CN105920288A - 改善胰岛素抵抗综合征的中药制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药保健领域，具体而言，涉及一种具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂及其制备方法与应用。该具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂，按重量份计，其原料组份包括：瓜蒌10～30份、薤白3～17份、黄芪20～40份、党参20～40份、丹参20～40份、元胡3～17份、土元2～10份、水蛭2～10份。该中药制剂经8种天然中药配伍而成，具有较好改善胰岛素抵抗综合征的作用。具体来说，具有降低血脂，降低血清胰岛素水平、改善As指数、降低血栓素2与前列环素2比值等功能。

Description

改善胰岛素抵抗综合征的中药制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药保健领域，具体而言，涉及一种具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂及其制备方法与应用。
背景技术
胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。
胰岛素抵抗综合征(insulin resistance syndrome，IRS)又称代谢综合征或X综合征，包括一系列与胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)有关的代谢紊乱症群，如高胰岛素血症、高血压、糖耐量减低和(或)2型糖尿病、异常脂蛋白血症、中心性(腹部)肥胖、微量白蛋白尿、高尿酸血症、纤维蛋白原和1型纤溶酶原活化抑制因子-1(PAI-1)增多、小而密的LDL胆固醇增多、***、高瘦素血症、胆石症及脂肪肝等。
当前，有研究发现IRS可使动脉粥样硬化(Atherosclerosis，As)的患病风险明显上升，而临床上胰岛素抵抗和As患者常伴有血小板聚集状态异常。而目前具有综合调整血脂、改善体重、改善胰岛素水平和血小板状态的药物并不多见，且常伴有一定的毒副作用和不良反应；所以研发一种毒副作用小，安全可靠的，并且从多重角度预防和改善胰岛素抵抗综合征和As的药物具有广阔的市场。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种改善胰岛素抵抗综合征的中药制剂，以解决上述的问题。
本发明的第二目的在于提供一种所述的改善胰岛素抵抗综合征的中药制剂的制备方法。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种中药制剂，按重量份计，主要由以下原料制成：
瓜蒌10～30份、薤白3～17份、黄芪20～40份、党参20～40份、丹参20～40份、元胡3～17份、土元2～10份、水蛭2～10份。
本发明提供的这种具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂，其有效组份包括既定重量份数的瓜蒌、薤白、黄芪、党参、丹参、元胡、土元以及水蛭等8种中药材配伍而成。
其中，瓜蒌性寒味甘，常用于肺热咳嗽，咽痛、胸痛、吐血、衄血、消渴、便秘、痈疮肿毒、痰浊黄稠、胸痹心痛、结胸痞满、乳痈、肺痈、肠痈肿痛、大便秘结等症状的治疗。
薤白性温味辛、苦，主要功效为理气，宽胸，通阳，散结。治胸痹心痛彻背，脘痞不舒，干呕，泻痢后重，疮疖。
黄芪具有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用。党参味甘，性平，有补中益气、生津止渴、养血和营的作用，常用于脾肺气虚、声音低微、懒言短气、四肢无力、食欲不佳、气虚、气津两虚、气血双亏以及血虚萎黄等症。丹参具有活血散淤、消肿止血、消炎止痛、调经止痛、扩张冠状动脉、改善心肌缺血状况、降低血压、安神静心、降血糖和抗菌等功效，对***、经闭痛经、血行不畅、跌打损伤、疮疡肿痛、心烦失眠、心绞痛等病症有一定的疗效。元胡味辛、苦，性温，有活血散瘀，理气止痛的功能。现代研究学表明，土元具有抗凝血和对纤维蛋白溶解的作用，能改善和增强体内主要器官、组织及全身的血液供应，其具有能明显抑制外源性ADP的诱聚作用和血小板的释放功能。水蛭本身具有很高的入药价值，其含有水蛭素以及丰富的蛋白质(肝素、抗血栓素)，具有活血、散瘀、通经的功效，同时，其具有抗凝血的作用。
