JPWO2015133627A1 - 虚弱予防剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、高齢者の虚弱を予防または改善する長期に摂取しても安全な、イソロイシン及びトレオニンを有効成分として含有する虚弱予防または改善剤ならびにさらにトリプトファン及び／又はメチオニンを有効成分として含有する虚弱予防または改善剤を提供する。

Description

本発明は、イソロイシン及びトレオニンを含有する高齢者の虚弱予防または改善剤ならびにさらにトリプトファン及び／又はメチオニンを含有する高齢者の虚弱予防または改善剤に関する。

急速な高齢化が進む中、健康余命を延伸することは、高齢者本人の生活の質（Quality of life：ＱＯＬ）を向上させるだけでなく、持続的な社会生活を確保するうえでも課題となっている。健康余命を延伸するためには、加齢に伴って現れる症状の中で、必ずしも病気とは言いきれない身体的および精神的諸症状と言われる老年症候群を予防することが効果的である。

特に老年症候群のひとつである「虚弱」は、生命活動に重要な役割を担っている各種臓器の予備能力が低下し、体の内部環境のみならず外部環境の変化に適応する能力が低下し、健康障害（生活機能障害等）を引き起こす前の段階の症状であり、虚弱を予防することは要介護状態等への移行を阻止または先送りすることにつながり、健康余命が延伸し、生活の質も向上し、さらに介護が必要な高齢者が減少することからその予防が望まれている。

一方虚弱を予防または改善するために、筋肉トレーニングによる方法が報告されている（非特許文献１）。要介護支援者（７５．８±４．５歳、ｎ＝３２４）を対象に実施した筋肉トレーニング（週３回）では、３ヵ月後では筋肉量の増加は認められず、９ヵ月後に２．７％、１年後に５％の筋肉量の増加が認められた。このことから筋肉量が少ない高齢者では、筋力の回復にはかなり長期間の運動介入が必要と考えられている。

また、７０歳以上の施設入所高齢者を対象に、栄養群、運動（週３回）群、栄養＋運動群の１０週間の介入効果を調べた研究では、栄養＋運動群に最も筋力、運動機能の向上が認められたが、栄養強化により摂取カロリーと体重は増加するものの筋力は改善しないという結果が報告されている（非特許文献２）。

さらに必須アミノ酸製剤が肉体的疲労や精神的疲労の回復を早めること（特許公報１）、また必須アミノ酸を含みタンパク質を含まない食事組成物が加齢等から動物またはヒトを防御することが記載され（特許公報２）、Ｌ−ロイシンを含有する経口用アミノ酸含有組成物が高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善しうることが知られている（特許公報３）。しかしこれらは筋力や運動機能を向上させるものではない。

このような状況のもと筋肉量が少ない高齢者に対して、運動介入等を伴わずに筋力や運動機能を向上させ虚弱を予防することのできる、長期服用しても安全な有効成分の開発が望まれている。

特開平９−５２８２８号公報 特表２０１１−５２３６２６号公報 特表２００８−５３４５９９号公報

Yamada M, et al. Effect of resistance training on physical performance and fear of falling in elderly with different levels of physical well-being. Age Ageing. 40 (5): 637-641 (2011). Fiatarone MA, et al. Exercise training and nutritional supplementation for physical frailty in very elderly people. N Engl J Med. 330 (25): 1769-1775 (1994).

本発明は、高齢者の筋力、筋肉量および意欲を向上させ、長期に摂取しても安全な虚弱予防または改善剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討し、イソロイシン及びトレオニンを含む組成物が、身体的及び精神的諸症状を改善し、虚弱を予防または改善しうることを見出し、さらにトリプトファン及び／又はメチオニンを加えた組成物がより虚弱を予防または改善しうることを見出し、これらの知見に基づいて更に研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は以下の通りである。
［１］イソロイシン及びトレオニンを有効成分として含有する虚弱予防または改善剤。
［２］さらにトリプトファン及びメチオニンから選択される少なくとも１種のアミノ酸を有効成分として含有する［１］に記載の虚弱予防または改善剤。
［３］イソロイシン及びトレオニンの重量比が、１：０．２〜１０である［１］又は［２］に記載の虚弱予防または改善剤。
［４］トリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの重量比が、１：０．５〜１２：０．２〜１０：０．５〜１２である［２］又は［３］に記載の虚弱予防または改善剤。
［５］１食当たりの単位包装形態からなり、該単位中に、有効成分としてアミノ酸を１食摂取量として、０．０４ｇ以上、好ましくは０．０６ｇ以上含有する、［１］〜［４］のいずれか１項に記載の虚弱予防または改善剤。
［６］虚弱が、高齢者における、筋肉量の減少、握力低下、疲労感、歩行速度の低下、身体活動量低下、意欲低下、うつ状態、せん妄、認知症、睡眠障害、不安障害および閉じこもりからなる群から選択される少なくとも１種の症状である［１］〜［５］のいずれか１項に記載の虚弱予防または改善剤。
［７］トリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシン以外のアミノ酸を実質的に含有しないことを特徴とする、［２］〜［６］のいずれか１項に記載の虚弱予防または改善剤。
［８］１食当たりの単位包装形態からなり、該単位中に有効成分としてイソロイシン及びトレオニンを合計で０．０４ｇ以上含有し、イソロイシン及びトレオニンの重量比が１：０．２〜１０である、虚弱予防または改善用飲食品。
［９］１食当たりの単位包装形態からなり、該単位中に有効成分としてトリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの４種のアミノ酸を合計で０．０６ｇ以上含有し、トリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの重量比が、１：０．５〜１２：０．２〜１０：０．５〜１２である、虚弱予防または改善用飲食品。
［１０］計量容器及び
有効成分としてイソロイシン及びトレオニンを含む虚弱予防または改善用飲食品
を含むキットであって、計量容器は前記のアミノ酸を合計０．０４ｇ以上計量するための容器であるキット。
［１１］計量容器及び
有効成分としてトリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの４種のアミノ酸を含む虚弱予防または改善用飲食品
を含むキットであって、計量容器は上記４種のアミノ酸を合計０．０６ｇ以上計量するための容器であるキット。

