CN106061479A - 虚弱预防剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供含有异亮氨酸和苏氨酸作为有效成分的虚弱预防或改善剂，其预防或改善老年人中的虚弱并且即使长期摄取也是安全的，以及提供进一步包含色氨酸和/或蛋氨酸作为有效成分的虚弱预防或改善剂。

Description

虚弱预防剂

技术领域

本发明涉及包含异亮氨酸和苏氨酸的老年人中的虚弱预防或改善剂，以及进一步包含色氨酸和/或蛋氨酸的老年人中的虚弱预防或改善剂。

背景技术

急速的老龄化正在进行，并且健康预期寿命的增加不仅改善老年人的生活质量(QOL)，而且是确保持续的社会生活所需的。为了增加健康预期寿命，预防伴随衰老出现的症状中、据说代表不一定被认为是疾病的各种身体症状和精神症状的老年人综合征是有效的。

特别地，老年人综合征之一的“虚弱”是引起健康问题(生活功能障碍等)之前的病症，其由在生命活动中起重要作用的各种器官的备用能力(spare capacity，予備能力)下降和不仅适应身体的内部环境而且适应外部环境的变化的能力下降所产生。因为虚弱的预防导致阻止或延迟向需要护理等的病症转移，增加健康预期寿命，还改善生活质量，并且减少需要护理的老年人，所以其预防是所需的。

另一方面，已报道使用肌肉锻炼来预防或改善虚弱的方法(非专利文献1)。在针对需要护理的人(75.8±4.5岁，n＝324)作为对象进行的肌肉锻炼(每周3次)中，肌肉量在3个月后未增加，并在9个月后增加2.7％以及在一年后增加5％。由此认为显著长期的锻炼对于肌肉量少的老年人中的肌力的恢复是必要的。

此外，以70岁以上的住院护理(residential care)的老年人为对象，在考察营养组、运动(每周三次)组、营养+运动组中的10周的介入效果的研究中，营养+运动组显示肌力和运动机能的最高改善。然而，已报道营养强化增加摄取卡路里和体重，但不改善肌力(非专利文献2)。

此外，据记载必要的氨基酸制剂加速从身体疲劳和精神疲劳的恢复(专利公报1)，并且含有必要的氨基酸且不含蛋白质的膳食组合物保护动物和人以延缓衰老等(专利公报2)。已知含有L-亮氨酸的口服含氨基酸的组合物可预防或改善老年人中的骨骼肌量减少(专利公报3)。然而，这些不改善肌力或运动机能。

在此类情形下，需要开发在肌肉量少的老年人中可改善肌力和运动机能并预防虚弱而不介入锻炼等，并且即使在长期服用时也是安全的有效成分。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：JP-A-9-52828

专利文献2：日本特表2011-523626号公报

专利文献3：日本特表2008-534599号公报

非专利文献

非专利文献1：Yamada M等人，Effect of resistance training on physicalperformance and fear of falling in elderly with different levels of physicalwell-being.Age Ageing.40(5)：637-641(2011).

非专利文献2：Fiatarone MA等人，Exercise training and nutritionalsupplementation for physical frailty in very elderly person.N Engl J Med.330(25)：1769-1775(1994).

发明内容

本发明要解决的技术问题

本发明的目的是提供改善老年人的肌力、肌肉量和积极性(incentive，意欲)，并可长期安全摄取的虚弱预防或改善剂。

解决技术问题用的手段

鉴于上述问题，本发明人已进行深入研究并发现含有异亮氨酸和苏氨酸的组合物改善身体和精神的各种症状并可预防或改善虚弱，以及发现进一步含有色氨酸和/或蛋氨酸的组合物可更加预防或改善虚弱。基于这些发现，他们已进行进一步的研究并完成了本发明。

因此，本发明提供以下内容。

[1]虚弱预防或改善剂，其含有异亮氨酸和苏氨酸作为有效成分。

[2][1]所述的虚弱预防或改善剂，其进一步含有选自色氨酸和蛋氨酸中的至少一种氨基酸作为有效成分。

[3][1]或[2]所述的虚弱预防或改善剂，其中，异亮氨酸和苏氨酸的重量比为1∶0.2～10。

[4][2]或[3]所述的虚弱预防或改善剂，其中，色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸的重量比为1∶0.5～12∶0.2～10∶0.5～12。

[5][1]-[4]中任一项所述的虚弱预防或改善剂，其由每餐的单位包装形态构成，该单位中，作为每餐摄取量含有不少于0.04g、优选不少于0.06g的氨基酸作为有效成分。

[6][1]-[5]中任一项所述的虚弱预防或改善剂，其中，虚弱是老年人中的选自肌肉量减少、握力下降、疲劳感、步行速度下降、身体活动量下降、积极性降低、抑郁状态、谵妄、痴呆、睡眠障碍、焦虑性障碍和社交退缩中的至少一种症状。

[7][2]-[6]中任一项所述的虚弱预防或改善剂，其特征在于，实质上不含除色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸以外的氨基酸。

[8]虚弱预防或改善用饮食品，其由每餐的单位包装形态构成，该单位中作为有效成分含有异亮氨酸和苏氨酸总计不少于0.04g，异亮氨酸和苏氨酸的重量比为1∶0.2～10。

[9]虚弱预防或改善用饮食品，其由每餐的单位包装形态构成，该单位中作为有效成分含有色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸这4种氨基酸总计不少于0.06g，色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸的重量比为1∶0.5～12∶0.2～10∶0.5～12。

[10]试剂盒，其包含

计量容器、和

含有异亮氨酸和苏氨酸作为有效成分的虚弱预防或改善用饮食品，

其中，计量容器是用于计量总计不少于0.04g的前述氨基酸的容器。

[11]试剂盒，其包含

计量容器、和

含有色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸这4种氨基酸作为有效成分的虚弱预防或改善用饮食品，

其中，计量容器是用于计量总计不少于0.06g的上述4种氨基酸的容器。

发明的效果

根据本发明，通过仅摄取异亮氨酸和苏氨酸、以及进一步地色氨酸和/或蛋氨酸的2-4种氨基酸，在不介入锻炼的情况下，增加老年人中的肌力和肌肉量、可预防虚弱并可提高老年人的QOL。

