-硝基苄基-4-巯基-2-((3-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(2)5.88g，加到100mL反应瓶，加入60mL乙腈，DMF5mL搅拌，氮气保护，降温到0～5℃左右。加入二异丙基乙基胺1.2当量。在0～5℃搅拌3小时。HPLC原料在1％以下，继续搅拌8小时逐渐析出固体。最后在0～5℃搅拌两小时过滤。乙腈洗涤25mL×2。抽干。55℃烘干。收率75％。HPLC纯度99.6％。乙腈母液中可以蒸干，用乙酸乙酯结晶得到部分产品。
实施例7：
厄他培南(1)的合成
10g保护厄他培南加入四氢呋喃200mL、水200mL中搅拌溶解。加入lutidine3mL。加入10％钯碳4g，搅匀。加于1L的氢化釜中。抽真空，通氮气3次。最后抽真空在－0.08Mpa左右。通入氢气在1.0Mpa，抽真空，通氢气，3次，最后在2Mpa左右。同时开始升温。在38～42℃，2Mpa左右氢化1小时。放出氢气，抽真空，通入氮气在1Mpa左右。排空氮气。出料，抽虑。滤液5％氢氧化钠调PH值7.4。水层200mL乙酸乙酯洗涤一次。分除乙酸乙酯层。水层加入异丙醇和丙酮各10倍相对于水，析出黄色固体4.2g。90％(A％)。收率80％。
10g保护厄他培南加入四氢呋喃200mL、水200mL中搅拌溶解。加入lutidine1.5mL醋酸钠1g。加入10％钯碳4.38g，搅匀。加于1L的氢化釜中。抽真空，通氮气3次。最后抽真空在－0.08Mpa左右。通入氢气在1.0Mpa，抽真空，通氢气，3次，最后在2Mpa左右。同时开始升温。在38～42℃，2Mpa左右氢化1小时。放出氢气，抽真空，通入氮气在1Mpa左右。排空氮气。出料，抽虑。滤液5％氢氧化钠调PH值7.3。水层200mL乙酸乙酯洗涤一次。分除乙酸乙酯层。水层加入异丙醇和丙酮各10倍相对于水，析出黄色固体4g。91.4％(A％)。收率81％。
实施例8：
厄他培南精制
在反应瓶中加入厄他培南(1)3g，水120ml，室温搅拌溶解后加入活性炭0.3g，15分钟过滤，滤液转入反应瓶内搅拌，加入乙醇600ml，降温至0℃养晶1小时过滤，乙醇12ml洗涤滤饼，抽干后真空干燥2小时得白色晶体2.84g。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种厄他培南的制备方法，
将L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)；
所述(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)与氯甲酸异丙酯缩合成活性酯(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，继续甲磺酸酯化得到(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后与硫化钠反应得到(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，环合得到4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)；
所述4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链Ⅲ(2)；
所述厄他培南侧链Ⅲ(2)和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。
2.根据权利要求1所述的厄他培南的制备方法，其特征是，
L-羟基脯氨酸，在氢氧化钠水溶液中溶解，降温到-5～5℃，与氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液反应，二氯甲烷洗涤，水相硫酸调节PH值为2，过滤，干燥得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)；
(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)经过氯甲酸异丙酯，在三乙胺，二氯甲烷中反应生成(2S，4R)-4-羟 基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，然后与甲基磺酰氯反应在三乙胺、二氯甲烷中反应生产(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，再加入硫化钠反应生产(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，再环合生成4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)；
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链Ⅲ(2)；
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸开环反应得到厄他培南侧链Ⅰ(10)；
厄他培南侧链Ⅲ(2)和厄他培南侧链Ⅰ(10)经过催化氢化脱去保护基，得到厄他培南侧链Ⅱ(13)；