本発明によれば、イソロイシン及びトレオニン、又はさらにトリプトファン及び／又はメチオニンを加えた２〜４種のアミノ酸を摂取するだけで、運動の介入なしに高齢者の筋力と筋肉量が増加し、虚弱を予防することができ高齢者のＱＯＬを高めることができる。
本発明によれば、前記２〜４種の特定のアミノ酸を摂取するだけで、活動意欲が促進され、運動量が増え、高齢者の筋力と筋肉量を増加させることができる。
また本発明によれば高齢者が健康障害を引き起こすのを遅延することができ、健康余命の延伸、医療費や介護費を抑制することができる。
またアミノ酸を有効成分とすることから安全で長期に渡り投与して虚弱予防ができる。

図１は、ラットの摂餌スケジュールを示す。 図２は、低タンパクモデルラットにおけるトリプトファン（Ｔｒｐ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、メチオニン（Ｍｅｔ）およびイソロイシン（Ｉｌｅ）（以下４ＡＡともいう）の摂餌量に対する影響を示す。 図３は、低タンパクモデルラットにおける４ＡＡの自発活動量に対する影響を示す。 図４は、低タンパクモデルラットにおける４ＡＡ、４ＡＡからＴｒｐ、Ｔｈｒ又はＭｅｔを除いて添加した場合の体重に対する影響を示す。 図５は、低タンパクモデルラットにおける４ＡＡ、Ｉｌｅ及びＴｈｒ、Ｉｌｅ又はＴｈｒの体重に対する影響を示す。 図６は、低タンパクモデルラットにおける４ＡＡ；４ＡＡを除いた必須・非必須アミノ酸添加（ＡＬＬ−４ＡＡ）；４ＡＡを除いた必須アミノ酸添加（ＥＡＡ−４ＡＡ）、非必須アミノ酸添加（ＮＥＡＡ）；グリシン添加（Ｇｌｙ）の体重に対する影響を示す。 図７は、低タンパクモデルラットにおける４ＡＡ；４ＡＡを除いた必須・非必須アミノ酸添加（ＡＬＬ−４ＡＡ）；４ＡＡを除いた必須アミノ酸添加（ＥＡＡ−４ＡＡ）、非必須アミノ酸添加（ＮＥＡＡ）；グリシン添加（Ｇｌｙ）の内臓摘出屠体重に対する影響を示す。

本発明は、有効成分として、少なくともイソロイシン及びトレオニンを含み、さらにトリプトファン又はメチオニンを含むことを特徴とする虚弱予防または改善剤、及び（１）トリプトファン、（２）トレオニン、（３）メチオニンおよび（４）イソロイシンの４種のアミノ酸を含むことを特徴とする虚弱予防または改善剤に関する（以下少なくともイソロイシン及びトレオニンを有効成分として含有する虚弱予防または改善剤を総称して本発明の虚弱予防または改善剤と略記することもある）。

本発明で用いる上記（１）〜（４）のアミノ酸は、Ｌ−体、Ｄ−体及びＤＬ−体のいずれであってもよいが、Ｌ−体が好ましい。

（１）〜（４）のアミノ酸は塩であってもよく、当該アミノ酸の塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。

酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。

アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。

有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等との塩が挙げられる。

アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

（１）〜（４）のアミノ酸の塩は、水和物（含水塩）であってもよく、かかる水和物としては、例えば１〜６水和物等が挙げられる。

本発明における（１）〜（４）のアミノ酸は、蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法又は発酵法など、いずれの製造方法で製造されたものでもよいし、市販品を用いることもできる。

また、本発明における（１）〜（４）のアミノ酸は、当該アミノ酸を含む配列を有する天然蛋白質を酵素的に加水分解することによっても得ることができる。

本発明において、「虚弱」とは、加齢に伴って現れる症状の中で、必ずしも病気とは言いきれない身体的および精神的諸症状と言われる老年症候群のひとつであり、「高齢期になると様々な要因が関与し、生命活動に重要な役割を担っている各種臓器の予備能力が低下し、体の内部環境のみならず外部環境の変化に適応する能力が低下することによって、身体的、精神的、社会的機能が徐々に失われ、健康障害（生活機能障害等）を引き起こす前の状態」を表す。

虚弱の指標あるいは具体的な身体的症状として、高齢者における、体重減少・筋肉量の減少（からだの縮み）、握力低下（弱々しさ）、疲労感（疲れやすさ）、歩行速度の低下（緩慢な動作）、身体活動量の減少（動きの少なさ）が挙げられる。これらの症状が一つ以上あれば虚弱と判断する。なかでも、高齢者における、筋肉量の減少、握力低下、疲労感、歩行速度の低下や身体活動量の減少が本発明の虚弱予防または改善剤の対象として好ましい。

虚弱の具体的な精神的症状として、高齢者における、意欲低下、うつ状態、せん妄、認知症、睡眠障害、不安障害、閉じこもり等が挙げられる。なかでも、高齢者における、意欲低下、うつ状態、せん妄、認知症、不安障害、閉じこもりが本発明の虚弱予防または改善剤の対象として好ましい。

虚弱の予防とは上記症状を起こさないように前もって防ぐことであり、虚弱の改善とは、上記症状を正常な範囲に戻すこと、疾患の進展（悪化）防止をも含む概念である。ここで正常な範囲とは、年齢、性別、身長、基礎代謝、運動量等を基に決められる。

