CN107629001A - 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 - Google Patents
一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，该方法以图1所示化合物对氨基水杨酸为起始原料来合成乐伐替尼。本发明公开的方法反应条件温和，且无需特殊反应的设备，适用范围更加广泛。本发明公开的方法所用原料和试剂容易从市场购得，从而有利于降低生产成本。本发明公开的方法工艺操作简单，合成周期短，从而更适合于大规模、工业化生产乐伐替尼。本发明公开的方法不仅合成效率高，而且合成的乐伐替尼的纯度也很高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体是一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法。
背景技术
乐伐替尼是由日本卫材公司研发的，可用于治疗甲状腺癌、肾癌、神经胶质瘤、肝癌、卵巢癌等实体瘤，已于2015年2月获FDA批准上市。化学名为4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，分子式为C21H19ClN4O4，相对分子量为426.85，化学结构式为：
乐伐替尼是一种多靶点酶抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖并与其他促血管生成和致癌信号通路相关的TRTk外，还能与血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶作用，选择性抑制其活性。作为治疗甲状腺癌的首个分子靶向治疗药物，乐伐替尼是一种重磅药物，年销售额有望达十亿美元。乐伐替尼不仅可用于治疗甲状腺癌，治疗肝癌、肾癌、皮肤癌等的临床研究也正在进行，相信在不久的将来乐伐替尼将实现更大的药用价值。
现有技术中包括一种通过4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺与1-(2-氯-羟基苯基)-3-环丙基脲反应合成了乐伐替尼，具体如下所示：
此路线虽然能合成乐伐替尼，但是合成过程中使用了具有一定毒性的氯甲酸苯酯，氯甲酸苯酯不仅具有高毒性，且不易在市场上购得，制备也较复杂，而且该路线在后续的反应中会产生毒性较大的苯酚；此外此路线未对氨基和羟基进行保护，会产生一些杂质影响产品分离提纯。
现有技术中还包括一种以4-氨基-3-氯苯酚为原料，经与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺对接，再与氯甲酸苯酯发生酰化反应，最后与环丙胺反应得到乐伐替尼，具体流程如下所示：
此法合成了乐伐替尼，但合成过程也使用了氯甲酸苯酯，极大的限制了其工业化生产。
本专利对乐伐替尼合成工艺及路线重新进行了设计，以乐伐替尼中间体(1)和乐伐替尼中间体(2)为原料合成乐伐替尼，并对乐伐替尼中间体(1)和乐伐替尼中间体(2)的合成工艺及路线重新进行了设计。
现有技术中在抗癌药物Lencatinib的合成中报道了以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯和邻氯硝基苯为起始原料，经与麦氏酸对接后经合环、氯代及氨解制得7-甲氧基-4氯-喹啉-6-甲酰胺(乐伐替尼中间体(1))；具体如下所示：
该路线虽能成功合成乐伐替尼中间体(1)，但产品收率不高且合成路线比较长，中间体A不稳定易分解，操作繁琐。
现有技术中还报道了以对氨基苯磺酸为初始原料，经过重氮反应，滴加至间氯苯酚水溶液中，过滤取滤液，用有机溶剂冲洗滤饼，合并有机相，纯化得到4-氨基-3-氯苯酚，再对4-氨基-3-氯苯酚进行氨基保护制得乐伐替尼中间体(2)其合成路线如下：
该方法虽能成功合成4-氨基-3-氯苯酚，但产品收率不高且反应条件苛刻，反应过程中易喷料，中间产物易分解变质，4-氨基-3-氯苯酚在纯化过程中易氧化变质，不易于操作。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中，乐伐替尼合成方法的存在的原料有毒性、路线较长、不适应工业化放大生产需求等问题。
为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)化合物Ⅱ的合成
1.1)在容器A中加入溶剂后，再加入对氨基水杨酸和氢氧化钠，搅拌均匀，得到混合物A；
所述溶剂包括丙酮、异丙醇或乙腈之中的一种；
所述对氨基水杨酸和氢氧化钠的摩尔比范围为1︰2～1︰3；
所述溶剂与对氨基水杨酸的体积重量比(mL︰mg)范围为1︰0.75～1︰0.5；
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯，滴加完成后得到混合物B；
所述对氨基水杨酸与硫酸二甲酯的重量比为1︰2.11；
1.3)将混合物B置于20～50℃条件下，4～6h后得到混合物C；
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤，将过滤后得到的固体进行洗涤、常温干燥，得到化合物Ⅱ；
所述洗涤过程为：先使用质量分数5％的碳酸氢钠溶液进行洗涤，再使用水进行洗涤；
2)化合物Ⅲ的合成
2.1)在容器B中加入二苯醚，将容器B内的二苯醚预热到200～240℃后，加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，反应30～60min后，得到混合物D；
所述二苯醚与化合物Ⅱ的摩尔比为12.6︰1；
