CN106008283B - 牛磺酰胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种牛磺酰胺盐酸盐的制备方法，它是以牛磺酸为起始原料，依次经氨基保护反应、氯化反应、氨解反应以及脱保护和成盐四步反应得到牛磺酰胺盐酸盐；所述氨基保护反应采用的氨基保护基团为氯甲酸苄酯，氨基保护反应是在氢氧化钠和水的存在下进行的，氨基保护反应温度为5～15℃；所述氯化反应采用的氯化试剂为氯化亚砜，氯化反应温度为60～70℃；所述氨解反应是在四氢呋喃中由浓氨水进行，氨解反应温度为5～15℃。本发明的四步反应总收率可达80%以上，产物纯度可达99%以上，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种牛磺酰胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
牛磺酰胺盐酸盐的化学名称为2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐，是一种应用广泛的非抗生素类抗感染药物，其结构式如式1所示：
。
现有制备牛磺酰胺盐酸盐的路线如下：
。
该路线是以牛磺酸（式2化合物）为起始原料，依次经氨基保护、氯化、氨解、脱保护、成盐五步反应制得，该路线的的不足在于：（1）采用邻苯二甲酸酐进行氨基保护反应温度较高，需要在110℃以上，而且需要采用毒性较大的水合肼进行脱保护，安全性较低；（2）采用五氯化磷进行氯化反应不仅导致后处理困难，而且环境污染较大。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种反应温和、安全性较高、绿色环保、适合工业化大生产的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法。
实现本发明上述目的的技术方案是：一种牛磺酰胺盐酸盐的制备方法，它是以牛磺酸为起始原料，先经氨基保护反应得到化合物3，然后经氯化反应得到化合物4，再经氨解反应得到化合物5，最后经脱保护和成盐得到牛磺酰胺盐酸盐。
所述氨基保护反应采用的氨基保护基团为氯甲酸苄酯。
所述氨基保护反应是在碱性催化剂的存在下进行的；所述碱性催化剂为氢氧化钠。
所述氨基保护反应是在水中进行的。
所述氨基保护反应温度为0～30℃，优选为0～20℃，更优选为5～15℃。
所述氯化反应采用的氯化试剂为氯化亚砜。
所述氯化反应温度为60～70℃。
所述氨解反应是在四氢呋喃中由浓氨水进行。
所述氨解反应温度为0～30℃，优选为0～20℃，更优选为5～15℃。
所述脱保护和成盐为同时进行或者先后进行，优选为同时进行。
所述同时进行是指将化合物5加入到盐酸中，升温至回流，得到牛磺酰胺盐酸盐。
所述盐酸的浓度为5～37wt%。
本发明具有的积极效果：
（1）本发明的氨基保护反应条件温和，而且脱保护无需毒性试剂，安全性较高。
（2）本发明的氯化反应后处理简单，绿色环保。
（3）本发明将成盐与脱保护同时进行，不仅简化了工艺，而且降低了生产成本。
（4）本发明的四步反应总收率可达80%以上，产物纯度可达99%以上，适合工业化大生产。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法，具有以下步骤：
①向反应瓶中加入80g的牛磺酸（0.64mol）、160g的水、93.4g浓度为27.4wt%的氢氧化钠溶液以及80mL的四氢呋喃，搅拌下降温至5±2℃，在该温度下滴加115g的氯甲酸苄酯（0.67mol），约1h滴完，继续滴加93.4g浓度为27.4wt%的氢氧化钠溶液，滴完在10±2℃的温度下保温反应，2h后反应完全，得到苄氧羰基氨基乙基磺酸。
减压浓缩四氢呋喃，乙酸乙酯（200mL×2）萃取，向水相中加入500mL的甲苯，升温至回流并分水，至无水滴分出，直接用于下步反应。
反应式如下：
。
②氮气保护下，向步骤①的反应体系中加入5mL的DMF，升温至65±2℃，在该温度下缓慢滴加152g的氯化亚砜（1.28mol），约0.5h滴完，在该温度下保温反应5h。
反应结束后，降温至55±2℃，减压浓缩甲苯，抽滤，干燥，得163.3g的棕色固体化合物4苄氧羰基氨基乙基磺酰氯，收率为91.9%（以牛磺酸计）。
反应式如下：
。
③向反应瓶中加入120mL的浓氨水（3.12mol），搅拌下降温至5±2℃，在该温度下滴加含有150.7g化合物4（0.543mol）的150mL四氢呋喃溶液，约0.5～1h滴完，然后在10±2℃的温度下保温反应2h。
反应结束后，减压浓缩四氢呋喃，抽滤，滤饼溶于224mL甲醇，控温20℃打浆2h，抽滤，干燥，得133.9g类白色固体化合物5苄氧羰基氨基乙基磺酰胺，收率为95.6%。
反应式如下：
。
④向反应瓶中加入108.1g的化合物5（0.42mol）、162mL的水以及162mL的浓盐酸（37wt%），升温至回流反应1h。
反应结束后，降温至55℃，减压浓缩至108mL，加入648mL甲醇和1g活性炭，回流0.5h，热滤，降温至5±2℃，析晶2h，抽滤，烘干，得61.2g白色结晶性粉末化合物1，纯度为99.3%（HPLC），收率为91.0%。
反应式如下：
。
（实施例2～实施例5）
各实施例的方法与实施例1基本相同，不同之处在于步骤④，具体见表1。
表1
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
| 水 | 160mL | 65mL | - | 605mL | 380mL |
| 浓盐酸 | 160mL | 240mL | 300mL | 80mL | 120mL |
| 产物重量 | 61.2g | 61.5g | 62.0g | 60.6g | 61.0g |
| 纯度 | 99.3% | 99.4% | 99.5% | 99.0% | 99.1% |
| 收率 | 91.0% | 91.5% | 92.2% | 90.1% | 90.7% |
Claims (6)
1.一种牛磺酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：它是以牛磺酸为起始原料，先经氨基保护反应得到化合物3苄氧羰基氨基乙基磺酸，然后经氯化反应得到化合物4苄氧羰基氨基乙基磺酰氯，再经氨解反应得到化合物5苄氧羰基氨基乙基磺酰胺，最后经脱保护和成盐得到牛磺酰胺盐酸盐；上述氨基保护反应采用的氨基保护基团为氯甲酸苄酯；所述脱保护和成盐为同时进行；所述同时进行是指将化合物5加入到盐酸中，升温至回流，得到牛磺酰胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述氨基保护反应是在氢氧化钠和水的存在下进行的。
3.根据权利要求1所述的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述氨基保护反应温度为5～15℃。
4.根据权利要求1所述的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述氯化反应采用的氯化试剂为氯化亚砜，氯化反应温度为60～70℃。
5.根据权利要求1所述的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述氨解反应是在四氢呋喃中由浓氨水进行，氨解反应温度为5～15℃。
6.根据权利要求1所述的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述盐酸的浓度为5～37wt%。
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