所述厄他培南侧链Ⅲ(2)和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南，其具体包括如下步骤：
氮气保护下原料MAP和所述厄他培南侧链Ⅲ(2)在乙腈中缩合，加入少量三正丁基膦，在-5～5℃反应3-8小时，HPLC检测原料MAP小于1％，然后浓缩溶液，结晶出来得到保护厄他培南；
保护厄他培南溶解在水、四氢呋喃或者水、四氢呋喃、乙酸乙酯中，用5％钯碳做催化剂，在1.0～2.5兆帕氢气压力下反应，温度25-40℃，反应毕，分出乙酸乙酯，然后用氢氧化钠调节PH值，乙酸乙酯洗涤产品反应液，水相在低温下加入乙醇、丙酮或者异丙醇，析出厄他培南。
3.根据权利要求1所述的厄他培南的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成：
L-羟基脯氨酸为起始原料，在氢氧化钠水溶液中，0-5℃滴加氯甲酸对硝基苄酯，滴加时间约2小时；于此温度反应3小时，检测反应完毕，分离出二氯甲烷，用二氯甲烷洗涤一次，水相滴加浓硫酸调节PH值为2，降温到0-5℃，过滤，得到(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)；
步骤二：4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)合成：
(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸在氮气保护下在二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，滴加氯甲酸异丙酯，温度在-15℃，形成混合酸酐(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，然后加入三乙胺，在-15℃，滴加甲基磺酰氯，合成化合物(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后加入三乙胺和硫化钠水溶液，合成化合物(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，化合物(4c)再环合成4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)，合成4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)的中间过程无需分离；
步骤三：厄他培南侧链Ⅲ(2)的合成：
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)在氮气保护下在二氯甲烷溶液中，加入3-氨基苯甲酸对硝基苄酯室 温搅拌反应7小时左右，蒸馏溶剂得到厄他培南侧链Ⅲ(2)；
厄他培南侧链Ⅰ(10)的合成：
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)在氮气保护下，加入冰乙酸、间氨基苯甲酸(常温)，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜。次日抽滤，干燥，得到白色固体厄他培南侧链Ⅰ(10)；
厄他培南侧链Ⅱ(13)的合成：
厄他培南侧链Ⅰ(10)或者厄他培南侧链Ⅲ(2)在四氢呋喃作溶剂，5％钯碳做催化剂，1-2兆帕氢气压力下氢化催化脱去保护基得到厄他培南侧链Ⅱ(13)；
步骤四：保护厄他培南的合成：
氮气保护下原料MAP和厄他培南侧链Ⅲ(2)在乙腈中，加入少量DMF，
二异丙基乙基胺存在下，在-18～5℃反应3-8小时，HPLC检测原料MAP小于1％，然后浓缩溶液，结晶出来，得到保护厄他培南(1)；
步骤五：厄他培南的合成：
将上述保护厄他培南溶解在水、四氢呋喃或者水、四氢呋喃、乙酸乙酯中，加入在5％钯碳做催化剂，弱碱性条件下，加入的碱有：2,6-二甲基吡啶，醋酸钠及其混合物；在1.0-2.5兆帕氢气压力反应，温度25-40℃，反应毕，分出乙酸乙酯，然后用氢氧化钠调节PH值7.2～7.5，乙酸乙酯洗涤产品反应液，分去酯层，水相在低温-15～0℃下加入乙醇、丙酮或者异丙醇析出产品即是厄他培南。
4.根据权利要求3所述的厄他培南的制备方法，其特征是，合成厄他培南三种侧链：厄他培南侧链Ⅰ、厄他培南侧链Ⅱ、厄他培南侧链Ⅲ，并用厄他培南侧 链Ⅲ和原料MAP，经过两步反应合成厄他培南，然后将厄他培南进一步纯化得到药用厄他培南钠。
5.根据权利要求1所述的厄他培南的制备方法，其特征是，
所述(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成方法是：20L反应器加入水12kg，氢氧化钠1kg，搅拌溶解，降温到25～30℃，加入L-羟脯氨酸1.5kg，搅拌溶清，降温到0～5℃，控制温度0～5℃开始滴加氯甲酸对硝基苄酯2.7kg和二氯甲烷3kg溶液；滴加时间约2小时，滴加完毕，保持0～5℃左右搅拌反应3小时；检测反应完全；分去二氯甲烷相，水相3kg二氯甲烷洗涤，分出水相，控制温度不过15度，浓硫酸调PH值为2，降温到0℃过滤，水洗，干燥得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)31.95kg；