所述二苯醚与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比为35︰3；
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌，直至冷却到室温，得到混合物E；
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤，将过滤后得到的固体用乙酸乙酯进行洗涤、常温干燥，得到化合物Ⅲ；
3)化合物Ⅳ的合成
3.1)在容器C中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ和氯化亚砜，得到混合物F；
所述化合物Ⅲ与氯化亚砜的重量体积比范围为(g︰mL)范围为1︰1.14～1︰1.2；
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于80～110℃条件下反应5～12h后，得到混合物G；
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值为碱性，分液后得到水相和有相机，将水相用萃取溶剂萃取两次后，合并有机相，减压浓缩有机相后得到粗品，重结晶得纯品化合物Ⅳ；
所述萃取溶剂包括异二氯甲烷或乙酸乙酯；
所述混合物G与萃取溶剂的体积比为1︰0.5；
所述重结晶过程中使用的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种；
4)化合物Ⅴ的合成
4.1)在氨水中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ，得到混合物H；
所述氨水与化合物Ⅳ的体积重量比(mL︰g)范围为5︰1～4︰1；
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于50～80℃条件下，反应4～6h后，冷却至室温，得到混合物I；
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷，萃取三次后，得到化合物Ⅴ；
所述混合物I与二氯甲烷的体积比为1︰0.5；
5)化合物Ⅵ的合成
5.1)在容器D中依次加入间氯苯酚、水、碳酸钠和氢氧化钠，得到混合物J，冷藏备用；
所述间氯苯酚和水的物质的量和体积比(mol︰L)为1︰1.5；
所述碳酸钠和氢氧化钠的重量比为2︰1；
所述碳酸钠和水的物质的量和体积比(mol︰L)为1︰2；
5.2)在容器E中加入对氨基苯磺酸、水、碳酸钠和亚硝酸钠溶液，得到混合物K；
所述亚硝酸钠溶液的浓度为2.75mol/L；
所述对氨基苯磺酸、水和亚硝酸钠溶液的重量体积(g:mL:mL)比为0.87︰7.5︰1；
所述水和碳酸钠体积重量比(mL︰g)为25.8︰1；
5.3)将混合物K降温至-5～10℃，滴加浓盐酸，反应30min～1h后，滴加步骤5.1)中得到的混合物J，反应4～8h，得到混合物L；
5.4)将混合物L的pH值用浓盐酸调节至酸性后，加入甲酸铵和锌粉，反应5～8h，得到混合物M；
所述甲酸铵和锌粉的重量比为1.9︰1；
所述混合物L与甲酸铵的体积重量比(mL︰g)为10.7︰1；
5.5)将混合物M进行过滤，将过滤得到的滤饼用水冲洗后，收取滤饼；在滤饼中加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺，在常温下进行搅拌3～6h，得到混合物N；
所述二碳酸二叔丁酯和三乙胺的重量比为1︰1.2～1:1.4；
所述滤饼与二碳酸二叔丁酯的重量比为1︰1.83～1:2；
5.6)将混合物N用水洗涤后，加入甲醇搅拌，减压蒸干，浓缩后得到化合物Ⅵ；
所述混合物N与甲醇的体积比1︰0.5；
6)化合物Ⅶ的合成
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ、化合物Ⅴ、二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾和四丁基溴化铵，溶解后得到混合物O；
所述化合物Ⅵ和化合物Ⅴ的重量比为1.149︰1；
所述碳酸钾和四丁基溴化铵的重量比为2.1︰1；
所述化合物Ⅴ和二甲基亚砜的重量体积比为1︰11.49～1:11.8；
所述二甲基亚砜和碳酸钾的体积重量比(mL︰mg)为7.24︰1；
6.2)将混合物O置于90～100℃条件下搅拌6～8h后，再将搅拌后的混合物O倒入水中进行搅拌，过滤、常温干燥后得到化合物Ⅶ；
所述混合物O与水的体积比为1︰3～1︰3.5；
7)化合物Ⅷ的合成
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ和盐酸甲醇溶液，室温条件下反应3～4h后，得到混合物P；
所述盐酸甲醇溶液的浓度为0.9mol/L～1mol/L；
所述化合物Ⅶ和盐酸甲醇溶液的重量体积比(g︰mL)为1︰5；
7.2)将混合物P中加入***，搅拌10～30min后，过滤、常温干燥得化合物Ⅷ；
所述***与步骤7.1)中使用的盐酸甲醇溶液的体积比为3︰1；
8)乐伐替尼的合成
8.1)在容器H中加入二氯甲烷、化合物Ⅷ、羰基咪唑、环丙胺和三乙胺，得到混合物Q；
所述二氯甲烷、环丙胺和三乙胺的体积重量比(mL:g:g)范围为55.55︰1︰4.43；
所述化合物Ⅷ、羰基咪唑的重量比为1.17︰1～1.3:1；
所述二氯甲烷和化合物Ⅷ的体积重量比(mL︰g)为9:1～10︰1；
8.2)将混合物Q置于40～60℃条件下，搅拌4～6h后，使用水进行洗涤，减压蒸干，重结晶，得乐伐替尼；
所述重结晶过程中使用的溶剂为甲醇。
进一步，所述步骤2.2)和步骤6.2)中的搅拌过程为机械搅拌，搅拌的速率为120r/min。