虚弱の要因としては、低栄養、サルコペニア、慢性疾患の罹患、慢性炎症、喫煙、性ホルモンの減少などの身体的要因や、社会的要因や環境的要因が挙げられる。なかでも加齢によって筋線維数や筋横断面積が減少して全体として筋肉量の減少に伴い身体機能が損なわれる状態であるサルコペニアが関与する虚弱に対して、本発明の虚弱予防または改善剤は好適に使用される。

本発明の虚弱予防または改善剤は、高齢期のヒト、ヒト以外の動物〔例えば、ヒト以外の哺乳類（ブタ、ウシ、ウマ、イヌ等の家畜及び愛玩動物）、鳥類（シチメンチョウ、ニワトリ等の家禽及び愛玩動物）等〕等に適用することができる。
高齢期とは、ヒトの場合には、６５歳から７４歳頃（前期高齢期）および７５歳以降（後期高齢期）を意味する。また国連の世界保健機関(WHO)では、65歳以上の人のことを高齢者と定義している。

本発明の虚弱予防または改善剤は、高齢者の「虚弱予防または改善」用途に用いられる医薬品、医薬部外品、健康補助食品、保健機能食品、サプリメント等の特定の機能を有し健康維持などを目的として摂食される医薬品類似の組成物や機能性食品を意味する。

本発明の虚弱予防または改善剤において、イソロイシン及びトレオニンの重量比は、通常１：０．２〜１０、好ましくは、１：０．３〜８、より好ましくは、１：０．５〜５である。

トリプトファンを含む場合は、イソロイシン、トレオニン及びトリプトファンの重量比は、通常１：０．２〜１０：０．０６〜８、好ましくは、１：０．３〜８：０．１〜５、より好ましくは、１：０．５〜５：０．２〜３である。

メチオニンを含む場合は、イソロイシン、トレオニン及びメチオニンの重量比は、通常１：０．２〜１０：０．１〜５、好ましくは、１：０．３〜８：０．２〜４、より好ましくは、１：０．５〜５：０．３〜３である。

本発明の虚弱予防または改善剤において、トリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの重量比は、通常１：０．５〜１２：０．２〜１０：０．５〜１２、好ましくは、１：１〜９：０．５〜８：１〜９、より好ましくは、１：２〜６：１〜５：２〜６である。

本発明の虚弱予防または改善剤中の遊離アミノ酸中のイソロイシン又はトレオニンの重量（％）は、通常３％以上であり、好ましくは、１０％以上、より好ましくは、２０％以上、特に好ましくは、３０％以上である。また通常イソロイシン又はトレオニンは、９７％以下であり、好ましくは、９０％以下、より好ましくは８０％以下、特に好ましくは７５％以下、ことさら好ましくは７０％以下である。

トリプトファンを含む場合には、本発明の虚弱予防または改善剤中の遊離アミノ酸中の各アミノ酸の重量（％）は、通常イソロイシン２．５％〜８０％、トレオニン２．５％〜８０％及びトリプトファン０．８％〜５０％であり、好ましくは８％〜７５％、８％〜７５％及び３．５％〜４０％、より好ましくは２０％〜７０％、２０％〜７０％及び５％〜３３％であり、特に好ましくは３０％〜７０％、３０％〜７０％及び１２％〜３３％である。

メチオニンを含む場合には、本発明の虚弱予防または改善剤中の遊離アミノ酸中の各アミノ酸の重量（％）は、通常イソロイシン２．５％〜８０％、トレオニン２．５％〜８０％及びメチオニン１．６％〜６０％であり、好ましくは８％〜７５％、８％〜７５％及び６％〜５０％、より好ましくは２０％〜７０％、２０％〜７０％及び１５％〜４５％であり、特に好ましくは３０％〜７０％、３０％〜７０％及び２２％〜４５％である。

４種のアミノ酸を含む場合には、本発明の虚弱予防または改善剤中の含有アミノ酸（遊離アミノ酸）中の各アミノ酸の重量（％）は、
（１）トリプトファン０．５％〜４５％、（２）トレオニン１．５％〜７０％、（３）メチオニン１．０％〜５０％、（４）イソロイシン１．５％〜７０％であり、好ましくは、（１）３．５％〜４０％、（２）５％〜６５％、（３）６％〜４５％、（４）５％〜６５％であり、より好ましくは、（１）５％〜３３％、（２）８％〜６０％、（３）１０％〜４０％、（４）８％〜６０％であり、さらに好ましくは、（１）１０％〜３３％、（２）２０％〜６０％、（３）１５％〜４０％、（４）２０％〜６０％であり、特に好ましくは（１）１５％〜３３％、（２）２５％〜６０％、（３）２２％〜４０％、（４）２５％〜６０％である。
ここで含有アミノ酸とは、遊離アミノ酸を意味し、蛋白やペプチド中の構成アミノ酸は含まない。

本発明の虚弱予防または改善剤の投与量は、年齢、性別、体重、対象疾患、症状、剤形によって変化しうるが、イソロイシン及びトレオニンをあわせて成人（例えば体重６０ｋｇ）１日あたり、通常は４０ｍｇ〜１５ｇの範囲であり、好ましくは６７ｍｇ〜１３ｇ、より好ましくは３３０ｍｇ〜１０ｇ、さらに好ましくは３３０ｍｇ〜４ｇ、特に好ましくは３３０ｍｇ〜１．５ｇとなるように、１日１回ないし数回投与する。

本発明の虚弱予防または改善剤の投与量は、年齢、性別、体重、対象疾患、症状、剤形によって変化しうるが、イソロイシン、トレオニン及びトリプトファンをあわせて成人（例えば体重６０ｋｇ）１日あたり、通常は５０ｍｇ〜１８ｇの範囲であり、好ましくは８０ｍｇ〜１５ｇ、より好ましくは４００ｍｇ〜１２ｇ、さらに好ましくは４００ｍｇ〜４ｇ、特に好ましくは４００ｍｇ〜１．６ｇとなるように、１日１回ないし数回投与する。

