CN1807413B - 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新咔唑磺酰胺衍生物及药用盐，具有以下通式(I)，该化合物可以作为小分子微管蛋白抑制剂，不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小，合成简单，毒副作用小的优点。本发明还提供了含有该咔唑磺酰胺衍生物作为活性成分的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法，本发明还提供了含有该咔唑磺酰胺衍生物作为活性成分的药物组合物。
背景技术
微管蛋白抑制剂是一类很有效的抗肿瘤药物，随着紫杉醇(Paclitaxol和Docetaxol)在临床上的广泛应用和对微管的结构与功能的深入认识，以微管蛋白为靶点的抗肿瘤药物的研究与开发日益引起了全世界的制药公司和药物学家的关注与兴趣。
微管是构成细胞骨架的主要成分，主要由α和β微管蛋白异二聚体组装而成。微管普遍存在于真核细胞中，在保持细胞的形态、细胞的***增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的传导等方面发挥重要作用(李建农，蒋建东，《药学学报》，(2003)，38(4)，311-315)。微管蛋白抑制剂可以通过与微管蛋白的特殊位点相结合，抑制微管的聚合或解聚，使肿瘤细胞有丝***过程中，纺锤体难以形成，细胞周期阻断在M期，并进一步诱导肿瘤细胞凋亡。
微管蛋白抑制剂与微管蛋白的结合主要有三个结合位点：抑制微管蛋白解聚的紫杉醇的结合位点以及抑制微管蛋白聚合的秋水仙素(Colchicine)和长春碱类化合物(Vincristine和vinblastine)的结合位点。
目前，紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂已成功地应用于临床治疗各类恶性肿瘤。但是，这些药物的应用和制备中都具有如下的问题：作为一种大分子的天然产物，其合成的难度很大，生物利用度差，有毒副作用，特别是，多重耐药的糖蛋白(P-gp)的出现，使其治疗的有效性受到了严重的挑战(Li，Jian-Nong；Song，Dan-Qing；Lin，Yi-He；et al.Biochemical Pharmacology(2003)，65(10)，1691-1699)，在某种程度上限制了紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂的开发和应用。因此，合成新型的具有良好药理学性质的，对各类肿瘤细胞有效的小分子微管蛋白抑制剂是非常有必要的。
发明内容
本发明的主要目的在于通过对杂环磺酰胺衍生物的构效研究，筛选并合成出一类新的小分子微管蛋白抑制剂：咔唑磺酰胺衍生物及药用盐，该化合物不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小的优点。
本发明还提供了制备该咔唑磺酰胺衍生物的方法。
本发明还提供了含有这种咔唑磺酰胺衍生物作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供该咔唑磺酰胺衍生物及药用盐在抗肿瘤中的应用，其可以作为微管蛋白抑制剂，尤其是在治疗实体瘤中的应用，包括与其它抗肿瘤的化疗药物和放疗等的联合应用。
本发明首先提供了具有以下通式(I)的咔唑磺酰胺衍生物及药用盐：
其中：
R1代表：氢，连接于苯环的一个或多个硝基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羟基、巯基、取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基或芳基氧基、低级烷硫基或芳基硫基、氨基、取代的氨基等；
R2代表：氢，低级烷基；
X代表：SO2NR3或NR3SO2，或者是其盐等，其中R3代表：
氢，低级烷基，或通式(IIA)表示的酰基；
R1代表低级烷基，或通式(IIB)表示的不同胺取代的低级烷基或其盐；
上述通式(IIB)中的n是1-6；R2、R3分别代表相同或不同的以下基团：氢，低级烷基，羟基烷基，胺基烷基；或R2、R3通过氮连接在一起形成5-7元环胺基团，如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等，或者是其盐；
Ar代表：
取代的苯基，其取代基可以是一个或多个低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、取代的氨基(例如一取代或二取代)、酰胺基、酯基、硝基、氰基、卤素以及卤代烷基等取代基；
吡啶基或取代的吡啶基，其取代基可以是一个或多个低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、取代的氨基(例如一取代或二取代)、酰胺基、酯基、硝基、氰基、卤素等；
嘧啶基或取代的嘧啶基，其取代基可以是一个或多个低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、取代的氨基(例如一取代或二取代)、酰胺基、酯基、硝基、氰基、卤素等；或者，
噻吩、双环或三环芳杂环。
以上定义中所述的：
“低级烷基”尤其是指碳原子数在1-6的直链或支链的烷基或环烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基等。本发明的化合物中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
“低级烷氧基”指碳原子数为1-6个的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等.
“芳基氧基”指苯基氧基、甲苯基氧基、二甲苯基氧基等。
“低级烷硫基”指碳原子数为1-6个的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、环丙基硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、正己硫基、异己硫基等；
“芳基硫基”指苯基硫基、甲苯基硫基、二甲苯基硫基等。
“酰胺基”可以是甲基酰胺基、乙基酰胺基、正丙基酰胺基、异丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、环丙基酰胺基、正丁基酰胺基、异丁基酰胺基、正戊基酰胺基、正己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。
根据本发明优选的化合物，其中R1选自氢、硝基、氨基或酰胺基、低级烷基或低级烷氧基等。
根据本发明优选的化合物，其中R2可以是低级烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或异丙基等。
本发明提出的咔唑磺酰胺衍生物(I)包括了咔唑磺酰胺和咔唑取代的芳杂环磺酰胺及它们的衍生物，通式结构中的X优选是SO2NR3或NR3SO2，或者是其盐酸盐，式中的R3可以为氢，也可为低级烷酰基或不同胺基取代的低级烷酰基，X的具体示例可以有：SO2NH、NHSO2、SO2NCOCH2NMe2，SO2NCOCH2NHMe、SO2NCO CH2 CH2NMe2、SO2NCO CH2 CH2NHMe、SO2NCOCH2NEt2、SO2NCOCH2NHEt，或者它们的盐酸盐等。
该化合物中Ar为取代的苯基、吡啶基或嘧啶基时，取代基可以是低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、一取代或二取代的氨基、酰胺基、酯基、硝基、氰基、卤素以及三氟代烷基等取代基；其中Ar是吡啶基或取代的吡啶基时，优选是3-吡啶基。Ar还可以是噻吩、苯并噻吩、苯并噻唑、萘、咔唑等其它芳杂环。
优选地，该化合物中Ar可以是取代的苯基、吡啶基或嘧啶基时，取代基选自低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、一取代或二取代的氨基、酰胺基、酯基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基。更优选地，Ar可以为3-烷氧基苯基、5-烷氧基苯基、二或三烷氧基苯基、氯-烷氧基苯基、氰基苯基或烷氧基吡啶基等。
Ar的具体示例可以是，苯基硫基、甲苯基硫基、氯代苯基、氟代苯基、胺基苯基、氰基苯基、胺甲酰基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、一乙氧基苯基、二乙氧基苯基、三乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-苯氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、三氟甲基苯基、氨基甲氧基苯基、甲氧基氯代苯基、萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-甲氧基-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-3-吡啶基、4-氯代-2-吡啶基、5-氯代-3-吡啶基、6-氯代-2-吡啶基、6-氯代-3-吡啶基、4-硝基-2-吡啶基、5-硝基-3-吡啶基、5-甲酰胺基-3-吡啶基、5-己酰胺基-3-吡啶基、5-胺甲酰基-3-吡啶基、4-胺基-2-吡啶基、5-胺基-3-吡啶基、6-胺基-4-吡啶基、4-氟代-2-吡啶基、5-氟代-3-吡啶基、6-氟代-2-吡啶基、3-氟代-4-吡啶基、二甲氧基嘧啶基、二乙氧基嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基等。
Ar更优选为二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、甲氧基氯代苯基、甲氧基吡啶基、卤代吡啶基等。
本发明按照上述定义的通式(I)的咔唑磺酰胺衍生物还包括其与酸发生成盐反应的产物.化合物(I)与酸成盐的例子可以有无机酸，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对苯甲酸盐等.