值得说明的是，为了解决目前乐伐替尼中间体(1)合成产品收率低，路线长等问题，本专利对合成路线进行了重新设计，合成路线如下：
该方法通过对反应路线的调整，避免了中间体A的生成，降低了产物变质的风险，且工艺路线更短，提高了总收率，原料方便购得，操作简单，适应工业放大且污染小。
为了解决现有技术中的问题，本专利对合成工艺进行了重新设计，方法如下：
对氨基苯磺酸经过重氮反应后，将间氯苯酚水溶液滴加至对氨基苯磺酸溶液中，再经过还原反应，过滤取滤饼，用水冲洗滤饼，对滤饼中的中间产物进行氨基保护制得乐伐替尼中间体(2)，其合成路线如下：
该方法通过对反应方法的调整，使整个反应过程更加合理、操作简单，简化了反应步骤，总收率提高，及时对产物进行了基团保护，使产物更加稳定，能够适应工业化放大生产需求并对环境污染较小。
本发明的技术效果是毋庸置疑的,本发明具有以下优点：
1)本发明公开的方法反应条件温和，且无需特殊反应的设备，适用范围更加广泛。
2)本发明公开的方法所用原料和试剂容易从市场购得，从而有利于降低生产成本。
3)本发明公开的方法工艺操作简单，合成周期短，从而更适合于大规模、工业化生产乐伐替尼。
4)本发明公开的方法不仅合成效率高，而且合成的乐伐替尼的纯度也很高。
附图说明
图1为合成化合物Ⅱ的反应图；
图2为合成化合物Ⅲ的反应图；
图3为合成化合物Ⅳ的另一种反应图；；
图4为合成化合物Ⅴ的反应图；
图5为合成化合物Ⅵ的反应图；
图6为合成化合物Ⅶ的反应图；
图7为合成化合物Ⅷ的反应图；
图8为合成化合物乐伐替尼的反应图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
实施例1：
一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)化合物Ⅱ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图1所示的式2；
1.1)在500mL的三颈烧瓶加入丙酮(118.2g,20.37mol)后，再加入对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)和氢氧化钠(15.12g,0.27mol)，搅拌均匀，得到混合物A；
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol)，滴加完成后得到混合物B；
1.3)将混合物B置于室温条件下，6h后得到混合物C；
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤，将过滤后得到的固体进行洗涤、干燥后，得到化合物Ⅱ(收率92.82％)；
所述洗涤过程为：先使用5％的碳酸氢钠溶液进行洗涤，再使用水进行洗涤；
2)化合物Ⅲ的合成，所述化合物Ⅲ即为如图2所示的式3；
2.1)在1L的三口烧瓶中加入二苯醚(500mL，3.15mol)，将三口烧瓶内的二苯醚预热到200℃后，加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ(45.25g,0.25mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(58.32g，0.27mol)，反应30min后，得到混合物D；
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌，直至冷却到50℃，得到混合物E；
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤，将过滤后得到的固体使用甲基叔丁基醚进行洗涤、干燥后，得到化合物Ⅲ(收率70.85％)；
3)化合物Ⅳ的合成，所述化合物Ⅳ即为如图3所示的式4；
3.1)在250mL的三颈烧瓶中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ(10g,43mmol)和氯化亚砜(114mL,1.55mol)，得到混合物F；
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于100℃条件下反应5h后，得到混合物G；
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂二氯甲烷，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调节溶液pH值至碱性，分液后得到水相和有相机，将水相用萃取溶剂萃取两次后，合并有机相，浓缩有机相后得到粗品，重结晶得纯品化合物Ⅳ(收率92.8％)；
4)化合物Ⅴ的合成，所述化合物Ⅴ即为如图4所示的式5；
4.1)在氨水(200mL,5.2mol)所在的500mL三口烧瓶中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ(10g,39.8mmol)，得到混合物H；
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于60℃条件下，反应4h后，冷却至室温，得到混合物I；
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷，萃取三次后，得到浅黄色的化合物Ⅴ(收率85.17％)；
5)化合物Ⅵ的合成，所述化合物Ⅵ即为如图5所示的式6；
5.1)在500mL三口烧瓶中加入间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(16.0g，0.15mol)和氢氧化钠(8g，0.2mol)，得到混合物J，冷藏备用；
