CN105949221B - 一种含螺吲哚‑2‑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用 - Google Patents

一种含螺吲哚‑2‑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用 Download PDF

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CN105949221B CN201610309985.5A CN201610309985A CN105949221B CN 105949221 B CN105949221 B CN 105949221B CN 201610309985 A CN201610309985 A CN 201610309985A CN 105949221 B CN105949221 B CN 105949221B
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吴乙强
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    • C07D513/20—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明提供一类如式（I）所示的新型的3‑取代‑7‑芳甲酰基螺[1,2,4‑***[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪‑6,3’‑吲哚]‑2’‑酮衍生物，式（I）中，取代基R1是H、C1‑6的烷基或芳基；R2是H、F、Cl、Br、C1‑6的烷基、烷氧基、羟基、腈基、羧基或磺酸基。本发明的3‑取代‑7‑芳甲酰基螺[1,2,4‑***[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪‑6,3’‑吲哚]‑2’‑酮衍生物对肿瘤细胞具有一定的抑制活性，并且其合成方法简单，材料易得。可用于制作抗肿瘤药物。

Description

一种含螺吲哚-2-酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的 应用
技术领域
本发明涉及一类新药物化合物，具体的说，涉及一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用。
背景技术
癌症是目前严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性和毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的生要方向之一。
Isatin (2,3-吲哚醌)一种吲哚类化合物，系来自于海洋生物龙虾并维持其生存所必需的一种天然海洋抗生素。现已证实传统中药当归芦荟丸中起主要作用的青黛, 其抗肿瘤的有效成分就是一种Isatin衍生物靛玉红，该化合物对慢性粒细胞白血病(CML)具有明显的抑制作用[Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 276(1), 379- 84]，也是我国独创Ⅰ类抗癌新药。研究发现Isatin衍生物具有抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)、Stat3和促进肿瘤血管生成的血管内皮生长因子受体(VEGFR)的作用, 具有广泛的抗肿瘤特异性。该类衍生物可以通过结合在一些重要细胞周期调节子的ATP结合位点上，对实验性实体瘤发挥抑制作用，它们也可以通过直接抑制人上皮癌细胞Src 激酶,从而抑制转录因子Stat3 磷酸化,使两种Stat3 靶标基因(抗凋亡蛋白Mcl-1 及生存蛋白)表达下降,从而诱导凋亡发生。但由于靛玉红水溶性差,且胃肠道副作用明显,因此,其临床应用明显受到限制。因此以Isatin为先导化合物，进行结构修饰，寻找新型、安全、高效的抗肿瘤药物已成为该领域国内外科学家们研究的重要课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物。
本发明的目的也在于提供一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的制备方法。
本发明的目的也在于提供上述3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物，其化学结构式如式I所示：
式（I）中，取代基R1是H、C1-6的烷基或芳基；R2是H、F、Cl、Br、C1-6的烷基、烷氧基、羟基、腈基、羧基或磺酸基。
上述3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的制备方法，反应通式为：
具体步骤如下：
(1)将吲哚-2,3-二酮1与5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-***2溶于无水甲醇，加入对甲苯磺酸，在55-65℃回流4-5小时，冷却沉淀，过滤得席夫碱3-((5-取代-3-巯基-4H-1,2,4-***-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮3.
(2)将上述席夫碱3-((5-取代-3-巯基-4H-1,2,4-***-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮3和2-溴取代苯乙酮溶于无水甲醇，加入三乙胺，在60-65℃回流1-2小时，冷却沉淀，过滤收集固体，四氢呋喃和甲醇混溶液重结晶既得3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物。
本发明的有益效果：通过实验证明，本发明的3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物对肿瘤细胞具有良好抑制活性。可用于制备抑制肿瘤细胞的药物。并且合成方法简单，材料易得，为解决抗肿瘤药物提供了一种新的开发途径。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，现给出制备3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的实施例，本发明包括但不好限于此制备方法。
实施例1：3-乙基-7-(4-甲氧苯甲酰基)-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮（Ia）的合成。
将吲哚二酮1(2 mmol)和5-乙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***2（2.2 mmol）溶于5mL甲醇中，加入对甲苯磺酸（0.04 mmol），于65℃回流，TCL跟踪反应进程，反应结束后冷却至室温，有大量靛红色固体析出。过滤，滤渣用乙醇洗涤2-3次，烘干得中间产物3-((5-乙基-3-巯基-4H-1,2,4-***-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮靛红色席夫碱固体3
称取上述得到的中间产物3-((5-乙基-3-巯基-4H-1,2,4-***-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮（1 mmol）放入反应瓶中，用5 mL甲醇溶解，逐滴加入三乙胺(0.1 mmol)，室温搅拌10 min后，加入2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(0.11 mmol)，65℃回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，有大量白色固体析出。过滤，四氢呋喃/甲醇重结晶得白色固体3-乙基-7-(4-甲氧苯甲酰基)-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮，其化学结构式如式（Ia）所示，产率：87% 。
