CN103554082B - 一种合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种药物合成领域，更为具体的说涉及一种合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法。基于目前3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮工业化生产难度大，后续处理工艺繁琐等不足，公开了一种新的合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法，创造性地改变了传统的制备方法，以卤代反应代替了传统的环合反应，避免了2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)的使用，无需紫外线汞灯的使用，也避免了多种高毒性反应助剂的使用，制备方法简单、成本低廉，适合于工业化生产的要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种药物合成领域，更为具体的说涉及一种合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法。
背景技术
多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞增生性血液肿瘤。浆细胞具有分泌免疫球蛋白的
功能，但是大部分多发性骨髓瘤患者增生的浆细胞只产生一种称为副蛋白(paraprotein)或M蛋白的对身体无益的免疫球蛋白，正常的浆细胞和其它白细胞被恶性浆细胞替代，导致正常免疫球蛋白合成与分泌减少。多发性骨髓瘤细胞还侵犯身体其它组织如骨组织，并导致肿瘤发生。多发性骨髓瘤是第二大血液肿瘤，患者人数约占所有肿瘤患者的1%，死亡人数约占所有癌症死亡人数的2%。
来那度胺是一种新的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物，其化学成分与沙利度胺(thalidomide)相类似，但在实验应用中疗效更显着，而且没有出现服用沙利度胺所经常产生的一些副作用。
文献报道的制备来那度胺的路线普遍为3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)缩合后再还原硝基为氨基制得来那度胺，不同制备方法的区别在于每步反应后的后处理工艺不同。
譬如，在专利WO2010100476公开了一种制备来那度胺的方法，其化学反应式如下:
在这个反应中，首先原料2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)需要在紫外光（汞灯）下照射首先发生溴代作用，但是这种催化反应回流时间长、产率低，因此以这一化合物为起始原料，工业化生产较为困难。同时，由于汞灯对于人体具有伤害，所以在紫外光下劳动不利于员工劳动防护。
同时，由于反应中的参与溶剂多是高毒性物质，且反应时需要长时间回流，因此不利于工业化生产。
发明内容
基于目前3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮工业化生产难度大，后续处理工艺繁琐等不足，公开了一种新的合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法，所述合成路线如下：
，
其中X表示卤素，优选为Cl、Br。
进一步地，我们还详细公开了，所述步骤为：
步骤一、将化合物III在无机碱的有机溶剂下，与化合物IV反应，生成化合物II，反应温度为0~80℃；
步骤二、将化合物II在氨气或者尿酸的有机溶剂环境下转化成化合物I，反应温度为80~200℃。
更进一步地，我们在前述步骤一和步骤二中，优选以下任一或任意几个条件：
条件一，所述步骤一中无机碱优选为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种；
条件二，所述步骤一中有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种；
条件三，所述步骤二中有机溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一种。
同时，我们还公开了一种合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法，所述合成路线如下：
，
其中R为苄基、苄氧羰基、或者叔丁氧羰基。
进一步地，我们还详细公开了，所述步骤为：
步骤一、将化合物III在无机碱的有机溶剂下，与化合物IX反应，生成化合物VIII，反应温度为0~80℃；
步骤二、将化合物VIII在20~80℃的条件下，转化为化合物I，
其中，
情况一、当R为苄基、苄氧羰基时，在催化剂钯碳参与下，氢气还原下转化成化合物I；
情况二、当R为叔丁氧羰基时，在无机酸溶液的作用下转化成化合物I。
更进一步地，我们在前述步骤一和步骤二中，优选以下任一或任意几个条件：
条件一，所述步骤一中无机碱优选为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种；
条件二，所述步骤一中有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种；
条件三，所述步骤二中反应溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一种；