5.2)在1000ml三口烧瓶中加入对氨基苯磺酸(34.8g，0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(11.6g，0.11mol)和亚硝酸钠溶液(14.5g，0.21mol)，得到混合物K；
5.3)将混合物K降温至5℃，滴加浓盐酸，反应30min后，滴加间氯苯酚水溶液，反应4h，得到混合物L；
5.4)将混合物L的pH值调节至4后，加入甲酸铵和锌粉，搅拌至溶液呈黄色，得到混合物M；
5.5)将混合物M进行过滤，将过滤得到的滤饼用水冲洗后，收取滤饼；在滤饼中加入二氯甲烷(250mL)、二碳酸二叔丁酯(45.8g)和三乙胺(55.3g)在常温下进行搅拌3h，得到混合物N；
5.6)将混合物N用50ml水洗涤后，加入甲醇打浆，减压蒸干，浓缩后得到化合物Ⅵ(收率27.02％)；
6)化合物Ⅶ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图6所示的式7；
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ(100.0g)、化合物Ⅴ(87g)、1000ml二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾(138.2g)和四丁基溴化铵(65.8g)，溶解后得到混合物O；
6.2)将混合物O置于90℃条件下搅拌8h后，再将搅拌后的混合物O倒入3000ml水中进行搅拌，过滤、干燥后得到154.0g化合物Ⅶ(收率为93.9％)；
7)化合物Ⅷ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图7所示的式8；
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ(100.0g)和500ml盐酸甲醇溶液，室温条件下反应4h后，得到混合物P；
7.2)将混合物P中加入1500ml***，搅拌10min后，过滤、干燥得78.0g化合物Ⅷ(收率为89.63％)；
8)乐伐替尼的合成，所述乐伐替尼即为如图8所示的式9；
8.1)在容器H中加入600ml二氯甲烷、化合物Ⅷ(60g)、羰基咪唑(51.2g)、环丙胺(10.8)和三乙胺(47.8g)，得到混合物Q；
8.2)将混合物Q置于40℃条件下，搅拌6h后，使用900ml水进行洗涤，减压蒸干，甲醇重结晶，得46.21g乐伐替尼(收率为68.62％)。
实施例2：
一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)化合物Ⅱ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图1所示的式2；
1.1)在500mL的三颈烧瓶加入丙酮(118.2g,20.37mol)后，再加入对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)和氢氧化钠(15.12g,0.27mol)，搅拌均匀，得到混合物A；
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol)，滴加完成后得到混合物B；
1.3)将混合物B置于室温条件下，6h后得到混合物C；
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤，将过滤后得到的固体进行洗涤、干燥后，得到化合物Ⅱ(收率92.82％)；
所述洗涤过程为：先使用5％的碳酸氢钠溶液进行洗涤，再使用水进行洗涤；
2)化合物Ⅲ的合成，所述化合物Ⅲ即为如图2所示的式3；
2.1)在1L的三口烧瓶中加入二苯醚(500mL，3.15mol)，将三口烧瓶内的二苯醚预热到220℃后，加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ(45.25g,0.25mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(58.32g，0.27mol)，反应1h后，得到混合物D；
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌，直至冷却到50℃，得到混合物E；
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤，将过滤后得到的固体使用甲基叔丁基醚进行洗涤、干燥后，得到化合物Ⅲ(收率94.59％)；
3)化合物Ⅳ的合成，所述化合物Ⅳ即为如图3所示的式4；
3.1)在250mL的三颈烧瓶中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ(10g,43mmol)和氯化亚砜(114mL,1.55mol)，得到混合物F；
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于80℃条件下反应8h后，得到混合物G；
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂二氯甲烷，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调节溶液pH值至碱性，分液后得到水相和有相机，将水相用萃取溶剂萃取两次后，合并有机相，浓缩有机相后得到粗品，重结晶得纯品化合物Ⅳ(收率87.7％)；
4)化合物Ⅴ的合成，所述化合物Ⅴ即为如图4所示的式5；