本发明从大量候选化合物中筛选中所定义的咔唑磺酰胺衍生物，其非限定性的示例可以有：
N-(3，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(42)；
N-(3，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(66)；
9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(43)；
9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(88)；
N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-磺酰胺(89)；
N-(2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(116)；
N-(2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(117)；
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(114)；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(113)；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(129)；
N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(115)；
N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(130)；
9-甲基N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(131)；
9-乙基-6-硝基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(118)；
6-氨基-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(119)；
9-乙基-N-(4-氟苯基)-咔唑-3-磺酰胺(44)；
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺酰胺(75)；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(76)；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(105)；
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺酰胺(106)；
N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(133)；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(134)；
N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(144)；
N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(146)；
N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(145)；
N-(9-乙基咔唑-3-取代)-3-甲氧基苯磺酰胺(95)；
N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺(96)。
作为一类新的小分子微管蛋白抑制剂，经药理实验表明，该类化合物在体外不仅具有抗微管作用，还有很强的杀灭各类肿瘤细胞的能力；并在体内的乳腺癌和肝癌动物模型研究中显示能显著的抑制恶性肿瘤的生长，且无明显的毒副作用.尤其优选的化合物可以包括：
9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(43)；
9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(88)；
N-(2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(116)；
N-(2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(117)；
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(114)；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(113)；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(129)；
N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(115)；
N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(130)；
9-甲基N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(131)；
9-乙基-6-硝基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(118)；
6-氨基-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(119)；
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺酰胺(75)；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(76)；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(105)；
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺酰胺(106)；
N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(133)；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(134)。
本发明进一步提供了该咔唑磺酰胺衍生物或其盐作为微管蛋白抑制剂的应用，及在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明另一方面还提供了一种抗肿瘤药物组合物，其包括治疗有效量的上述咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐及药学上可接受的药用辅料，可将化合物本身或其与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。
上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；***胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
本发明化合物的给药量随患者的年龄、性别、种族、病情等的不同而不同。一般成人的给药量为大约50-5000mg，优选100-3000mg。
本发明的咔唑磺酰胺化合物或其衍生物及可药用盐可以通过任何已知的方法获得，但优选可以利用适当结构的磺酰氯化合物与氨基化合物反应得到。在具体合成中可以根据目的化合物中的X的结构设计来确定起始物和反应物，例如，利用各类取代的咔唑磺酰胺与芳基胺之间的磺酰胺化反应制备咔唑磺酰胺(下述方法1)，或者各类取代的氨基咔唑与芳环磺酰氯之间的磺酰胺化反应制备咔唑取代的芳环磺酰胺(下述方法2)。具体过程可以是：
1、制备咔唑磺酰胺(IV)或其药用盐(V)
反应过程如下所示，不同取代的咔唑磺酰氯(III)可以通过参考文献(Mitsumori，Susumu；Tsuri，Tatsuo；Honma，Tsunetoshi；et al.Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46(12)，2436-2445)的方法或其它相关报道的方法合成。然后，在有机溶剂中咔唑磺酰氯(III)与各种不同的芳基氨(Ar-NH2)反应得到咔唑磺酰胺(IV)，该过程中的反应条件(温度、时间、催化剂等)的选择均为常规知识，例如，溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)，在碱性物质例如三乙胺(NEt3)、吡啶(Py)、碳酸盐等催化下(也可不加入催化剂)反应，反应时间一般在1-2小时，采用色谱法(简单的点板方法)可以测知反应的结束。