条件四，当采用步骤二中情况一时，催化剂的用量为反应总量的5%~10%；
条件五，当采用步骤二中情况二时，无机酸为盐酸、硫酸、氢氟酸中的一种。
同时，我们进一步公开了所述化合物IX的合成路线为：
其中R为苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基中的一种。
进一步地，我们还公开了化合物IX的合成过程中，所述反应的溶剂环境为碱性有机溶剂，反应温度为20~80℃。
同时，更进一步地，在化合物IX的合成过程中，我们还进一步公开所述碱性有机溶剂为无机碱的有机溶剂，所述无机碱优选为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种，所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮等、吡啶、三乙胺中的一种。
进一步地，所述化合物III以化合物VII替代，
。
从而形成两条类似的合成路线，适应性地，需要将重要的中间体中的硝基转化为氨基。
其中一条合成路线为：
，其中X同样代表Cl、Br、I；
我们还详细公开了，所述步骤为：
步骤一、将化合物VII在无机碱的有机溶剂下，与化合物IV反应，生成化合物VI，反应温度为0~80℃；
步骤二、将化合物V在氨气或者尿酸的有机溶剂环境下转化成化合物I，反应温度为80~200℃。
更进一步地，我们在前述步骤一和步骤二中，优选以下任一或任意几个条件：
条件一，所述步骤一中无机碱优选为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种；
条件二，所述步骤一中有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种；
条件三，所述步骤二中有机溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一种。
另一条合成路线为：
；
我们还详细公开了，所述步骤为：
步骤一、将化合物VII在无机碱的有机溶剂下，与化合物IX反应，生成化合物X，反应温度为0~80℃；
步骤二、将化合物X在20~80℃的条件下，转化为化合物I，
其中，
情况一、当R为苄基、苄氧羰基时，在催化剂钯碳参与下，氢气还原下转化成化合物I；
情况二、当R为叔丁氧羰基时，在无机酸溶液的作用下转化成化合物I。
更进一步地，我们在前述步骤一和步骤二中，优选以下任一或任意几个条件：
条件一，所述步骤一中无机碱优选为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种；
条件二，所述步骤一中有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种；
条件三，所述步骤二中反应溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一种；
条件四，当采用步骤二中情况一时，催化剂的用量为反应总量的5%~10%；
条件五，当采用步骤二中情况二时，无机酸为盐酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸中的一种。
我们创造性地改变了传统的制备方法，以卤代反应代替了传统的环合反应，避免了2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)的使用，无需紫外线汞灯的使用，也避免了多种高毒性反应助剂的使用，制备方法简单、成本低廉，适合于工业化生产的要求。
同时，各阶段反应条件温和，无需苛刻的长时间回流反应。
再来，通过本发明公开的制备工艺，各步骤反应后目标产物纯度高，无需繁琐的后处理步骤。
只需要两个步骤，就可以快速得到目标化合物，合成路线简短，方法简便。
同时，各阶段反应中使用溶剂对环境友好。
具体实施方式
实施例1
3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2,6,-二酮
1)氮气保护下，在反应瓶中加入14.8g化合物III，N-甲基吡咯烷酮50ml，碳酸钾14g，溴代戊二酸酐20g，搅拌下于25℃反应过夜。过滤掉固体，反应液减压浓缩，得25g。收率:96%。
2）氮气保护下，在反应瓶中加入13g化合物II，尿素4g，搅拌下于180℃反应3小时。体系中加入80ml乙腈和30ml二甲亚砜，70~80度搅拌1h，降温至室温，抽滤，固体100度鼓风干燥，得9g类白色固体，收率:69%。
实施例2
3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2,6,-二酮
1)氮气保护下，在反应瓶中加入14.8g化合物III，N,N-二甲基甲酰胺50ml，碳酸钾14g，1-苄基-3-溴哌啶-2,6-二酮30g，搅拌下于80℃反应过夜。加入水75ml，二氯甲烷150ml，弃去水相，用2mol/L的盐酸萃取有机相。盐酸水溶液中再加入二氯甲烷150ml，加入碳酸钠至水相pH=7，取有机相，用无水硫酸钠干燥，母液减压浓缩至干得30g化合物VIII，收率86%。
2）反应瓶中加入5g化合物VIII（其中R为苄基）、100mL甲醇搅拌，加入0.25g10%钯碳，溶液为灰色混浊，抽真空，N2置换三次，H2置换三次，常压加氢，保温25度-30度反应41h，TLC监控反应完全后，过滤，滤液浓缩至干，得到灰白色固体3.5g。加入30ml乙腈和9ml二甲亚砜，70~80度搅拌1h，降温至室温，抽滤，固体100度鼓风干燥，得3.2g类白色固体，收率:87%。