4.1)在氨水(200mL,5.2mol)所在的500mL三口烧瓶中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ(10g,39.8mmol)，得到混合物H；
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于60℃条件下，反应4h后，冷却至室温，得到混合物I；
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷，萃取三次后，得到浅黄色的化合物Ⅴ(收率85.17％)；
5)化合物Ⅵ的合成，所述化合物Ⅵ即为如图5所示的式6；
5.1)在500mL三口烧瓶中加入间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(16.0g，0.15mol)和氢氧化钠(8g，0.2mol)，得到混合物J，冷藏备用；
5.2)在1000ml三口烧瓶中加入对氨基苯磺酸(34.8g，0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(11.6g，0.11mol)和亚硝酸钠溶液(14.5g，0.21mol)，得到混合物K；
5.3)将混合物K降温至0℃，滴加浓盐酸，反应30min后，滴加间氯苯酚水溶液，反应5h，得到混合物L；
5.4)将混合物L的pH值调节至5后，加入甲酸铵和锌粉，搅拌至溶液呈黄色，得到混合物M；
5.5)将混合物M进行过滤，将过滤得到的滤饼用水冲洗后，收取滤饼；在滤饼中加入二氯甲烷(250mL)、二碳酸二叔丁酯(45.8g)和三乙胺(55.3g)，在常温下进行搅拌4h，得到混合物N；
5.6)将混合物N用50ml水洗涤后，加入甲醇打浆，减压蒸干，浓缩后得到化合物Ⅵ(收率52.89％)；
6)化合物Ⅶ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图6所示的式7；
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ(100.0g)、化合物Ⅴ(87g)、1000ml二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾(138.2g)和四丁基溴化铵(65.8g)，溶解后得到混合物O；
6.2)将混合物O置于100℃条件下搅拌8h后，再将搅拌后的混合物O倒入3000ml水中进行搅拌，过滤、干燥后得到122.0g化合物Ⅶ(收率为84.5％)；
7)化合物Ⅷ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图7所示的式8；
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ(100.0g)和500ml盐酸甲醇溶液，室温条件下反应4h后，得到混合物P；
7.2)将混合物P中加入1500ml***，搅拌30min后，过滤、干燥得78.0g化合物Ⅷ(收率为89.63％)；
8)乐伐替尼的合成，所述乐伐替尼即为如图8所示的式9；
8.1)在容器H中加入600ml二氯甲烷、化合物Ⅷ(60g)、羰基咪唑(51.2g)、环丙胺(10.8)和三乙胺(47.8g)，得到混合物Q；8.2)将混合物Q置于50℃条件下，搅拌5h后，使用900ml水进行洗涤，减压蒸干，甲醇重结晶，得55.88g乐伐替尼(收率为82.97％)。
实施例3：
一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)化合物Ⅱ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图1所示的式2；
1.1)在500mL的三颈烧瓶加入丙酮(118.2g,20.37mol)后，再加入对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)和氢氧化钠(15.12g,0.27mol)，搅拌均匀，得到混合物A；
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol)，滴加完成后得到混合物B；
1.3)将混合物B置于室温条件下，5h后得到混合物C；
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤，将过滤后得到的固体进行洗涤、干燥后，得到化合物Ⅱ(收率88.72％)；
所述洗涤过程为：先使用5％的碳酸氢钠溶液进行洗涤，再使用水进行洗涤；
2)化合物Ⅲ的合成，所述化合物Ⅲ即为如图2所示的式3；
2.1)在1L的三口烧瓶中加入二苯醚(500mL，3.15mol)，将三口烧瓶内的二苯醚预热到240℃后，加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ(45.25g,0.25mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(58.32g，0.27mol)，反应1h后，得到混合物D；
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌，直至冷却到50℃，得到混合物E；
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤，将过滤后得到的固体使用甲基叔丁基醚进行洗涤、干燥后，得到化合物Ⅲ(收率88.82％)；
3)化合物Ⅳ的合成，所述化合物Ⅳ即为如图3所示的式4；
3.1)在250mL的三颈烧瓶中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ(10g,43mmol)和氯化亚砜(114mL,1.55mol)，得到混合物F；