根据本发明，通过仅摄取前述2-4种特定的氨基酸，促进活动积极性，增加运动性活动量，并可增加老年人的肌力和肌肉量。

此外，根据本发明，可延迟老年人的健康问题，可延长健康预期寿命并可抑制医疗费和护理费。

因为氨基酸是有效成分，所以可通过长期安全给药来预防虚弱。

附图说明

图1表示大鼠的饲料摄取方案。

图2表示低蛋白模型大鼠中的色氨酸(Trp)、苏氨酸(Thr)、蛋氨酸(Met)和异亮氨酸(Ile)(下文也称作4AA)对于饲料摄取量的影响。

图3表示低蛋白模型大鼠中的4AA对于自发活动量的影响。

图4表示低蛋白模型大鼠中的添加4AA、或排除了Trp、Thr或Met的4AA对于体重的影响。

图5表示低蛋白模型大鼠中的4AA、Ile和Thr、Ile或Thr对于体重的影响。

图6表示低蛋白模型大鼠中的添加4AA；添加排除了4AA的必需和非必需氨基酸(ALL-4AA)；添加排除了4AA的必需氨基酸(EAA-4AA)；添加非必需氨基酸(NEAA)；添加甘氨酸(Gly)对于体重的影响。

图7表示低蛋白模型大鼠中的添加4AA；添加排除了4AA的必需和非必需氨基酸(ALL-4AA)；添加排除了4AA的必需氨基酸(EAA-4AA)；添加非必需氨基酸(NEAA)；添加甘氨酸(Gly)对于内脏摘除屠体重量的影响。

具体实施方式

本发明涉及虚弱预防或改善剂，其中，作为有效成分，包含至少异亮氨酸和苏氨酸，以及进一步包含色氨酸或蛋氨酸，并涉及虚弱预防或改善剂，其包含(1)色氨酸、(2)苏氨酸、(3)蛋氨酸和(4)异亮氨酸这4种氨基酸(下文中含有至少异亮氨酸和苏氨酸作为有效成分的虚弱预防或改善剂有时总称简写为本发明的虚弱预防或改善剂)。

尽管用于本发明的上述(1)-(4)的氨基酸可为L-型、D-型和DL-型中的任一者，但优选L-型。

氨基酸(1)-(4)可为盐，并且该氨基酸的盐的实例包括酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。

酸加成盐的实例包括无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，和有机酸盐例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、α-酮戊二酸盐、葡糖酸盐、辛酸盐等。

金属盐的实例包括碱金属盐例如钠盐、钾盐等，碱土金属盐例如镁盐、钙盐等、铝盐、锌盐等。

铵盐的实例包括铵、四甲基铵等的盐。

有机胺加成盐的实例包括与吗啉、哌啶等的盐。

氨基酸加成盐的实例包括与甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

氨基酸(1)-(4)的盐可为水合物(含水盐)，并且此类水合物的实例包括1-6水合物等。

本发明中的氨基酸(1)-(4)可通过任何制造方法例如蛋白质水解法、化学合成法、酶法、发酵法等来制造，并也可使用市售产品。

本发明中的氨基酸(1)-(4)也可通过酶水解具有包含该氨基酸的序列的天然蛋白质来获得。

在本发明中，“虚弱”是在伴随衰老出现的症状中的老年人综合征之一，其据说代表不一定被认为是疾病的各种身体症状和精神症状。它是指“在引起健康问题(生活功能障碍等)之前的病症，其由在生命活动中起重要作用的各种器官的备用能力下降、和不仅适应身体的内部环境而且适应外部环境的变化的能力下降的老年期中涉及的各种因素所产生，其结果是身体、精神、社会机能逐渐丧失”。

虚弱的指标或具体的身体症状的实例包括老年人中的体重下降、肌肉量减少(身体皱缩)、握力下降(羸弱)、疲劳感(易疲性)、步行速度下降(动作缓慢)、身体活动量下降(活动较少)。当发现这些症状中的至少一种时，判断为存在虚弱。其中，老年人中的肌肉量减少、握力下降、疲劳感、步行速度下降和身体活动量下降是本发明的虚弱预防或改善剂的优选对象。

虚弱的精神症状的具体实例包括老年人中的积极性降低、抑郁状态、谵妄、痴呆、睡眠障碍、焦虑性障碍、社交退缩等。这些之中，老年人中的积极性降低、抑郁状态、谵妄、痴呆、焦虑性障碍和社交退缩是本发明的虚弱预防或改善剂的优选对象。

虚弱的预防是免于患上上述症状的在先预防，且虚弱的改善是包括使上述症状回复正常范围内，以及防止疾病进展(恶化)的概念。此处正常范围基于年龄、性别、身高、基础代谢、运动性活动量等进行确定。

虚弱的原因的实例包括身体因素例如低营养、老年性肌肉萎缩、罹患慢性疾病、慢性炎症、抽烟、性激素减少等，社会因素和环境因素。在这些之中，本发明的虚弱预防或改善剂优选用于涉及老年性肌肉萎缩的虚弱，其中肌纤维数和肌肉横截面积因衰老而减少并且身体机能由于肌肉量的总体减少而受损。

本发明的虚弱预防或改善剂可适用于老年期的人、除人以外的动物[例如，除人以外的哺乳动物(家畜和玩赏动物例如猪、牛、马、狗等)]、鸟类(家禽和玩赏动物例如火鸡、鸡等)等]等。

老年期的人表示65至大约74岁(前期老年期)和75岁以后(后期老年期)。另外，***世界卫生组织(WHO)将老年人定义为65岁以上的人。

本发明的虚弱预防或改善剂是指用于老年人中的“虚弱预防或改善”的药品、准药品(quasi-drugs)、健康辅助食品、保健功能食品、类似于药品并具有特定的功能并且摄取用于维持健康等的目的例如补充品(supplement)等的组合物，以及功能性食品。