本発明の虚弱予防または改善剤の投与量は、年齢、性別、体重、対象疾患、症状、剤形によって変化しうるが、イソロイシン、トレオニン及びメチオニンをあわせて成人（例えば体重６０ｋｇ）１日あたり、通常は５０ｍｇ〜２０ｇの範囲であり、好ましくは９０ｍｇ〜１８ｇ、より好ましくは４５０ｍｇ〜１３ｇ、さらに好ましくは４５０ｍｇ〜４．５ｇ、特に好ましくは４５０ｍｇ〜１．８ｇとなるように、１日１回ないし数回投与する。

本発明の虚弱予防または改善剤の投与量は、年齢、性別、体重、対象疾患、症状、剤形によって変化しうるが、（１）〜（４）のアミノ酸をあわせて成人（例えば体重６０ｋｇ）１日あたり、通常は６０ｍｇ〜２３ｇの範囲であり、好ましくは１００ｍｇ〜２０ｇ、より好ましくは５００ｍｇ〜１５ｇ、さらに好ましくは５００ｍｇ〜５ｇ、特に好ましくは５００ｍｇ〜２ｇとなるように、１日１回ないし数回投与する。

また（１）の投与量は成人１日あたり、通常１０ｍｇ〜９ｇの範囲であり、２０ｍｇ〜６ｇの範囲が好ましく、８０ｍｇ〜５ｇの範囲がより好ましい。また特に９０ｍｇ〜１ｇの範囲が好ましい。
（２）の投与量は成人１日あたり、通常３０ｍｇ〜２０ｇの範囲であり、６０ｍｇ〜１８ｇの範囲が好ましく、２５０ｍｇ〜１５ｇの範囲がより好ましい。また特に２５０ｍｇ〜１ｇの範囲が好ましい。
（３）の投与量は成人１日あたり、通常２０ｍｇ〜１８ｇの範囲であり、４０ｍｇ〜１５ｇの範囲が好ましく、１７０ｍｇ〜１２ｇの範囲がより好ましい。また特に１８０ｍｇ〜１ｇの範囲が好ましい。
（４）の投与量は成人１日あたり、通常３０ｍｇ〜２０ｇの範囲であり、６０ｍｇ〜１８ｇの範囲が好ましく、２５０ｍｇ〜１５ｇの範囲がより好ましい。また特に２５０ｍｇ〜１ｇの範囲が好ましい。
上記成人１回あたりの量は、性別、年齢、疾患等の体の状態を加味して適宜変更しうる。

本発明の虚弱予防または改善剤において、上記１日あたりの量を一度にもしくは数回に分けて投与することができる。また投与期間は特に限定されず、成分がアミノ酸由来の成分であるため長期投与が可能である。

本発明の虚弱予防または改善剤はその剤型に格別の制限はなく、経口製剤、非経口製剤のいずれでもよい。その剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、マイクロカプセル剤、ドリンク剤、乳剤、あるいは懸濁液剤等の経口投与剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、液剤、ローション剤、パック剤、入浴剤などの皮膚外用剤、注射剤などとすることができる。

経口的に投与する場合には、本発明の虚弱予防または改善剤は、必要に応じて、担体、賦形剤、結合剤、膨化剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、防腐剤、乳化剤、被覆剤等を含有することができ、これらとともに一般に認められた製剤実施に要求される単位用量形態で用いることができる。これらの組成物又は製剤におけるアミノ酸の量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにすればよい。また経口的に投与する場合には、食前、食後、食間を問わない。

本発明の虚弱予防または改善剤において、含有することができる具体的な成分としては、例えばトラガント、アラビアゴム、コーンスターチ及びゼラチン、高分子ポリビニルピロリドン等のような結合剤；微晶性セルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース及びその誘導体のような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸、デキストリンのような膨化剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；微粒二酸化ケイ素、メチルセルロースのような流動性改善剤；グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ポリエチレングリコール６０００等のような滑沢剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチン等の増粘剤；ショ糖、乳糖及びアスパルテームのような甘味剤；ペパーミント、ワニラ香料及びチェリー又はオレンジのような香味剤；モノグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル等の乳化剤；クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤；アスパルテーム、カンゾウエキス、サッカリン等の嬌味剤；エリソルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等の抗酸化剤；安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、カルミン、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号等の着色剤等が挙げられる。

調剤単位形態がカプセル剤である場合には上記のタイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。

また、種々の他の材料を、調剤単位の物理的形態を変化させるために含有させることができる。錠剤の被覆剤としては、例えば、シェラック、砂糖又はその両方などが挙げられる。シロップ剤又はエリキシル剤は、例えば、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレンジ香味等などを含有することができる。その他、各種ビタミン類、各種アミノ酸類を含有しても良い。

腸溶性製剤とするときは、例えばヒドロキシルフェニルメチルセルロースの水溶液を被覆前処理剤とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの水溶液及びポリアセチンの水溶液を被覆剤として常法により腸溶性製剤とすればよい。

本発明の虚弱予防または改善剤は、有効成分として少なくともイソロイシン及びトレオニンを含有するが、イソロイシン及びトレオニン以外のアミノ酸を含有しない態様、好ましくはイソロイシン、トレオニン及びトリプトファン以外を含有しない態様、またはイソロイシン、トレオニン及びメチオニン以外を含有しない態様が挙げられ、（１）〜（４）以外のアミノ酸を実質的に含有しない態様がより好ましく挙げられる。実質的に含有しないとは、（１）〜（４）のアミノ酸の目的・効果に影響を与えないことを意味する。
また本発明の虚弱予防または改善剤は、更に任意のほかの有効成分や他のアミノ酸を含有してもよい。他のアミノ酸として、必須アミノ酸が挙げられるが、バリンが好ましい。他のアミノ酸の含量は、含有アミノ酸の６０重量％以下が好ましく、４０重量％以下がより好ましく、２０重量％以下が更に好ましい。