将上述的8种药物按照既定的重量份组成配伍，其中，申请人之前发现将黄芪、党参、丹参、土元、水蛭和元胡进行配伍有抗动脉粥样硬化作用的效果，而在添加了瓜蒌、薤白这两味原本作用为活血化瘀，清痰止咳作用的药物后，整个中药制剂出现了明显的降血脂和改善胰岛素抵抗作用。
该制剂具有非常明显的降低高脂喂养的ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠的血脂水平和As指数、减少小鼠主动脉As斑块的面积、降低血栓素2与前列环素2比值，降低体重和血清胰岛素水平的作用，提示该制剂具有较好的抗As的作用，与改善血脂代谢紊乱、血小板异常状态和胰岛素抵抗有关。
优选的，如上所述的中药制剂，按重量份计，主要由以下原料制成：
瓜蒌15～25份、薤白5～15份、黄芪25～35份、党参25～35份、丹参25～35份、元胡5～15份、土元4～8份、水蛭4～8份。
优选的，如上所述的中药制剂，其特征在于，所述黄芪为生黄芪。
黄芪性味甘、微温，归脾、肺经，为补气要药。临床应用时习惯分为生用、蜜炙、麸皮拌炒3种，其药效各有不同，其中：生黄芪多用于固表、托疮、利水。本申请中黄芪的除降压等作用外，还取了黄芪的“固表”作用，即加强肌体防护功能与免疫力，故而选用生黄芪。
本发明还提供了如上所述的中药制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)、将药物用水浸泡得到第一固液混合物；
2)、将所述第一固液混合物加热煎煮、浓缩、过滤，得到第一煎药液和第一药渣；
3)、向所述第一药渣中添加水得到第二固液混合物，重复步骤2)的加热煎煮、浓缩、过滤过程，得到第二煎药液；
4)、合并所述第一煎药液和所述第二煎药液，经混匀、浓缩后得到所述中药制剂。
优选的，如上所述的制备方法，在步骤1)中，水的用量为各原料总重量的8～12倍，浸泡时间为40min～80min。
优选的，如上所述的制备方法，在步骤2)和步骤3)中，所述加热煎煮、浓缩、过滤的操作具体为：
以170～190℃的温度加热所述第一固液混合物或第二固液混合物至沸腾，保温4～6min；将加热温度降至125℃～135℃保温30min～60min，加热浓缩至步骤1)中所加水体积的1/20～3/20时进行过滤。
优选的，如上所述的制备方法，在步骤3)中，添加的水的量为步骤1)中水量的60％～70％。
优选的，如上所述的制备方法，在步骤4)中，所述浓缩的温度为125℃～135℃。
浓缩是中药制剂原料处理的重要操作，蒸发是浓缩的重要手段，其本质是经过传热过程，将挥发性大小不同的物质进行分离。溶液经过受热，借助气化作用除去溶剂。在步骤2)和步骤3)中，浓缩的目的也和本步骤相近，都是为了缩小药液体积，提高药液浓度，并且饱和溶液。
优选的，如上所述的制备方法，在步骤4)中，浓缩后得到所述中药制剂的步骤1)中水体积的3％～7％。
如上所述的中药制剂在制造用于改善胰岛素抵抗综合征和抗动脉粥样硬化相关药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)、本申请提供的具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂经过合理配伍，能够减轻高脂建模小鼠的体重、降低血脂、降低血清胰岛素水平、改善As指数、降低血栓素2与前列环素2比值，具有较好改善胰岛素抵抗综合征的作用。
2)、本申请提供的中药制剂发现了瓜蒌、薤白与其他药物配伍后具备了以前未曾被发现的新功能，这将为深入研发该制剂的新用途提供实验学依据。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为中药优化方对高脂喂养12周ApoE-/-小鼠血清胰岛素水平的影响；*，与模型组相比，P<0.01；#，与中药对照组相比，P<0.01
图2为中药优化方对高脂喂养12周ApoE-/-小鼠血清血脂水平的影响；#，与模型组相比，P<0.05；*，与模型组相比，P<0.01；
图3为给药后各组小鼠动脉粥样硬化指数(AI)的比较；*，与模型组相比，P<0.01；