得到的咔唑磺酰胺(IV)可以直接用于，也可以在四氢呋喃(THF)溶剂中，及碱性物质，例如二甲胺基吡啶(DMAP)，二异丙基乙基胺(i-Pr2NEt)等催化下与适当的烷酰氯(R1COCl)反应，进一步制备其药用盐(V)。
2.制备咔唑取代的芳杂环磺酰胺(VII)或其药用盐(VIII)
反应过程可用如下流程示意：
上述过程中，咔唑取代的芳杂环磺酰胺(VII)的制备可由购买或各种已知方法制备的不同取代的9-氨基咔唑(VI)与各种适当的芳杂环磺酰氯反应得到，具体的制备条件与前述咔唑磺酰胺的制备相同。
同样地，可与上述化合物(V)相同的方法制得磺酰胺(VIII)的药用盐。
以上叙述中涉及的取代基R1、R2、R1及Ar的选择原则与前面的定义相同。
本发明化合物的抗肿瘤活性和药理实验
利用本发明所制备出的部分咔唑磺酰胺化合物，发明人同时提供了以下的实验结果，旨在说明本发明化合物的药用功效。
一、体外抗肿瘤活性测定
取指数生长期的人白血病CEM细胞接种于96孔培养板，加入不同浓度的化合物，同时设溶剂对照孔，置37℃CO2孵箱培养48小时，用MTT染色4小时，50％DMF-20％SDS脱色过夜，在酶联仪上测定波长为570nm的吸收值(A570)。
结果以公式(溶剂对照A570-加药细胞A570)/溶剂对照A570，计算细胞死亡率(％)，并用Reed-Muench法计算半数有效杀瘤浓度IC50。结果参见表1。
二、细胞形态学变化实验
收集化合物处理24小时后的人白血病CEM细胞，载玻片的细胞样品用Cytospincentrifuge(LTP-C，Experimental Apparatus Factory，CAMMS)在室温，700g，5分钟制备。载玻片空气干燥，甲醇固定，姬姆萨室温染色15分钟。用显微镜观察阻滞在有丝***(M)期的肿瘤细胞，以染色体散落分布在细胞浆中并核膜消失为特征。对部分化合物进行了该实验测定，以评价化合物的抑制微管作用。
以上测定实验的结果参见表1，且化合物的结构如下式：
表1
注：表中“对微管蛋白的抑制作用”栏下显示“+”表示该化合物具有抑制微管作用。
三、化合物43，76，88体外对抗各种不同类型的肿瘤细胞的活性测定按照实验例一相同的方法进行测定，结果参见下表2。
表2.体外抗肿瘤活性
四、体内抗肿瘤活性测定
抗人体乳腺癌裸鼠10只(雌性，4-8周龄，体重15-20克)，***给药后24小时皮下移植＞106MCF-7乳腺癌细胞/只，7天后随机分成对照组和治疗组各5只，对照组隔天给以溶剂(5-10％注射用二甲基亚砜(DMSO)的PBS磷酸缓冲液)，治疗组隔天给药(ip)。
抗人体肝癌裸鼠10只(雄性，6-7周龄，体重16-20克)，均采用肝癌BEL-7402，背上皮下移植4mm3/只，7天后随机分成对照组和治疗组各5只，对照组隔天给以溶剂，治疗组隔天给药(ip)。
每周测量肿瘤体积直到超过2000mm3时，结束实验。肿瘤体积＝长×宽2×0.52。按照下式计算给药组与对照组的肿瘤生长抑制率：
生长抑制率(％)＝(C-T)/C×100
T：给药组平均肿瘤体积-给药前平均肿瘤体积
C：对照组平均肿瘤体积-给药前平均肿瘤体积
结果参见表3
| 化合物 | 肿瘤模型 | 剂量(mg/kg/2天) | 生长抑制率(％) | 存活率(％)<sup>*</sup> |
| 105 | 乳腺癌(MCF-7) | 100 | 80 | 100 |
| 105 | 乳腺癌(MCF-7) | 200 | 92 | 100 |
| 43 | 乳腺癌(MCF-7) | 100 | 74 | 100 |
| 43 | 肝癌(BEL-7402) | 60 | 55 | 100 |
“*”表示实验结束时，治疗组裸鼠的存活率(％)。
以上结果已经初步验证了本发明的小分子咔唑磺酰胺化合物或其药用盐在抗肿瘤及抑制微管方面的作用，应该具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明的实施并不仅限于这些实施例。
实施例1：N-(3，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(42)
按照Mitsumori，Susumu；Tsuri，Tatsuo；Honma，Tsunetoshi等，Journal of MedicinalChemistry(2003)，46(12)，2436-2445中的方法合成9-乙基咔唑-3-磺酰氯。
在反应瓶中加入3mlDMF和3，4-二甲氧基苯胺(80mg，0.52mmol)，室温搅拌中加入自制的9-乙基咔唑-3-磺酰氯(150mg，0.51mmol)，5分钟后，加入三乙胺(0.11ml，0.77mmol)，继续反应2小时。然后，加入冰水，搅拌片刻，将沉淀过滤，用水洗涤三次，干燥，用VLC分离，得到淡棕色固体(160mg，76％)，mp 175-177℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.59(s，6H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，6.56(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.71-6.74(m，2H)，7.27(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，9.82(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ148.7，145.7，141.2，140.3，131.1，129.4，126.9，124.1，121.7，121.4，120.2，120.0，113.0，112.0，109.8，109.4，106.1，55.5，55.3，37.3，13.7。
元素分析C22H22N2O4S·0.3H2O，计算值：C，63.53；H，5.49；N，6.73。实测值：C，63.54；H，5.33；N，7.11。
以下的化合物用实施例1相同的方法由相应的芳基胺与咔唑磺酰氯制得。
实施例2：N-(3，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(66)
产物为淡棕色固体，收率：63％；mp 171-173℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.60(s，6H)，4.46(q，J＝6.9Hz，2H)，6.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.32(d，J＝2.1Hz，2H)，7.28(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝7.5Hz，1H)，8.66(s，1H)，10.20(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.6，141.2，140.2，140.0，129.3，126.9，124.0，121.6，121.4，120.8，120.3，120.0，109.7，109.6，97.4，94.8，55.0，37.3，13.6。
元素分析C22H22N2O4S，计算值：C，64.37；H，5.41；N，6.83。实测值：C，64.70；H，5.67；N，6.90。
实施例3：N-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(65)
产物为淡棕色固体，收率：74％；mp 182-184℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，4.46(q，J＝6.9Hz，2H)，5.89(s，2H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.71(m，2H)，7.27(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.79(m，2H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，9.89(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ147.3，144.1，141.2，140.3，132.0，129.2，126.9，124.0，121.7，121.5，120.9，120.1，120.0，114.2，109.8，109.5，108.2，103.1，101.2，37.3，13.7。
元素分析C21H18N2O4S·0.3H2O，计算值：C，63.07；H，4.70；N，7.01.实测值：C，62.99；H，4.33；N，6.83.