在本发明的虚弱预防或改善剂中，异亮氨酸和苏氨酸的重量比通常为1∶0.2-10，优选1∶0.3-8，更优选1∶0.5-5。

当含有色氨酸时，异亮氨酸、苏氨酸和色氨酸的重量比通常为1∶0.2-10∶0.06-8，优选1∶0.3-8∶0.1-5，更优选1∶0.5-5∶0.2-3。

当含有蛋氨酸时，异亮氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的重量比通常为1∶0.2-10∶0.1-5，优选1∶0.3-8∶0.2-4，更优选1∶0.5-5∶0.3-3。

在本发明的虚弱预防或改善剂中，色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸的重量比通常为1∶0.5-12∶0.2-10∶0.5-12，优选1∶1-9∶0.5-8∶1-9，更优选1∶2-6∶1-5∶2-6。

异亮氨酸或苏氨酸在本发明的虚弱预防或改善剂中的游离氨基酸中的重量(％)通常不少于3％，优选不少于10％，更优选不少于20％，特别优选不少于30％。通常地，异亮氨酸或苏氨酸在本发明的虚弱预防或改善剂中的游离氨基酸中的重量(％)不超过97％，优选不超过90％，更优选不超过80％，特别优选不超过75％，尤其优选不超过70％。

当含有色氨酸时，在本发明的虚弱预防或改善剂中的游离氨基酸中的各氨基酸的重量(％)通常为异亮氨酸2.5％-80％、苏氨酸2.5％-80％和色氨酸0.8％-50％，优选8％-75％、8％-75％和3.5％-40％，更优选20％-70％、20％-70％和5％-33％，特别优选30％-70％、30％-70％和12％-33％。

当含有蛋氨酸时，在本发明的虚弱预防或改善剂中的游离氨基酸中的各氨基酸的重量(％)通常为异亮氨酸2.5％-80％、苏氨酸2.5％-80％和蛋氨酸1.6％-60％，优选8％-75％、8％-75％和6％-50％，更优选20％-70％、20％-70％和15％-45％，特别优选30％-70％、30％-70％和22％-45％。

当含有4种氨基酸时，在本发明的虚弱预防或改善剂中的所含氨基酸(游离氨基酸)中的各氨基酸的重量(％)通常为(1)色氨酸0.5％-45％、(2)苏氨酸1.5％-70％、(3)蛋氨酸1.0％-50％、(4)异亮氨酸1.5％-70％，优选(1)3.5％-40％、(2)5％-65％、(3)6％-45％、(4)5％-65％，更优选(1)5％-33％、(2)8％-60％、(3)10％-40％、(4)8％-60％，进一步优选(1)10％-33％、(2)20％-60％、(3)15％-40％、(4)20％-60％，特别优选(1)15％-33％、(2)25％-60％、(3)22％-40％、(4)25％-60％。

所含氨基酸表示游离氨基酸，并且不包括蛋白质或肽中的构成氨基酸。

尽管本发明的虚弱预防或改善剂的施用量可根据年龄、性别、体重、对象疾病、症状和剂型而改变，但是对于成人(例如体重60kg)而言，异亮氨酸和苏氨酸的每日施用量总计通常为40mg-15g、优选67mg-13g、更优选330mg-10g、进一步优选330mg-4g、特别优选330mg-1.5g，其每日施用一次至数次。

尽管本发明的虚弱预防或改善剂的施用量可根据年龄、性别、体重、对象疾病、症状和剂型而改变，但是对于成人(例如体重60kg)而言，异亮氨酸、苏氨酸和色氨酸的每日施用量总计通常为50mg-18g、优选80mg-15g、更优选400mg-12g、进一步优选400mg-4g、特别优选400mg-1.6g，其每日施用一次至数次。

尽管本发明的虚弱预防或改善剂的施用量可根据年龄、性别、体重、对象疾病、症状和剂型而改变，但是对于成人(例如体重60kg)而言，异亮氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的每日施用量总计通常为50mg-20g、优选90mg-18g、更优选450mg-13g、进一步优选450mg-4.5g、特别优选450mg-1.8g，其每日施用一次至数次。

尽管本发明的虚弱预防或改善剂的施用量可根据年龄、性别、体重、对象疾病、症状和剂型而改变，但是对于成人(例如体重60kg)而言，氨基酸(1)-(4)的每日施用量总计通常为60mg-23g、优选100mg-20g、更优选500mg-15g、进一步优选500mg-5g、特别优选500mg-2g，其每日施用一次至数次。

对于成人而言，(1)的每日施用量通常为10mg-9g、优选20mg-6g、更优选80mg-5g、特别优选90mg-1g。

对于成人而言，(2)的每日施用量通常为30mg-20g、优选60mg-18g、更优选250mg-15g、特别优选250mg-1g。

对于成人而言，(3)的每日施用量通常为20mg-18g、优选40mg-15g、更优选170mg-12g、特别优选180mg-1g。

对于成人而言，(4)的每日施用量通常为30mg-20g、优选60mg-18g、更优选250mg-15g、特别优选250mg-1g。

考虑性别、年龄、身体条件例如疾病等可适当改变成人的上述每日施用量。

本发明的虚弱预防或改善剂的上述每日施用量可一次全部施用或以数次施用。施用期间不受特别限制，并且因为组分衍生自氨基酸，所以长期施用是可能的。

本发明的虚弱预防或改善剂的剂型不受特别限制，可采用口服制剂或胃肠外制剂的任一者。其剂型的实例包括口服施用剂例如片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂、微胶囊剂、饮剂(drink)、乳剂、悬浮剂等，皮肤外用剂例如软膏剂、霜剂、凝胶剂、液体剂、洗剂、面膜剂(facial mask)、浴粉(bathing powder)等，注射剂等。

口服施用的情况下，本发明的虚弱预防或改善剂根据需要可含有载体、赋形剂、粘合剂、膨胀剂、润滑剂、甜味剂、香味剂、防腐剂、乳化剂、包衣剂等，并可与这些一起以通常熟知的制剂实施所要求的单位用量形态使用。在这些组合物或制剂中的氨基酸的量仅需为提供在所指示的范围中的合适的用量的这样的量。另外，可在餐前、餐后或餐中的任何时间口服施用。