图4为中药优化方对高脂喂养12周ApoE-/-小鼠主动脉斑块面积的影响；A、HE染色显示各组小鼠主动脉斑块的病理形态；黑箭头指示主动脉As斑块。HE染色(×100倍)；B、IPP图像分析后各组小鼠校正后主动脉斑块面积比较；*，与模型组相比，P<0.05；
图5为中药优化方对高脂喂养12周ApoE-/-小鼠血清TXA2，PGI2和TXA2/PGI2比值的影响；A、ELISA法检测各组小鼠血清TXA2和PGI2水平；B、间接换算得到的各组小鼠血清TXA2/PGI2比值；*，与模型组相比，P<0.01。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例的具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂，按重量份计，其原料组份包括：
瓜蒌10份、薤白3份、黄芪20份、党参40份、丹参40份、元胡3份、土元10份、水蛭2份。
其中，所用黄芪为生黄芪。
实施例2
本实施例的具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂，按重量份计，其原料组份包括：
瓜蒌30份、薤白17份、黄芪40份、党参20份、丹参20份、元胡17份、土元2份、水蛭10份。
其中，所用黄芪为生黄芪。
其制备方法为包括以下步骤：
1)、将药物用水浸泡得到第一固液混合物；
2)、将所述第一固液混合物加热煎煮、浓缩、过滤，得到第一煎药液和第一药渣；
3)、向所述第一药渣中添加水得到第二固液混合物，重复步骤2)的加热煎煮、浓缩、过滤过程，得到第二煎药液；
4)、合并所述第一煎药液和所述第二煎药液，经混匀、浓缩后得到所述中药制剂。
实施例3
本实施例的具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂，按重量份计，其原料组份包括：
瓜蒌15份、薤白15份、黄芪25份、党参35份、丹参25份、元胡15份、土元4份、水蛭8份。
其中，所用黄芪为生黄芪。
其制备方法为包括以下步骤：
1)、将药物以1g：12ml的固液比加入水，浸泡80min得到第一固液混合物；
2)、将所述第一固液混合物以190℃的温度加热所述初始药液或第二药液至沸腾，保温4min；将加热温度降至125℃保温60min，加热浓缩至步骤1)中所加水体积的1/20时进行过滤，得到第一煎药液和第一药渣；
3)、向所述第一药渣中添加水得到第二固液混合物，添加的水的量为步骤1)中水量的60％，重复步骤2)的加热煎煮、浓缩、过滤过程，得到第二煎药液；
4)、合并所述第一煎药液和所述第二煎药液，经混匀、135℃浓缩至终体积为步骤1)中水体积的3％后得到所述中药制剂。
实施例4
本实施例的具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂，按重量份计，其原料组份包括：
瓜蒌25份、薤白5份、黄芪35份、党参25份、丹参35份、元胡5份、土元8份、水蛭4份。
其中，所用黄芪为生黄芪。
其制备方法为包括以下步骤：
1)、将药物以1g：8ml的固液比加入水，浸泡40min得到第一固液混合物；
2)、将所述第一固液混合物以170℃的温度加热所述初始药液或第二药液至沸腾，保温6min；将加热温度降至135℃保温30min，加热浓缩至步骤1)中所加水体积的3/20时进行过滤，得到第一煎药液和第一药渣；
3)、向所述第一药渣中添加水得到第二固液混合物，添加的水的量为步骤1)中水量的70％，重复步骤2)的加热煎煮、浓缩、过滤过程，得到第二煎药液；
4)、合并所述第一煎药液和所述第二煎药液，经混匀、125℃浓缩至终体积为步骤1)中水体积的7％后得到所述中药制剂。
实施例5
本实施例的具有改善胰岛素抵抗综合征作用的中药制剂，按重量份计，其原料组份包括：
瓜蒌20g、薤白10g、黄芪30g、党参30g、丹参30g、元胡10g、土元6g、水蛭6g。
其中，所用黄芪为生黄芪。
其制备方法为包括以下步骤：
1)、将药物以1g：10ml的固液比加入水，使得液面超过药物2～3cm，浸泡60min得到第一固液混合物；
2)、将电磁炉为温度设置在180℃，使所述第一固液混合物迅速煮沸，本过程大概需要10min；保温5min后将温度降至130℃保温40min，加热浓缩至药液剩余130ml时进行过滤，得到第一煎药液和第一药渣；
3)、向所述第一药渣中添加920ml水得到第二固液混合物，重复步骤2)的加热煎煮、浓缩、过滤过程，得到第二煎药液；