实施例4：9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(43)
产物为白色固体，收率：56％；mp 201-203℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.48(s，3H)，3.61(s，6H)，4.56(q，J＝7.2Hz，2H)，6.42(s，2H)，7.28(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.02(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.9，141.3，140.3，134.2，133.8，129.3，127.0，124.2，121.7，121.5，120.8，120.5，120.0，109.8，109.6，97.4，60.0，55.7，37.3，13.6。
元素分析C23H24N2O5S·0.2Acetone计算值：C，62.69；H，5.63；N，6.20。实测值：C，62.70；H，5.90；N，5.87。
实施例5：9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(88)
该化合物由3，4，5-三甲氧基苯胺与事先合成的9-甲基咔唑-3-磺酰氯用实施例1相同的方法制得。9-甲基咔唑-3-磺酰氯的合成参照Mitsumori，Susumu；Tsuri，Tatsuo；Honma，Tsunetoshi；等，Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46(12)，2436-2445。
产物为白色固体，收率：65％；mp 206-208℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.41(s，3H)，3.61(s，6H)，3.89(s，3H)，6.42(s，2H)，7.28(dd，J＝6.9，7.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.03(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.9，142.3，141.4，134.2，133.7，129.1，126.9，124.1，121.5，121.3，120.7，120.3，120.0，109.9，109.7，97.3，60.0，55.7，29.3。
元素分析C22H22N2O5S·0.25H2O，计算值：C，61.30；H，5.27；N，6.50。实测值：C，61.30；H，5.04；N，6.33。
实施例6：N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-磺酰胺(89)
该目的化合物由3，4，5-三甲氧基苯胺与事先制备的9H-咔唑-3-磺酰氯制得。9H-咔唑-3-磺酰氯的合成参照Mitsumori，Susumu；Tsuri，Tatsuo；Honma，Tsunetoshi；等，Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46(12)，2436-2445。
该产物为微白色固体，mp 158-160℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.47(s，3H)，3.60(s，6H)，6.41(s，2H)，7.28(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.61(s，1H)，9.99(s，1H)，11.79(s，1H)。
HR-MS C21H21N2O5S，计算值：413.1171。实测值：413.1182。
实施例7：N-(2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(116)
该产物为棕色固体，收率：75％；mp 185-187℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.43(s，3H)，3.60(s，3H)，4.78(q，J＝7.2Hz，2H)，6.56(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，1H)，6.86(d，J＝2.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，9.32(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ148.1，145.8，141.2，140.3，129.9，126.9，125.6，124.3，121.8，121.3，120.8，120.2，120.0，117.1，113.9，109.8，109.3，108.9，56.4，37.3，13.6。
实施例8：N-(2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(117)
该产物为棕色固体，收率：70％；mp 164-166℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.33(s，3H)，3.65(s，3H)，4.48(q，J＝6.9Hz，2H)，6.34(d，J＝2.1Hz，1H)，6.41(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.72(m，2H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，9.07(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ158.5，154.2，141.1，140.2，130.7，127.6，126.7，124.4，121.8，121.2，120.7，119.9，118.3，109.7，108.9，104.5，98.9，55.2，37.3，13.6。
元素分析C22H22N2O4S，计算值：C，64.37；H，5.41；N，6.83。实测值：C，64.39；H，5.50；N，6.64。
实施例9：N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(114)
该产物为棕色固体，收率：72％；mp 222-224℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，3.72(s，3H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，6.99(dd，J＝9.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.79(m，2H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，8.59(s，1H)，10.07(s，1H)。
元素分析C21H19ClN2O3S计算值：C，60.79；H，4.63；N，6.75。实测值：C，61.03；H，4.64；N，6.44。
实施例10：N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(113)
产物为棕色固体，收率：76％；mp 194-196℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.75(s，3H)，4.48(q，J＝6.9Hz，2H)，6.57(s，1H)，7.19(s，1H)，7.27(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.2，8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)，8.23(d，J＝7.5Hz，1H)，8.48(s，1H)，9.33(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ153.4，153.2，141.2，140.3，130.3，127.4，126.8，124.4，121.8，121.3，120.8，121.0，118.5，111.1，109.8，109.1，98.0，56.3，55.9，37.3，13.7。
元素分析C22H21ClN2O4S计算值：C，59.38；H，4.77；N，6.29。实测值：C，59.58；H，4.54；N，5.98。
实施例11：N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(129)
该产物为白色固体，收率：45％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.40(s，3H)，3.71(s，3H)，3.92(s，3H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.2，8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.73(s，1H)，7.70-7.75(m，2H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.32(s，1H)。
实施例12；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(115)
该产物为棕色固体，收率：56％；mp 188-190℃。
1HNMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.39(s，3H)，3.70(s，3H)，4.47(q，J＝7.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.06(s，1H)，7.27(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，9.49(s，1H).
元素分析C22H21ClN2O4S，计算值：C，59.38；H，4.77；N，6.30。实测值：C，59.25；H，4.85；N，6.04。
实施例13：N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(130)
该产物为浅白色固体，收率：67％；mp 218-220℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.41(s，3H)，3.70(s，3H)，3.90(s，3H)，6.95(s，1H)，7.07(s，1H)，7.28(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.48(s，1H)。
元素分析C21H19ClN2O4S，计算值：C，58.53；H，4.45；N，6.50。实测值：C，58.51；H，4.41；N，6.32。
实施例14：9-甲基N-(2，4，6--三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(131)
该产物为白色固体，收率：70％；mp 209-211℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.29(s，6H)，3.71(s，3H)，3.93(s，3H)，6.09(s，2H)，7.26(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.44(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.3，158.5，142.6，141.9，133.1，127.4，125.2，122.3，121.5，121.0，120.5，120.1，110.3，109.2，106.7，91.4，55.9，55.9，29.8。
元素分析C22H22N2O5S，计算值：C，61.95；H，5.21；N，6.57。实测值：C，61.59；H，5.25；N，6.26。
实施例15：9-乙基-6-硝基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(118)
采用类似方法制备的6-硝基-9-乙基咔唑-3-磺酰氯取代实施例1中的9-乙基咔唑-3-磺酰氯，得到产物为黄色固体，收率：74％；mp 263-265℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H)，3.42(s，3H)，3.61(s，6H)，4.54(q，J＝6.9Hz，2H)，6.44(s，2H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，8.99(d，J＝1.5Hz，1H)，9.40(d，J＝2.4Hz，1H)。
元素分析C23H23N3O7S计算值：C，56.89；H，4.78；N，8.66。实测值：C，56.64；H，4.92；N，8.42。
实施例16：6-氨基-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(119)
在5ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入上述化合物(118)(480mg，1.0mmol)，在搅拌中加入二氯化锡(SnCl2·2H2O)1.13g，然后在90℃反应4小时，降至室温，加入20ml水，用10％K2CO3溶液调pH 7-8，将沉淀过滤，用水洗涤三次。沉淀溶于100ml丙酮，过滤，用丙酮洗涤三次，滤液减压蒸去丙酮，得到产物为棕色固体，收率：40％；mp203-205℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.49(s，3H)，3.61(s，6H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.88(s，2H)，6.41(s，2H)，6.88(d，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(s，1H).