可包含在本发明的虚弱预防或改善剂中的具体组分的实例包括：粘合剂例如黄蓍胶、***树胶、玉米淀粉和明胶，高分子聚乙烯吡咯烷酮等；赋形剂例如纤维素(如，微晶纤维素、结晶纤维素、羟内基纤维素等)及其衍生物；膨胀剂例如玉米淀粉、预胶化淀粉、海藻酸、糊精；润滑剂例如硬脂酸镁；流动性改善剂例如微粒二氧化硅、甲基纤维素；润滑剂例如甘油酸酯、滑石、聚乙二醇6000等；增稠剂例如羧甲基纤维素钠、羧乙烯基聚合物、黄原胶、明胶等；甜味剂例如蔗糖、乳糖和阿斯巴甜；香味剂例如薄荷、香草香味剂和樱桃或柑橘；乳化剂例如单酸甘油酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯单硬脂酸酯等；pH调节剂例如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸、乙酸钠、氢氧化钠等；矫味剂例如阿斯巴甜、甘草提取物、糖精等；抗氧化剂例如异抗坏血酸、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯等；防腐剂例如苯甲酸钠、依地酸钠、山梨酸、山梨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等；着色剂例如红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、胭脂红、食用蓝色1号、食用黄色4号、食用红色2号等；等。

当制剂单元形态为胶囊剂时，上述类型的材料可进一步含有液态载体例如油脂。

此外，可添加各种其它材料以改变制剂单元的物理形态。片剂的包衣剂的实例包括虫胶、砂糖(sugar)或这两者等。糖浆剂或酏剂可含有例如作为甜味剂的蔗糖(sucrose)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、色素和樱桃或柑橘香味等，等。除了这些之外，可添加各种维生素类和各种氨基酸类。

为提供肠溶性制剂，例如，羟苯甲纤维素的水溶液用作包衣预处理剂，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的水溶液和聚乙酸甘油酯(polyacetin)的水溶液用作包衣剂并通过常规方法制造肠溶性制剂。

尽管本发明的虚弱预防或改善剂作为有效成分含有至少异亮氨酸和苏氨酸，可列举不含除了异亮氨酸和苏氨酸以外的氨基酸的方式，优选列举不含除了异亮氨酸、苏氨酸和色氨酸以外的氨基酸的方式，或不含异亮氨酸、苏氨酸和蛋氨酸以外的氨基酸的方式，并且更优选实质上不含除了(1)-(4)以外的氨基酸的方式。“实质上不含”是指氨基酸(1)-(4)的目的和效果未受影响。

本发明的虚弱预防或改善剂可进一步含有任何其它有效成分和其它氨基酸。作为其它氨基酸，可列举必需氨基酸，并优选缬氨酸。其它氨基酸的含量优选不超过所含氨基酸的60wt％，更优选不超过40wt％，进一步优选不超过20wt％。

本发明的虚弱预防或改善剂可与其它蛋白质和肽并用。考虑到老年人的肾脏负担，蛋白质和肽的含量优选不超过90wt％，更优选不超过80wt％，并也可使用实质上不含蛋白质和肽的方式。“实质上不含”是指对于氨基酸(1)-(4)的目的和效果无影响。

胃肠外施用的情况下，例如，含有氨基酸(1)-(4)的溶液可经鼻喷雾、作为注射剂施用等。当本发明的虚弱预防或改善剂用作皮肤外用剂时，将氨基酸(1)-(4)分散在各种基质中，添加添加剂并根据常规方法将混合物制剂化。此类基质和添加剂的实例包括高级脂肪酸酯例如凡士林、液体石蜡、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯等，高级醇例如角鲨烷、羊毛脂、鲸蜡醇等，油脂基质例如硅油、来自植物或动物的油脂等，低级醇例如乙醇等，多元醇例如聚乙二醇、丙二醇等，乳化或乳化稳定剂例如α-单甘油醚、卵磷脂、脂肪酸脱水山梨糖醇酯、糊精脂肪酸酯、脂肪酸单甘油酯，脂肪酸金属盐，硫酸镁等，芳香剂、防腐剂、色素、增稠剂、抗氧化剂、紫外线防护剂、各种药用剂例如伤口愈合剂、抗炎药、保湿剂等、水等。

在本发明中，药品可为本发明的虚弱预防或改善剂本身，或可含有其它添加剂等。

当本发明的虚弱预防或改善剂用作食品时，其是指通过着眼于本发明的特定功能而摄取的健康食品，以及在保健功能食品制度中规定的特定保健用食品和营养功能食品，并还涵盖膳食补充剂(dietary supplement)。每日食用或饮用的包含在食品中的氨基酸的量优选落入与本发明的虚弱预防或改善剂相同的上述范围内。作为本发明的虚弱预防或改善剂的保健功能食品的形态不受特别限制。

尽管食品包括一般食品形态，例如，可列举本发明的虚弱预防或改善剂，和含有该剂和适当风味的汤例如味噌汤、玉米汤等、饮料例如绿茶、咖啡、红茶、清凉饮料等、粉末饮料、点心例如巧克力、饼干等、冰激凌、果冻等。

作为本发明中的食品，可列举：选自包含至少异亮氨酸和苏氨酸的(1)-(4)中的氨基酸的每餐的单位摄取量的包装形态、填充在瓶等中用于一餐的前述氨基酸的悬浮液或溶液的饮料的形态等。每餐的用量可为上述的每日施用量。

具体地，可列举每餐的单位包装形态的虚弱预防或改善剂，该单位中作为每餐的摄取量含有总量通常为4mg-15g、优选为7mg-13g、进一步优选为33mg-10g、特别优选为33mg-4g的异亮氨酸和苏氨酸。特别优选的是，含有总量为33mg-1.5g的异亮氨酸和苏氨酸的虚弱预防或改善剂。

另外，可列举每餐的单位包装形态的虚弱预防或改善剂，该单位中作为每餐的摄取量含有总量通常为5mg-18g、优选为8mg-15g、进一步优选为40mg-12g、特别优选为40mg-4g的异亮氨酸、苏氨酸和色氨酸。特别优选的是，含有总量为40mg-1.6g的异亮氨酸、苏氨酸和色氨酸的虚弱预防或改善剂。