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于110℃条件下反应4h后，得到混合物G；
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂二氯甲烷，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调节溶液pH值至碱性，分液后得到水相和有相机，将水相用萃取溶剂萃取两次后，合并有机相，浓缩有机相后得到粗品，重结晶得纯品化合物Ⅳ(收率89.7％)；
4)化合物Ⅴ的合成，所述化合物Ⅴ即为如图4所示的式5；
4.1)在氨水(200mL,5.2mol)所在的500mL三口烧瓶中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ(10g,39.8mmol)，得到混合物H；
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于60℃条件下，反应4h后，冷却至室温，得到混合物I；
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷，萃取三次后，得到浅黄色的化合物Ⅴ(收率85.17％)；
5)化合物Ⅵ的合成，所述化合物Ⅵ即为如图5所示的式6；
5.1)在500mL三口烧瓶中加入间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(16.0g，0.15mol)和氢氧化钠(8g，0.2mol)，得到混合物J，冷藏备用；
5.2)在1000ml三口烧瓶中加入对氨基苯磺酸(34.8g，0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(11.6g，0.11mol)和亚硝酸钠溶液(14.5g，0.21mol)，得到混合物K；
5.3)将混合物K降温至-5℃，滴加浓盐酸，反应45min后，滴加间氯苯酚水溶液，反应5h，得到混合物L；
5.4)将混合物L的pH值调节至6后，加入甲酸铵和锌粉，搅拌至溶液呈黄色，得到混合物M；
5.5)将混合物M进行过滤，将过滤得到的滤饼用水冲洗后，收取滤饼；在滤饼中加入二氯甲烷(250mL)、二碳酸二叔丁酯(45.8g)和三乙胺(55.3g)，在常温下进行搅拌5h，得到混合物N；
5.6)将混合物N用50ml水洗涤后，加入甲醇打浆，减压蒸干，浓缩后得到化合物Ⅵ(收率59.22％)；
6)化合物Ⅶ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图6所示的式7；
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ(100.0g)、化合物Ⅴ(87g)、1000ml二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾(138.2g)和四丁基溴化铵(65.8g)，溶解后得到混合物O；
6.2)将混合物O置于90℃条件下搅拌8h后，再将搅拌后的混合物O倒入3000ml水中进行搅拌，过滤、干燥后得到154.0g化合物Ⅶ(收率为93.9％)；
7)化合物Ⅷ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图7所示的式8；
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ(100.0g)和500ml盐酸甲醇溶液，室温条件下反应3h后，得到混合物P；
7.2)将混合物P中加入1500ml***，搅拌30min后，过滤、干燥得76.0g化合物Ⅷ(收率为87.2％)；
8)乐伐替尼的合成，所述乐伐替尼即为如图8所示的式9；
8.1)在容器H中加入600ml二氯甲烷、化合物Ⅷ(60g)、羰基咪唑(51.2g)、环丙胺(10.8)和三乙胺(47.8g)，得到混合物Q；
8.2)将混合物Q置于50℃条件下，搅拌6h后，使用900ml水进行洗涤，减压蒸干，甲醇重结晶，得55.88g乐伐替尼(收率为88.2％)。
实施例4：
一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)化合物Ⅱ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图1所示的式2；
1.1)在500mL的三颈烧瓶加入丙酮(118.2g,20.37mol)后，再加入对氨基水杨酸(15.3g,0.1mol)和氢氧化钠(15.12g,0.27mol)，搅拌均匀，得到混合物A；
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol)，滴加完成后得到混合物B；
1.3)将混合物B置于室温条件下，4h后得到混合物C；
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤，将过滤后得到的固体进行洗涤、干燥后，得到化合物Ⅱ(收率86.93％)；
所述洗涤过程为：先使用5％的碳酸氢钠溶液进行洗涤，再使用水进行洗涤；
2)化合物Ⅲ的合成，所述化合物Ⅲ即为如图2所示的式3；
2.1)在1L的三口烧瓶中加入二苯醚(500mL，3.15mol)，将三口烧瓶内的二苯醚预热到240℃后，加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ(45.25g,0.25mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(58.32g，0.27mol)，反应30min后，得到混合物D；
