CN110305126A - 一种基于crbn配体诱导cdk4/6降解的化合物及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

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张智敏
黄文海
沈正荣
郑晓亮
王尊元
梁美好
马臻
章迟啸
曾申昕
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种基于CRBN配体诱导CDK4/6降解的化合物，包括下式I所示的化合物及其药学上可接受的盐和水合物。本发明还公开了所述化合物的制备方法和所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。所述化合物仅需较少用量即可诱导CDK4/6降解，能减轻对人体的毒副作用；还能表现出优异的CDK4/6降解作用和抗癌活性，其抗癌效果优于CDK4/6抑制剂，可用于预防或/和治疗多种癌症，在医药领域具有巨大的应用前景。

Description

一种基于CRBN配体诱导CDK4/6降解的化合物及其制备方法、 药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及药物化合物合成领域，具体涉及一种基于CRBN配体诱导CDK4/6降解的化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，这表明它在生理学中的重要性。Cereblon与损伤DNA结合蛋白1(DDBl)、Cullin-4A(CUL4A)以及Cullin-1调节器(ROCI)组成E3泛素连接酶复合体，该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。Cereblon泛素化靶蛋白导致成纤维细胞生长因子8(FGFB)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)增多，说明泛素化酶复合体对于胚胎肢体生长十分重要。
研究表明：来那度胺具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多重作用，且来那度胺可以结合cereblon，从而引发转录因子lkaros(IKZFl)和Aiolos(IKZF3)的泛素化和降解，这些转录因子对于多发性骨髓瘤的生长极其重要。在目前的多发性骨髓瘤的治疗中，高表达的cereblon与泊马度胺或类似药物的疗效密切相关。
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases，CDKs)是与细胞周期进程相对应的一套Ser/Thr激酶***，各种CDK沿细胞周期时相交替活化，磷酸化相应底物，使细胞周期事件有条不紊地进行下去。其在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用，首次由Tim Hunt、Paul Nurse和Leland H.Hartwell发现，并因此获得了2001年的诺贝尔生理学/医学奖。CDK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK通过对丝氨酸/苏氨酸蛋白的化学作用驱动细胞周期，和周期蛋白cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子；CDK4/6与细胞周期蛋白D(cyclin D)，可磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。
CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，在***受体阳性(ER+)乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁。临床前数据表明：CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。CDK4/6的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有CDK4/6R的过表达。因此其已成为有效的抗肿瘤靶点，多个CDK4/6抑制剂已经上市用于多种癌症的治疗。
但是，抑制CDK4/6往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用。因此，亟待开发一种在较少药物使用剂量条件下，仍具有较好的抗肿瘤效果的新型CDK4/6蛋白降解靶向联合体。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种基于CRBN配体诱导CDK4/6降解的化合物及其药物组合物，该化合物不仅具有优异的CDK4/6降解作用和抗癌活性，还能减轻对人体的毒副作用，可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的目的还在于提供了上述化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供了上述化合物或其药学上可接受的盐和水合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供了具有下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐和水合物:
其中，n为1～10的整数。
本发明通过使用连接链将CDK4/6小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体进行连接制得一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)双功能小分子，能够选择性诱导CDK4/6降解，具有较好的抗肿瘤活性。
优选地，n为1～7的整数，进一步优选为1～4的整数，优选的化合物具有更好的诱导CDK4/6降解作用和抗肿瘤活性。
本发明还包括式(I)所示的化合物的立体异构体。本发明化合物的所有立体异构体，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物(如外消旋物)，均包括在本发明的范围内。
还包括式(I)所示的化合物的互变异构体。属于“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
本发明还包括式(I)的衍生物的前药，式(I)的衍生物自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
药学上可接受的盐包括：与下列酸形成的加成盐:盐酸、氢嗅酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、茶二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸；以及盐酸、氢嗅酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸或琉拍酸的酸成盐。
一种药物组合物，包括式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐和水合物，和药学上可接受的赋形剂。
其中，式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐和水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制成药物组合物，所述的赋形剂为用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。
一种在药物组合物中加入药学上可接受的辅料制成的临床上可接受的剂型。所述的剂型为注射剂、片剂或胶囊剂。
一种药物组合物，包括式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐和水合物，和不同的抗肿瘤药剂。本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物和前药可作为抗肿瘤药剂单独使用，还可以与不同的抗肿瘤药剂联合使用，用于治疗预防肿瘤。
本发明还公开了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐和水合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。
所述的癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、***癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、***、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。
本发明与现有技术相比，具有以下效果：
(1)本发明式(I)所述的双功能小分子可以对CDK4/6进行泛素化标记，仅需较少用量即可诱导蛋白降解，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，能减轻对人体的毒副作用；
(2)本发明体外抗肿瘤活性测试及体外CDK4/6蛋白降解活性测试表明，式(I)所述的双功能小分子表现出了优异的CDK4/6蛋白降解作用和抗癌活性，其抗癌效果优于CDK4/6抑制剂，可用于预防或/和治疗多种癌症，在医药领域具有巨大的应用前景。
附图说明