また本発明の虚弱予防または改善剤は、更にほかの蛋白やペプチドと併せて用いてもよい。蛋白やペプチドの含量は、高齢者への腎臓への負担を勘案し、９０重量％以下が好ましく、８０重量％以下がより好ましいが、蛋白やペプチドを実質的に含有しない態様で用いてもよい。実質的に含有しないとは、（１）〜（４）のアミノ酸の目的・効果に影響を与えないことを意味する。

非経口的に投与する場合には、例えば、（１）〜（４）のアミノ酸を含有する溶液を点鼻噴霧することや注射剤として投与すること等ができる。又は本発明の虚弱予防または改善剤を皮膚外用剤とする場合には、（１）〜（４）のアミノ酸を種々の基剤に分散させて添加物を加え常法により製剤化すればよく、かかる基剤および添加剤としては、ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルなどの高級脂肪酸エステル、スクワラン、ラノリン、セタノールなどの高級アルコール、シリコーン油、動植物油脂などの油脂性基剤、エタノールなどの低級アルコール類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、α−モノグリセリルエーテル、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸金属塩、硫酸マグネシウムなどの乳化又は乳化安定剤、芳香剤、防腐剤、色素、増粘剤、酸化防止剤、紫外線防御剤、創傷治癒剤、抗炎症剤、保湿剤などの各種薬効剤、水などが挙げられる。

本発明において医薬品とは、本発明の虚弱予防または改善剤そのものであってもよく、また他の添加物等を含有するものであってもよい。

本発明の虚弱予防または改善剤を食品として使用する場合には、本発明の特定の機能に着目して摂取される健康食品の他、保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品を意味し、さらにダイエタリーサプリメントも包含される。食品に含まれるアミノ酸の量は、１日あたりの飲食量が本発明の虚弱予防または改善剤における上記の投与量と同様の範囲となるようにするのが好ましい。本発明の虚弱予防または改善剤の保健機能食品の形態は、特に限定されない。
また食品には、一般的な食品形態も含まれるが、例えば、本発明の虚弱予防または改善剤、またはそれに適当な風味を加えた味噌汁、コーンスープなどのスープ類、緑茶、コーヒー、紅茶、清涼飲料などの飲料、粉末飲料、チョコレートやクッキーなどの菓子、アイスクリーム、ゼリー等が挙げられる。
本願における食品としては、少なくともイソロイシン及びトレオニンを含む（１）〜（４）から選択されるアミノ酸が１食当たりの摂取単位量の形態で包装された形態や、前記アミノ酸が懸濁あるいは溶解した飲料が１食あたりの飲み切りの形態で瓶等に充填された形態などが挙げられる。１食あたりの用量は上記に示した１日の投与量であってもよい。

具体的には、１食当たりの単位包装形態において、該単位中に、イソロイシン及びトレオニンの合計量を１食摂取量として通常４ｍｇ〜１５ｇ、好ましくは７ｍｇ〜１３ｇ、さらに好ましくは３３ｍｇ〜１０ｇ、特に好ましくは３３ｍｇ〜４ｇを含有する虚弱予防または改善剤が挙げられる。とりわけ３３ｍｇ〜１．５ｇを含有する虚弱予防または改善剤が好ましい。

また、１食当たりの単位包装形態において、該単位中に、イソロイシン、トレオニン及びトリプトファンの合計量を１食摂取量として通常５ｍｇ〜１８ｇ、好ましくは８ｍｇ〜１５ｇ、さらに好ましくは４０ｍｇ〜１２ｇ、特に好ましくは４０ｍｇ〜４ｇを含有する虚弱予防または改善剤が挙げられる。とりわけ４０ｍｇ〜１．６ｇを含有する虚弱予防または改善剤が好ましい。

さらに１食当たりの単位包装形態において、該単位中に、イソロイシン、トレオニン及びメチオニンの合計量を１食摂取量として通常５ｍｇ〜２０ｇ、好ましくは９ｍｇ〜１８ｇ、さらに好ましくは４５ｍｇ〜１３ｇ、特に好ましくは４５ｍｇ〜４．５ｇを含有する虚弱予防または改善剤が挙げられる。とりわけ４５ｍｇ〜１．８ｇを含有する虚弱予防または改善剤が好ましい。

また、１食当たりの単位包装形態において、該単位中に、（１）〜（４）のアミノ酸合計量を１食摂取量として通常６ｍｇ〜２３ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２０ｇ、さらに好ましくは５０ｍｇ〜１５ｇ、特に好ましくは６０ｍｇ〜１０ｇを含有する虚弱予防または改善剤が挙げられる。とりわけは６０ｍｇ〜２ｇを含有する虚弱予防または改善剤が好ましい。

また１食当たりの単位包装形態からなり、該単位中にイソロイシン及びトレオニンを合計で０．０４ｇ以上含有し、イソロイシン及びトレオニンの重量比が、１：０．２〜１０である虚弱予防または改善用飲食品も本発明の一態様である。上記合計量は０．０８ｇ以上が好ましく、０．２ｇ以上が好ましい。また通常２０ｇ以下であり、好ましくは１２ｇ以下であり、より好ましくは８ｇ以下である。飲食品は上記食品と同様に定義される。
同様に１食当たりの単位包装形態からなり、該単位中にトリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの４種のアミノ酸を合計で０．０６ｇ以上含有し、トリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの重量比が、１：０．５〜１２：０．２〜１０：０．５〜１２である虚弱予防または改善用飲食品も本発明の一態様である。上記合計量は０．１２ｇ以上が好ましく、０．３ｇ以上が好ましい。また通常２５ｇ以下であり、好ましくは１８ｇ以下であり、より好ましくは１２ｇ以下である。飲食品は上記食品と同様に定義される。
前記虚弱予防または改善用飲食品は、少ない量で有効であることから、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の剤形に好適であり、簡便に摂取することができる。