4)、合并所述第一煎药液和所述第二煎药液，经混匀、125℃浓缩至67±5ml后得到所述中药制剂。将浓缩液倒入100ml试剂瓶中，密封保存于4℃冰箱保存，于瓶身注明熬制日期备用。
实验例
一、实验方法
1、实验动物及处理
ApoE-/-小鼠(C57BL/6J家系)，鼠龄6-8周，体重18-20g。饲以含脂肪21％(wt/wt)、胆固醇0.15％的西方类型膳食饲料，然后在喂养的第6周开始给予药物干预，6周后处死，取材前禁食12小时，眶下静脉丛取血，保留血清，无菌条件下取心脏，心脏用4％多聚甲醛固定。
2、实验药物
阿托伐他汀钙，商品名立普妥，上海辉瑞制药公司，批号H20051408；
设置中药对照组：将申请公开号为CN104069183A，公布日为2014.10.01的申请文件中实施例2记载的具有抗动脉粥样硬化作用的中药制剂作为中药对照组。
将实施例5制备的中药制剂为实验组，命名为中药优化方组。
3、实验试剂
血清总胆固醇(TC)和血清甘油三酯(TG)氧化酶法测定试剂盒，批号100301；血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定试剂盒和血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)测定试剂盒批号091201，均为英创新科技有限公司产品。小鼠(Mouse)胰岛素(INS)ELISA检测试剂盒；小鼠(Mouse)血栓素A2(TX-A2)ELISA检测试剂盒；小鼠(Mouse)前列环素(PGI2)ELISA检测试剂盒。
4、实验分组及给药剂量
模型组：n＝10
立普妥(阳性对照组)：n＝10，3mg/kg
中药对照组：n＝10，720mg/kg
中药优化方组：n＝10，720mg/kg
所有给药组剂量根据成人每日用药临床推荐的常用剂量，并按成人与小鼠的给药剂量换算系数折算成小鼠用量灌胃给药，每日1次，灌胃给药6周。模型组给予等量的生理盐水。
5、检测方法与指标
5.1、采用氧化酶法和直接法检测高脂喂养12周各组ApoE-/-小鼠血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平以及对AI的影响
动脉粥样硬化指数(atheroslcerosis index,AI)＝(TC-HDL-C)/HDL-C
5.2、采用HE病理染色和IPP图像软件分析测量小鼠主动脉As斑块面积，具体如下：
测量管腔面积(lumen area，LA，mm2)、内弹力膜围绕面积(internal elasticlaminal area.IELa，mm2)，并计算斑块面积、校正后斑块面积。公式换算如下：
斑块面积(plaque area，PA，mm2)＝IELa－LA
校正后斑块面积＝PA/IELa
5.3、采用ELISA法检测高脂喂养12周各组ApoE-/-小鼠血清胰岛素水平、血栓素A2和前列环素(PGI2)水平
6、统计学方法
所有数据均用形式表示，采用SPSS11.5软件，组间比较用单因素ANOVA分析。
二、实验结果
1、中药优化方对高脂喂养12周ApoE-/-小鼠体重的影响
药物干预6周后，处死前称量小鼠体重，结果显示：与模型组相比，中药优化方组小鼠体重明显降低，并且优于阳性对照药立普妥组和中药对照组(表1)。
表1.各组中药制剂对高脂喂养12周ApoE-/-小鼠体重的影响(克，均数±标准差)
*，与模型组相比，P<0.01；#，与中药对照组相比，P<0.01。
2、中药优化方组对高脂喂养12周ApoE-/-小鼠血清胰岛素水平的影响
药物干预6周后，处死采血后采用ELISA法检测血清胰岛素水平，结果显示：与模型组相比，立普妥组和中药优化方组小鼠血清胰岛素水平明显降低(P<0.01)，两给药组之间无显著差异(P>0.05)，中药优化方组小鼠血清胰岛素水平与中药对照组相比明显降低，具有统计学差异(P<0.01)(图1)。
3、中药优化方对高脂喂养12周ApoE-/-小鼠血清血脂水平和As指数的影响。
检测各组小鼠血清血脂，结果显示：与模型组相比，中药优化方组和立普妥组小鼠血清TC和TG水平明显降低，小鼠血清HDL-C水平明显升高，具有统计学差异(P<0.05,P<0.01)(图2)。至于间接换算的As指数AI，与模型组相比，中药优化方组和立普妥组小鼠AI均显著降低(P<0.01)(图3)。两给药组之间数据无显著差异(P＞0.05)。