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.9，142.8，141.3，134.3，133.7，133.2，127.8，123.5，122.4，121.0，119.9，116.3，110.2，109.1，103.6，97.3，60.0，55.7，37.2，13.7。
实施例17：9-乙基-N-(4-氟苯基)-咔唑-3-磺酰胺(44)
采用4-氟苯胺取代实施例1中的3，4-二甲氧基苯胺，产物为淡棕色固体，收率：95％；mp 158-160℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.24(t，J＝6.6Hz，3H)，4.46(q，J＝6.6Hz，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.62(s，1H)，10.20(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ158.9(d，J＝856.7Hz)，141.3，140.3，134.5(d，J＝11.4Hz)，129.2，127.0，124.0，122.4(d，J＝32.1Hz)，121.7，121.6，120.9，120.2，115.8(d，J＝91.8Hz)，109.7，109.5，37.3，13.6。
元素分析C20H17FN2O2S 0.2H2O，计算值：C，64.56；H，4.72；N，7.53。实测值：C，64.91；H，4.85；N，7.13。
实施例18：9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺酰胺(75)
采用5-氨基-2-甲氧基吡啶取代实施例1中的3，4-二甲氧基苯胺，得到产物为白色固体，收率：72％；mp 167-169℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.69(s，3H)，4.47(q，J＝6.9Hz，2H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.7，2.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76-7.81(m，3H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，9.96(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.8，141.3，140.3，140.3，134.1，128.9，128.5，127.0，124.0，120.7，121.6，120.9，120.2，120.0，110.6，109.8，109.6，53.2，37.4，13.7。
元素分析C20H19N3O3S·0.2H2O，计算值：C，62.38；H，5.09；N，10.92。实测值：C，62.42；H，4.69；N，10.52。
实施例19：N-(2，4-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(76)
方法同实施例18，得到无色固体，收率：68％；mp，127-129℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.70(s，3H)，4.48(q，J＝6.9Hz，2H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70-7.76(m，2H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，9.31(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ153.8，153.7，141.7，140.8，130.8，127.8，127.3，124.8，122.3，121.8，121.1，120.4，119.0，111.6，110.2，109.5，98.5，56.8，56.3，37.8，14.1。
元素分析C21H21N3O4S，计算值：C，61.29；H，5.15；N，10.21。实测值：C，60.94；H，5.27；N，9.93。
实施例20：N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(105)
方法同实施例18，产物为微白色固体，收率：80％；mp 170-172℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.40(s，3H)，3.71(s，3H)，3.92(s，3H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.74(m，2H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.32(s，1H).
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.2，156.7，142.2，141.3，139.3，130.3，126.7，124.3，121.6，121.1，120.6，119.9，119.8，112.2，109.8，109.1，100.6，53.4，52.9，29.3。
元素分析C20H19N3O4S，计算值：C，60.44；H，4.83；N，10.58。实测值：C，60.72；H，4.64；N，10.14。
实施例21：9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺酰胺(106)
方法同实施例18，产物为微白色固体，收率：46％；mp 184-186℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.55(s，3H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，6.89(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.8，6.9Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.1，1.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.5，1.2Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，9.65(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ156.2，142.4，141.3，140.3，131.2，130.0，126.9，124.2，121.8，121.4，121.2，120.8，120.0，120.0，117.0，109.8，109.3，53.1，37.3，13.6。
HR-MS C20H20N3O3S，计算值：382.1225。实测值：382.1212。
实施例22：9-乙基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-取代)-咔唑-3-磺酰胺(107)
产物为白色固体，收率：65％；mp 201-203℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，3.79(s，3H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，6.41(d，J＝0.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，8.37(d，J＝0.9Hz，1H)，8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，11.80(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ169.9，158.7，157.0，141.4，140.3，129.8，127.0，124.3，121.8，121.5，121.1，120.5，120.0，109.8，109.6，90.8，54.0，37.4，13.7。
元素分析C19H18N4O3S 0.2H2O，计算值：C，59.11；H，4.81；N，14.51。实测值：C，59.42；H，4.59；N，14.08。
实施例23：N-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(108)
产物为黄色固体，收率：32％；mp 179-181℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，3.74(s，3H)，3.74(s，3H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，6.00(s，1H)，7.29(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，11.46(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ171.6，164.3，160.0，141.5，140.4，129.5，127.0，124.4，121.7，121.4，121.0，120.9，120.1，109.8，109.6，84.4，54.4，53.7，37.4，13.7。
HR-MS C20H21N4O4S，计算值：413.1284。实测值：413.1287。
实施例24：N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(109)
产物为黄色固体，收率：54％；mp 144-147℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，3.76(s，3H)，3.76(s，6H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，5.70(s，1H)，7.29(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，8.85(d，J＝1.5Hz，1H)，11.51(s，1H).
13C NMR(DMSO-d6)；δ171.3，156.1，141.4，140.3，130.0，126.9，124.7，121.7，121.6，121.1，120.7，120.1，109.8，109.3，83.3，54.1，37.3，13.7。
元素分析C20H20N4O4S 0.1H2O，计算值：C，57.98；H，4.92；N，13.53。实测值：C，58.13；H，4.93；N，13.17。
实施例25：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(67)
产物为微白色固体，收率：82％；mp 230-232℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.20(t，J＝6.6Hz，3H)，1.26(t，J＝6.6Hz，3H)，4.29(q，J＝6.6Hz，2H)，4.42(q，J＝6.6Hz，2H)，7.12-7.14(m，2H)，7.23(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，9.93(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ141.6，140.7，140.4，137.4，130.1，129.9，127.3，126.4，124.7，122.6，122.2，122.2，121.9，121.6，121.2，120.7，120.6，120.4，119.1，114.6，110.2，109.8，109.7，109.6，37.7，37.4，14.1。
元素分析C28H25N3O2S 0.2H2O，计算值：C，71.36；H，5.49；N，8.92。实测值：C，71.42；H，5.25；N，8.79。
实施例26：N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(112)
a).N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺
该化合物由制备的4-甲氧基-3-硝基苯胺(参见Rubenstein，Steven M.；Baichwal，Vijay；Beckmann，Holger；et al.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(22)，3599-3605.)与9-乙基咔唑-3-磺酰氯用实施例1相同的方法制得。
-产物为黄色固体，收率：71％；mp 218-220℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.29(t，J＝6.9Hz，3H)，3.77(s，3H)，4.46(q，J＝6.9Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.83(m，2H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.06(s，1H)。
b).N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺
在4ml无水乙醇中，加入上述化合物a)(180mg，0.42mmol)，在搅拌中加入二氯化锡(SnCl2·2H2O)(520mg，2.31mmol)，然后回流2小时，降至室温，加入20ml水，用10％K2CO3溶液调PH 7-8，将沉淀过滤，用水洗涤三次。沉淀溶于100ml丙酮，用丙酮洗涤三次，滤液减压蒸去丙酮，得到沉淀。
c).将上述沉淀溶于10ml无水乙酸乙酯，在冰水浴中通入氯化氢气体，使其饱和。然后室温搅拌3小时，将沉淀过滤，得到(112)，为棕色固体(110mg，66％)，mp 223-225℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.52(s，3H)，3.71(s，3H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，6.86(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，10.06(s，1H).