进而，可列举每餐的单位包装形态的虚弱预防或改善剂，该单位中作为每餐的摄取量含有总量通常为5mg-20g、优选为9mg-18g、进一步优选为45mg-13g、特别优选为45mg-4.5g的异亮氨酸、苏氨酸和蛋氨酸。特别优选的是，含有总量为45mg-1.8g的异亮氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的虚弱预防或改善剂。

另外，可列举每餐的单位包装形态的虚弱预防或改善剂，该单位中作为每餐的摄取量含有总量通常为6mg-23g、优选为10mg-20g、进一步优选为50mg-15g、特别优选为60mg-10g的氨基酸(1)-(4)。特别优选的是，含有总量为60mg-2g的氨基酸(1)-(4)的虚弱预防或改善剂。

另外，本发明还有一个实施方式是由每餐的单位包装形态构成的虚弱预防或改善用饮食品，该单位中含有总计不少于0.04g的异亮氨酸和苏氨酸，其中异亮氨酸和苏氨酸的重量比为1∶0.2-10。上述总量优选不少于0.08g，并优选不少于0.2g。其通常不超过20g，优选不超过12g，更优选不超过8g。饮食品如上述食品同样定义。

同样地，本发明还有一个实施方式是由每餐的单位包装形态构成的虚弱预防或改善用饮食品，该单位中含有总计不少于0.06g的色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸这4种氨基酸，其中色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸的重量比为1∶0.5-12∶0.2-10∶0.5-12。上述总量优选不少于0.12g，并优选不少于0.3g。其通常不超过25g，优选不超过18g，更优选不超过12g。饮食品如上述食品同样定义。

因为少量的前述虚弱预防或改善用饮食品是有效的，所以优选例如片剂、颗粒剂、胶囊剂等的剂型并可方便地进行摄取。

更具体地，可列举每餐的单位包装形态，该单位中作为每餐摄取量通常含有(1)1mg-9g、(2)3mg-20g、(3)2mg-18g、(4)3mg-20g，优选(1)2mg-6g、(2)6mg-18g、(3)4mg-15g、(4)6mg-18g，更优选(1)8mg-5g、(2)25mg-15g、(3)17mg-12g、(4)25mg-15g。因此，当含有异亮氨酸和苏氨酸时，并进一步含有色氨酸和/或蛋氨酸时，上述量可组合包含在该单位包装形态中。

在10-60餐的单位包装形态的情况下，上述数值可设定为10至60倍。

考虑到含有其它氨基酸的食品，在含有本发明的氨基酸(1)-(4)的饮食品中，所含的氨基酸中的各氨基酸的重量(％)为

(1)色氨酸0.5％-45％、(2)苏氨酸1.5％-70％、(3)蛋氨酸1.0％-50％、(4)异亮氨酸1.5％-70％，优选(1)3.5％-40％、(2)5％-65％、(3)6％-45％、(4)5％-65％，进一步优选(1)5％-33％、(2)8％-60％、(3)10％-40％、(4)8％-60％。

具体地，优选的饮食品是，除(1)-(4)以外的氨基酸在所含氨基酸中的含量优选不超过60wt％、更优选不超过40wt％、进一步优选不超过20wt％。

本发明的另一实施方式是试剂盒，其包含：计量容器、以及含有异亮氨酸和苏氨酸作为有效成分的虚弱预防或改善用饮食品。

计量容器不受特别限制，只要它是用于计量上述氨基酸的单次使用量的容器，并且可列举例如计量杯、计量匙等。单次使用量与上述每餐的单位包装形态中所述的量相同，并且可列举例如不少于0.04g的异亮氨酸和苏氨酸的总量。可通过计量容器测量的量可根据容器来确定，例如水平量(level amount)、堆积量(heaping amount)等。计量容器可具有显示单次使用量等的刻度。

本发明的另一实施方式是试剂盒，其包含：计量容器、以及含有色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸这4种氨基酸作为有效成分的虚弱预防或改善用饮食品。

计量容器不受特别限制，只要它是用于计量上述氨基酸的单次使用量的容器，并且可列举例如计量杯、计量匙等。单次使用量与上述每餐的单位包装形态中所述的量相同，并且可列举例如不少于0.06g的4种氨基酸的总量。可通过计量容器测量的量可根据容器来确定，例如水平量、堆积量等。计量容器可具有显示单次使用量等的刻度。

通过参考实施例在下文更详细地解释本发明，所述实施例不解释为对于本发明范围的限制。在本说明书中，除非特别指出，则％表示wt％。

实施例

[实施例1]颗粒状粉体营养组合物

考虑到对于虚弱预防的效果，基于示于表1中的组成制备颗粒状粉体营养组合物。即，将具有表1组成的混合物在小型高速混合器(NSK-150S，由Okadaseiko.co.jp制造)中混合5min。向混合物中添加蒸馏水和2-5wt％的99.5％乙醇，并将混合物在混合器中捏合5min以得到湿润的捏合混合物。使用具有筛目的挤出造粒机将湿润的捏合混合物进行造粒，将获得的成形物在常压和70℃下干燥2hr，筛分并将1.05g的颗粒填充在铝袋中。该颗粒状粉体营养组合物的全部组分即使在一年之后也保持稳定。另外，颗粒状粉体营养组合物可通过与溶解在温水中的营养补充剂混合使用，并可形成为离子饮料。此外，其可进一步与香料、盐例如氯化钠等、谷氨酸钠、核酸等混合，并添加到各种食品中。

[表1]

	单位	wt％(重量比)
			L-色氨酸	％	10.46(1.0)
L-苏氨酸	％	30.70(2.9)
			L-蛋氨酸	％	21.01(2.0)
L-异亮氨酸	％	32.89(3.1)
			脂肪酸蔗糖酯	％	2.85
香料制剂	％	0.95
			卵磷脂	％	1.14
99.5％乙醇		-
			蒸馏水		-
总计	％	100.0