4、中药优化方对高脂喂养12周ApoE-/-小鼠主动脉斑块面积的影响
药物干预6周后，经HE染色和IPP图像软件分析结果显示：与模型组相比，立普妥组和中药优化方组的校正后主动脉As斑块面积显著降低(P<0.05)，两给药组之间无显著差异(P>0.05)(图4)。
5、中药优化方对高脂喂养12周ApoE-/-小鼠血清TXA2，PGI2和TXA2/PGI2比值的影响
药物干预6周后，处死采血后采用ELISA法检测血清TXA2，PGI2水平。结果显示：与模型组相比，立普妥组和中药优化方组小鼠血清TXA2水平显著降低，而血清PGI2水平显著降低(P<0.01)，而间接换算得到的TXA2/PGI2比值，与模型组相比，立普妥组和中药优化方组小鼠血清TXA2/PGI2比值显著降低(P<0.01)，两给药组之间无显著差异(P>0.05)(图5)。中药对照组血清TXA2，PGI2水平与模型组相比无显著差异(P>0.05)。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；为叙述方便，本发明仅在实验例中给出了最佳实施例5的效果，但实际上在本申请权利要求的记载范围内该效果均可实现，其中实施例3～4的实验数据与实施例5的实验数据浮动不超过3％，实施例1～2的实验数据与实施例5的实验数据浮动不超过8％。尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种中药制剂，其特征在于，按重量份计，主要由以下原料制成：
瓜蒌10～30份、薤白3～17份、黄芪20～40份、党参20～40份、丹参20～40份、元胡3～17份、土元2～10份、水蛭2～10份。
2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于，按重量份计，主要由以下原料制成：
瓜蒌15～25份、薤白5～15份、黄芪25～35份、党参25～35份、丹参25～35份、元胡5～15份、土元4～8份、水蛭4～8份。
3.根据权利要求1或2所述的中药制剂，其特征在于，所述黄芪为生黄芪。
4.权利要求1～3任一项所述的中药制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)、将各原料用水浸泡得到第一固液混合物；
2)、将所述第一固液混合物加热煎煮、浓缩、过滤，得到第一煎药液和第一药渣；
3)、向所述第一药渣中添加水得到第二固液混合物，重复步骤2)的加热煎煮、浓缩、过滤过程，得到第二煎药液；
4)、合并所述第一煎药液和所述第二煎药液，经混匀、浓缩后得到所述中药制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，水的用量为各原料总重量的8～12倍，浸泡时间为40min～80min。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)和步骤3)中，所述加热煎煮、浓缩、过滤的操作具体为：
以170℃～190℃的温度加热所述第一固液混合物或第二固液混合物至沸腾，保温4～6min；将加热温度降至125℃～135℃保温30min～60min，加热浓缩至步骤1)中所加水体积的1/20～3/20时进行过滤。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，添加的水的量为步骤1)中水量的60％～70％。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)中，所述浓缩的温度为125℃～135℃。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)中，浓缩后得到所述中药制剂的体积为步骤1)中水体积的3％～7％。
10.权利要求1～3任一项所述的中药制剂在制造用于改善胰岛素抵抗综合征和抗动脉粥样硬化相关药物中的应用。
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李娟等: "活血养心汤对糖尿病合并冠心病患者心率变异性的影响", 《山西医药杂志》 *

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