实施例3
3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2,6,-二酮
1)氮气保护下，在反应瓶中加入14.8g化合物III，N,N-二甲基甲酰胺50ml，碳酸钾14g，1-苄氧羰基-3-溴哌啶-2,6-二酮35g，搅拌下于80℃反应过夜。加入水75ml，二氯甲烷150ml，弃去水相，用2mol/L的盐酸萃取有机相。盐酸水溶液中再加入二氯甲烷150ml，加入碳酸钠至水相pH=7，取有机相，用无水硫酸钠干燥，母液减压浓缩至干得30g化合物VIII，收率86%。
2）反应瓶中加入5.6g化合物VIII（其中R为苄氧羰基）、100mL甲醇搅拌，加入0.25g10%钯碳，溶液为灰色混浊，抽真空，N2置换三次，H2置换三次，常压加氢，保温25度-30度反应41h，TLC监控反应完全后，过滤，滤液浓缩至干，得到灰白色固体3.5g。加入30ml乙腈和9ml二甲亚砜，70~80度搅拌1h，降温至室温，抽滤，固体100度鼓风干燥，得3.0g类白色固体，收率:83%。
实施例4
1)氮气保护下，在反应瓶中加入14.8g化合物III，N,N-二甲基甲酰胺50ml，碳酸钾14g，1-叔丁氧羰基-3-溴哌啶-2,6-二酮32g，搅拌下于80℃反应过夜。加入水75ml，二氯甲烷150ml，弃去水相，用2mol/L的盐酸萃取有机相。盐酸水溶液中再加入二氯甲烷150ml，加入碳酸钠至水相pH=7，取有机相，用无水硫酸钠干燥，母液减压浓缩至干得30g化合物VIII，收率86%。
2）反应瓶中加入5g化合物VIII（其中R为叔丁氧羰基）、20mL二氯甲烷、20ml三氟乙酸，搅拌，TLC监控反应完全后，反应液浓缩至干，得到灰白色固体3.4g。加入30ml乙腈和9ml二甲亚砜，70~80度搅拌1h，降温至室温，抽滤，固体100度鼓风干燥，得3.0g类白色固体，收率:83%。
实施例5
氮气保护下，在反应瓶中加入19g化合物XI，N,N二甲基甲酰胺50ml，碳酸钾14g，苄基溴25g，搅拌下于80℃反应过夜。过滤掉固体，反应液减压浓缩，得27g。收率:96%。
苄氧羰基、叔丁氧羰基的取代方式与苄基在这一反应中的反应方式相同，可以参考前述方法制备得到，在此不再累赘叙述。
实施例6
1)氮气保护下，在反应瓶中加入17.8g化合物VII，N,N-二甲基甲酰胺50ml，碳酸钾14g，溴代戊二酸酐20g，搅拌下于75℃反应过夜。过滤掉固体，反应液减压浓缩，得26g。收率:90%。
2）氮气保护下，在反应瓶中加入14.5g化合物VI，氨气乙醇200mL（含氨气17g），搅拌下于50℃反应过夜。反应液减压浓缩，得14g化合物V，收率:97%。
3）反应瓶中加入5g化合物V，100mL甲醇搅拌，加入0.25g10%钯碳，溶液为灰色混浊，抽真空，N2置换三次，H2置换三次，常压加氢，保温25度-30度反应41h，（反应过程中溶液由灰白色会慢慢变黑）,TLC监控反应完全后，过滤，滤液浓缩至干，得到灰白色固体4.4g。加入30ml乙腈和9ml二甲亚砜，70~80度搅拌1h，降温至室温，抽滤，固体100度鼓风干燥，得3g类白色固体，收率:67%。
实施例7
1)氮气保护下，在反应瓶中加入17.8g化合物VII，N,N-二甲基甲酰胺50ml，碳酸钾14g，1-苄基-3-溴哌啶-2,6-二酮30g，搅拌下于80℃反应过夜。加入水75ml，二氯甲烷150ml，弃去水相，用2mol/L的盐酸萃取有机相。盐酸水溶液中再加入二氯甲烷150ml，加入碳酸钠至水相pH=7，取有机相，用无水硫酸钠干燥，母液减压浓缩至干得33g化合物X，收率87%。
2）反应瓶中加入5g化合物X（其中R为苄基）、100mL甲醇搅拌，加入0.25g10%钯碳，溶液为灰色混浊，抽真空，N2置换三次，H2置换三次，常压加氢，保温25度-30度反应41h，TLC监控反应完全后，过滤，滤液浓缩至干，得到灰白色固体3.1g。加入25ml乙腈和7ml二甲亚砜，70~80度搅拌1h，降温至室温，抽滤，固体100度鼓风干燥，得2.8g类白色固体，收率:82%。
实施例8
1)氮气保护下，在反应瓶中加入17.8g化合物VII，N,N-二甲基甲酰胺50ml，碳酸钾14g，1-苄氧羰基-3-溴哌啶-2,6-二酮35g，搅拌下于80℃反应过夜。加入水75ml，二氯甲烷150ml，弃去水相，用2mol/L的盐酸萃取有机相。盐酸水溶液中再加入二氯甲烷150ml，加入碳酸钠至水相pH=7，取有机相，用无水硫酸钠干燥，母液减压浓缩至干得36g化合物X，收率86%。
2）反应瓶中加入5g化合物X（其中R为苄氧羰基）、100mL甲醇搅拌，加入0.25g10%钯碳，溶液为灰色混浊，抽真空，N2置换三次，H2置换三次，常压加氢，保温25度-30度反应41h，TLC监控反应完全后，过滤，滤液浓缩至干，得到灰白色固体3.1g。加入25ml乙腈和7ml二甲亚砜，70~80度搅拌1h，降温至室温，抽滤，固体100度鼓风干燥，得2.5g类白色固体，收率:81%。
实施例9
1)氮气保护下，在反应瓶中加入17.8g化合物VII，N,N-二甲基甲酰胺50ml，碳酸钾14g，1-叔丁氧羰基-3-溴哌啶-2,6-二酮32g，搅拌下于80℃反应过夜。加入水75ml，二氯甲烷150ml，弃去水相，用2mol/L的盐酸萃取有机相。盐酸水溶液中再加入二氯甲烷150ml，加入碳酸钠至水相pH=7，取有机相，用无水硫酸钠干燥，母液减压浓缩至干得33g化合物X，收率85%。