[实施例2]颗粒状粉体营养组合物

还可采取与实施例1中相同的方式获得颗粒状粉体，除了使用研钵代替高速混合器进行捏合，以及使用卧式挤出机(由Umetani Tekkosho制造)作为挤出造粒机。

[实施例3]冻胶状营养组合物

考虑到对于虚弱预防的效果，基于示于表2中的组成制备冻胶状营养组合物作为营养组合物。即，向表2的组成中添加多糖增稠剂和水，混合，并伴随加热搅拌乳化。冷却后，将pH调节至3.8，并通过在80℃下加热10min将混合物灭菌，冷却1.25g并将其填充在小袋中。该冻胶状营养组合物的全部组分即使在一年之后也保持稳定。

[表2]

	单位	wt％(重量比)	wt％(重量比)
				L-色氨酸	％	10(1.0)	10(1.0)
L-苏氨酸	％	30(3.0)	41(4.1)
				L-蛋氨酸	％	19(1.9)	10(1.0)
L-异亮氨酸	％	22(2.2)	20(2.0)
				乳糖	％	12	12
蔗糖	％	7	7
				总计	％	100	100

[实施例4]粉末嗜好饮料

考虑到对于虚弱预防的效果，制备粉末嗜好饮料。实现它们的原材料的量示于表3-6中。通过高速混合器将具有各表的组成的混合物混合，并填充在铝袋中。通过改变粉末、风味等，可同样地制造焦糖玛奇朵、摩卡咖啡、可可、抹茶欧蕾等。

[表3]

咖啡

	单位	wt％(重量比)
			L-色氨酸	％	0.50(1.0)
L-苏氨酸	％	1.60(3.2)
			L-蛋氨酸	％	1.05(2.1)
L-异亮氨酸	％	1.60(3.2)
			蔗糖	％	41.55
调咖啡白油	％	42.12
			咖啡粉	％	11.58
总计	％	100

[表4]

欧蕾咖啡(café au lait)

	单位	wt％(重量比)
			L-色氨酸	％	0.34(1.0)
L-苏氨酸	％	1.03(3.0)
			L-蛋氨酸	％	0.68(2.0)
L-异亮氨酸	％	1.00(2.9)
			蔗糖	％	35.49
调咖啡白油	％	23.27
			咖啡粉	％	5.82
乳清粉	％	23.27
			脱脂奶粉	％	7.27
氯化钠	％	0.29
			焦糖色素	％	0.39
牛奶香料	％	0.62
			咖啡香料	％	0.48
黄原胶	％	0.05
			总计	％	100

[表5]

绿茶

	单位	wt％(重量比)
			L-色氨酸	％	5.05(1.0)
L-苏氨酸	％	15.15(3.0)
			L-蛋氨酸	％	10.10(2.0)
L-异亮氨酸	％	15.15(3.0)
			绿茶粉	％	16.36
维生素C	％	1.82
			碳酸氢钠	％	1.82
麦芽糖糊精	％	25.64
			绿茶香料	％	1.64
0.25％阿斯巴甜	％	7.27
			总计	％	100

[表6]

奶茶

	单位	wt％(重量比)
			L-色氨酸	％	1.00(1.0)
L-苏氨酸	％	2.00(2.0)
			L-蛋氨酸	％	1.00(1.0)
L-异亮氨酸	％	2.00(2.0)
			蔗糖	％	61.75
调咖啡白油	％	8.38
			红茶粉	％	1.61
乳清粉	％	20.93
			抗坏血酸钠	％	0.63
蔗糖脂肪酸酯	％	0.31
			阿斯巴甜	％	0.03
牛奶香料	％	0.02
			红茶香料	％	0.14
乳化剂	％	0.20
			总计	％	100

[实施例5]粉末汤

考虑到对于虚弱预防的效果，基于示于表7-10中的组成制备粉末汤。通过高速混合器将各表中所示的原材料混合，并在流化床中造粒。此外，可同样地制造清炖肉汤和南瓜汤。

[表7]

洋葱汤

	单位	wt％(重量比)
			L-色氨酸	％	2.00(1.0)
L-苏氨酸	％	4.00(2.0)
			L-蛋氨酸	％	3.00(1.5)
L-异亮氨酸	％	4.00(2.0)
			葡萄糖	％	20.75
蔗糖	％	17.62
			氯化钠	％	25.87
洋葱粉	％	7.16
			大蒜粉	％	0.25
马铃薯淀粉	％	7.34
			天然调味料	％	3.67
白胡椒粉	％	0.21
			焦糖色素	％	0.37
柠檬酸	％	0.22
			清炖肉汤	％	0.60
鲜味调味料	％	2.93
			阿斯巴甜	％	0.01
总计	％	100

[表8]

中式汤

	单位	wt％(重量比)
			L-色氨酸	％	3.00(1.0)
L-苏氨酸	％	9.00(3.0)
			L-蛋氨酸	％	6.00(2.0)
L-异亮氨酸	％	7.00(2.3)
			鸡粉	％	2.75
鸡汤	％	1.50
			鸡油	％	1.13
蔗糖	％	6.75
			氯化钠	％	28.50
天然调味料	％	0.94
			鲜味调味料	％	15.60
麦芽糖糊精	％	16.04
			鸡肉香料	％	1.58
姜黄	％	0.15
			白胡椒粉	％	0.03
姜粉	％	0.03
			总计	％	100

[表9]

玉米汤

[表10]

味噌汤

	单位	wt％(重量比)
			L-色氨酸	％	1.00(1.0)
L-苏氨酸	％	3.30(3.3)
			L-蛋氨酸	％	2.00(2.0)
L-异亮氨酸	％	3.00(3.0)
			味噌粉	％	57.91
干鲣角粉	％	21.88
			鲣角汤	％	0.17
蔗糖	％	3.45
			氯化钠	％	1.21
天然调味料	％	1.79
			鲜味调味料	％	3.60
柠檬酸	％	0.69
			总计	％	100

[实施例6]巧克力

考虑到对于虚弱预防的效果，基于示于表11中的组成制备巧克力。将巧克力溶解于水浴中，并添加香料和氨基酸，并良好混合。使混合物流入模具，并通过在冰箱中冷却来固化。

[表11]