より詳しくは、１食当たりの単位包装形態において、該単位中に１食摂取量として、通常（１）１ｍｇ〜９ｇ、（２）３ｍｇ〜２０ｇ、（３）２ｍｇ〜１８ｇ、（４）３ｍｇ〜２０ｇ、好ましくは（１）２ｍｇ〜６ｇ、（２）６ｍｇ〜１８ｇ、（３）４ｍｇ〜１５ｇ、（４）６ｍｇ〜１８ｇ、より好ましくは（１）８ｍｇ〜５ｇ、（２）２５ｍｇ〜１５ｇ、（３）１７ｍｇ〜１２ｇ、（４）２５ｍｇ〜１５ｇを含有する形態が挙げられる。したがって、イソロイシン及びトレオニンを含む場合、さらにトリプトファン及び／又はメチオニンを含む場合には上記量を組み合わせて該単位包装形態に含むことができる。
なお、１０〜６０食当たりの単位包装形態とする場合には、上記数値を１０〜６０倍とすればよい。
また食品中に他のアミノ酸が含有される場合も考慮すると、本発明の（１）〜（４）のアミノ酸を含む飲食品において、含有アミノ酸中の各アミノ酸の重量（％）は、
（１）トリプトファン０．５％〜４５％、（２）トレオニン１．５％〜７０％、（３）メチオニン１．０％〜５０％、（４）イソロイシン１．５％〜７０％であり、好ましくは、（１）３．５％〜４０％、（２）５％〜６５％、（３）６％〜４５％、（４）５％〜６５％であり、さらに好ましくは、（１）５％〜３３％、（２）８％〜６０％、（３）１０％〜４０％、（４）８％〜６０％である。
具体的には、（１）〜（４）以外のアミノ酸が含有アミノ酸の好ましくは６０重量％以下、より好ましくは４０重量％以下、さらに好ましくは２０重量％以下で含まれる飲食品が好ましい。

本発明の別の態様として、計量容器、及び有効成分としてイソロイシン及びトレオニンを含む虚弱予防または改善用飲食品を含むキットが挙げられる。
計量容器は上記のアミノ酸の１回使用量を計量するための容器であれば特に限定されないが、例えば計量カップ、計量スプーンなどが挙げられる。１回に使用する量は、上記１食当たりの単位包装形態に記載の量と同様であり、例えばイソロイシン及びトレオニンの合計量０．０４ｇ以上が挙げられる。計量容器で計りうる量はすりきり又は山盛りの量など、容器に合わせて決めることができる。また計量容器には１回の使用量などが表示されている目盛を有してもよい。

また本発明の別の態様として、計量容器、及び有効成分としてトリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの４種のアミノ酸を含む虚弱予防または改善用飲食品を含むキットが挙げられる。
計量容器は上記のアミノ酸の１回使用量を計量するための容器であれば特に限定されないが、例えば計量カップ、計量スプーンなどが挙げられる。１回に使用する量は、上記１食当たりの単位包装形態に記載の量と同様であり、例えば４種のアミノ酸の合計量０．０６ｇ以上が挙げられる。計量容器で計りうる量はすりきり又は山盛りの量など、容器に合わせて決めることができる。また計量容器には１回の使用量などが表示されている目盛を有してもよい。

以下に実施例を示して、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。また本明細書においては、特に断りが無い限り％は重量％を示す。

［実施例１］顆粒状粉体栄養組成物
虚弱予防に対する効果を考慮して、表１に示す組成に基づき、顆粒状粉体栄養組成物を調製した。すなわち、表１の組成となる混合物を、小型のハイスピードミキサー（ＮＳＫ−１５０Ｓ、岡田製鋼製）中で５分間混合した。その後、該混合物に蒸留水および９９．５％アルコールを２〜５重量％加え、さらに該ミキサーで５分間混練を行い、湿潤混練物を得た。次に該湿潤混練物を１．０ｍｍφのスクリーンの付いた押出し造粒機を用いて造粒し、得られた成形物を常圧７０℃で２時間乾燥した後、整粒して１．０５ｇの顆粒をアルミ製の袋に充填した。顆粒状粉体栄養組成物の全成分は、１年後においても安定に存在した。また、この顆粒状粉体栄養組成物は、温水に溶解し栄養剤に混合しても、使用することができ、イオン飲料とすることもできた。更に香辛料、食塩などの塩類、グルタミン酸ナトリウム、核酸などと混ぜ合わせ、様々な食品に添加できた。

［実施例２］顆粒状粉体栄養組成物
実施例１において、ハイスピードミキサーの代わりに乳鉢を用いて混練を行い、また押出し造粒機として横型押出し機(梅谷鉄工所製)を用いた以外は実施例１と同様にして、顆粒状粉体を得ることもできた。

［実施例３］ゼリー様栄養組成物
虚弱予防に対する効果を考慮して、表２に示す組成に基づき、栄養組成物としてゼリー様栄養組成物を調製した。すなわち、表２の組成に、増粘多糖類と水を添加し、混合、加温撹拌し乳化した。冷却後ｐＨを３．８とし、８０℃で１０分間加熱滅菌後、１．２５ｇを冷却してパウチに充填した。ゼリー様栄養組成物の全成分は、１年後においても安定に存在した。

［実施例４］粉末嗜好飲料
虚弱予防に対する効果を熟考し、粉末嗜好飲料を調製した。これを具現化するための原料配合量を表３〜６に示す。各表の組成となる混合物をハイスピードミキサーにより混合し、アルミ製の袋に充填した。また、パウダーやフレーバー等を変えることで、キャラメルマキアートやカフェモカ、ココアや抹茶オレなども同様に製造することができた。