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌，直至冷却到50℃，得到混合物E；
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤，将过滤后得到的固体使用甲基叔丁基醚进行洗涤、干燥后，得到化合物Ⅲ(收率74.96％)；
3)化合物Ⅳ的合成，所述化合物Ⅳ即为如图3所示的式4；
3.1)在250mL的三颈烧瓶中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ(10g,43mmol)和氯化亚砜(114mL,1.55mol)，得到混合物F；
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于110℃条件下反应4h后，得到混合物G；
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂二氯甲烷，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调节溶液pH值至碱性，分液后得到水相和有相机，将水相用萃取溶剂萃取两次后，合并有机相，浓缩有机相后得到粗品，重结晶得纯品化合物Ⅳ(收率89.7％)；
4)化合物Ⅴ的合成，所述化合物Ⅴ即为如图4所示的式5；
4.1)在氨水(200mL,5.2mol)所在的500mL三口烧瓶中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ(10g,39.8mmol)，得到混合物H；
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于60℃条件下，反应4h后，冷却至室温，得到混合物I；
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷，萃取三次后，得到浅黄色的化合物Ⅴ(收率85.17％)；
5)化合物Ⅵ的合成，所述化合物Ⅵ即为如图5所示的式6；
5.1)在500mL三口烧瓶中加入间氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(16.0g，0.15mol)和氢氧化钠(8g，0.2mol)，得到混合物J，冷藏备用；
5.2)在1000ml三口烧瓶中加入对氨基苯磺酸(34.8g，0.2mol)、水(300ml)、碳酸钠(11.6g，0.11mol)和亚硝酸钠溶液(14.5g，0.21mol)，得到混合物K；
5.3)将混合物K降温至0℃，滴加浓盐酸，反应45min后，滴加间氯苯酚水溶液，反应5h，得到混合物L；
5.4)将混合物L的pH值调节至6后，加入甲酸铵和锌粉，搅拌至溶液呈黄色，得到混合物M；
5.5)将混合物M进行过滤，将过滤得到的滤饼用水冲洗后，收取滤饼；在滤饼中加入二碳酸二叔丁酯(45.8g)和三乙胺(55.3g)，在常温下进行搅拌6h，得到混合物N；
5.6)将混合物N用50ml水洗涤后，加入甲醇打浆，减压蒸干，浓缩后得到化合物Ⅵ(收率67.77％)；
6)化合物Ⅶ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图6所示的式7；
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ(100.0g)、化合物Ⅴ(87g)、1000ml二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾(138.2g)和四丁基溴化铵(65.8g)，溶解后得到混合物O；
6.2)将混合物O置于90℃条件下搅拌8h后，再将搅拌后的混合物O倒入3000ml水中进行搅拌，过滤、干燥后得到154.0g化合物Ⅶ(收率为93.9％)；
7)化合物Ⅷ的合成，所述化合物Ⅱ即为如图7所示的式8；
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ(100.0g)和500ml盐酸甲醇溶液，室温条件下反应4h后，得到混合物P；
7.2)将混合物P中加入1500ml***，搅拌20min后，过滤、干燥得78.0g化合物Ⅷ(收率为91.1％)；
8)乐伐替尼的合成，所述乐伐替尼即为如图8所示的式9；
8.1)在容器H中加入600ml二氯甲烷、化合物Ⅷ(60g)、羰基咪唑(51.2g)、环丙胺(10.8)和三乙胺(47.8g)，得到混合物Q；8.2)将混合物Q置于60℃条件下，搅拌6h后，使用900ml水进行洗涤，减压蒸干，甲醇重结晶，得56.76g乐伐替尼(收率为84.28％)。
Claims (2)
1.一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)化合物Ⅱ的合成
1.1)在容器A中加入溶剂后，再加入对氨基水杨酸和氢氧化钠，搅拌均匀，得到混合物A；
所述溶剂包括丙酮、异丙醇或乙腈之中的一种；
所述对氨基水杨酸和氢氧化钠的摩尔比范围为1︰2～1︰3；
所述溶剂与对氨基水杨酸的体积重量比(mL︰mg)范围为1︰0.75～1︰0.5；
1.2)在步骤1.1)中得到的混合物A中滴加硫酸二甲酯，滴加完成后得到混合物B；
所述对氨基水杨酸与硫酸二甲酯的重量比为1︰2.11；
1.3)将混合物B置于20～50℃条件下，4～6h后得到混合物C；
1.4)将步骤1.3)中得到的混合物C进行过滤，将过滤后得到的固体进行洗涤、常温干燥，得到化合物Ⅱ；