	单位	wt％(重量比)
			L-色氨酸	％	0.50(1.0)
L-苏氨酸	％	2.00(4.0)
			L-蛋氨酸	％	1.00(2.0)
L-异亮氨酸	％	1.50(3.0)
			黑巧克力	％	72.96
白巧克力	％	21.89
			巧克力香料	％	0.15
总计	％	100

[实施例7]饼干

考虑到对于虚弱的效果，基于示于表12中的组成制备饼干。将蔗糖添加至在室温下软化的黄油中，良好搅拌，并添加鸡蛋并混合。添加剩余的粉末原材料，并在混合器中搅拌混合物，用压榨机成形并在烘箱中于165℃烘烤18min。

[表12]

	单位	wt％(重量比)
			L-色氨酸	％	0.20(1.0)
L-苏氨酸	％	1.00(5.0)
			L-蛋氨酸	％	0.50(2.5)
L-异亮氨酸	％	0.80(4.0)
			黄油	％	30.08
蔗糖	％	16.50
			鸡蛋	％	13.72
氯化钠	％	0.26
			全脂奶粉	％	1.00
软质小麦粉	％	35.90
			牛奶香料	％	0.04
总计	％	100

[试验例1]氨基酸施用对于在家老年人的效果研究

基于实施例1的制造方法，制造了含有重量比为1∶2.9∶2.0∶3.1的L-色氨酸、L-苏氨酸、L-蛋氨酸和L-异亮氨酸的颗粒。11名老年人(3名男性、8名女性，平均年龄80.4±7.6岁)持续2个月每日一次摄取对应于总量1g的氨基酸的颗粒。氨基酸颗粒摄取开始前后进行身体测量并测量握力、大腿围、步行速度等。

两臂自然放在身体两侧以坐姿坐在椅子上，手中持有测力计(TTM yoken测力计50kg YCII老人&儿童)。调节握力范围以确保容易握住，并且指示对象尽可能紧地握住测力计。以0.1kg单位对于左右各进行一次测量，并记录其值。在分析时，将左右进行比较，并将最大值当作优势手并用于测试。

对于统计处理，使用分析软件JMP9，并进行关联2组的t-检验。数据以平均±S.D.显示，显著性水平为*p＜0.05，且临界率为5％。

氨基酸颗粒摄取开始前后的身体测量结果示于表13中。作为氨基酸颗粒摄取开始之前和之后比较的结果，在摄取氨基酸颗粒之后，握力和步行速度得到显著改善。此外，11名对象中的9名在2个月间的大腿围得到维持或改善。

[表13]

氨基酸颗粒摄取前后的身体测量的结果

作为通过提问“此刻你是否具有任何困难或苦恼？”的采访调查的结果，在氨基酸颗粒摄取开始前11名对象中的6名具有一些困难或苦恼，而该数字在氨基酸颗粒摄取开始后显著下降为11名对象中的2名。

[试验例2]4种氨基酸对于低蛋白模型大鼠的影响研究

试验方法

(1)低蛋白模型的制作

使用10周龄的CD(SD)雄性大鼠，它们用通过减少标准精制饲料AIN-93G(由Oriental yeast Co.，Ltd.制造)中的蛋白质而获得的1wt％酪蛋白的饲料(表14)来饲养。使用以1wt％酪蛋白膳食喂养28天(4周)的动物作为低蛋白模型，并评价氨基酸施用的影响。

(2)施用方案

将10周龄的CD(SD)雄性大鼠分成示于表15中的组，根掘示于图1中的方案给予酪蛋白20wt％(20％C组)或1wt％的饲料28天，并且对于20％C组在此后也给予相同的饲料。持续将通过减少标准精制饲料AIN-93G中的蛋白质而获得的1wt％酪蛋白的饲料(1％C组)或添加有示于表16中的各氨基酸的饲料(4AA组)给予低蛋白模型大鼠2周。

(3)测量体重和自发活动量

从施用添加氨基酸的膳食那天起，每天使用天平***(balance system，ShimadzuCorporation)测量每日饲料摄取量。

通过利用被动式红外传感器的低成本&多通道***SUPERMEX(MuromachiKikai.Co.，Ltd.)来测量施用添加氨基酸的饲料前的那天和在自给予饲料起的第12天的暗期(12hr)的自发活动量。

[表14]

每1.0kg饲料(酪蛋白10g)中添加的氨基酸量(g)

Ile	0.399
		Met	0.254
Thr	0.371
		Trp	0.127
总计	1.151
		％	0.115

[表15]

组构成	酪蛋白	添加氨基酸	n
				20％C	20wt％	-	10
1％C	1wt％	-	11
				4AA	1wt％	Ile/Met/Thr/Trp	11

[表16]

结果

饲料摄取量示于图2中。在不添加4AA的组中，饲料摄取量减少，但是通过给予4AA从而饲料摄取量得到显著改善。

与对照组相比较，不添加4AA的组中的暗期中的自发活动量显著降低，但是通过4AA摄取而自发活动量显著恢复(在暗期中特别显著地观察到)。其结果示于图3中。

[试验例3]各种氨基酸对于低蛋白模型大鼠的影响研究-1

试验方法

将10周龄的CD(SD)雄性大鼠分成示于表17中的组，根据示于图1中的方案给予酪蛋白20wt％(20％C组)或酪蛋白1wt％的饲料28天，并且对于此后给予1wt％酪蛋白膳食(1％C组)、和给予进一步添加有示于表16中的各氨基酸的饲料的大鼠(4AA添加组(4AA组)；从4AA中减去色氨酸的组(-Trp组)；从4AA中减去蛋氨酸的组(-Met组)；和从4AA中减去苏氨酸的组(-Thr组))测量体重。

[表17]

组构成	酪蛋白	添加的氨基酸	n
				20％C	20wt％	-	6
1％C	1wt％	-	6
				4AA	1wt％	Ile/Met/Thr/Trp	6
-Trp	1wt％	Ile/Met/Thr	6
				-Thr	1wt％	Ile/Met/Trp	6
-Met	1wt％	Ile/Thr/Trp	6

