CN105906589A - 一种呋赛米的制备方法 - Google Patents

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朱文祥
刘云霞
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明属于制药技术领域，公开了一种呋塞米的制备方法:将2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸和缚酸剂投入到合适溶剂中，在惰性气体保护下，升到一定温度，滴加糠胺，反应结束后，用酸调PH值，析出晶体，滤出得呋塞米粗品，粗品精制采用有机溶剂和水做混合溶剂，先调节PH值至碱性，升温使粗品溶解，加活性炭脱色，热过滤，滤液用酸调PH后，析出固体，经过滤、干燥得呋塞米。本发明具有原料便宜易得，转化率高，副产物少，产物纯度高，工艺流程简单，适合工业化生产的优点。经HPLC分析，纯度≥99.0%，总收率可达71.2%。

Description

一种呋赛米的制备方法
技术领域
本发明涉及一种呋塞米的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
呋塞米，别名速尿、速尿灵、利尿灵、呋喃苯胺酸、利尿磺胺、腹安酸。化学名称：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(磺酰氨基)-4-氯苯甲酸。其结构式如下（Ⅰ）：
呋塞米可抑制髓袢升支髓质部和皮质部对Cl- 和Na+ 再吸收而起利尿作用。其利尿作用迅速、强大，多用于其他利尿药无效的严重病例。由于水、电解质丢失明显等原因，故不宜常规使用。药物中毒时可用于加速毒物的***。临床上主要用于治疗心脏性水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、功能障碍或血管障碍所引起的周围性水肿，并可促使上部尿道结石的排出。
美国专利US5739361报道了Angelo Signor，Alfredo Guerrato用4-氯-2-氟-5-氨磺酰基苯甲酸和糠胺反应，制备呋塞米。但所用原料4-氯-2-氟-5-氨磺酰基苯甲酸价格昂贵，合成成本较高，不利于工业化生产。
发明内容
发明目的：
本发明的目的是提供了一种工艺合理，生产安全性高，反应条件温和，原料便宜易得的制备呋塞米的制备工艺，适合工业化生产。
技术方案：
为实现本发明的目的技术方案如下：
a. 将2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸和缚酸剂投入到溶剂中，在惰性气体保护下，升到反应温度，滴加糠胺，反应3-6小时。2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸:糠胺:缚酸剂（摩尔比）=1:1～4:1～1.5。反应结束后，降温，用酸调PH值，析出晶体，滤出得呋塞米粗品，精制采用有机溶剂和水做混合溶剂，调节PH值至碱性，升温使溶解，加活性炭脱色，热过滤，滤液用酸调PH后，析出固体，经过滤干燥得呋塞米。
b. 本发明所提供的呋塞米的反应方程式如下：
技术效果： 本方法具有工艺简单，操作方便，原料易得，成本低，收率高，适合工业化生产的特点。
本发明具体实施方式如下：
实施例1.
将二甲亚砜150ml加入到反应瓶中，再将2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸81g、碳酸氢钠30g加入，充入氮气置换三次，然后升温到反应温度130℃，开始滴加糠胺87g，滴毕后保温反应6小时，降温至30℃，用10%盐酸调节PH=3-4，降温至20℃，保持2小时，析出晶体，滤出得呋塞米粗品，将粗品投入三口瓶中，加入乙醇200ml、水200ml，氢氧化钠10g，搅拌升温至70℃溶清后，加入活性炭5g，30分钟后热过滤，滤液降至室温，用15%盐酸调PH值，析出固体，至PH=3-4,保持2小时，抽滤，滤饼经干燥后得呋塞米70.5g，经HPLC分析，纯度≥99.0%。总收率71.2%。
实施例2.
将N,N-二甲基甲酰胺150ml加入到反应瓶中，再将2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸81g、碳酸氢钠30g加入，充入氮气置换，然后升温到反应温度130℃，开始滴加糠胺87g，滴毕后保温反应5小时，降温至30℃，用10%盐酸调节PH=3-4，降温至20℃，保持2小时，析出晶体，滤出得呋塞米粗品，将粗品投入三口瓶中，加入乙醇200ml、水200ml，氢氧化钠12g，搅拌升温至70℃溶清后，加入活性炭5g，60分钟后热过滤，滤液降至室温，用15%盐酸调PH值，析出固体，至PH=3-4,保持1小时，抽滤，滤饼经干燥后得呋塞米64.2g，经HPLC分析，纯度≥99.0%。总收率64.8%。

Claims (10)

1.一种呋赛米的制备方法, 其特征在于：将2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸（式Ⅱ）和缚酸剂投入到溶剂中，充入惰性保护气体，升温到反应温度，滴加糠胺（式Ⅲ），反应3-6小时，2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸:糠胺:小苏打（摩尔比）=1:1～4:1～1.5，反应结束后，降温，用酸调PH值，析出晶体，滤出得呋塞米粗品，精制采用有机溶剂和水做混合溶剂，调节PH值升温使粗品溶解，加活性炭脱色，滤液用酸调PH后析出固体，经过滤干燥后得呋塞米
。
2.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：先将2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸和缚酸剂投入到溶剂中，在惰性气体保护下，升温后再滴加糠醛。
3.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、咪唑、三乙胺，优选碳酸氢钠。
4. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为非质子极性溶剂，包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲酰胺以及1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，优选二甲亚砜。
5. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的惰性气体包括氮气、氦气和氩气，优选氮气。
6. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为80℃-160℃，优选130℃。
7.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应时间为3-6小时，优选5小时。
8.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂和2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸的摩尔比为1～50:1，反应物的物料比为2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸:糠胺:小苏打（摩尔比）==1:1～4:1～1.5，优选2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸:糠胺:小苏打（摩尔比）==1:3:1.2。
9.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：反应结束后，调PH值所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸，优选盐酸。
10.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：精制采用有机溶剂和水做混合溶剂，其中有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮易和水互溶的单一溶剂或混合溶剂，优选乙醇。
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