所述洗涤过程为：先使用质量分数5％的碳酸氢钠溶液进行洗涤，再使用水进行洗涤；
2)化合物Ⅲ的合成
2.1)在容器B中加入二苯醚，将容器B内的二苯醚预热到200～240℃后，加入步骤1.4)中得到的化合物Ⅱ和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，反应30～60min后，得到混合物D；
所述二苯醚与化合物Ⅱ的摩尔比为12.6︰1
所述二苯醚与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比为35︰3；
2.2)将步骤2.1)中得到的混合物D进行搅拌，直至冷却到室温，得到混合物E；
2.3)将步骤2.2)中得到的混合物E进行过滤，将过滤后得到的固体用乙酸乙酯进行洗涤、常温干燥，得到化合物Ⅲ；
3)化合物Ⅳ的合成
3.1)在容器C中加入步骤2.3)中得到的化合物Ⅲ和氯化亚砜，得到混合物F；
所述化合物Ⅲ与氯化亚砜的重量体积比范围为(g︰mL)范围为1︰1.14～1︰1.2；
3.2)将步骤3.1)中得到的混合物F置于80～110℃条件下反应5～12h后，得到混合物G；
3.3)将步骤3.2)中得到的混合物G中加入萃取溶剂，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH值为碱性，分液后得到水相和有相机，将水相用萃取溶剂萃取两次后，合并有机相，减压浓缩有机相后得到粗品，重结晶得纯品化合物Ⅳ；
所述萃取溶剂包括异二氯甲烷或乙酸乙酯；
所述混合物G与萃取溶剂的体积比为1︰0.5；
所述重结晶过程中使用的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种；
4)化合物Ⅴ的合成
4.1)在氨水中加入步骤3.3)中得到的化合物Ⅳ，得到混合物H；
所述氨水与化合物Ⅳ的体积重量比(mL︰g)范围为5︰1～4︰1；
4.2)将步骤4.1)中得到的混合物H置于50～80℃条件下，反应4～6h后，冷却至室温，得到混合物I；
4.3)将混合物I中加入二氯甲烷，萃取三次后，得到化合物Ⅴ；
所述混合物I与二氯甲烷的体积比为1︰0.5；
5)化合物Ⅵ的合成
5.1)在容器D中依次加入间氯苯酚、水、碳酸钠和氢氧化钠，得到混合物J，冷藏备用；
所述间氯苯酚和水的物质的量和体积比(mol︰L)为1︰1.5；
所述碳酸钠和氢氧化钠的重量比为2︰1；
所述碳酸钠和水的物质的量和体积比(mol︰L)为1︰2；
5.2)在容器E中加入对氨基苯磺酸、水、碳酸钠和亚硝酸钠溶液，得到混合物K；
所述亚硝酸钠溶液的浓度为2.75mol/L；
所述对氨基苯磺酸、水和亚硝酸钠溶液的重量体积(g:mL:mL)比为0.87︰7.5︰1；
所述水和碳酸钠体积重量比(mL︰g)为25.8︰1；
5.3)将混合物K降温至-5～10℃，滴加浓盐酸，反应30min～1h后，滴加步骤5.1)中得到的混合物J，反应4～8h，得到混合物L；
5.4)将混合物L的pH值用浓盐酸调节至酸性后，加入甲酸铵和锌粉，反应5～8h，得到混合物M；
所述甲酸铵和锌粉的重量比为1.9︰1；
所述混合物L与甲酸铵的体积重量比(mL︰g)为10.7︰1；
5.5)将混合物M进行过滤，将过滤得到的滤饼用水冲洗后，收取滤饼；在滤饼中加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺，在常温下进行搅拌3～6h，得到混合物N；
所述二碳酸二叔丁酯和三乙胺的重量比为1︰1.2～1:1.4；
所述滤饼与二碳酸二叔丁酯的重量比为1︰1.83～1:2；
5.6)将混合物N用水洗涤后，加入甲醇搅拌，减压蒸干，浓缩后得到化合物Ⅵ；
所述混合物N与甲醇的体积比1︰0.5；
6)化合物Ⅶ的合成
6.1)在容器F中加入化合物Ⅵ、化合物Ⅴ、二甲基亚砜(DMSO)、碳酸钾和四丁基溴化铵，溶解后得到混合物O；
所述化合物Ⅵ和化合物Ⅴ的重量比为1.149︰1；
所述碳酸钾和四丁基溴化铵的重量比为2.1︰1；
所述化合物Ⅴ和二甲基亚砜的重量体积比为1︰11.49～1:11.8；
所述二甲基亚砜和碳酸钾的体积重量比(mL︰mg)为7.24︰1；
6.2)将混合物O置于90～100℃条件下搅拌6～8h后，再将搅拌后的混合物O倒入水中进行搅拌，过滤、常温干燥后得到化合物Ⅶ；
所述混合物O与水的体积比为1︰3～1︰3.5；
7)化合物Ⅷ的合成
7.1)在容器G中加入化合物Ⅶ和盐酸甲醇溶液，室温条件下反应3～4h后，得到混合物P；
所述盐酸甲醇溶液的浓度为0.9mol/L～1mol/L；
所述化合物Ⅶ和盐酸甲醇溶液的重量体积比(g︰mL)为1︰5；
7.2)将混合物P中加入***，搅拌10～30min后，过滤、常温干燥得化合物Ⅷ；
所述***与步骤7.1)中使用的盐酸甲醇溶液的体积比为3︰1；
8)乐伐替尼的合成
8.1)在容器H中加入二氯甲烷、化合物Ⅷ、羰基咪唑、环丙胺和三乙胺，得到混合物Q；
所述二氯甲烷、环丙胺和三乙胺的体积重量比(mL:g:g)范围为55.55︰1︰4.43；
所述化合物Ⅷ、羰基咪唑的重量比为1.17︰1～1.3:1；
所述二氯甲烷和化合物Ⅷ的体积重量比(mL︰g)为9:1～10︰1；
8.2)将混合物Q置于40～60℃条件下，搅拌4～6h后，使用水进行洗涤，减压蒸干，重结晶，得乐伐替尼；
所述重结晶过程中使用的溶剂为甲醇。
2.根据权利要求1中所述的一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤2.2)和步骤6.2)中的搅拌过程为机械搅拌，搅拌的速率为120r/min。
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