结果

测量用添加氨基酸的膳食饲养14天后的大鼠的体重，计算相对于第0天测量的体重的比率(％)并示于图4中。在1％C组中，体重下降，而在4AA组、-Trp组和-Met组中体重得到显著改善。在-Thr组中，体重未得到改善。

[试验例4]各种氨基酸对于低蛋白模型大鼠的影响研究-2

试验方法

将10周龄的CD(SD)雄性大鼠分成示于表18中的组，根据示于图1中的方案给予酪蛋白20wt％(20％C组)或酪蛋白1wt％的饲料28天，并且对于此后给予1wt％酪蛋白膳食(1％C组)、和给予进一步添加有示于表16中的各氨基酸的饲料的大鼠(4AA添加组(4AA组)；异亮氨酸和苏氨酸组合使用组(Ile、Thr组)；异亮氨酸添加组(Ile组)；和苏氨酸添加组(Thr组))测量体重。

[表18]

组构成	酪蛋白	添加的氨基酸	n
				20％C	20wt％	-	6
1％C	1wt％	-	6
				4AA	1wt％	Ile/Met/Thr/Trp	6
Ile、Thr	1wt％	Ile/Thr	6
				Ile	1wt％	Ile	6
Thr	1wt％	Thr	6

结果

测量用添加氨基酸的膳食饲养14天后的大鼠的体重，计算相对于第0天测量的体重的比率(％)并示于图5中。在1％C组中体重下降，而在4AA组、Ile，Thr组、和Thr组中体重得到显著恢复。在Ile组中，体重增加较弱。

[试验例5]其它氨基酸对于低蛋白模型大鼠的影响研究

试验方法

将10周龄的CD(SD)雄性大鼠分成示于表19中的组，根据示于图1中的方案给予酪蛋白20wt％(20％C组)或酪蛋白1wt％的饲料28天，并且对于此后给予1wt％酪蛋白膳食(1％C组)、和给予每1kg饲料进一步添加有1.15g的示于表20中的氨基酸的饲料14天的大鼠(4AA添加组(4AA组)；排除了4AA的必需和非必需氨基酸添加组(ALL-4AA组)；排除了4AA的必需氨基酸添加组(EAA-4AA组)，非必需氨基酸添加组(NEAA组)；和甘氨酸添加组(Gly组))测量体重和内脏摘除屠体重量。内脏摘除屠体重量是骨骼肌重量的指标，其如下获得：在摄取各氨基酸添加膳食后第14天，在测量体重后于麻醉下将大鼠放血、摘除内脏并测量屠体重。

[表19]

组构成	酪蛋白	添加的氨基酸	n
				20％C	20wt％	-	6
1％C	1wt％	-	6
				4AA	1wt％	Ile/Met/Thr/Trp	6
ALL-4AA	1wt％	ALL-4AA	6
				EAA-4AA	1wt％	EAA-4AA	6
NEAA	1wt％	NEAA	6
				Gly	1wt％	Gly	6

[表20]

结果

测量用添加氨基酸的膳食饲养14天后的大鼠的体重，计算相对于第0天测量的体重的比率(％)并示于图6中。在1％C组中体重下降，而在4AA组中体重得到显著恢复。另一方面，在ALL-4AA组、EAA-4AA组、NEAA组和Gly组中体重未得到恢复。

内脏摘除屠体重量示于图7中。在4AA组中，内脏摘除屠体重量显著增加，并且观察到肌肉量增加。

试验例2-5中使用的饲料的氨基酸组成(相对总游离氨基酸的质量％)和每1kg饲料的氨基酸量示于表21中。

[表21]

在表中，用单个字母来表示氨基酸，T：苏氨酸、M：蛋氨酸、I：异亮氨酸、W：色氨酸、G：甘氨酸。例如，TMIw表示添加苏氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸和色氨酸的饲料。

必需和非必需氨基酸的比率遵循通常酪蛋白中所含的氨基酸的比率。

本申请基于在日本提交的日本特愿2014-045247，其内容全部并入本文。

Claims (11)

1.虚弱预防或改善剂，其含有异亮氨酸和苏氨酸作为有效成分。

2.权利要求1所述的虚弱预防或改善剂，其进一步含有选自色氨酸和蛋氨酸中的至少一种氨基酸作为有效成分。

3.权利要求1或2所述的虚弱预防或改善剂，其中，异亮氨酸和苏氨酸的重量比为1:0.2～10。

4.权利要求2或3所述的虚弱预防或改善剂，其中，色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸的重量比为1:0.5～12:0.2～10:0.5～12。

5.权利要求1至4中任一项所述的虚弱预防或改善剂，其由每餐的单位包装形态构成，该单位中，作为每餐摄取量含有0.06g以上的氨基酸作为有效成分。

6.权利要求1至5中任一项所述的虚弱预防或改善剂，其中，虚弱是老年人中的选自肌肉量减少、握力下降、疲劳感、步行速度下降、身体活动量下降、积极性降低、抑郁状态、谵妄、痴呆、睡眠障碍、焦虑性障碍和社交退缩中的至少一种症状。

7.权利要求2至6中任一项所述的虚弱预防或改善剂，其特征在于，实质上不含除色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸以外的氨基酸。

8.虚弱预防或改善用饮食品，其由每餐的单位包装形态构成，该单位中作为有效成分含有异亮氨酸和苏氨酸总计0.04g以上，异亮氨酸和苏氨酸的重量比为1:0.2～10。

9.虚弱预防或改善用饮食品，其由每餐的单位包装形态构成，该单位中作为有效成分含有色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸这4种氨基酸总计0.06g以上，色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸的重量比为1:0.5～12:0.2～10:0.5～12。

10.试剂盒，其包含

计量容器、和

含有异亮氨酸和苏氨酸作为有效成分的虚弱预防或改善用饮食品，

其中，计量容器是用于计量总计0.04 g以上的前述氨基酸的容器。

11.试剂盒，其包含

计量容器、和

含有色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸这4种氨基酸作为有效成分的虚弱预防或改善用饮食品，

其中，计量容器是用于计量总计0.06 g以上的上述4种氨基酸的容器。