［実施例５］粉末スープ
虚弱予防に対する効果を考慮して、表７〜１０に示す組成に基づき、粉末スープを調製した。各表に示す原料をハイスピードミキサーで混合した後、流動造粒した。更に、コンソメスープ、パンプキンスープも同様に製造することができた。

［実施例６］チョコレート
虚弱予防に対する効果を考慮して、表１１に示す組成に基づき、チョコレートを調製した。チョコレートを湯煎で溶解した後、フレーバーとアミノ酸を加えよく混合した。型に流し入れ、冷蔵庫で冷やして固めた。

［実施例７］クッキー
虚弱に対する効果を考慮して、表１２に示す組成に基づき、クッキーを調製した。室温で柔らかくしたバターにショ糖を加えよく撹拌し、さらに卵を加え混合した。残りの粉末原料を加え、ミキサーで撹拌後、絞り機にて成形し、オーブンで１６５℃、１８分焼いた。

〔試験例１〕在宅高齢者に対するアミノ酸投与の効果検討
実施例１の製造方法に基づき、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−メチオニン及びＬ−イソロイシンの重量比が、１：２．９：２．０：３．１になるように配合した顆粒を作成した。１１名の高齢者（男性３名、女性８名、平均年齢８０．４±７．６歳）に１日１回アミノ酸総量１ｇ分の顆粒を２ヶ月間摂取させた。アミノ酸顆粒摂取開始前後で身体測定を実施し、握力、大腿周囲径、歩行速度等を測定した。

椅子に座位の状態で両腕を体側で自然に下げ、握力計（ＴＴＭ幼健式握力計５０ｋｇＹＣIIシニア＆チャイルド）を手に持たせた。対象者が握りやすいように握り幅を調整し、握力計を可能な限り強く握るよう教示した。０．１ｋｇ単位で左右１回ずつ計測し、その値を記録した。解析においては左右を比較し、最大値を利き腕とし検定に用いた。

統計処理は、解析ソフトＪＭＰ９を用いて、関連２群のｔ検定をおこなった。データは平均±Ｓ．Ｄ．で示し、有意水準は*ｐ＜０．０５、危険率５％とした。

アミノ酸顆粒摂取開始前後での身体測定の結果を表１３に示した。アミノ酸顆粒摂取開始前後で比較をおこなった結果、握力および歩行速度が、アミノ酸顆粒摂取後で有意に改善した。さらに、大腿周囲径は２ヶ月間の維持・改善人数が１１人中９人であった。

「今、困っていることや悩みはありますか？」と聞き取り調査をおこなった結果、アミノ酸顆粒摂取開始前は困っていることや悩みがある人が１１名中６名であったのに対し、アミノ酸顆粒摂取開始後では１１名中２名と有意に減少した。

〔試験例２〕低タンパクモデルラットへの４種のアミノ酸の影響検討
試験方法
（１）低タンパクモデルの作成
１０週齢のＣＤ（ＳＤ）系雄性ラットを用い、標準精製飼料ＡＩＮ−９３Ｇ（オリエンタル酵母（株）製）のタンパク質を減じ１重量％カゼインとした飼料（表１４）により飼育した。１重量％カゼイン食を２８日間（４週間）与えた動物を低タンパクモデルとして、アミノ酸投与の影響を評価した。
（２）投与スケジュール
１０週齢のＣＤ（ＳＤ）系雄性ラットを表１５に示すように群分けし、図１に示すスケジュールに従い、２８日間はカゼイン２０重量％（２０％Ｃ群）または１重量％の飼料を与え、２０％Ｃ群はその後も同じ飼料を与えた。低タンパクモデルラットには、引き続き標準精製飼料ＡＩＮ−９３Ｇのタンパク質を減じ１重量％カゼインとしたとした飼料（１％Ｃ群）又はさらに表１６に示す各アミノ酸を添加した飼料（４ＡＡ群）を２週間与えた。
（３）体重及び自発活動量の測定
アミノ酸添加食を与えた日から毎日、天秤システム（（株）島津製作所）を用い１日の摂餌量を測定した。
自発活動量は、受動型赤外線センサを利用したローコスト・マルチチャンネル型ＳＵＰＥＲＭＥＸ（室町機械（株））を用い、アミノ酸添加飼料を与える前日および与えてから１２日目の暗期（１２時間）の自発活動量を測定した。

結果
摂餌量を図２に示した。４ＡＡ添加無し群では、摂餌量が減少しているが、４ＡＡを与えることにより摂餌量は有意に改善した。
また暗期の自発活動量は、４ＡＡ添加なし群ではコントロール群に比べて有意に低下しているが、４ＡＡ摂取により自発活動量は有意に回復した（特に暗期に顕著に認められた）。その結果を図３に示す。

〔試験例３〕低タンパクモデルラットへの各種アミノ酸の影響検討１
試験方法
１０週齢のＣＤ（ＳＤ）系雄性ラットを表１７に示すように群分けし、図１に示すスケジュールに従い、２８日間はカゼイン２０重量％（２０％Ｃ群）または１重量％の飼料を与え、その後１重量％カゼイン食（１％Ｃ群）とさらに表１６に示すそれぞれのアミノ酸を添加した飼料を与えたラット（４ＡＡ添加群（４ＡＡ群）；４ＡＡからトリプトファンを抜いた群（−Ｔｒｐ群）；４ＡＡからメチオニンを抜いた群（−Ｍｅｔ群）；４ＡＡからトレオニンを抜いた群（−Ｔｈｒ群））について体重を測定した。

結果
アミノ酸添加食を与えてから１４日後のラットの体重を測定し０日に測定した体重に対する割合（％）を計算し図４に示した。１％Ｃ群では、体重が減少しているが、４ＡＡ群、−Ｔｒｐ群及び−Ｍｅｔ群では体重は有意に改善した。−Ｔｈｒ群では体重は改善しなかった。