图1为实施例1～3制得的化合物对CDK4/6的降解效果图，其中，ZM7为化合物1-1，ZM8为化合物1-2，ZM9为化合物1-3。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。本发明的原料可以从商业途径获得或通过本领域已知的方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和高分辨质谱(HRMS)来确定，NMR测定是用ACF-400BRUK型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDC13)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶。
实施例1：
(1)制备2-(2-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(2-1)：
在25mL的三颈中加入二乙二醇双对甲苯磺酸酯(414mg,1mmol)、来那度胺(258mg,1mmol)、碳酸钾(150mg,1.2mmol)和DMF10mL，氮气保护下100摄氏度反应2小时，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，中层析分离得淡黄色固体296mg，收率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(m,4H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),5.17(m,1H),4.24(m,2H),4.16–4.11(m,2H),4.03(t,J＝5.7Hz,2H),3.69–3.64(m,2H),3.65(m,2H),3.03–2.75(m,2H),2.44(s,3H),2.23(m,2H).
(2)制备3-(4-((2-(2-((4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧代)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代吲哚林-2-基)哌啶-2,6-二酮(1-1)：
在25mL的三颈中加入2-1(448mg,1mmol)、II-a(320mg,1mmol)、碳酸钾(150mg,1.2mmol)和DMF10mL，氮气保护下100摄氏度反应1小时，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，中层析分离得下式(1-1)所示淡黄色固体304mg，收率61％。
得到的3-(4-((2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1-1)，其结构如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),10.62(s,1H),8.85(s,1H),7.25-7.31(m,3H),7.18(d,J＝3.5Hz,1H),6.82(m,1H),6.79(m,1H),6.64(m,1H),4.60(t,J＝9.1Hz,1H),4.23(s,2H),3.44-3.61(m,11H),3.15(m,4H),2.51(t,2H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),1.63-1.73(m,4H),1.80-1.91(m,8H).HRMS m/z:calcd.for C41H49N10O6[M+H]+777.0125,found777.0122.
实施例2：
具体制备方法同实施例1，制备3-(4-((2-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1-2)，其结构如下
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),10.42(s,1H),8.64(s,1H),7.23-7.30(m,3H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),6.80(m,1H),6.76(m,1H),6.62(m,1H),4.53(t,J＝9.1Hz,1H),4.21(s,2H),3.43-3.60(m,13H),3.15(m,6H),2.53(t,2H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),1.62-1.73(m,4H),1.84-1.91(m,8H).HRMS m/z:calcd.for C43H53N10O7[M+H]+821.0217,found821.0209.
实施例3：
具体制备方法同实施例1，制备3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1-3)，其结构如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),10.32(s,1H),8.61(s,1H),7.24-7.31(m,3H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),6.64(m,1H),4.50(t,J＝9.1Hz,1H),4.22(s,2H),3.43-3.61(m,15H),3.17(m,8H),2.52(t,2H),2.41(s,3H),2.38(s,3H),1.61-1.72(m,4H),1.85-1.90(m,8H).HRMS m/z:calcd.for C45H57N10O8[M+H]+865.0094,found 865.0099.
实施例4：
制备3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1-4)，其结构如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.3(s,1H),9.64(s,1H),8.51(s,1H),7.26-7.33(m,3H),7.21(d,J＝3.5Hz,1H),6.81(m,1H),6.73(m,1H),6.66(m,1H),4.50(t,J＝9.1Hz,1H),4.22(s,2H),3.45-3.55(m,17H),3.19(m,10H),2.53(t,2H),2.44(s,3H),2.32(s,3H),1.65-1.74(m,4H),1.84-1.91(m,8H).HRMS m/z:calcd.for C47H61N10O9[M+H]+909.0264,found909.0261.
性能测试：
(1)抗肿瘤活性测试
MTT法：用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积200uL，加相应浓度的药物，培养3-5天，每孔加MTT溶液(5mg/ml用PBS配制，pH＝7.4)20uL。继续孵育4h，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150uL DMSO，振荡10min，使结晶物充分融解。选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。
并根据细胞抑制率计算出实施例1～2制得的化合物1-1和1-2对不同肿瘤细胞株的半抑制浓度(IC50值)，具体结果如下表1所示，表中所列细胞均为乳腺癌细胞株。
表1
由表1所知，本发明所提供化合物对多种肿瘤均有良好的抑制作用，尤其是在细胞株T-47D中，化合物1-1和1-2均显示出了较强的抗肿瘤增值活性，其IC50值均为个位数微摩尔。
(2)CDK4/6蛋白降解活性测试
将药物干预过的相应细胞收集，用预冷的PBS洗涤2次，PMSF与PIPA裂解液以1:100的比例混合，冰上裂解细胞20min，4℃，12000r/min*20min离心，取上清，即细胞总蛋白，用BCA法定量检测蛋白量，用5*蛋白上样缓冲液稀释蛋白后100℃变性5分钟。蛋白在SDS-PAGE电泳分离，砖模，封闭2小时，一抗4℃孵育过夜。TBST洗膜，二抗1:1000孵育2小时，化学发光后X胶片显影，结果如图1所示。
图1为实施例1～3制得的化合物对CDK4/6的降解效果图，其中，ZM7为化合物1-1，ZM8为化合物1-2，ZM9为化合物1-3，由图所知，本发明提供化合物具有较好的CDK4/6降解效果。

Claims (8)

1.一种基于CRBN配体诱导CDK4/6降解的化合物，其特征在于，包括下式I所示的化合物及其药学上可接受的盐和水合物:
其中，n为1～10的整数。
2.根据权利要求1所述的基于CRBN配体诱导CDK4/6降解的化合物，其特征在于，n为1～7的整数。
3.一种根据权利要求1或2所述的化合物的制备方法，由如下反应式制得:
其中，n的定义与式I中一致；
具体步骤包括：将式II所示的化合物与来那度胺混合溶于有机溶剂，反应得到式III所示的化合物，再将式III所示的化合物与式IV所示的化合物混合溶于有机溶剂，反应得到式I所示的化合物。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和水合物，和药学上可接受的赋形剂。
5.一种根据权利要求4所述的药物组合物制成的制剂，其特征在于，在药物组合物中加入药学上可接受的辅料制成临床上可接受的剂型。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和水合物，和不同的抗癌药剂。
7.一种根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和水合物在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、***癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、***、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。
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