所述4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)的合成方法是：氮气保护下，(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)31.3g溶解于300mL二氯甲烷，加入三乙胺12.1g，搅拌溶解降温至-15℃,滴加氯甲酸异丙酯13.5g，在此温度下搅拌反应30分钟；加入三乙胺16.2g，在此温度下滴加甲基磺酰氯16g，在此温度下搅拌30分钟；加入三乙胺25.3g，加入10.2g硫化钠水100mL溶液；在5-10℃反应1小时；反应完毕，1N盐酸300mL洗涤一次，饱和盐水300mL洗涤一次，水相合并200mL二氯甲烷萃取一次；合并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩结晶得到4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)20.2g。
6.一种厄他培南，其特征是，所述厄他培南由L-羟基脯氨酸经过系列反应得到厄他培南侧链Ⅲ；再将厄他培南侧链Ⅲ和原料MAP经过缩合和脱保护两步化 学反应合成；其分子结构式为：
。
7.一种厄他培南侧链的制备方法，所述厄他培南侧链是厄他培南侧链Ⅰ、厄他培南侧链Ⅱ或者厄他培南侧链Ⅲ；
所述厄他培南侧链Ⅲ的制备方法、厄他培南侧链Ⅰ的制备方法、厄他培南侧链Ⅱ的制备方法分别是：
厄他培南侧链Ⅲ的制备方法如下：
将L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)；
所述(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)与氯甲酸异丙酯缩合成活性酯(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，继续甲磺酸酯化得到(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后与硫化钠反应得到(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，环合得到4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)；
所述4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链Ⅲ(2)；
厄他培南侧链Ⅰ的制备方法如下：
将上述4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与对氨基苯甲酸反应得到厄他培南侧链Ⅰ；
厄他培南侧链Ⅱ的制备方法如下：
将上述厄他培南侧链Ⅰ或者厄他培南侧链Ⅲ去掉保护基团，得到厄他培南侧链Ⅱ。
8.根据权利要求7所述的厄他培南侧链的制备方法，其特征是，
4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐在氮气保护下，加入冰乙酸、间氨基苯甲酸，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜；次日抽滤，干燥，得到白色固体厄他培南侧链Ⅰ；
将厄他培南侧链Ⅰ或者厄他培南侧链Ⅲ，用四氢呋喃作溶剂，5％钯碳做催化剂，氢化催化脱去保护基得到厄他培南侧链Ⅱ。
9.根据权利要求7所述的厄他培南侧链的制备方法，其特征是，
所述厄他培南侧链Ⅰ的合成方法是：氮气保护下，4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐加入700mL冰乙酸、50g间氨基苯甲酸，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜；次日抽滤，干燥，得到白色固体(10)80g；
所述厄他培南侧链Ⅲ的合成方法是:氮气保护下，4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐20g，溶于二氯甲烷140mL，加入3-氨基苯甲酸对硝基苄酯19.5g，室温搅拌反应7小时，蒸馏干溶剂得到厄他培南侧链Ⅲ。
所述厄他培南侧链Ⅱ的合成方法为以下二种中任一种:
第一种：厄他培南侧链Ⅰ10g加入四氢呋喃200mL溶解，5％钯碳2g，在30～40℃，1.0MPa氢化至无吸氢，过滤除催化剂，加入氯化氢乙醇溶液，浓缩 得到厄他培南侧链Ⅱ(13)6.0g；
第二种：厄他培南侧链Ⅲ10g加入四氢呋喃200mL溶解，5％钯碳2g，在30～40℃，1.0MPa氢化至无吸氢，过滤除催化剂，氯化氢乙醇溶液搅拌，浓缩得到厄他培南侧链Ⅱ5.4g。
10.一种厄他培南侧链，所述厄他培南侧链是厄他培南侧链Ⅰ、厄他培南侧链Ⅱ或者厄他培南侧链Ⅲ；
所述厄他培南侧链Ⅰ的分子结构式为:
所述厄他培南侧链Ⅱ的分子结构式为：
所述厄他培南侧链Ⅲ的分子结构式为：
。
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