1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 10.86 (s, 1H ), 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H),7.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92 (s,2H), 5.86 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1.07 (s, 3H);13C NMR (125 MHz,DMSO) δ 192.15, 172.23, 164.27, 154.76, 142.38, 140.25, 131.17, 130.29,127.17, 126.76, 123.94, 121.67, 114.44, 110.19, 59.86, 55.75, 42.10, 17.22,11.14; ESI MS m/z: 421 (M+H)+.
实施例2：3-乙基-7-苯甲酰基-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮（Ib）的合成。
本实施例的制备方法除用2-溴-苯乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮外，其余同实施例1，最后得棕黄色晶体3-乙基-7-苯甲酰基-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮，其化学结构式如式（Ib）所示，产率：82% 。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H),7.71 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz,2H), 6.94 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 2.61 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.07 (s,3H);13CNMR (125 MHz, DMSO) δ 194.32, 172.21, 154.89, 142.29, 140.13, 134.52,130.35, 129.09, 128.65, 126.73, 125.09, 124.09, 121.80, 110.31, 60.27, 48.78,42.16, 17.24; ESI MS m/z: 391 (M+H)+.
实施例3：3-(4-甲氧苯基)-7-苯甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮（Ic）的合成。
本实施例的制备方法除用5-(4-甲氧苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***代替5-乙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***；2-溴-苯乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮外，其余同实施例1，最后得棕黄色晶体3-(4-甲氧苯基)-7-苯甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮，其化学结构式如式（Ic）所示，产率：82% 。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 3H),7.28 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.90(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ193.72 , 172.17 , 160.28 , 151.80 , 142.38 , 142.19 , 134.71, 134.16 , 130.43, 129.16 , 128.94 , 128.68 , 126.60 , 123.96 , 121.77 , 118.54 , 114.01,110.27 , 60.22 , 55.20, 43.68; ESI MS m/z: 469 (M+H)+.
实施例4：3-(4-甲苯基)-7-苯甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮（Id）的合成。
本实施例的制备方法除用5-(4-甲苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***代替5-乙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***；2-溴苯乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮外，其余同实施例1，最后得黄色晶体3-(4-甲苯基)-7-苯甲酰基-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮，其化学结构式如式（Id）所示，产率：67% 。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H),7.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz,DMSO) δ 193.71, 172.14, 152.04, 142.52, 142.38, 139.44, 134.69, 134.19,130.43, 129.15, 129.08, 128.67, 128.30, 127.38, 127.13, 126.57, 123.95,123.39, 121.77, 110.27, 60.24, 43.75, 20.88; ESI MS m/z: 453 (M+H)+.
实施例5：3-(3-氯苯基)-7-(4-甲氧苯甲酰基)-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮（Ie）的合成。
本实施例的制备方法除用5-(3-氯苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***代替5-乙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***外，其余同实施例1，最后得白色晶体3-(3-氯苯基)-7-(4-甲氧苯甲酰基)-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮，其化学结构式如式（Ie）所示，产率：83% 。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.88 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO) δ 191.77, 173.50, 164.05, 150.92, 146.12, 142.16, 133.16,130.99, 130.66, 130.30, 129.75, 127.82, 127.10, 126.67, 125.77, 124.74,124.73, 121.94, 114.14, 110.36, 63.34, 55.71, 49.72; ESI MS m/z: 503 (M+H)+.