13C NMR(DMSO-d6)；δ147.3，141.2，140.2，131.1，129.3，126.9，125.3，124.0，121.7，121.4，120.9，120.1，120.0，117.8，114.1，112.2，109.8，109.5，55.9，37.3，13.7。
元素分析C21H22ClN3O3S 1.25H2O，计算值：C，55.50；H，5.44；N，9.25。实测值：C，55.73；H，5.14；N，8.88。
实施例27：N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(111)
在反应瓶中，加入5ml吡啶和3，5-双(三氟甲基)苯胺(0.31ml，2.0mmol)，在室温下搅拌中加入事先制备的9-乙基咔唑-3-磺酰氯(600mg，2.05mmol)，继续反应1.5小时，然后减压蒸去吡啶，用VLC分离，得到白色固体(852mg，88％)，mp152-153℃。
1HNMR(DMSO-d6)；δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，7.32(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.70-7.74(m，4H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，8.32(d，J＝7.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，11.14(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ142.0，140.9，140.8，131.6(q，J＝132.0Hz)，128.6，127.5，124.2，123.3(q，J＝1084.0Hz)，122.2，122.1，121.3，120.8，120.6，118.7，116.6，110.4，110.3，37.8，14.0。
元素分析C22H16F6N2O2S计算值：C，54.32；H，3.32；N，5.76。实测值：C，54.31；H，3.33；N，5.47。
以下化合物(68)和(69)用实施例27相同的方法制备。
实施例28：N-(苯并噻唑-2-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(68)
产物为棕色固体，收率：76％；mp 255-257℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.28(t，J＝6.6Hz，3H)，4.46(q，J＝6.6Hz，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，13.04(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ166.4，141.1，140.3，136.3，132.1，127.1，126.8，124.7，123.5，123.4，122.7，121.9，121.6，121.0，119.8，119.1，112.6，109.7，109.3，37.3，13.6。
元素分析C21H17N3O2S2 0.2H2O，计算值：C，61.35；H，4.27；N，10.22。实测值：C，61.42；H，3.95；N，10.06。
实施例29：9-乙基N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-取代)-咔唑-3-磺酰胺(69)
产物为棕色固体，收率：56％；mp 292-294℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.73(s，3H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.52(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，8.67(s，1H)，12.89(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ165.9，156.0，141.1，140.3，132.2，130.0，126.8，126.0，123.5，121.9，121.5，121.0，119.8，119.1，114.6，113.4，109.7，109.4，107.0，55.7，37.3，13.7。
元素分析C22H19N3O3S21.25H2O，计算值：C，57.43；H，4.72；N，9.13.实测值：C，57.44；H，4.48；N，8.84.
实施例30：N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(133)
在反应瓶中加入10mlTHF和实施例4化合物(43)(850mg，2.0mmol)，在室温下搅拌中加入二甲胺基乙酰氯盐酸盐(460mg，2.9mmol)，5分钟后，加入二甲胺基吡啶(DMAP)(30mg，0.2mmol)，二异丙基乙基胺(1.25ml，7.2mmol)，继续反应过夜。然后，减压蒸去大部分溶剂，用100ml乙酸乙酯稀释、5％NaHCO3溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到白色固体。将其溶于15ml无水乙酸乙酯，在冰水浴中通入氯化氢气体，使其饱和，然后室温搅拌2小时，将沉淀过滤，得到白色固体(133)，收率：71％；mp218-220℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，2.65(s，6H)，3.75(s，3H)，3.83(s，6H)，3.92(s，2H)，4.55(q，J＝6.9Hz，2H)，6.79(s，2H)，7.33(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，8.43(d，J＝7.5Hz，1H)，8.92(s，1H)，9.68(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ165.1，153.2，142.3，140.5，138.7，129.0，127.3，127.1，126.4，122.9，121.8，121.3，120.5，110.0，109.4，108.0，97.4，60.1，58.0，56.1，43.4，37.5，13.8。
元素分析C27H31N3O6S HCl 0.25H2O，计算值：C，57.23；H，5.79；N，7.42。实测值：C，57.18；H，5.75；N，7.25。
以下化合物(134)、(144)、(146)和(145)用实施例30相同的方法由相应的咔唑磺酰胺(105)、(88)、(130)和(131)进行制备。
实施例31：N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(134)
该产物为白色固体，收率：80％；mp 216-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.64(s，6H)，3.77(d，J＝17.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.08(d，J＝17.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，9.89(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ165.5，163.6，158.8，143.9，143.4，141.6，127.2，126.9，126.5，122.9，121.6，121.4，121.0，120.5，110.1，109.2，108.8，102.4，57.6，54.1，53.9，43.2，29.5。
元素分析C24H26N4O5S HCl，计算值：C，55.53；H，5.25；N，10.80。实测值：C，55.35；H，5.23；N，10.58。
实施例32：N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(144)
该产物为白色固体，收率：68％；mp 225-227℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.65(s，6H)，3.75(s，3H)，3.83(s，6H)，3.91(s，2H)，4.00(s，3H)，6.78(s，2H)，7.34(m，1H)，7.60(m，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H)，9.63(s，1H).