2）反应瓶中加入5g化合物X（其中R为叔丁氧羰基），100mL甲醇搅拌，10ml三氟甲磺酸，加入0.25g10%钯碳，溶液为灰色混浊，抽真空，N2置换三次，H2置换三次，常压加氢，保温25度-30度反应41h，TLC监控反应完全后，过滤，滤液浓缩至干，得到灰白色固体3.1g。加入25ml乙腈和7ml二甲亚砜，70~80度搅拌1h，降温至室温，抽滤，固体100度鼓风干燥，得2.7g类白色固体，收率:82%。
Claims (12)
1.一种合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是所述合成路线如下：
其中X表示卤素。
2.根据权利要求1所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述卤素为Cl、Br。
3.根据权利要求1所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述步骤为：
步骤一、将化合物III在无机碱的有机溶剂下，与化合物IV反应，生成化合物II，反应温度为0～80℃；
步骤二、将化合物II在氨气或者尿酸的有机溶剂环境下转化成化合物I，反应温度为80～200℃。
4.根据权利要求3所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，还具备以下任意一个或几个条件：
条件一，所述步骤一中无机碱为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种；
条件二，所述步骤一中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种；
条件三，所述步骤二中有机溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一种。
5.一种合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是所述合成路线如下：
其中R为苄基、苄氧羰基、或者叔丁氧羰基。
6.根据权利要求5所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述步骤为：
步骤一、将化合物III在无机碱的有机溶剂下，与化合物IX反应，生成化合物VIII，反应温度为0～80℃；
步骤二、将化合物VIII在20～80℃的条件下，转化为化合物I，
其中，
情况一、当R为苄基、苄氧羰基时，在催化剂钯碳参与下，氢气还原下转化成化合物I；
情况二、当R为叔丁氧羰基时，在无机酸溶液的作用下转化成化合物I。
7.根据权利要求6所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，还具备以下任意一个或几个条件：
条件一，所述步骤一中无机碱为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种；
条件二，所述步骤一中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种；
条件三，所述步骤二中反应溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一种；
条件四，当采用步骤二中情况一时，催化剂的用量为反应总量的5％～10％；
条件五，当采用步骤二中情况二时，无机酸为盐酸、硫酸、氢氟酸中的一种。
8.根据权利要求5所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述化合物IX的合成路线为：
其中R为苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基中的一种。
9.根据权利要求8所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述反应的溶剂环境为碱性有机溶剂，反应温度为20～80℃。
10.根据权利要求9所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述碱性有机溶剂为无机碱的有机溶剂。
11.根据权利要求10所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述无机碱为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮等、吡啶、三乙胺中的一种。
12.根据权利要求1或5中所述的合成3-(4-氨基-1-异吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征是，所述化合物III以化合物VII替代，
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2013
- 2013-10-25 CN CN201310509578.5A patent/CN103554082B/zh active Active
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| CN103554082A (zh) | 2014-02-05 |
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