实施例6：3-(3-甲苯基)-7-苯甲酰基-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮（If）的合成。
本实施例的制备方法除用5-(3-甲苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***代替5-乙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***；2-溴-苯乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮外，其余同实施例1，最后得白色晶体3-(3-甲苯基)-7-苯甲酰基-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮，其化学结构式如式（If）所示，产率：82% 。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.44 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.28 (s, 3H);13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 191.63,173.56, 164.06, 152.46, 145.38, 142.23, 137.69, 130.97, 130.47, 130.12,128.38, 127.92, 127.04, 125.87, 124.99, 124.67, 124.45, 121.89, 114.16,110.29, 63.45, 49.97, 20.94; ESI MS m/z: 453 (M+H)+.
实施例7：7-苯甲酰基-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮（Ig）的合成。
本实施例的制备方法除用3-巯基-4-氨基-1,2,4-***代替5-乙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***, 2-溴-苯乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮外，其余同实施例1，最后得黄色晶体7-苯甲酰基-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮，其化学结构式如式（Ig）所示，产率：80% 。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J =7.7 Hz, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.98 (m,1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 194.15, 172.15, 143.08, 142.33, 140.08, 134.60,134.45, 130.41, 129.11, 128.68, 126.51, 124.20, 121.83, 110.29, 60.00, 42.86;ESI MS m/z: 363 (M+H)+.
实施例8：3-(3-甲苯基)-7-(4-甲氧苯甲酰基)-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮（Ih）的合成。
本实施例的制备方法除用5-(3-甲苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***代替5-乙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-***外，其余同实施例1，最后得灰白晶体3-(3-甲苯基)-7-(4-甲氧苯甲酰基)-螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮，其化学结构式如式（Ih）所示，产率：75% 。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 3H),7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 15.8, 7.8Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H),5.87 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H);13C NMR (125 MHz, DMSO)δ 191.63, 173.56, 164.06, 152.46, 145.38, 142.23, 137.69, 130.97, 130.47,130.12, 128.38, 127.92, 127.04, 125.87, 124.99, 124.67, 124.45, 121.89,114.16, 110.29, 63.45, 55.70, 49.97, 20.94; ESI MS m/z: 483 (M+H)+.
下面通过合成实验实例及活性实验实例对本发明作进一步详细的描述。
采用MTT法，对所合成的12种目标产物3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮进行了抗癌活性的实验。以人的DU145（***癌）、MCF-7（乳腺癌）、EC109（食管鳞癌）、MGC803（胃癌）为供试材料。收集对数期细胞，用胰酶消化细胞，调整细胞悬液浓度至2×104个/mL，分注到96孔板中，每孔加入200 μL；于5%CO2，37℃孵育半天，至细胞单层铺满孔底,加入不同浓度的样品，每孔100 μl，设3个平行孔；再于5%CO2，37℃孵育四天，倒置显微镜下观察；每孔加入20 μl MTT溶液（5 mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4 h，若药物与MTT能够反应，可先离心后弃去培养液，小心用PBS冲2-3遍后，再加入含MTT的培养液，终止培养，小心吸去孔内培养液；每孔加入180μl二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10 min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪于波长550 nm处测量各孔的吸光值。参照对照（不含样品，样品用溶解它的溶剂代替，其它条件完全一样），计算抑制率 IC50，测试结果见表 1。
表1 3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的抗肿瘤活性
从表1可以看出，3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物具有抑制肿瘤活性，其中化合物Ia和Ig的肿瘤活性抑制效果最好，特别是化合物Ig对于上述细胞DU145（***癌）、MCF-7（乳腺癌）、EC109（食管鳞癌）、MGC803（胃癌）的IC50值均小于阳性对照物5-Fu(5-氟尿嘧啶)。

Claims (4)

1.一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物，其化学结构式如式I所示：
式（I）中，取代基R1是H、C1-6的烷基；R2是H、F、Cl、Br、C1-6的烷基、羟基、腈基、羧基或磺酸基。
2.化合物化学结构式如下：
。
3.如权利要求1所述的3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-***[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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