实施例33：N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(146)
该产物为白色固体，收率：67％；mp 178-180℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.62(s，6H)，3.62(d，J＝17.1Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.89(s，3H)，3.99(s，3H)，4.02(d，J＝17.1Hz)，7.27(s，1H)，7.60(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.0，0.9Hz，1H)，8.40(d，J＝8.1Hz，1H)，8.64(d，J＝0.9Hz，1H)，8.72(s，1H)。
实施例34：N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基-N-(2，4，6--三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐(145)
该产物为白色固体，收率：67％；mp 223-225℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.61(s，6H)，3.71(s，2H)，3.82(s，6H)，3.89(s，3H)，3.97(s，3H)，6.44(s，2H)，7.33(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，8.80(s，1H)，9.70(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ165.7，162.8，158.0，143.3，141.6，127.5，127.1，126.9，123.1，121.6，121.1，120.7，120.4，110.1，108.8，103.7，91.5，57.1，56.2，55.9，43.0，29.5。
以下的化合物用实施例1相同的方法由相应的3-氨基-9-甲基或乙基咔唑与芳杂环磺酰氯制得。
实施例35：N-(9-甲基咔唑-3-取代)-4-甲氧基苯磺酰胺(84)
产物为白色固体，收率：87％；mp 206-208℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.73(s，3H)，3.79(s，3H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(s，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，8.66(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ162.2，141.0，138.9，131.2，129.1，129.0，126.0，122.0，121.5，121.4，120.2，118.8，114.3，114.2，109.4，109.2，55.5，29.0。
元素分析C20H18N2O3S，计算值：C，65.55；H，4.96；N，7.65。实测值：C，65.62；H，5.00；N，7.44。
实施例36：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-4-异丙基苯磺酰胺(70)
产物为棕色固体，收率：64％；mp 154-156℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.19(d，J＝6.0Hz，6H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)，4.34(q，J＝6.9Hz，2H)，4.56-4.64(m，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，10.06(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.5，139.9，137.1，130.9，129.2，128.7，126.0，122.1，121.7，121.4，120.2，118.7，115.3，114.3，109.3，109.2，69.7，36.9，21.5，13.6。
元素分析C23H24N2O3S计算值：C，67.62；H，5.93；N，6.86.实测值：C，67.83；H，5.81；N，6.82.
实施例37：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-4-正丁基苯磺酰胺(71)
产物为黄色固体，收率：78％；mp 131-133℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ0.87(t，J＝7.5Hz，3H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.42(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)，3.94(t，J＝6.3Hz，3H)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09-7.17(m，2H)，7.40-7.46(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，9.85(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ161.7，139.9，137.1，131.1，129.2，129.0，126.0，122.2，121.7，121.3，120.3，118.7，114.5，14.2，109.3，109.1，67.6，37.0，30.4，18.6，13.6，13.5。
元素分析C24H26N2O3S计算值：C，68.21；H，6.21；N，6.63。实测值：C，68.36；H，6.04；N，6.50。
实施例38：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-4-苯氧基苯磺酰胺(72)
产物为棕色泡沫状固体，收率：70％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，6.99-7.04(m，4H)，7.11-7.22(m，3H)，7.36-7.49(m，4H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，9.95(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.5，154.8，139.9，137.2，133.6，130.3，129.3，128.9，126.0，124.8，122.2，121.7，120.3，120.0，118.8，117.5，114.6，109.4，109.2，37.0，13.7。
元素分析C26H22N2O3S，计算值：C，70.56；H，5.02；N，6.33。实测值：C，70.65；H，4.75；N，6.29。
实施例39：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-3-甲氧基苯磺酰胺(95)
淡棕色固体，收率：71％；mp 176-178℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.70(s，3H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，7.10-7.18(m，3H)，7.27-7.29(m，2H)，7.37-7.48(m，3H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，10.02(s，1H).
13C NMR(DMSO-d6)；δ159.2，140.8，139.9，137.2，130.3，128.7，126.1，122.1，121.6，121.5，120.3，118.9，118.8，118.4，114.6，111.7，109.4，109.2，55.5，37.0，13.7.
元素分析C21H20N2O3S，计算值：C，68.29；H，5.31；N，7.36。实测值：C，65.95；H，5.23；N，7.21。
实施例40：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺(96)
产物为微白色固体，收率：84％；mp 237-239℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝6.6Hz，3H)，3.62(s，3H)，3.91(s，3H)，4.35(q，J＝6.6Hz，2H)，7.07-7.17(m，5H)，7.39-7.45(m，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，9.71(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.0，150.3，139.9，137.0，128.8，127.1，125.9，122.0，121.6，121.1，120.1，119.5，118.7，115.1，113.9，113.9，109.2，109.1，55.3，55.6，36.9，13.6。
元素分析C22H22N2O4S 0.2H2O计算值：C，63.81；H，5.46；N，6.77。实测值：C，63.78；H，5.43；N，6.74。
实施例41：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺(46)
产物为淡棕色固体，收率：77％；mp 168-169℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.24(t，J＝6.6Hz，3H)，3.68(s，3H)，3.73(s，3H)，4.35(q，J＝6.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11-7.23(m，4H)，7.43(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，9.85(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ151.9，148.4，139.9，137.1，131.1，129.1，126.0，122.1，121.7，121.5，120.6，120.3，118.7，114.5，110.9，109.5，109.3，109.2，55.6，36.9，13.6。
元素分析C22H22N2O4S 0.25H2O，计算值：C，63.66；H，5.42；N，6.75。实测值：C，63.41；H，5.32；N，6.68。
实施例42：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-3-氰基苯磺酰胺(102)
产物为白色固体，收率：71％；mp 198-200℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05-8.09(m，2H)，10.20(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ140.8，140.0，137.5，131.2，130.6，130.2，127.9，126.2，122.3，121.9，121.6，120.4，118.8，117.4，115.4，112.3，109.5，109.3，37.0，13.6。
元素分析C21H17N3O2S 0.2H2O，计算值：C，66.54；H，4.64；N，11.09。实测值：C，66.52；H，4.54；N，10.83。
实施例43：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-6-(吗啉-4-取代)苯磺酰胺(103)
产物为微白色固体，收率：68％；mp 172-173℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.26(t，J＝6.9Hz，3H)，3.43(t，J＝4.8Hz，4H)，3.58(t，J＝4.8Hz，4H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.43(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(d，J＝2.1Hz，1H)，9.88(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ159.7，147.2，139.9，137.0，135.9，129.1，126.0，123.4，122.1，121.6，121.0，120.3，118.7，113.9，109.4，109.2，105.9，65.7，44.3，36.9，13.7。
HR-MS C21H23N4O3S，计算值：437.1647。实测值：437.1630。
实施例44：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2-萘磺酰胺(47)
产物为黄色固体，收率：82％；mp 162-164℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.20(t，J＝6.9Hz，3H)，4.30(q，J＝6.9Hz，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.51-7.64(m，3H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.95-8.07(m，4H)，8.34(s，1H)，10.14(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ140.6，137.9，137.5，134.9，132.3，129.9，129.8129.5，129.4，128.7，128.2，126.8，123.1，122.9，122.4，122.3，121.0，119.5，115.5，110.1，109.9，37.7，14.3。
元素分析C24H20N2O4S，计算值：C，71.97；H，5.04；N，7.00.实测值：C，71.78；H，4.77；N，6.92.