〔試験例４〕低タンパクモデルラットへの各種アミノ酸の影響検討２
試験方法
１０週齢のＣＤ（ＳＤ）系雄性ラットを表１８に示すように群分けし、図１に示すスケジュールに従い、２８日間はカゼイン２０重量％（２０％Ｃ群）または１重量％の飼料を与え、その後１重量％カゼイン食（１％Ｃ群）とさらに表１６に示すアミノ酸を添加した飼料を与えたラット（４ＡＡ添加群（４ＡＡ群）；イソロイシン及びトレオニン併用群（Ｉｌｅ、Ｔｈｒ群）；イソロイシン添加群（Ｉｌｅ群）；トレオニン添加群（Ｔｈｒ群））について体重を測定した。

結果
アミノ酸添加食を与えてから１４日後のラットの体重を測定し０日に測定した体重に対する割合（％）を計算し図５に示した。１％Ｃ群では、体重が減少しているが、４ＡＡ群、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ群、Ｔｈｒ群では体重が有意に回復した。いっぽうＩｌｅ群では体重の伸びは弱まった。

〔試験例５〕低タンパクモデルラットへの他のアミノ酸の影響検討
試験方法
１０週齢のＣＤ（ＳＤ）系雄性ラットを表１９に示すように群分けし、図１に示すスケジュールに従い、２８日間はカゼイン２０重量％（２０％Ｃ群）または１重量％の飼料を与え、その後１４日間１重量％カゼイン食（１％Ｃ群）とさらに表２０に示すアミノ酸をそれぞれ飼料１ｋｇあたり１．１５ｇ添加した飼料を与えたラット（４ＡＡ添加群（４ＡＡ群）；４ＡＡを除いた必須・非必須アミノ酸添加群（ＡＬＬ−４ＡＡ群）；４ＡＡを除いた必須アミノ酸添加群（ＥＡＡ−４ＡＡ群）、非必須アミノ酸添加群（ＮＥＡＡ群）；グリシン添加群（Ｇｌｙ群））について体重及び内臓摘出屠体重を測定した。骨格筋の重量の指標となる内臓摘出屠体重は、各アミノ酸添加食を摂取後１４日目、体重測定後に麻酔下にて放血、内臓を摘出し、屠体重を測定した。

結果
アミノ酸添加食を与えてから１４日後のラットの体重を測定し０日に測定した体重に対する割合（％）を計算し図６に示した。１％Ｃ群では、体重が減少しているが、４ＡＡ群では有意に体重は回復した。いっぽう、ＡＬＬ−４ＡＡ群、ＥＡＡ−４ＡＡ群、ＮＥＡＡ群およびＧｌｙ群では体重は回復しなかった。
また内臓摘出屠体重を図７に示した。内臓摘出屠体重は４ＡＡ群では有意に増加し、筋肉量の増加が認められた。

試験例２〜５で使用した食餌のアミノ酸組成（総遊離アミノ酸に対する質量％）と飼料１ｋｇあたりのアミノ酸配合量を表２１に示す。

表中アミノ酸は一文字表記を使用し、T：トレオニン、M：メチオニン、I：イソロイシン、W：トリプトファン、G：グリシンを示す。例えばTMIWはトレオニン、メチオニン、イソロイシン及びトリプトファン添加飼料を示す。
必須、非必須アミノ酸の割合は、一般的なカゼインに含まれるアミノ酸の割合に準じた。

本出願は日本で出願された特願２０１４−０４５２４７を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (11)

1. イソロイシン及びトレオニンを有効成分として含有する虚弱予防または改善剤。
2. さらにトリプトファン及びメチオニンから選択される少なくとも１種のアミノ酸を有効成分として含有する請求項１に記載の虚弱予防または改善剤。
3. イソロイシン及びトレオニンの重量比が、１：０．２〜１０である請求項１又は２に記載の虚弱予防または改善剤。
4. トリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの重量比が、１：０．５〜１２：０．２〜１０：０．５〜１２である請求項２又は３に記載の虚弱予防または改善剤。
5. １食当たりの単位包装形態からなり、該単位中に、有効成分としてアミノ酸を１食摂取量として０．０６ｇ以上含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の虚弱予防または改善剤。
6. 虚弱が、高齢者における、筋肉量の減少、握力低下、疲労感、歩行速度の低下、身体活動量低下、意欲低下、うつ状態、せん妄、認知症、睡眠障害、不安障害および閉じこもりからなる群から選択される少なくとも１種の症状である請求項１〜５のいずれか１項に記載の虚弱予防または改善剤。
7. トリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシン以外のアミノ酸を実質的に含有しないことを特徴とする、請求項２〜６のいずれか１項に記載の虚弱予防または改善剤。
8. １食当たりの単位包装形態からなり、該単位中に有効成分としてイソロイシン及びトレオニンを合計で０．０４ｇ以上含有し、イソロイシン及びトレオニンの重量比が１：０．２〜１０である、虚弱予防または改善用飲食品。
9. １食当たりの単位包装形態からなり、該単位中に有効成分としてトリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの４種のアミノ酸を合計で０．０６ｇ以上含有し、トリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの重量比が、１：０．５〜１２：０．２〜１０：０．５〜１２である、虚弱予防または改善用飲食品。
10. 計量容器及び
    有効成分としてイソロイシン及びトレオニンを含む虚弱予防または改善用飲食品
    を含むキットであって、計量容器は前記のアミノ酸を合計０．０４ｇ以上計量するための容器であるキット。
11. 計量容器及び
    有効成分としてトリプトファン、トレオニン、メチオニン及びイソロイシンの４種のアミノ酸を含む虚弱予防または改善用飲食品
    を含むキットであって、計量容器は上記４種のアミノ酸を合計０．０６ｇ以上計量するための容器であるキット。