实施例45：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2-噻吩磺酰胺(48)
产物为棕色固体，收率：87％；mp 186-188℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.26(t，J＝6.9Hz，3H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，7.06(dd，J＝4.5，3.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，10.15(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ156.7，140.0，137.4，133.0，132.1，128.5，127.5，126.1，122.1，121.8，120.3，118.8，114.9，109.4，109.3，99.5，37.0，13.7。
元素分析C18H16N2O2S，计算值：C，60.64；H，4.53；N，7.86。实测值：C，60.43；H，4.34；N，7.73。
实施例46：N-(9-乙基咔唑-3-取代)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺(49)
产物为棕色固体，收率：58％；mp 186-188℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H)，7.15(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.92-7.94(m，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，10.42(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ140.9，140.6，140.0，137.5，137.3，129.3，128.2，127.2，126.1，125.8，125.4，123.0，122.2，121.7，120.4，118.8，115.0，109.5，109.3，37.0，13.7。
元素分析C22H18N2O2S2，计算值：C，64.99；H，4.47；N，6.89。实测值：C，65.07；H，4.44；N，7.10。
Claims (13)
1.咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，具有如下通式(I)
其中：
R1代表：氢，连接于苯环的一个或多个硝基、氨基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羟基、巯基、低级烷基、低级烷氧基或芳基氧基、低级烷硫基或芳基硫基；
R2代表：氢，低级烷基；
X代表：SO2NR3或NR3SO2，或者是其盐，其中R3代表：
氢，低级烷基，或通式(IIA)表示的取代的酰基；
R1代表低级烷基，或通式(IIB)表示的胺取代的低级烷基或其盐；
该通式(IIB)中的n是1-6；R2、R3分别代表相同或不同的以下基团：氢、低级烷基、羟基烷基、胺基烷基；或R2、R3通过氮连接在一起形成5-7元环胺基团，或者是其盐；
Ar代表：
取代的苯基，其取代基是一个或多个低级环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、巯基、酯基、氰基、卤素或卤代烷基；
取代的吡啶基，其取代基是一个或多个低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、酰胺基、酯基、硝基、氰基或卤素；
嘧啶基或取代的嘧啶基，其取代基是一个或多个低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、酰胺基、酯基、硝基、氰基或卤素；或者，噻吩、苯并噻吩、苯并噻唑、萘或咔唑；
上述定义中：
所述低级烷基是指碳原子数为1-6的直链或支链的烷基；
所述低级环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述低级烷氧基是指碳原子数为1-6个的烷氧基；
所述低级烷硫基是指碳原子数为1-6个的烷硫基；
但所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐不包括以下化合物：
9-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
N-(4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-磺酰胺；
9-乙基-N-(4-氯苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
N-(4-氯苯基)-9H-咔唑-3-磺酰胺；
N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2，5-二氯苯磺酰胺，
N-(9-甲基咔唑-3-取代)-N-甲基-2，4二氯苯磺酰胺，和
N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2，5-二溴苯磺酰胺。
2.权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其中，R1选自氢、硝基、氨基或酰胺基、低级烷基或低级烷氧基。
3.权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其中，X是SO2NR3或NR3SO2，或者是其盐酸盐，其中的R3为氢或胺基取代的低级烷酰基。
4.权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其中，Ar是取代的吡啶基或嘧啶基时，取代基选自低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、酯基、硝基、氰基或卤素。
5.权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其中，Ar为3-低级烷氧基苯基、5-低级烷氧基苯基、二或三低级烷氧基苯基、氯-低级烷氧基苯基或氰基苯基。
6.权利要求4所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其中，Ar为低级烷氧基吡啶基。
7.权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其选自：
N-(3，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(3，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-磺酰胺；
N-(2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺；
N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3磺酰胺；
9-甲基N-(2，4，6--三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
9-乙基-6-硝基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
6-氨基-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
9-乙基-N-(4-氟苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺酰胺；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺；
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺酰胺；
N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺盐酸盐；
N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐；
N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺盐酸盐；
N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐；
N-(9-乙基咔唑-3-取代)-3-甲氧基苯磺酰胺；或
N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺。
8.权利要求7所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐，其选自：
9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑3-磺酰胺；
9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
N-(2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺；
N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺；
9-甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
9-乙基-6-硝基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
6-氨基-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺；
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺酰胺；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺；
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺酰胺；
N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺盐酸盐；或
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺盐酸盐。
9.权利要求1-8任一项所述咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐在制备微管蛋白抑制剂中的应用。
10.权利要求1-8任一项所述咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
11.一种抗肿瘤药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-8任一项所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐和药学上可接受的药用辅料。
12.权利要求1所述的咔唑磺酰胺衍生物或其药用盐的制备方法，包括利用具有式(III)结构的咔唑磺酰氯化合物与芳基氨Ar-NH2的反应制备具有式(IV)结构的咔唑磺酰胺的过程，或利用具有式(VI)结构的氨基咔唑与芳杂环磺酰氯Ar-SO2Cl的反应制备具有式(VII)结构的咔唑取代的芳杂环磺酰胺的过程，
上述R1、R2和Ar的定义与权利要求1相同。
13.权利要求12所述的制备方法，其还包括具有式(IV)结构的咔唑磺酰胺或具有式(VII)结构的咔唑取代的芳杂环磺酰胺再与烷酰氯R1COCl继续反应制备所述咔唑磺酰胺衍生物的药用盐的过程，R1的定义与权利要求1相同。
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